FI83517C - Process for Preparation of Right-Twisting Optical Isomer of (+ -) - 2,6-Dimethyl-4- (m-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylic acid 3- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) ester-5-methyl ester (YM-09730) of A-diastereomer - Google Patents
Process for Preparation of Right-Twisting Optical Isomer of (+ -) - 2,6-Dimethyl-4- (m-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylic acid 3- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) ester-5-methyl ester (YM-09730) of A-diastereomer Download PDFInfo
- Publication number
- FI83517C FI83517C FI853697A FI853697A FI83517C FI 83517 C FI83517 C FI 83517C FI 853697 A FI853697 A FI 853697A FI 853697 A FI853697 A FI 853697A FI 83517 C FI83517 C FI 83517C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- iii
- optical isomer
- ester
- diastereomer
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
1 83517 (±)-2,6-dimetyyli-4-(m-ni trofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-(l-bentsyylipyrrolidin-3-yyli)esteri-5-metyy1iesterin (YM-09730) A-diastereomeerin oikealle kääntävän optisen isomeerin valmistusmenetelmä - Förfarande för fram-ställning av högervridande optisk isomer av (±)-2,6-dimetyl- 4-(m-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxy1syra-3-(1-bensylpyrrolidin-3-yl)ester-5-metylester (YM-09730) av A-diastereomer Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta (+_)-2,6-dimetyyl i-4-(m-ni trof enyyl i )-1,4-dihydropyridiini -3,5-dikarboksyylihappo-3-(1-bentsyy1ipyrrol idin-3-yyli)esteri-5-metyyli-esterin A-diastereoisomeerin (I) f^”02 (I) H3COOC ,>/^,000 -1-f ΪΙ Ό oikealle kääntävää optista isomeeriä, jonka hydrokloridin sulamispiste on 223 - 230°C (hajoaa) tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa. Tämä isomeeri on hyödyllinen verisuonia laajentavana aineena.183517 (±) -2,6-Dimethyl-4- (m-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) ester 5-methyl ester ( YM-09730) Process for the preparation of the dextrorotatory optical isomer of the A-diastereomer - For the preparation of the right-hand optical isomer of (±) -2,6-dimethyl-4- (m-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5 The present invention relates to a process for the preparation of pharmacologically valuable (+ -) - 2,6-dimethyl-4- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) ester-5-methyl ester (YM-09730) (m-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) ester 5-methyl ester A-diastereoisomer (I) (I) H 3 COOC,> ^, 000 -1-f ΪΙ Ό a dextrorotatory optical isomer having a hydrochloride melting point of 223 to 230 ° C (decomposes) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. This isomer is useful as a vasodilator.
2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyyl ihappo-3-(1-bentsyy1ipyrrolidin-3-yyli)esteri-5-metyyliesterillä (YM-09730) ilmoitetaan olevan verisuonia laajentava aktiivisuus ja verenpainetta alentava aktiivisuus ja samalla pitkä vaikutusaika (US-patentti 4.220.649).2,6-Dimethyl-4- (m-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) ester 5-methyl ester (YM-09730) is reported to have vasodilatory activity and antihypertensive activity while having a long duration of action (U.S. Patent 4,220,649).
2 83517 ΥΜ-09730-yhdisteessä on kaksi asymmetristä hiiliatomia. Näihin asymmetrisiin hiiliatomeihin perustuen uskotaan stereokemian kannalta isomeerien olemassaoloon. Isomeerien mukanaoloa ei kuitenkaan ole todistettu, koska mainitussa julkaisussa ei ole kuvattu näitä isomeerejä.2,83517 ΥΜ-09730 has two asymmetric carbon atoms. Based on these asymmetric carbon atoms, the existence of isomers in terms of stereochemistry is believed. However, the presence of isomers has not been proven because these isomers are not described in said publication.
Esillä olevan keksinnön keksijät ovat havainneet, että A-diastereomeerin oikealle kääntävä optinen isomeeri, jonka hydrokloridin sulamispiste on 223 - 230°C (hajoaa), voidaan valmistaa menetelmällä, jossa saatetaan reagoimaan m-nitro-bentsa1dehydi, 1-bentsyyli-3-asetoasetoksipyrrolidiini ja metyyli-3-aminokrotonaatti, näin saatu YM-09730 pyiväskromato-grafoidaan käyttämällä kantajana silikageeliä ja eluenttina etyyliasetaatti-etikkahappoa A-diastereomeerin erottamiseksi ja sen jälkeen erotetaan A-diastereomeeri optisesti käyttämällä L-(-)-maleiinihappoa. Näin saadulla isomeerillä on paljon paremmat ja erilaiset farmakologiset ominaisuudet kuin vasem-. malle kääntävällä optisella isomeerillä tai näiden kummankin isomeerin seoksella (Eurooppa-patenttihakemus nro 85302666.4).The inventors of the present invention have found that the dextrorotatory optical isomer of diastereomer A having a hydrochloride melting point of 223-230 ° C (decomposes) can be prepared by reacting m-nitrobenzaldehyde, 1-benzyl-3-acetoacetoxypyrrolidine and methyl 3-aminocrotonate, YM-09730 thus obtained, is chromatographed on silica gel using ethyl acetate-acetic acid as eluent to separate the A-diastereomer, and then the A-diastereomer is optically separated using L - (-) - maleic acid. The isomer thus obtained has much better and different pharmacological properties than the left. with an inverting optical isomer or a mixture of both isomers (European Patent Application No. 85302666.4).
YM-09730-yhdisteen A-diastereomeerin tämän uuden ja hyödyllisen oikealle kääntävän optisen isomeerin valmistusmenetelmää tutkittaessa on löydetty menetelmä, jolla voidaan parantaa halutun isomeerin saantoa ja joka muodostaa esillä olevan keksinnön.Examining the process for the preparation of this novel and useful dextrorotatory optical isomer of the diastereomer of YM-09730, a process has been found which can improve the yield of the desired isomer and which constitutes the present invention.
A-diastereomeeri (dl-seos), jonka hydrokloridin sulamispiste ;· on 200 - 206°C (hajoaa), voidaan selvästi erottaa B-diastereo-. meerista, jonka hydrokloridin sulamispiste on 180 - 185°C (hajoaa).The A-diastereomer (dl mixture) with a melting point of the hydrochloride of 200-206 ° C (decomposes) can be clearly separated from the B-diastereomer. a melting point of 180-185 ° C (decomposes).
Edellä jo mainittiin, että A-diastereomeerin oikealle kääntävän optisen isomeerin hydrokloridin sulamispiste on 223 - 230°C (hajoaa). Esillä oleva keksintö tuo esiin uuden menetelmän 3 83517 valmistaa YM-09730-yhdisteen A-diastereomeerin hydrokloridinsa mainitun sulamispisteen avulla määriteltyä, oikealle kääntävää optista isomeeriä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa.It has already been mentioned above that the melting point of the hydrochloride of the dextrorotatory optical isomer of diastereomer A is 223 to 230 ° C (decomposes). The present invention provides a novel process 3 83517 for the preparation of the levorotatory optical isomer of YM-09730, its A-diastereomer hydrochloride, as determined by said melting point, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
Tässä yhteydessä tarkoitettu farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola voi olla orgaanisen hapon suola, kuten L-(-)-maleaatti jne. ja mineraalihapon suola, kuten hydro-kloridi jne.The pharmaceutically acceptable acid addition salt referred to herein may be a salt of an organic acid such as L - (-) - maleate, etc. and a salt of a mineral acid such as hydrochloride, etc.
Esillä olevan keksinnön mukainen A-diastereomeerin oikealle kääntävä optinen isomeeri (I) voidaan valmistaa saattamalla kaavan (II) mukainen 5-metoksikarbonyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiini-3-karboksyylihapon vasemmalle kääntävä, optinen isomeeri tai rasemaatti n°2 JL (II>The dextrorotatory optical isomer (I) of the A-diastereomer of the present invention can be prepared by leaving the 5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4- (m-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid of formula (II) to the left. inverted, optical isomer or racemate n ° 2 JL (II>
H3COOC COOHH3COOC COOH
H3C H CH3 tai sen reaktiivinen johdos reagoimaan kaavan (III) mukaiSen bentsyyli-3-hydroksipyrrolidiinin vasemmalle kääntävän odh lsen isomeerin tai rasemaatin kanssaH 3 C H CH 3 or a reactive derivative thereof for reacting with a levorotatory odh lsen isomer or racemate of benzyl-3-hydroxypyrrolidine of formula (III)
HOHO
UU
NOF
ch2^3 4 83517 Tässä reaktiossa muodostuu karboksyylihappoesteri ja tällöin voidaan käyttää yleisesti sovellettavissa olevia menetelmiä. Tässä reaktiossa ei tapahdu mitään stereokemial1ista inversiota. Yhdisteen (II) reaktiivisesta johdoksesta ovat esimer-kejä happohalogenidi, kuten happokloridi, happobromidi jne.; happoanhydridi, seka-happoanhydridi, aktiivinen esteri ja vastaava. Siinä tapauksessa, että yhdistettä (II) käytetään vapaana karboksyylihappona, reaktio suoritetaan kondensointi-aineen, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin jne. läsnäollessa.ch2 ^ 3 4 83517 In this reaction, a carboxylic acid ester is formed, and generally applicable methods can be used. No stereochemical inversion occurs in this reaction. Examples of the reactive derivative of the compound (II) include an acid halide such as acid chloride, acid bromide, etc .; acid anhydride, mixed acid anhydride, active ester and the like. In the case where the compound (II) is used as a free carboxylic acid, the reaction is carried out in the presence of a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide, etc.
Reaktio suoritetaan edullisesti orgaanisessa 1iuottimessa, kuten metyleenikloridissa, dimetyy1iformamidissa jne. jäähdyttäen tai huoneen lämpötilassa.The reaction is preferably carried out in an organic solvent such as methylene chloride, dimethylformamide, etc. under cooling or at room temperature.
Kun molemmat lähtöaineet, yhdiste (II) ja (III) ovat vasemmalle kääntäviä optisia isomeerejä, reaktiotuote muodostuu oleellisesti vain A-diastereomeerin oikealle kääntävästä optisesta isomeeristä. Isomeeri voidaan tarvittaessa eristää tavalliseen . . tapaan reaktioseoksesta, kuten uuttamalla, väkevöimällä jne. tai pyiväskromatograafisesti. Kun ainakin toinen yhdisteistä (II) ja (III) on rasemaatti, saatu reaktioseos sisältää A-diastereomeerin haluttua oikealle kääntävää optista isomeeriä sekä sen vasemmalle kääntävää optista isomeeriä B-diastereomeerin vasemmalle tai oikealle kääntäviä isomeerejä. Haluttua isomeeri voidaan eristää reaktioseoksesta pyiväskromatograafisesti tai fraktiokiteyttämäl1ä.When both starting materials, compound (II) and (III) are levorotatory optical isomers, the reaction product consists essentially only of the levorotatory optical isomer of diastereomer A. If necessary, the isomer can be isolated from the ordinary. . from the reaction mixture, such as by extraction, concentration, etc., or by flash chromatography. When at least one of the compounds (II) and (III) is a racemate, the resulting reaction mixture contains the desired dextrorotatory optical isomer of the A-diastereomer and the dextrorotatory or dextrorotatory isomers of the B-diastereomer. The desired isomer can be isolated from the reaction mixture by flash chromatography or fractional crystallization.
YM-09730-yhdisteen A-diastereomeerin oikealle kääntävän optisen . isomeerin ja vasemmalle kääntävän optisen B-isomeerin saatu seos voidaan esimerkiksi pyiväskromatografoida käyttämällä kantajana silikageelia ja eluenttina etyyliasetaatti-etikka-happoa, minkä avulla voidaan seoksesta erottaa yhdisteen YM-09730 A-diastereomeerin oikealle kääntävä optinen isomeeri. Seos saatetaan vaihtoehtoisesti reagoimaan L-(-)-maleiinihapon 5 83517 kanssa ja B-diastereomeerin vasemmalle kääntävän optisen isomeerin näin saadut L-(-)-maleaatit fraktiokiteytetään niin, että saadaan A-diastereomeerin oikealle kääntävän optisen isomeerin L-(-)-maleaatti.The dextrorotatory optical of diastereomer A of YM-09730. the resulting mixture of the isomer and the levorotatory optical B-isomer can be, for example, subjected to silica chromatography using silica gel as the support and ethyl acetate-acetic acid as the eluent to separate the dextrorotatory optical isomer of the diastereomer A of YM-09730. Alternatively, the mixture is reacted with L - (-) - maleic acid 5 83517 and the L - (-) - maleates thus obtained of the levorotatory optical isomer of the B-diastereomer are fractionally crystallized to give the L - (-) - maleate of the levorotatory optical isomer of the A-diastereomer. .
Pyiväskromatograafisesti erotettaessa saadaan A-diastereomeerin oikealle kääntävä optinen isomeeri ensimmäisestä eluaatista ja B-diastereomeerin vasemmalle kääntävä optinen isomeeri myöhemmässä eluaatista. Kantajana käytettyä silika-geelia ei ole millään tavoin rajoitettu, mikäli sitä on yleisesti käytetty pyiväskromatografiässä. Etyyliasetaatin ja etikkahapon eluenttina käytetyn seoksen sekoitussuhdetta ei ole myöskään erityisesti rajoitettu, mutta yleensä on suositeltavaa, että pääkomponenttina käytetään etyyliasetaattia ja sen kanssa sekoitetaan pieni määrä etikkahappoa. Sekoitussuhde on edullisesti noin 1-10 v/v etikkahappoa ja 30 - 50 v/v etyyliasetaattia. Kun sekoitetun etikkahapon määrää pienennetään, kasvaa halutun komponentin eluoimiseen tarvittava aika.Separation by thin layer chromatography gives the dextrorotatory optical isomer of diastereomer A from the first eluate and the levorotatory optical isomer of diastereomer B in the later eluate. The silica gel used as a carrier is not limited in any way if it is commonly used in slurry chromatography. The mixing ratio of the mixture used as the eluent of ethyl acetate and acetic acid is also not particularly limited, but it is generally recommended that ethyl acetate be used as the main component and a small amount of acetic acid be mixed with it. The mixing ratio is preferably about 1 to 10 v / v acetic acid and 30 to 50 v / v ethyl acetate. As the amount of mixed acetic acid is reduced, the time required to elute the desired component increases.
Käsittelyn eluoitumisnopeus ja lämpötila voidaan valita sopivalla tavalla.The elution rate and temperature of the treatment can be selected appropriately.
Menetelmää, jossa käytetään L-(-)-maleiinihappoa, voidaan toisaalta soveltaa myös A-diastereomeerin oikealle kääntävän optisen isomeerin fraktiokiteyttämällä tapahtuvassa erottamisessa, koska A-diastereomeerin oikealle kääntävän optisen isomeerin L-(-)-maleaatti on kiteinen. Fraktiokiteytyksessä käyttökelpoisina liuottiminia voidaan mainita metanoli, etanoli, asetoni, asetonitrii1i jne.On the other hand, the method using L - (-) - maleic acid can also be applied to the separation of the dextrorotatory optical isomer of diastereomer A by fractional crystallization, since the L - (-) maleate of the dextrorotatory optical isomer of diastereomer A is crystalline. Suitable solvents for fractional crystallization include methanol, ethanol, acetone, acetonitrile, etc.
. . A-diastereomeerin oikealle kääntävän optisen isomeerin näin saatua L-(-)-maleaattia voidaan käyttää sellaisenaan lääkkeinä, mutta tämän isomeerin asetaatti tai vastaava voidaan valinnaisesti käsitellä emäksellä niin, että muodostuu vapaa muoto, 6 83517 josta saadaan sopivia muita suoloja käsittelemällä sopivalla hapol1 a.. . The L - (-) - maleate thus obtained from the dextrorotatory optical isomer of diastereomer A can be used as such, but the acetate or the like of this isomer can optionally be treated with a base to form the free form, 6,83517 obtained by treatment with suitable acids.
YM-09730-yhdisteen A-diastereomeerin oikealle kääntävä optinen isomeeri ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditio-suolat, jotka ovat esillä olevan keksinnön mukaisia kohdeyhdis-teitä, ovat uusia yhdisteitä, joita ei ole kuvattu missään julkaisussa. Niiden pinta-alasuhde on noin 40 kertaa suurempi kuin vasemmalle kääntävällä optisella isomeerillä (1-muoto) ja 2,5 kertaa suurempi kuin kummankin isomeerin (dl-muoto) vastaavalla seoksella, kun sydämen verenvirtausta lisätään antamalla suoraan sydänvaltimoihin. Niillä on lisäksi suuri affiniteetti sydänvaltimoon.The dextrorotatory optical isomer of diastereomer A of YM-09730 and its pharmaceutically acceptable acid addition salts, which are the target compounds of the present invention, are novel compounds not described in any publication. Their surface area ratio is about 40-fold greater than that of the levorotatory optical isomer (Form 1) and 2.5-fold greater than that of the corresponding mixture of both isomers (Form dl) when cardiac blood flow is increased by administration directly to the cardiac arteries. They also have a high affinity for the cardiac artery.
Esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä voidaan YM-09730-yhdisteen A-diastereomeerin oikealle kääntävää optista isomeeriä, joka on uusi ja hyödyllinen, valmistaa selektiivisesti hyvällä saannolla. Menetelmä on erittäin käyttökelpoinen teolliselta kannalta.In the process of the present invention, the dextrorotatory optical isomer of diastereomer A of YM-09730, which is novel and useful, can be selectively prepared in good yield. The method is very useful from an industrial point of view.
Seuraavan kokeen avulla on havainnollistettu keksinnön mukaan saadun ja tunnettujen yhdisteiden farmakologisia aktiivisuuksia.The following experiment illustrates the pharmacological activities of the compounds obtained and known according to the invention.
Sydämen verisuonia laajentava vaikutus anestetisoidui11 a koi ri11a:The vasodilating effect of the heart was anesthetized11 a koi ri11a:
Koirissa, joiden rintakehät oli avattu ja jotka oli anesteti-soitu 30 mg/kg i.v. pentobarbitaalinatriumi11 a, johdettiin karotidivaitimosta valtimoverta vasemman sydänvaltimon kierto-haaraan kehonulkoi sen silmukan avulla. Hiiriin liitettiin servosäädetty pumppu (malli 1215D, Harvard Apparatus) pitämään 120 mmHg perfuusiopaine vakiona pumpun säätölaitteen avulla (SCS-22, Data Graph Co., Tokuya Tukada et ai., Folia Pharmacol.In dogs with thoracic opening and anesthetized 30 mg / kg i.v. pentobarbital sodium11a, was derived from the carotid artery into the circulatory branch of the left cardiac artery by means of a loop. Mice were connected to a servo-controlled pump (Model 1215D, Harvard Apparatus) to maintain a 120 mmHg perfusion pressure constant using a pump controller (SCS-22, Data Graph Co., Tokuya Tukada et al., Folia Pharmacol.
7 835177 83517
Japon, 74., 49, 1978). Sydämen verivirran tallentamiseksi piiriin laitettiin myös kehon ulkopuolista tyyppiä oleva sähkömagneettinen virtauselektrodi (MF-25, Nihon Koden). Testattavaa yhdistettä annettiin 1 pm annoksena suoraan sydänvaltimoon ja sen jälkeen seurattiin verenvirtausta sydämessä, kunnes verenvirtaus palautui käsittelyä edeltävään arvoon. Laskettiin pinta-ala käyrän, joka esitti prosentuaalista verenvirtauksen lisäystä sydämessä sydämensisäisen ruiskeen jälkeen, alla ja tätä arvoa käytettiin indeksinä verenvirtauksen kokonaiskasvusta sydämessä. Tulokset on esitetty taulukossa 1.Japan, 74, 49, 1978). An extracorporeal type electromagnetic flow electrode (MF-25, Nihon Koden) was also placed in the circuit to record cardiac blood flow. The test compound was administered in a dose of 1 μm directly to the cardiac artery and then the blood flow in the heart was monitored until the blood flow returned to the pre-treatment value. The area under the curve showing the percentage increase in blood flow in the heart after intracardiac injection was calculated and this value was used as an index of the total increase in blood flow in the heart. The results are shown in Table 1.
Taulukko 1table 1
Sydämen verisuonia laajentava aktiivisuus anestetisoidui11 a koi ri11 aCardiovascular dilating activity was anesthetized
Veren virtauksen kokonaiskasvu sydämessä 1 pg annoksella (%, min.) Vaikutusaika A-diastereoisomeeri (d-muoto)-hydrokloridi 4559 ± 894 120 A-diastereoisomeeri (1-muoto)-hydrokloridi 120 ±21 5Total increase in blood flow in the heart at 1 pg dose (%, min.) Exposure time Diastereoisomer A (Form D) hydrochloride 4559 ± 894 120 Diastereoisomer A (Form 1) hydrochloride 120 ± 21 5
Diastereoisomeerien A (dl-muoto) ja B (dl-muoto) hydrokloridien 1:1 seos 129 + 47 10 A-diastereoisomeerin oikealle kääntävän isomeerin aiheuttama sydämen verivirtauksen kokonaiskasvu oli noin 35 kertaa korkeampi kuin kasvu, jonka aiheutti A- ja B-isomeerien seoksen yhtä suuret annokset. Tämä osoittaa, että optinen A-isomeeri11 a 8 83517 on suurempi affiniteetti sydänvaltimoon. Lisäksi A-diastereo-isomeerin oikealle kääntävän isomeerin sydämen verisuonia laajentava vaikutus oli kestoajaltaan selvästi pidempi kuin käytettäessä A- ja B-diastereoisomeerien seosta. Tällainen suuri affiniteetti sydänvaltimoon nähden ja pitkä kestoaika osoittavat, että A-isomeeri-hydrokloridi on hyödyllinen hoidettaessa sydämen vaitimotautia, kuten angina pectorista.A 1: 1 mixture of the hydrochlorides of diastereoisomers A (dl form) and B (dl form) 129 + 47 10 The total increase in cardiac blood flow caused by the dextrorotatory isomer of diastereoisomer A was about 35 times higher than the increase caused by the mixture of A and B isomers. equal doses. This indicates that the optical A-isomer1183535 has a higher affinity for the cardiac artery. In addition, the vasodilatory effect of the dextrorotatory isomer of the A-diastereoisomer was clearly longer in duration than when a mixture of the A and B diastereoisomers was used. Such a high affinity for the cardiac artery and a long duration indicate that the A-isomer hydrochloride is useful in the treatment of cardiac silicosis, such as angina pectoris.
Jäljempänä esillä olevaa keksintöä on kuvattu yksityiskohtaisemmin esimerkkeihin viitaten. Esillä olevassa keksinnössä käytetyt puhdistamattomat yhdisteet (II) ja (III) ovat tunnettuja yhdisteitä; esillä olevan keksinnön mukaisessa sovellu-tuksesa nämä puhdistamattomat yhdisteet voidaan kuitenkin valmistaa uusilla hyödyllisillä menetelmillä, joita on esitetty vertai 1uesimerkeissä.The present invention is described in more detail below with reference to Examples. The crude compounds (II) and (III) used in the present invention are known compounds; however, in an embodiment of the present invention, these crude compounds can be prepared by the novel useful methods set forth in the Comparative Examples.
Vertai 1uesimerkki 1 (1) Liuosta, joka sisälsi 6,04 g m-nitrobentsa1dehydiä, 5,32 g tert-butyyliasetoasetaattia, 0,17 g piperidiiniä ja 0,6 ml etikkahappoa 20 mltssa bentseeniä, kuumennettiin refluksoiden 6 tuntia käyttämällä aseotrooppiseen vedenpoistoon tarkoitettua laitetta. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 10 ml vettä ja bentseenikerros fraktioitiin. Bentseenikerros pestiin peräkkäin natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja natrium-kloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, minkä jälkeen bentseenikerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa, minkä jälkeen saatu jäännös pyiväskromatografoitiin si 1ikageeli11ä. Kiteet, jotka oli saatu n-heksaani:etyy1iasetaati11 a (5:1 tilavuussuhde) . eluoidusta osasta, pestiin n-heksaani11 a. Näin saatiin 5,82 g tert-butyyli 2-(m-nitrobentsy1ideeni)asetoasetaatin geometristen isomeerien seosta värittöminä kiteinä.Comparative Example 1 (1) A solution of 6.04 g of m-nitrobenzaldehyde, 5.32 g of tert-butyl acetoacetate, 0.17 g of piperidine and 0.6 ml of acetic acid in 20 ml of benzene was heated under reflux for 6 hours using an azeotropic dehydrator. . After cooling, 10 ml of water was added and the benzene layer was fractionated. The benzene layer was washed successively with a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, followed by drying the benzene layer over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation under reduced pressure, after which the resulting residue was subjected to silica gel chromatography. Crystals obtained from n-hexane: ethyl acetate (5: 1 by volume). n-hexane11a was obtained. 5.82 g of a mixture of geometric isomers of tert-butyl 2- (m-nitrobenzylidene) acetoacetate were obtained as colorless crystals.
Sulamispiste: 33 - 36°CMelting point: 33-36 ° C
9 83517 (2) Seosta, joka sisälsi 3,56 g kohdassa (1) saatua t-butyyli 2- (m-nitrobentsylideeni)asetoasetaattia ja 1,41 g metyyli 3- aminokrotonaattia 7 ml:ssa tert-butanolia, kuumennettiin refluksoiden 20 tuntia. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Näin saatu öljymäinen jäännös käsiteltiin n-heksaa-nilla, jolloin saatiin 4,6 g haluttua 2,6-dimetyyli-4-(m-nitro-fenyyli)-1,4-dihydropyridi ini-3,5-dikarboksyy1ihappo-3-tert-butyyliesteri-5-metyyliesteriä.9,83517 (2) A mixture of 3.56 g of t-butyl 2- (m-nitrobenzylidene) acetoacetate obtained in (1) and 1.41 g of methyl 3-aminocrotonate in 7 ml of tert-butanol was heated under reflux for 20 hours. . The solvent was removed by distillation under reduced pressure. The oily residue thus obtained was treated with n-hexane to give 4.6 g of the desired 2,6-dimethyl-4- (m-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-tert-one. -butyl ester 5-methyl ester.
Sulamispiste: 120 - 122°CMelting point: 120-122 ° C
(3) 2,5 g kohdassa (2) saatua 2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)- l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyy1ihappo-3-tert-butyyli- esteri - 5-metyy1iesteriä 5 ml:ssa tolueenia lisättiin tipottain 5 ml:aan 25-prosenttista bromivedyn jäävedellä jäähdytettyä liuosta etikkahapossa. Seosta sekoitettiin 5 minuuttia jäissä jäähdyttäen, minkä jälkeen seos kaadettiin 50 ml:aan jäävettä. Seos tehtiin alkaliseksi 10-prosenttisel1 a natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin tolueenilla. Vesikerros tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla ja saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla. Kiteet pestiin eetterillä, jolloin saatiin 1,24 g haluttua 5-metoksikarbonyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitro-fenyyli)1,4-dihydropyridiini-3-karboksyy1ihappoa (rasemaatti).(3) 2.5 g of 2,6-dimethyl-4- (m-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-tert-butyl ester 5-methyl ester obtained in (2) 5 in 1 ml of toluene was added dropwise to 5 ml of a 25% solution of hydrogen bromide cooled in ice water in acetic acid. The mixture was stirred for 5 minutes under ice-cooling, after which the mixture was poured into 50 ml of ice water. The mixture was basified with 10% aqueous sodium hydroxide solution and extracted with toluene. The aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were washed with ether to give 1.24 g of the desired 5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4- (m-nitrophenyl) 1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid (racemate).
Sulamispiste: 203 - 204°C (hajoaa).Melting point: 203-204 ° C (decomposes).
Vertai 1uesimerkki 2Example 1 2
Liuosta, joka sisälsi 55 g m-nitrobentsaldehydiä, 5,75 g metyyli 3-aminokrotonaattia ja 7,90 g tetr-butyy1iasetoasetaat-tia 25 ml:ssa tert-butanolia, kuumennettiin 22 tuntia refluksoiden. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa, minkä jälkeen saatu jäännös liuotettiin 150 ml:aan tolueenia. Liuos pestiin peräkkäin 10-prosenttisel1 a suolahapolla, natriumvety-karbonaatin kyllästetyllä vesi 1uoksel1 a ja natriumkloridin 10 8351 7 kyllästetyllä vesiliuoksella ja liuos kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa, jolloin saatiin 19,62 g öljymäistä ainetta. Tämä öl jy-mäinen aine liuotettiin 20 ml:aan tolueenia ja liuos lisättiin jäissä jäähdyttäen ja tipottain 20 mlraan 25-prosenttista vety-bromidia etikkahapossa. Seos sekoitettiin 5 minuuttia samassa lämpötilassa, minkä jälkeen seos kaadettiin 200 ml:aan jää-vettä. Seos tehtiin alkaliseksi lisäämällä 250 ml 10-prosent-tista natriumhydroksidi1iuosta, minkä jälkeen seos pestiin 100 ml :11a tolueenia. Vesikerros tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla ja saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 4,51 g haluttua 5-metoksikarbonyyli- 2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3-karbok-syylihappoa (rasemaatti).A solution of 55 g of m-nitrobenzaldehyde, 5.75 g of methyl 3-aminocrotonate and 7.90 g of tert-butyl acetoacetate in 25 ml of tert-butanol was heated at reflux for 22 hours. The solvent was removed by distillation under reduced pressure, after which the resulting residue was dissolved in 150 ml of toluene. The solution was washed successively with 10% hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, and the solution was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation under reduced pressure to give 19.62 g of an oily substance. This oily substance was dissolved in 20 ml of toluene, and the solution was added under ice-cooling and dropwise to 20 ml of 25% hydrogen bromide in acetic acid. The mixture was stirred for 5 minutes at the same temperature, after which the mixture was poured into 200 ml of ice-water. The mixture was made alkaline by adding 250 ml of 10% sodium hydroxide solution, followed by washing with 100 ml of toluene. The aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid and the precipitated crystals were collected by filtration to give 4.51 g of the desired 5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4- (m-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid (racemate). ).
Tämän rasemaatin kumpikin optinen isomeeri voidaan saada seuraavalla menetelmällä: T. Shibanuma et ai, Chem. Pharma. Bull. 28, 2809(1980).Both optical isomers of this racemate can be obtained by the following method: T. Shibanuma et al., Chem. Pharma. Bull. 28, 2809 (1980).
Vertai 1uesimerkki 3 (1) 17,7 g dl-1-bentsyy1i-3-hydroksipyrrolidiinia ja 15,2 g D-(-)-mantelihappoa liuotettiin kuumentamalla 66 ml:aan asetonia. Liuoksen annettiin seistä yön yli 40°C:ssa. 8,5 g saostuneita kiteitä kiteytettiin uudelleen 26 ml:sta asetonia, jolloin saatiin 5,1 g (S)-(-)-l-bentsyyli-3-hydroksipyrroli- 20 diinin (D)-(-)-mandalaattia. Ominaiskääntökyky [a] ^ +45,5° (C=l, metanoli). Kiteytettiin vielä kerran uudelleen, mutta ominaiskääntökyvyssä ei havaittu mitään muutosta.Comparative Example 3 (1) 17.7 g of dl-1-benzyl-3-hydroxypyrrolidine and 15.2 g of D - (-) - mandelic acid were dissolved by heating in 66 ml of acetone. The solution was allowed to stand overnight at 40 ° C. 8.5 g of precipitated crystals were recrystallized from 26 ml of acetone to give 5.1 g of (S) - (-) - 1-benzyl-3-hydroxypyrrolidine (D) - (-) - mandalate. Specific rotation [α] D + 45.5 ° (C = 1, methanol). Recrystallized once more, but no change in intrinsic inversion was observed.
Sulamispiste: 101 - 102°CMelting point: 101-102 ° C
NMR-spektrissä havaittiin N-CH.2-Ph:n signaali kohdassa 4,03 ppm (singletti, 2H), mutta (R)-(-)-muodon AB-tyyppistä kvartettia (J=12,4Hz) kohdassa 4,01 ppm ei havaittu.The NMR spectrum showed a signal of N-CH.2-Ph at 4.03 ppm (singlet, 2H), but an AB-type quartet (J = 12.4Hz) of the (R) - (-) form at 4.01 ppm was not detected.
li 8351 7 (2) 22 g (S)-(-)-l-bentsyyli-3-hydroksipyrrolidiinin (D)—(—)— mandalaattia liuotettiin 50 ml:aan kloroformia. Kloroformi-kerros pestiin liuoksella, joka sisälsi 14,4 g vedetöntä natriumkarbonaattia 90 ml:ssa vettä, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kloroformi poistettiin tislaamalla, minkä jälkeen jäännös tislattiin alipaineessa, jolloin saatiin 11,5 g S-(-)-1-bentsyyli-3-hydroksipyrrolidiinia. Kiehumispiste on 109°C/0,65 mmHg. [a]D -3,77° (C=%, metanoli). Vertailuesimerkki 4 75 g (S)-(-)-maleiinihappoa ja 75 ml bentsyyliamiinia saatettiin reagoimaan 3 tunnin ajan 170°C:ssa, jolloin saatiin 52,7 g (S)-(-)-l-bentsyyli-3-hydroksisukkinimidiä (sulamispiste 20 99 - 101°C; ominaiskääntökyky [α]β -51,5° (C=l, metanoli)).li 8351 7 (2) 22 g of (S) - (-) - 1-benzyl-3-hydroxypyrrolidine (D) - (-) - mandalate were dissolved in 50 ml of chloroform. The chloroform layer was washed with a solution of 14.4 g of anhydrous sodium carbonate in 90 ml of water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The chloroform was removed by distillation, after which the residue was distilled under reduced pressure to give 11.5 g of S - (-) - 1-benzyl-3-hydroxypyrrolidine. The boiling point is 109 ° C / 0.65 mmHg. [α] D -3.77 ° (C =%, methanol). Comparative Example 4 75 g of (S) - (-) - maleic acid and 75 ml of benzylamine were reacted for 3 hours at 170 ° C to give 52.7 g of (S) - (-) - 1-benzyl-3-hydroxysuccinimide ( melting point 20 99 - 101 ° C, specific rotation [α] β -51.5 ° (C = 1, methanol)).
9,73 g litiumalumiinihydridiä suspendoitiin 340 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja suspensioon lisättiin jäissä jäähdyttäen ja tipottain liuos, joka sisälsi 20,5 g imidiä 200 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Kuumennettiin 3 tuntia refluksoiden, minkä jälkeen seos jäähdytettiin ja lisättiin 100 g natriumsulfaatti-dekahydraattia. Seos sekoitettiin yön yli jäissä jäähdyttäen. Liukenematon aines poistettiin suodattamalla ja liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös tislattiin alipaineessa, jolloin saatiin 13,8 g (S)-(-)-l-bentsyyli-3-hydroksipyrrolidiinia, jonka kiehumis- 20 piste oli 109 - 115°C/0,8 mmHg ja ominaiskääntökyky [a]^ -3,0°.9.73 g of lithium aluminum hydride were suspended in 340 ml of absolute tetrahydrofuran, and a solution of 20.5 g of imide in 200 ml of absolute tetrahydrofuran was added dropwise to the suspension under ice-cooling. After refluxing for 3 hours, the mixture was cooled and 100 g of sodium sulfate decahydrate was added. The mixture was stirred overnight under ice-cooling. The insoluble matter was removed by filtration, and the solvent was removed by distillation under reduced pressure. The residue was distilled under reduced pressure to give 13.8 g of (S) - (-) - 1-benzyl-3-hydroxypyrrolidine having a boiling point of 109-115 ° C / 0.8 mmHg and a specific inversion of [α] D -3. at 0 °.
Näin saatu (S)-(-)-muoto sisälsi 10 % R-(+)-muotoa laskettuna 3-aseman vedyn NMR-spektrin perusteella käytettäessä siirtorea-genssia (EuTFMC (III)). (S)-(-)-muoto muunnettiin vertailuesi-merkissä 3 kuvatulla tavalla D-(-)-mandalaatiksi, joka kiteytettiin uudelleen kolminkertaisesta etanolitilavuudesta ja sen jälkeen kuusinkertaisesta etanolin ja tolueenin (1:5) tilavuu- i2 8351 7 20 desta. Näin saatu mandalaatti ([a]D -45,2°) käsiteltiin edellä mainitulla tavalla, jolloin saatiin 8,6 g (S)-(~)-1-bentsyyli- 3-hydroksipyrrolidiinia (kiehumispiste 115-120°C/1,2-1,5 mmHg, [o]p° -3,77o (c=5, metanoli)).The (S) - (-) form thus obtained contained 10% of the R - (+) form calculated from the NMR spectrum of the 3-position hydrogen using a transfer reagent (EuTFMC (III)). The (S) - (-) form was converted to the D - (-) mandalate as described in Comparative Example 3, which was recrystallized from three times the volume of ethanol and then from six times the volume of ethanol and toluene (1: 5). The mandalate thus obtained ([α] D -45.2 °) was treated as above to give 8.6 g of (S) - (~) -1-benzyl-3-hydroxypyrrolidine (boiling point 115-120 ° C / l, 2-1.5 mmHg, [α] D 20 -3.77 ° (c = 5, methanol)).
Vertailuesimerkki 5 3,4 g 2-(+)-pineeniä lisättiin 50 mlraan 9-borabisyklo-3.3.3-nonaania (0,5M tetrahydrofuraaniliuos) ja seosta sekoitettiin 5 tuntia 60°C:ssa. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja siihen lisättiin 1,75 g 1-bentsyyli-3-pyrrolidinonia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 päivää, minkä jälkeen seokseen lisättiin 0°C:ssa 1,3 ml asetonialdehydiä. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa ja jäännökseen lisättiin 20 ml eetteriä. Seos jäähdytettiin 0°C:een ja seokseen lisättiin 1,5 ml 2-aminoetanolia. Seosta sekoitettiin. Muodostunut sakka poistettiin tislaamalla. Eetteriliuos uutettiin IN suolahapolla. Suolahappokerros tehtiin alkaliseksi natriumkarbonaatilla ja uutettiin dikloorimetaani11 a. Uute kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 1,1 g puhdatamatonta tuotetta. Puhdistamaton tuote tislattiin alipaineessa, jolloin saatiin 0,6 g puhdasta tuotetta. Kiehumispiste 106°C/0,9 mmHg. Näin saadussa (S)-(-)-1-bentsyyli-3-hydroksipyrrolidiinissa oli 30 % ylimäärä enantiomuotoa (e.e.), laskettuna 3-aseman vedyn NMR-spektrin perusteella siirtorea-genssin (Eu-TFMC (III)) lisäämisen jälkeen.Comparative Example 5 3.4 g of 2 - (+) - pinene was added to 50 ml of 9-borabicyclo-3.3.3-nonane (0.5M tetrahydrofuran solution), and the mixture was stirred for 5 hours at 60 ° C. The mixture was cooled to room temperature, and 1.75 g of 1-benzyl-3-pyrrolidinone was added thereto. The mixture was stirred at room temperature for 4 days, after which 1.3 ml of acetone aldehyde was added to the mixture at 0 ° C. The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and 20 ml of ether was added to the residue. The mixture was cooled to 0 ° C, and 1.5 ml of 2-aminoethanol was added to the mixture. The mixture was stirred. The precipitate formed was removed by distillation. The ether solution was extracted with 1N hydrochloric acid. The hydrochloric acid layer was basified with sodium carbonate and extracted with dichloromethane. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give 1.1 g of crude product. The crude product was distilled under reduced pressure to give 0.6 g of pure product. Boiling point 106 ° C / 0.9 mmHg. The (S) - (-) - 1-benzyl-3-hydroxypyrrolidine thus obtained had a 30% excess of the enantiomeric form (e.e.), calculated from the NMR spectrum of the 3-position hydrogen after the addition of the transfer reagent (Eu-TFMC (III)).
Esimerkki 1 332 mg 5-metoksikarbonyy1i-2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)- l,4-dihydropyridiini-3-karboksyylihappoa liuotettiin 3 mlraan dikloorimetaania ja liuokseen lisättiin 250 mg fosforipentaklo-ridia samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäissä. Seosta sekoi- is 8351 7 tettiin vielä 1 tunti samassa lämpötilassa. Reaktioseos jäähdytettiin -30°C:een ja lisättin 177 mg (S)-1-bentsyy1i-3-hydrok-sipyrrolidiinia. Sekoitettiin 2 tuntia -30°C:ssa, minkä jälkeen reaktioseos pestiin vedellä ja sen jälkeen natriumvetykarbonaa-tin kyllästetyllä vesiliuoksella. Liuotin poistettiin tislaamalla, jolloin saatiin öljymäistä ainetta. Tämä öljymäinen aine pyiväskromatografoitiin si 1ikageeli11ä eluoimalla etyyliase-taattietikkahapolla (5:1 v/v), jolloin saatiin YM-09730-yhdis-teen A-diastereomeerin oikealle kääntävää optista isomeeriä (I), jonka retentioaika oli 28 minuuttia suurinopeuksisessa nestekromatografia järjestelmässä. [Kolonni: Nucleosil<R> 5 Ci e 4,6 mm $ x 300 mm, kolonnin lämpötila: 30°C, liikkuva faasi: 0,05 moolia divetykaliumfosfaattia (pH 3)-asetonitriili (80:2 = v/v), jossa tetra-n-pentyy1iammoniumbromidia, virtausnopeus: 0,9 ml/min., UV-detektori (>.254 nm)]. Näin saatu isomeeri käsiteltiin kloroformissa natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja sen jälkeen laimealla suolahapolla, jolloin saatiin 161 mg YM-09730-yhdisteen diastereomeerin oikealle kääntävän optisen isomeerin hydrokloridia. Sulamispiste: 228 - 230°C (hajoaa).Example 1 332 mg of 5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4- (m-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid were dissolved in 3 ml of dichloromethane, and 250 mg of phosphorus pentachloride was added to the solution under stirring and cooling on ice. The mixture was stirred for a further 1 hour at the same temperature. The reaction mixture was cooled to -30 ° C and 177 mg of (S) -1-benzyl-3-hydroxypyrrolidine was added. After stirring for 2 hours at -30 ° C, the reaction mixture was washed with water and then with saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution. The solvent was removed by distillation to give an oily substance. This oily substance was flash chromatographed on silica gel eluting with ethyl acetate-acetic acid (5: 1 v / v) to give the dextrorotatory optical isomer (I) of diastereomer A of YM-09730 with a retention time of 28 minutes in a high speed liquid chromatography system. [Column: Nucleosil <R> 5 Ci e 4.6 mm $ x 300 mm, column temperature: 30 ° C, mobile phase: 0.05 moles of dihydrogen potassium phosphate (pH 3) -acetonitrile (80: 2 = v / v), with tetra-n-pentylammonium bromide, flow rate: 0.9 ml / min, UV detector (> .254 nm)]. The isomer thus obtained was treated with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate in chloroform and then with dilute hydrochloric acid to give 161 mg of the hydrochloride of the dextrorotatory optical isomer of the diastereomer of YM-09730. Melting point: 228-230 ° C (decomposes).
2020
Ominaiskääntökyky: [a]D + 116,3° (C=0,5, metanoli).Specific rotation: [α] D + 116.3 ° (C = 0.5, methanol).
Esimerkki 2 332 mg (-)-5-metoksikarbonyyli-2,6-dimetyy1i-4-(m-nitrofe-nyyli)-1,4-dihydropyridiini-3-karboksyy1ihappoa liuotettiin 3 ml:aan dikloorimetaania ja liuokseen lisättiin sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen 250 mg fosforipentakloridia. Seosta : sekoitettiin vielä 1 tunti samassa lämpötilassa. Reaktioseos jäähdytettiin -30°C:een ja seokseen lisättin 177 mg (S)—1— bentsyyli-3-hydroksipyrrolidiinia. Sekoitettiin 2 tuntia -30°C:ssa, minkä jälkeen reaktioseos laimennettiin 5 ml :11a dikloorimetaania ja pestiin peräkkäin vedellä ja kaksi kertaa i4 8351 7 natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella 5 ml ran erissä. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa, jolloin saatiin öljymäistä ainetta. Tämä öljymäinen aine pylväskro-matografoitiin si 1ikageeli11ä (15 g) eluoimalla tolueenin ja etikkahapon seoksella (4:1 v/v). Haluttua isomeeriä sisältävä jae väkevöitiin alipaineessa ja saatu jäännös liuotettiin 5 mlraan kloroformia. Kloroformi1 luokseen lisättiin 1 ml 0,8 N kloorivedyn liuosta etanolissa, minkä jälkeen liuos jälleen väkevöitiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin 2 mlraan metanolia ja liuoksen annettiin seistä yön yli jäissä jäähdyttäen. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 550 mg YM-09730-yhdisteen A-diastereo-meerin oikealle kääntävän optisen isomeerin hydrokloridia.Example 2 332 mg of (-) - 5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4- (m-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid were dissolved in 3 ml of dichloromethane and added to the solution under stirring and ice-cooling. 250 mg of phosphorus pentachloride. Mixture: stirred for another 1 hour at the same temperature. The reaction mixture was cooled to -30 ° C, and 177 mg of (S) -1-benzyl-3-hydroxypyrrolidine was added to the mixture. After stirring for 2 hours at -30 ° C, the reaction mixture was diluted with 5 ml of dichloromethane and washed successively with water and twice with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution in 5 ml portions. The solvent was removed by distillation under reduced pressure to give an oily substance. This oily substance was column chromatographed on silica gel (15 g) eluting with a mixture of toluene and acetic acid (4: 1 v / v). The fraction containing the desired isomer was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in 5 ml of chloroform. To chloroform1 was added 1 ml of a 0.8 N solution of hydrogen chloride in ethanol, after which the solution was again concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 2 ml of methanol and the solution was allowed to stand overnight under ice-cooling. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give 550 mg of the hydrochloride of the dextrorotatory optical isomer of the A-diastereomer A of YM-09730.
Sulamispiste: 226 - 228°C (hajoaa) 20Melting point: 226-228 ° C (decomposes) 20
Ominaiskääntökyky: [α]β + 116,4° (C=l, metanoli) NMR (CDsDD, TM® sisäinen standardi, öppm): 1,80 - 2,70 (2H, leveä m, C4'-H2) 2,32, 2,34 (6H, s, C2,e-CH3) 3,0 - 4,0 (4H, m, 02·5·-Η2) 3,64 (3H, s, -COOCH3) 4,42 (2H, s, -CH2|J) 5,08 (1H, s, C4-H) 5.30 (1H, m, C3·-H) 7.30 - 8,20 (9H, m, bentseenirengas-H)Specific inversion: [α] β + 116.4 ° (C = 1, methanol) NMR (CDsDD, TM® internal standard, δppm): 1.80 - 2.70 (2H, broad m, C4'-H2) 2, 32, 2.34 (6H, s, C2, e-CH3) 3.0 - 4.0 (4H, m, O2 · 5 · -Η2) 3.64 (3H, s, -COOCH3) 4.42 ( 2H, s, -CH 2 (J) 5.08 (1H, s, C 4 -H) 5.30 (1H, m, C 3 · -H) 7.30 - 8.20 (9H, m, benzene ring-H)
Esimerkki 3 840 mg (-)-5-metoksikarbonyy1i-2,6-dimetyy1i-4-(m-nitrofe-. nyyli)-1,4-dihydropyridiini-3-karboksyylihappoa suspendoitiin 6 mlraan dikloorimetaanin ja N,N-dimetyy1iformamidin seosta (4:1 v/v) ja liuokseen lisättiin jäähdyttäen 0,2 ml tionyyli-kloridia. Seosta sekoitettiin 1 tunti samassa lämpötilassa.Example 3 840 mg of (-) - 5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4- (m-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid were suspended in 6 ml of a mixture of dichloromethane and N, N-dimethylformamide ( 4: 1 v / v) and 0.2 ml of thionyl chloride was added to the solution under cooling. The mixture was stirred for 1 hour at the same temperature.
is 8351 7is 8351 7
Reaktioseokseen lisättiin tipottain 450 mg (S)-l-bentsyyli-3-hydroksipyrrolidiinia 3 ml:ssa dikloorimetaania samalla jäähdyttäen jäissä. Saatua seosta sekoitettiin vielä 15 tuntia jäissä jäähdyttäen ja sen jälkeen reaktioseos laimennettiin 10 ml :11a dikloorimetaania. Saatu liuos pestiin peräkkäin 10 ml :11a vettä ja 10 ml :11a natriumvetykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta ja liuos kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa, jolloin saatiin öljymäistä ainetta. Tämä öljymäinen aine pyiväskromatografoitiin silikageelillä (40 g) eluoimalla tolueenin ja etikkahapon seoksella (4:1 v/v, sen jälkeen 1:1 v/v). Haluttua isomeeriä sisältävä jae väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 990 mg väkevöityä öljymäistä ainetta. Tämä öljymäinen aine liuotettiin 10 ml:aan kloroformia. Lisättiin 2,6 ml 0,8 N kloorivedyn liuosta etanolissa, minkä jälkeen liuos väkevöitiin jälleen alipaineessa. Saatu jäännös liuotettiin 5 ml:aan metanolia ja liuoksen annettiin seistä yön yli jäissä jäähdyttäen. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 850 mg YM-09730-yhdisteen A-diastereomeerin oikealle kääntävän optisen isomeerin hydrokloridia.To the reaction mixture was added dropwise 450 mg of (S) -1-benzyl-3-hydroxypyrrolidine in 3 ml of dichloromethane under ice-cooling. The resulting mixture was stirred for an additional 15 hours under ice-cooling, and then the reaction mixture was diluted with 10 ml of dichloromethane. The resulting solution was washed successively with 10 ml of water and 10 ml of saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution, and the solution was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation under reduced pressure to give an oily substance. This oily substance was flash chromatographed on silica gel (40 g) eluting with a mixture of toluene and acetic acid (4: 1 v / v, then 1: 1 v / v). The fraction containing the desired isomer was concentrated under reduced pressure to give 990 mg of a concentrated oily substance. This oily substance was dissolved in 10 ml of chloroform. 2.6 ml of a 0.8 N solution of hydrogen chloride in ethanol was added, after which the solution was concentrated again under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in 5 ml of methanol, and the solution was allowed to stand overnight under ice-cooling. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give 850 mg of the hydrochloride of the dextrorotatory optical isomer of diastereomer A of YM-09730.
Sulamispiste: 226 - 228°C (hajoaa).Melting point: 226-228 ° C (decomposes).
2020
Ominaiskääntökyky: [a] +116,4° (C=l, metanoli)Specific rotation: [α] + 116.4 ° (C = 1, methanol)
DD
NMR-spektrit vastasivat esimerkissä 2 valmistetun tuotteen spektrejä.The NMR spectra corresponded to those of the product prepared in Example 2.
Esimerkki 4 1) 990 mg väkevöityä öljymäistä ainetta, joka oli saatu noudattamalla esimerkin 3 menetelmää, liuotettiin 10 ml:aan etanolia ja liuos väkevöitiin jälleen alipaineessa. Saatu jäännös liuotettiin 5 ml:aan etanolia ja liuoksen annettiin seistä yön yli jäissä jäähdyttäen. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodat- ie 8351 7 tamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 730 mg YM-09730-yhdis-teen A-diastereomeerin oikealle kääntävän optisen isomeerin vapaata emästä.Example 4 1) 990 mg of a concentrated oily substance obtained by following the procedure of Example 3 was dissolved in 10 ml of ethanol, and the solution was concentrated again under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in 5 ml of ethanol, and the solution was allowed to stand overnight under ice-cooling. The precipitated crystals were collected by filtration 8351 7 and dried to give 730 mg of the free base of the dextrorotatory optical isomer of diastereomer A of YM-09730.
Sulamispiste: 137 - 139°CMelting point: 137-139 ° C
2020
Ominaiskääntökyky: [a]D +64,8° (C=l, metanoli) NMR (CDCls, TMS sisäinen standardi, 6ppm) 1.4 - 3,0 (6H, m, C2',4·,5 *-H2) 2,34, 2,36 (6H, s, C2,6-CH3) 3,65 (5H, s, -COOCH3 ja -CH2/6) 5,10 (1H, s, C4-H) 5,12 (1H, m, C3*-H) 5,78 (1H, leveä s, NH) 7,16 - 8,24 (9H, m, bentseenirengas-H) 2) 700 mg edellä saatua vapaata emästä liuotettiin 10 ml:aan kloroformia ja 1,8 ml:aan 0,8 N kloorivety1iuosta etanolissa ja liuos väkevöitiin alipaineessa. Saatu jäännös liuotettiin 3.5 ml:aan metanolia ja liuoksen annettiin seistä yön yli jäissä jäähdyttäen. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 630 mg YM-09730-yhdis-teen A-diastereomeerin oikealle kääntävän optisen isomeerin hydrokloridia.Specific rotation: [α] D + 64.8 ° (C = 1, methanol) NMR (CDCl 3, TMS internal standard, 6ppm) 1.4 - 3.0 (6H, m, C 2 ', 4 ·, 5 * -H 2) 2 , 34, 2.36 (6H, s, C2,6-CH3) 3.65 (5H, s, -COOCH3 and -CH2 / 6) 5.10 (1H, s, C4-H) 5.12 (1H , m, C 3 * -H) 5.78 (1H, broad s, NH) 7.16-8.24 (9H, m, benzene ring-H) 2) 700 mg of the free base obtained above was dissolved in 10 ml of chloroform and To 1.8 ml of a 0.8 N solution of hydrogen chloride in ethanol, and the solution was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in 3.5 ml of methanol, and the solution was allowed to stand overnight under ice-cooling. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give 630 mg of the hydrochloride of the dextrorotatory optical isomer of diastereomer A of YM-09730.
Sulamispiste: 228 - 230°C (hajoaa) 20Melting point: 228-230 ° C (decomposes) 20
Ominaiskääntökyky: [a]D +116,7° (C=l, metanoli) NMR-spektri vastasi esimerkissä 2) valmistetun tuotteen spektriä.Specific inversion: [α] D + 116.7 ° (C = 1, methanol) The NMR spectrum corresponded to that of the product prepared in Example 2).
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1205185 | 1985-01-24 | ||
JP1205185 | 1985-01-24 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI853697A0 FI853697A0 (en) | 1985-09-26 |
FI853697L FI853697L (en) | 1986-07-25 |
FI83517B FI83517B (en) | 1991-04-15 |
FI83517C true FI83517C (en) | 1991-07-25 |
Family
ID=11794796
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI853697A FI83517C (en) | 1985-01-24 | 1985-09-26 | Process for Preparation of Right-Twisting Optical Isomer of (+ -) - 2,6-Dimethyl-4- (m-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylic acid 3- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) ester-5-methyl ester (YM-09730) of A-diastereomer |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS61267577A (en) |
KR (1) | KR900002342B1 (en) |
CN (1) | CN1023483C (en) |
AT (1) | AT390613B (en) |
CA (1) | CA1273931A (en) |
DK (1) | DK468385A (en) |
ES (1) | ES8607284A1 (en) |
FI (1) | FI83517C (en) |
GR (1) | GR852497B (en) |
IT (1) | IT1221762B (en) |
MX (1) | MX260A (en) |
NO (1) | NO166643C (en) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2384625A1 (en) | 2000-08-01 | 2002-02-07 | Kaneka Corporation | Novel carbonyl reductase, gene thereof and method of using the same |
KR100939347B1 (en) | 2005-07-20 | 2010-01-29 | (주)카이로드 | Synthetic Method of optically pure S-3-hydroxypyrrolidine |
CN101643469B (en) * | 2008-12-27 | 2012-11-21 | 武汉百科药物开发有限公司 | Synthesis process of barnidipine hydrochloride |
EP4382529A1 (en) | 2022-12-07 | 2024-06-12 | Bayer Consumer Care AG | A process for preparing pure (3s)-pyrrolidin-3-ol and pure (3s)-pyrrolidin-3-ol hydrochloride |
-
1985
- 1985-09-26 FI FI853697A patent/FI83517C/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-08 ES ES547696A patent/ES8607284A1/en not_active Expired
- 1985-10-11 CN CN85107590A patent/CN1023483C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-14 AT AT0297085A patent/AT390613B/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-14 DK DK468385A patent/DK468385A/en not_active Application Discontinuation
- 1985-10-14 MX MX260A patent/MX260A/en unknown
- 1985-10-14 NO NO854062A patent/NO166643C/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-14 KR KR1019850007554A patent/KR900002342B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-15 GR GR852497A patent/GR852497B/el unknown
- 1985-10-15 IT IT22489/85A patent/IT1221762B/en active
- 1985-10-15 CA CA000492966A patent/CA1273931A/en not_active Expired
-
1986
- 1986-01-22 JP JP61012358A patent/JPS61267577A/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR860005637A (en) | 1986-08-11 |
CN85107590A (en) | 1986-07-23 |
NO166643B (en) | 1991-05-13 |
CN1023483C (en) | 1994-01-12 |
FI853697L (en) | 1986-07-25 |
CA1273931A (en) | 1990-09-11 |
FI83517B (en) | 1991-04-15 |
NO166643C (en) | 1991-08-21 |
IT8522489A0 (en) | 1985-10-15 |
JPS61267577A (en) | 1986-11-27 |
DK468385D0 (en) | 1985-10-14 |
ES8607284A1 (en) | 1986-05-16 |
GR852497B (en) | 1986-02-18 |
ES547696A0 (en) | 1986-05-16 |
NO854062L (en) | 1986-07-25 |
FI853697A0 (en) | 1985-09-26 |
IT1221762B (en) | 1990-07-12 |
DK468385A (en) | 1986-07-25 |
MX260A (en) | 1995-01-31 |
ATA297085A (en) | 1989-11-15 |
AT390613B (en) | 1990-06-11 |
KR900002342B1 (en) | 1990-04-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5037844A (en) | Substituted 1H-indazole-3-carboxamides | |
KR860001579B1 (en) | Process for preparation of 1,4-dihydropyridine derivatives | |
US5856346A (en) | Short-acting dihydropyridines | |
EP0030044A1 (en) | Quinoline derivatives, processes for their preparation, their use, pharmaceutical compositions containing them and a method for the preparation of these pharmaceutical compositions | |
Alajarin et al. | Synthesis, structure, and pharmacological evaluation of the stereoisomers of furnidipine | |
US4806534A (en) | Therapeutically active flavonyl-1,4-dihydrophyridines | |
FI83517C (en) | Process for Preparation of Right-Twisting Optical Isomer of (+ -) - 2,6-Dimethyl-4- (m-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylic acid 3- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) ester-5-methyl ester (YM-09730) of A-diastereomer | |
RU2024506C1 (en) | Pyrrolidine derivatives and a method of their synthesis | |
EP0135316B1 (en) | Vinyl carboxylic acid derivatives and their production | |
US5432282A (en) | Process for preparing 1,4-dihydro-2-amino-3-carboxy-5-cyano-pyridine derivatives | |
US4556739A (en) | 3,4-Dialkoxy-2-alkylcarbonyl analino compounds | |
US4555570A (en) | Substituted 4-alkyl-2-(1H) quinazolinone-1-alkanoic acid derivatives | |
CA2089349C (en) | New pyrolidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical composition holding same | |
JPS63192767A (en) | Tetrahydrofuran derivative compound, its production and pharmaceutical composition containing the same | |
SU1731049A3 (en) | Method for synthesis of symmetric ester of 4-substituted 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid or its physiologically acceptable salt | |
US5364872A (en) | Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives | |
JPH01319479A (en) | Novel derivative of 5-aminomethyl-2- flanomethanol, its production and use | |
CA1273930A (en) | Diastereoisomer a of 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) ester 5-methyl ester and dextrorotatory isomer thereof | |
RU2155751C2 (en) | Derivatives of 1,4-dihydropyridine, mixtures of their isomers or separate isomers, pharmaceutical composition based on thereof and 2-chloro-3-cyanobenzaldehyde | |
US5179110A (en) | 5-isothiazolamine derivatives | |
US5457201A (en) | Chiral resolution process | |
GB2143814A (en) | Quinazolines | |
KR960016525B1 (en) | Preparation process for dihydropyridine compound or its salt | |
FI83516B (en) | Process for the preparation of pharmacologically valuable 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylic acid-3-(1-benzylpyrrolidine-3-yl)-ester-5- methylester's A-diastereoisomer | |
JP2595931B2 (en) | 2,5-Pyrrolidinedione derivative and method for producing the same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Patent granted |
Owner name: YAMANOUCHI PHARMACEUTICAL CO., LTD Owner name: ELI LILLY AND COMPANY |
|
MA | Patent expired |