FI83308B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva dihydropyridinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva dihydropyridinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83308B FI83308B FI851857A FI851857A FI83308B FI 83308 B FI83308 B FI 83308B FI 851857 A FI851857 A FI 851857A FI 851857 A FI851857 A FI 851857A FI 83308 B FI83308 B FI 83308B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- sub
- methyl
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
Description
83308
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää tiettyjen 1,4-di-5 hydropyridiinien valmistamiseksi, joissa on hydroksisubs-tituentti 2-asemaan liittyneessä sivuketjussa ja joita voidaan käyttää anti-iskeemisina ja verenpainetta alentavina aineina ja myös synteettisinä välituotteina.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet vähentä-10 vät kalsiumin virtaamista soluun ja ne pystyvät täten viivyttämään tai estämään sydämen kutistumista, minkä uskotaan johtuvan solunsisäisen kalsiumin kasautumisesta ve-rettömyystiloissa. Ylimääräisen kalsiumin sisään virtaamisesta verettömyystilan aikana voi olla eräitä muitakin 15 haitallisia vaikutuksia, jotka voivat edelleen vaikuttaa sydänlihaksen verettömyystilaan. Näitä ovat vähemmän tehokas hapen käyttö adenosiinitrifosfaatin tuottamiseen, mitokondrioiden rasvahappohapettumisen aktivoituminen ja mahdollisesti solukuolion edistäminen. Täten yhdisteet 20 ovat käyttökelpoisia hoidettaessa tai estettäessä ennakolta erilaisia sydäntiloja, kuten angina pectorista, sydämen rytmihäiriöitä, sydänkohtauksia ja sydämen liikakasvua. Yhdisteillä on myös verisuonia laajentava vaikutus, sillä ne voivat ehkäistä kalsiumin virtaamista verisuonikudoksen 25 soluihin ja täten ne ovat käyttökelpoisia myös verenpai netta alentavina aineina ja sepelvaltimokouristuksen hoitamiseksi .
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien 1,4-dihydro-pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 30 (I)
H R
K1OOC COOK2 1 Γ (I) CH ^"^N^^CH^-O-Y-OH 35 3 H 2 2 83308 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa kaavassa R on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla ryhmästä 5 halogeeni ja trifluorimetyyli, R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta - C4 - alkyyli ja Y on - CH2CH(CH3) -CH2CH(CH3)2 - tai (CH2)n jossa n on 2, 3 tai 4 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Tässä selityksessä käytettynä termi "halogeeni" 10 merkitsee atomeja F, Cl, Br tai J.
Alkyyliryhmät, joissa on 3 tai useampia hiiliatomeja, voivat olla suora- tai sivuketjuisia.
R on edullisesti 2-kloorifenyyli, 2,3-dikloorife-nyyli, tai 2-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli.
15 Edullisesti joko R1 on CH3 ja R2 on C2H5 tai R1 on C2H5 ja R2 on CH3. Edullisimmin R1 on CH3 ja R2 on C2H5.
Y on edullisesti -(CH2)2-, -(CH2)4-, -CH2CH(CH3)tai -CH2C(CH3)2-.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa on yksi tai 20 useampia asymmetriakeskuksia, esiintyvät yhtenä tai useampana enantiomeeriparina, ja sellaiset parit tai yksityiset isomeerit voivat olla erotettavissa fysikaalisin menetelmin, esim. fraktiokiteyttämällä tai kromatografoimalla emoyhdisteitä tai niiden sopivia johdannaisia alan asian-25 tuntijain tuntemalla tavalla. Keksinnön piiriin sisältyvät erotetut parit samoin kuin niiden seokset, raseemisi-na seoksina tai erotettuina optisesti aktiivisina isomeeri-muotoina.
Edellä kaavan (I) avulla määriteltyjä yhdisteitä 30 valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta C1-C4-alkyyli ja Y on -CH2CH(CH3)-, -CH2CH( CH3 )2- tai -(CH2)n-, jossa n on 2, 3 tai 4, tunnettu siitä, että a) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 35 jossa Y on -(CH2)n-, pelkistetään yhdiste, jolla on kaava li 3 83308
H R
, c,xr
^n3 „ CH00(CH~) ,COOX
H 2. λ n-1 jossa R, R1 ja R2 ovat edellä määritellyt ja X on H tai Cx-C4-alkyyli, pelkistävällä aineella, tai 10 b) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Y on -(CH2)2-, pelkistetään oksatsiini, jolla on kaava
H R
R1OOC ^X<C^_COOR2 15 1 jT (III> CH3 ^ 20 jossa R, R1 ja R2 ovat edellä määritellyt, pelkistävällä aineella, tai c) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Y on -CH2CH(CH3)- tai -CH2C( CH3 )2-, yhdiste, jolla on kaava 25
HR
r1°0C COOR2 I if UV) CH3^V” ^ ch2och2coch3 30 saatetaan reagoimaan joko i) pelkistävän aineen kanssa, jolloin muodostuu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on -CH2CH(CH3)-, tai .35 ii) metyylilitiumin kanssa, jolloin muodostuu kaa- 4 83308 ii) metyylilitiumin kanssa, jolloin muodostuu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on -CH2C(CH3)2-; ja haluttaessa muutetaan menetelmällä a), b) tai c) saatu kaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suo-5 läksi.
Menetelmässä b) 6 lähtöaineina käytettäviä kaavan (III) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa seuraavasti: io r ^ooc
CH -0-CH -CCCH
3 H 2 2 15 Syklisointi (esim. käyttämällä ^ dipimidatsolia ja N-metyyli- morfoliinia) 20 , , R CCC^^^^X/CCCR2 (III) 25
Syklisointi suoritetaan tyypillisesti sekoittamalla dihydropyridiiniä (II), karbonyylidi-imidatsolia ja N-me-tyylimorfoliinia sopivassa orgaanisessa liuottimessa, 30 esim. tetrahydrofuraanissa, kunnes reaktio on tapahtunut loppuun. Tuote (III) voidaan sitten ottaa talteen tavallisin keinoin. Kaavan (III) mukainen oksatsiini pelkistetään sitten sopivalla pelkistysaineella orgaanisessa liuotti-. . messa, esim. natriumboorihydridillä etanolissa huoneen 35 lämpötilassa, tai litiumaluminiumhydridillä tetrahydrofu- 83308 lämmittää korkeintaan 80 °C:seen asti reaktion jouduttamiseksi. Tuote voidaan jälleen eristää ja puhdistaa tavalliseen tapaan.
Kaavan (II) mukaiset lähtöaineet ovat joko tunnet-5 tuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa alan tunnettujen menetelmien mukaisesti, ks. esimerkiksi eurooppalainen hakemusjulkaisu 0100189. Tyypillinen menetelmä on seuraa-va: B'00V ir2 11 ♦ RCH0 - | 2 CH /V (Hantzsch'in synteesi) CH2-c-CH2-CocCH3 Ψ kiehutus, metanoli Ö:ocr2 :h_och,cooch, un3 H 2 2 3 hydrolyysi (esim. käyttämällä 10-prosent-tista natriumhydroksidia) H R 2
a1ooc.^^><\v^ccR
^ (II)
CH '^SCH-CCH,CCCH
i H 2 2 6 83308
Menetelmävaihtoehdon c) i) mukainen pelkistys suoritetaan tyypillisesti pelkistämällä ketoni (IV) sopivalla pelkistävällä aineella orgaanisessa liuottimessa, esim. natriumboorihydridillä etanolissa huoneen lämpötilassa tai 5 litiumaluminiumhydridillä tetrahydrofuraanissa noin O °C:ssa. Tarvittaessa reaktioseosta voidaan lämmittää korkeintaan 80 eC:ssa reaktion jouduttamiseksi. Tuote, kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on -CH2CH(CH3)-, voidaan sitten eristää tavalliseen tapaan.
10 Kaavan (IV) mukaisen ketonin reaktio metyylilitiu- min kanssa [menetelmävaihtoehto c) ii)] suoritetaan tyypillisesti orgaanisessa liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa, -80 °C:sta -O °C:een. Tuote, kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on -CH2CH(CH3)2-, voidaan jälleen eristää 15 tavalliseen tapaan.
Ketoneja (IV) voidaan valmistaa hapoista (II). Tähän menetelmään sisältyy tyypillisesti hapon (II) reaktio karbonyylidi-imidatsolin kanssa, esim. dikloorimetaa-nissa, jolloin muodostuu imidatsolidia. Tämän reaktiolla 20 2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4,6-dionin kanssa pyridiinin läsnäollessa ja esim. dikloorimetaanissa ja sitä seuraa-valla reaktiotuotteen hydrolysoinnilla käyttämällä esim. etikkahapon vesiliuosta kiehumislämpötilassa saadaan keto-neja (IV).
25 Myös ketonit (IV) ovat aktiivisia verettömyyden vastaisina ja verenpainetta alentavina aineina.
Menetelmävaihtoehdossa a) voidaan käyttää lähtöainetta, jolla on kaava
H S
30 2
1 X00R
r ooc—^ I I (v)
CH. N CH _0(CH )C00H
3 h 22 n-1 ·’ 35 83308 Tällöin pelkistävä aine on edullisesti boraani, ja reaktio suoritetaan tyypillisesti tetrahydrofuraanissa.
O *C:n ja huoneen lämpötilan välillä olevat lämpötilat ovat tavallisesti sopivia, joskin reaktioseosta voidaan 5 lämmittää korkeintaan 60 ®C:ssa, mikäli se on tarpeellista.
Kaavan (V) mukaisia lähtöaineita, joissa X on vety, voidaan valmistaa Hantzsch'in synteesin avulla [ks. edellä esitetty kaavan (II) mukaisten yhdisteiden valmistus] 10 käyttämällä sopivasti 4-substituoitua asetoasetaattia.
Menetelmävaihtoehdossa a) voidaan käyttää lähtöaineena myös alkyyliestereitä, joilla on kaava
1 ^ 2 15 R 00C v^^s^COOR
|| || (V, X = Ci-C4-alkyyli) CH3 ti CH20(CHo)n_1C00(Cl-C4 alkyyli)
H
20 Tällöin pelkistys suoritetaan edullisesti käyttämällä metyyli- tai etyyliesteriä, ja edullinen pelkistys-aine on tässä tapauksessa litiumaluminiumhydridi. Reaktio suoritetaan tyypillisesti sopivassa orgaanisessa liuotti-— 25 messa, esim. tetrahydrofuraanissa, noin O °C:n ja huoneen lämpötilan välisessä lämpötilassa, joskin tarvittaessa voidaan lämmittää enintään 60 °C:een asti.
Myös lähtöaineina käytettäviä kaavan (V) mukaisia alkyyliestereitä voidaan valmistaa Hantzsch'in synteesin 30 kautta, mutta lisäksi niitä voidaan saada tiettyjen alkyy-nivälituoteyhdisteiden kautta silloin, kun n on 4, kuten on kuvattu yksityiskohtaisesti seuraavien "valmistus"-esimerkkien yhteydessä. Kaavamaisesti tämä menetelmä on kuvattavissa seuraavasti (lähtöaine saadaan Hantzsch'in syn-35 teesillä): 8 83308
. H R R OOC COOR
XX
CH N CH OCH C=CH
5 H
i) n-BuLi ii) C02
Lii) c -c, alkanoli/HCl l 10 v •wCH,0CH,C3C-C00(C -C4 alkyyli) J^H2, Pd/3aS04.
15 ^vr CH20iCH2) 3COO(Cl-C4 alkyyli)
Edellä mainittujen alkyynien reaktio merkuri-ionien kanssa (saatu esim. merkurisulfaatista), epäorgaanisen ha-20 pon vesiliuoksen kanssa (esim. H2S04) vesipitoisessa diok-saanissa), on vaihtoehtoinen tie ketonien (IV) saamiseksi. Reaktio suoritetaan tyypillisesti kohtuullista lämmitystä käyttäen, esim. 50-70 eC:ssa.
Keksinnölle läheisintä tunnettua tekniikkaa on ku-25 vattu EP-patenttijulkaisussa 31801, jonka esimerkin 5 yhdiste on rakenteeltaan läheisin kaavan (I) mukaisille yhdisteille. Kuten seuraavassa esitetyistä koetuloksista ilmenee, keksinnön mukaisesti valmistetulla, jäljempänä annettujen esimerkkien 2 ja 3(B) mukaisella yhdisteellä on 30 voimakkaampi luontainen teho (suunnilleen 6-kertainen) ja pitempi puoliintumisaika (suunnilleen 12-kertainen) kuin mainitulla tunnetulla yhdisteellä. Pidemmän puoliintumisajan omaavalla yhdisteellä on vastaavasti pidempi vaikutusaika, joten sitä voidaan antaa potilaalle harvemmin. 35 Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on siten 83308 arvokkaita ominaisuuksia, joita ei voitu pitää ennalta odotettuina tunnetun tekniikan perusteella.
Koeselostus 5 Kokeissa käytetyt yhdisteet A ja B olivat seuraa- vat:
Yhdiste A: j
(EP-patenttijulkaisu 31801, H
10 esimerkki 5) CH300C>s>^>[ COOC2H5
T jT
N'^ CH2OCH2CH2OCH3 H
15
Cl
Yhdiste B:
(keksinnön mukaisesti ^ I
valmistettu yhdiste, H T C1
esimerkit 2 ja 3B) CH3OOC. ^>1. jzOOC H
20 II |T 2 5
CH./^ ? CH_OCH-CH_OH
H z 25
Kalsiumkanavia salpaavien aineiden teho in vitro Yhdisteiden kyky estää kalsiumionien virtaamista soluun ilmenee niiden tehokkuudesta pienentää verisuoniku-30 doksen kutistumista in vitro, joka kutistuminen on seurauksena kaliumionien suuren solunulkopuolisen pitoisuuden aiheuttamasta kalsiumin virtaamisesta soluun. Tämä koe suoritetaan käyttämällä spiraalisesti leikattuja rotan aortan liuskoja, joiden toinen pää on kiinnitetty kiin-35 teästi ja toinen pää on kiinnitetty voimansiirtolaittee- 10 83308 seen. Kudos upotetaan fysiologiseen suolaliuoskylpyyn, jossa on 2,5 tnmol/1 Ca" ja 5,9 mmol/1 K*. Kaliumkloridia lisätään kylpyyn pipetillä, niin että K+-pitoisuudeksi tulee 45 nunol/1. Tästä seuraavan kutistumisen aiheuttama 5 jännityksen muutos rekisteröidään. Sen jälkeen kylvyn liuos korvataan tuoreella liuoksella, jossa on tutkittavaa yhdistettä, ja 45 minuutin kuluttua toistetaan kutistumis-koe. Määritetään yhdisteen pitoisuus, joka tarvitaan vähentämään kutistumisvastetta 50 %:lla (tämä pitoisuus o n 10 IC50).
Tässä kokeessa IC50 oli yhdisteelle B 3,5 x 10‘9 M ja yhdisteelle A 2,0 x 10*8 M.
Vastaavat arvot muille keksinnön mukaisesti valmistetuille, esimerkeissä mainituille yhdisteille ovat seu-15 raavat: yhdiste esimerkistä IC^n (M) 1 1,26 x 10‘8 4 1,58 x 10'9 5B 1,58 x 10*8 20 7 8,9 x 10'9 8 6,3 x 10’9 Näillä kaikilla yhdisteillä on siis parempi IC50-arvo kuin edellä mainitulla tunnetulla yhdisteellä.
25 Puoliintumisaika plasmassa
Yhdisteen puoliintumisaika plasmassa on aika, joka kuluu yhdisteen plasmassa olevan pitoisuuden vähenemiseen 50 %:lla ja se on lääkkeen mahdollisen vaikutusajan mitta. Koe suoritetaan tajuissaan olevilla koirilla, joiden on 30 annettu paastota yli yön. Yhdistettä annetaan intravenöö-sisti annoksena 0,5 mg/kg, minkä jälkeen otetaan verinäytteitä eri aikavälein. Plasma erotetaan verestä sentrifu-goimalla, yhdiste uutetaan ja sen pitoisuus määritetään suurpainenestekromatografiällä. Yhdisteen plasmassa olevan 35 pitoisuuden vähenemisen tietokoneanalyysin avulla saadaan 11 83308 lasketuksi puoliintumisaika plasmassa.
Tässä kokeessa yhdisteen B puoliintumisaika plasmassa oli 7,3 tuntia, kun taas yhdisteen A puoliintumisaika oli vain 0,6 tuntia.
5 Yhdisteiden verenpainetta alentava vaikutus arvioi daan suun kautta antamisen jälkeen mittaamalla verenpaineen putoaminen spontaanisesti liikapaineisilla rotilla tai munuais-liikapaineisilla koirilla.
Ihmiselle parantavan tai ennalta ehkäisevän sydän-10 tilojen ja kohonneen verenpaineen hoitamiseksi suun kautta annettavat yhdisteiden annokset ovat rajoissa 5-100 mg päivittäin täysikasvuiselle keskipainoiselle (70 kg) potilaalle annettaessa, tyypillisen päivittäisen annoksen ollessa 10-60 mg. Täten tyypilliselle täysikasvuiselle po-15 tilaalle tarkoitetut yksityiset tabletit tai kapselit sisältävät tavallisesti 5, 10 tai 20 mg aktiivista yhdistettä, sopivassa farmaseuttisesti hyväksyttävässä väliaineessa tai kantajassa. Laskimonsisäistä antoa varten tyypilliset annokset ovat rajoissa 1-10 mg yhtä annosta kohden, 20 tarpeen mukaan. Käytännössä lääkäri määrää todellisen annostuksen, joka on sopivin yksityiselle potilaalle ja se vaihtelee riippuen tietyn potilaan iästä, painosta ja reaktiosta lääkkeeseen. Edellä mainitut annokset ovat esimerkkejä keskimääräisestä tapauksesta, mutta tietenkin voi 25 esiintyä yksilöllisiä tapauksia, joissa suuremmat tai pienemmät annosalueet ovat eduksi, ja sellaiset sisältyvät tämän keksinnön piiriin.
Ihmiselle käytettyinä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan antaa sellaisinaan, mutta yleensä niitä anne-30 taan sekoitettuna farmaseuttiseen kantajaan, joka on valittu ottaen huomioon aiottu antotie ja normaali farmaseuttinen käytäntö. Niitä voidaan antaa esimerkiksi suun kautta tabletteina, jotka sisältävät sellaisia apuaineita kuten tärkkelystä tai laktoosia tai kapseleissa tai munan-35 muotoisissa pastilleissa joko pelkkinä tai seoksena apuai- 12 83308 neiden kanssa, tai eliksiirien tai suspensioiden muodossa, jotka sisältävät mauste- tai väriaineita. Niitä voidaan ruiskuttaa parenteraalisesti, esimerkiksi laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti. Parenteraa-5 lisesti annettaessa niitä on paras käyttää steriilin vesi-liuoksen muodossa, joka voi sisältää muita aineita, esimerkiksi riittävästi suoloja tai glukoosia liuoksen tekemiseksi isotoniseksi.
Sen lisäksi, että kaavan (I) mukaisia yhdisteitä 10 voidaan käyttää farmaseuttisina aineina, monien niistä on todettu olevan käyttökelpoisia synteettisinä välituotteina kuten on selostettu vireillä olevassa GB-patenttihakemuk-sessa 8414520, tehty 7. kesäkuuta 1984. Sanotussa patenttihakemuksessa selostetaan verettömyyden vastaisina ja ve-15 renpainetta alentavina aineina dihydropyridiinejä, joilla on kaava:
1 H ^ R 2 R OOC 'XT C00R
20 | | (vii) CH?-0-Y-0-Hec 25 jossa R, R1 ja R2 ovat tässä patenttihakemuksessa määriteltyjä, Y on -(CH2)n-, jossa n on 2, 3 tai 4 tai CH2CH(CH3)-ja Het on mahdollisesti substituoitu 5- tai 6-jäseninen aromaattinen heterosyklinen ryhmä, joka on sitoutunut viereiseen happiatomiin hiiliatomin välityksellä, joka hete-30 rosyklinen ryhmä on mahdollisesti fuusioitunut bentseeni-renkaaseen, joka itsekin on mahdollisesti substituoitu. Tyypillinen esimerkki ryhmästä "Het" on mahdollisesti substituoitu pyrimidinyyli.
Yleisesti sanoen kaavan (I) maukaisten yhdisteiden 35 käyttöä kaavan (VII) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi i3 83308 voidaan kuvata seuraavasti:
Yhdiste (I) i) vahva emäs (esim. NaH) Yhdiste ii) Het.Q 5 "Het" on edellä määritelty ja Q on poistuva ryhmä, ensisijaisesti Cl.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.
Esimerkki 1 10 4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-2-(2-hyd- roksietoksimetyyli)-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli- 1,4-dihydropyridiini 1-molaarinen boraanin tetrahydrofuraaniliuos (10 ml) lisättiin tiputtamalla 10 minuutin aikana sekoi-15 tettuun jäillä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 2-{[4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyrid-2-yyli]metoksi}etikkahappoa (2,0 g - katso valmistus 4 EP-hakemusjulkaisussa 0100189) tetrahydrofuraanissa (20 ml), ja seoksen annettiin lämmetä 20 huoneen lämpötilaan. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 päivää, reaktio pysäytettiin vedellä (5 ml) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös jakouutettiin etyyliasetaatilla ja kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja orgaaninen kerros kuivattiin MgS04:lla ja haihdu-25 tettiin kuiviin. Jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin kroma-tografoimalla silikageelillä (10 g) käyttämällä eluenttina heksaania, jossa oli 20 -» 50 % dikloorimetaania, ja sen jälkeen dikloorimetaania, jossa oli 0 -* 1 % metanolia. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin ja 30 saatu öljy kiteytettiin heksaanista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,6 g), sp. 125-130 °C.
'H-nmr (CDC13, 6): 7,0-7,65 (5H,m); 5,48 (lH,s); 4,81 (2H,s); 4,12 (2H,q, J»7Hz); 3,5-4,0 (4H,m); 3,65 (3H,s); 2,38 (3H,s) ja 1,21 (3H,t, J«7Hz).
14 83308
Esimerkki 2 4-(2,3-dikloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-2-( 2-hydroksie toksimetyy 1 i) - 5 -metoksikarbonyyli - 6 -metyy- li-1,4-dihydropyridiini 5 Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 selos tetulla menetelmällä käyttämällä lähtöaineina 2-{[4-(2,3-dikloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-1,4-dihydropyrid-2-yyli]metoksi}etikkahappoa (katso EP-hakemusjulkaisun 0100189 valmistus 5) ja boraa-10 nia. Tuotteen sulamispiste oli 120-121 °C.
Analyysi yhdisteelle C20H23Cl2NO6:
Saatu: C 54,30, H 5,49, N 3,13 %
Laskettu: C 54,06, H 5,22, N 3,15 %
Esimerkki 3 15 A. 7-(2,3-dikloorifenyyli)-8-etoksikarbonyyli-6-me toksikarbonyyli-5-metyyli-3-okso-2,3,7,9-tetrahyd-ropyrido[1,2-c]-1,4-oksatsiini
Liuosta, jossa oli 2-{[4-(2,3-dikloorifenyyli)- 3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l, 4-di-20 hydropyrid-2-yyli]metoksi}etikkahappoa (9,16 g), karbonyy-lidi-imidatsolia (3,60 g) ja N-metyylimorfoliinia (3,5 ml) tetrahydrofuraanissa (30 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia ja sitten haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin ja liuos pestiin 2-mol. 25 kloorivetyhapolla, 10-prosenttisella natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös uudelleen etyyliasetaatista saatiin otsikon yhdistettä (4,70 g), sp 172-173 °C.
30 Analyysi yhdisteelle C20H19Cl2NO2:
Saatu: C 53,27, H 4,27, N 3,15 %
Laskettu: C 53,27, H 4,44, N 3,27 % B. 4-(2,3-dikloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-2- (2-hydroksietoksimetyyli)-5-metoksikarbonyyli)-35 6-metyyli-l,4-dihydropyridiini
II
is 83308
Seosta, jossa oli natriumboorihydridiä (1,52 g) ja 7-(2,3-dikloorifenyyli)-8-etoksikarbonyyli-6-metoksi-karbonyyli-5-metyyli-3-okso-2,3,7,9-tetrahydropyrido[l,2-c]-l,4-oksatsiinia (9,00 g) etanolissa (100 ml), sekoitet-5 tlin huoneen lämpötilassa 16 tuntia ja sitten haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin ja liuos pestiin vedellä, 2-mol. kloorivetyhapolla ja vedellä, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin otsikon yhdiste 10 (6,00 g), sp 120-121 °C. Tämän aineen vahvistettiin spekt roskooppi ses ti olevan identtinen esimerkin 2 menetelmällä saadun aineen kanssa.
Esimerkki 4
Seuraava yhdiste valmistettiin edellisen esimerkin 15 osissa (A) ja (B) kuvatun menetelmän mukaisesti vastaavista lähtöaineista:
R
CH300C v>>\r^COOC2H5 20 Aa ch„ N ch0och9ch,oh ^ H L L c jossa R on 2-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli; sp. 123 -25 124 CC.
Analyysi, % (Teoreettiset arvot suluissa)
C H N
52,05 4,80 2,96 (52,77 4,82 2,93) 30 Substituoitua etikkahappolähtöainetta, nimittäin 2- {[4-( 2-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli )-3-etoksikarbonyy-. . li-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l, 4-dihydropyrid-2-yyli]- metoksijetikkahappoa, sp 168 - 170 eC, valmistettiin kuin EP-hakemusjulkaisun 0100189 esimerkin 4 menetelmän mukai-35 sesti. Sitä käytettiin sellaisenaan.
ie 83308
Esimerkki 5 A. l-{ [4-( 2,3-dikloorifenyyli )-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyrid-2~yy-li]metoksi}asetoni 5 Liuosta, jossa oli karbonyylidi-imidatsolia (8,00 g) ja 2-{[4-(2,3-dikloorifenyyli)-3-etoksikarbonyy-li-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l, 4-dihydropyrid-2-yyli] -metoksijetikkahappoa (20,00 g) dikloorimetaanissa (400 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa typen suojaa-10 mana 2 tuntia ja sitten se lisättiin 5 minuutin aikana liuokseen, jossa oli pyridiiniä (3,60 g) ja 2,2-dimetyyli- 1,3-dioksaani4,6-dionia (6,50 g) dikloorimetaanissa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 päivää, pestiin peräkkäin jääkylmällä 2,5-mol. suolahapolla ja kylläste-15 tyllä suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin veteen (300 ml) ja etikkahappoon (150 ml) ja kiehutettiin 5 tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin ja jaettiin dietyylieetteriin (800 ml) ja 10-prosenttiseen natriumkarbonaatin vesiliuokseen 20 liukeneviin osiin. Eetteriliuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoi-tiin "Kieselgel 60-H"-(kauppanimi) piidioksidilla (50 g) käyttämällä seosta 30 % heksaania dikloorimetaanissa. Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot haihdutettiin kuiviin, 25 jolloin saatiin otsikon yhdistettä (6,5 g), sp. 117- 119 °C.
Analyysi:
Saatu: C 55,41, H 5,17, N 3,46 % C21H23C12N06 edellyttää: C 55,27, H 5,08, N 3,07 % 30 B. l-{[4—(2,3-dikloorifenyyli)-2-etoksikarbonyyli- 5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l, 4-dihydropyrid-2-yyli]metoksi}propan-2-oli
Liuosta, jossa oli l-{[4-(2,3-dikloorifenyyli)-3-etoksikarbonyy1i-5-metoksikarbonyy1i-6-metyyli-1,4-dihyd-35 ropyrid-2-yyli]metoksi}asetonia (0,46 g) ja natriumboori- 17 83308 hydridiä (0,10 g) etanolissa (40 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Liuos haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja pestiin kolme kertaa vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla 5 ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin dietyyli-eetteri/heksaani-seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,20 g), sp. 110-113 °C.
Analyysi:
Saatu: C 55,01, H 5,36, N 4,09 10 C21H25C1206 edellyttää: C 55,03, H 5,50, N 3,06
Esimerkki 6 l-{ [ 4—(2,3-dikloorifenyyli )-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyrid-2-yy-li]metoksi}asetoni 15
Cl Cl f T H,s<v H2sot, ^
Cl vesipitoinen Cl
CH-OOC^ C00C,He dicksaani T
3 Tl il 25 CH..00C x^\^C00C7H,
20 11 3 i I
CH, n ch2och2csch -^ch_och7coch7
H 3 H
Liuosta, jossa oli l-{[4-(2,3-dikloorifenyyli)-3-25 etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihyd- ropyrid-2-yyli]metoksi}-2-propyyniä (1,06 g) [katso valmistus 3], merkurisulfaattia (0,10 g) ja väkevää rikkihappoa (0,2 ml) veden (20 ml) ja dioksaanin (20 ml) seoksessa, lämmitettiin 60 eC:ssa 2 tuntia ja sitten haihdutet-30 tiin kuiviin. Jäännös jakouutettiin eetterillä ja vedellä ja orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,93 g), sp. 119-121 °C.
35 Tämän aineen varmistettiin spektroskooppisesti ole- ie 83308 van identtinen esimerkin 5(A) tuotteen kanssa.
Esimerkki 7 4-{[4-(2,3-dikloorifenyyli )-3-etoksikarbonyyli-5- metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyrid-2-yy-5 li)metoksi}-l-hydroksibutaani or · cc 10 CK300C COOC2H5 >coc C00C,H.
XX I Ϊ "
CH3 N CHo0(CH,)3COOCH3 ch n CH.,0(CH„) .OH
H 3 H
15
Liuos, jossa oli metyyli-4-{[4-(2,3-dikloorifenyyli )-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyylil, 4-dihydropyrid-2-yyli]metoksi}butanoaattia (0,50 g) tetra-hydrofuraanissa (10 ml), lisättiin tiputtamalla 10 minuu-20 tin aikana sekoitettuun, jäillä jäähdytettyyn suspensioon, jossa oli litiumaluminiumhydridiä (76 mg) tetrahydrofuraa-nissa (25 ml). Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 70 minuuttia, reaktio pysäytettiin kaatamalla seos ylimäärin käytettyyn jääveteen ja jakouutettiin etyyliasetaatilla ja vedellä. 25 Kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin (MgS0«) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla piidioksidilla (7 g) käyttämällä eluenttina seoksia dikloorimetaani + 0 -> 20 til.-% etyyliasetaattia. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja 30 haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen di-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,28 g), sp. 103-104 °C.
Analyysi:
Saatu: C 55,82, H 5,77, N 3,34 % 35 C22H27C12N06 edellyttää: C 55,93, H 5,72, N 2,97 % is 83308
Esimerkki 8 l-{ [4-( 2,3-dikloorifenyyli )-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyrid-2-yy-li]metoksi}-2-hydroksi-2-metyylipropaani-hemihyd-5 raatti δ. Cl
· il JL
ci _ cooc2H. THF. ch ηοαγ^οοοο,Η,
AI
y-a .» CH.OCH.COCH CH,OCH,C-OH
* 3 H -
J
Metyylilitiumin 1,6-molaarinen liuos eetterissä 15 (1,3 ml) lisättiin tiputtamalla 5 minuutin aikana sekoi tettuun liuokseen, jossa oli l-{[4-(2,3-dikloorifenyyli)- 3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l, 4-di-hydropyrid-2-yyli]metoksi)asetonia (0,46 g) (katso esimerkkiä 6) tetrahydrofuraanissa (30 ml), jäähdyttämällä 20 hauteessa, jossa oli isopropanolia ja kiinteätä hiilidioksidia. Seosta sekoitettiin jäähdyttäen 30 minuuttia, annettiin lämmetä 0 °C:een ja sitten sekoitettiin 0 °C:ssa 20 minuuttia. Reaktio pysäytettiin kaatamalla reaktioseos kyllästettyyn ammoniumkloridin vesiliuokseen ja uutettiin . . 25 etyyliasetaattiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kui vattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla Si02:lla (6 g) käyttämällä eluenttina seoksia tolueeni + 0 -» 50 til.-% etyyliasetaattia. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin 30 kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen di-isopropyyli-eetteristä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,14 g), sp. 142-143 °C.
Analyysi:
Saatu: C 55,14, H 5,64, N 2,91 % 35 C22H25C12N06·0,5 H20 edellyttää: C 55,11, H 5,43, N 2,92 % 20 83308
Esimerkki 9 Tämä esimerkki kuvaa esimerkin 1 tuotteen käyttöä synteettisenä välituotteena, ja on sama kuin mainitun vireillä olevan GB-patenttihakemuksemme 8414520 esimerkki 1.
5 4-( 2-kloorifenyyli )-3-etoksikarbonyyli-5-metoksi- karbonyy 1 i - 6 -metyyli - 2 - [ 2 - (2 -pyr imidinyylioksietok-simetyyli]-1,4-dihydropyridiini
Natriumhydridiä (90 mg 80-painoprosenttista öljy-dispersiota) lisättiin liuokseen, jossa oli 4-(2-kloori-10 fenyyli )-3-etoksikarbonyyli-2-( 2-hydroksietoksimetyyli)-3-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniä (0,60 g) tetrahydrofuraanissa (20 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 45 minuuttia ja sitten lisättiin 2-klooripyrimidiiniä (0,17 g). Seosta sekoitettiin huoneen 15 lämpötilassa 3 päivää ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos pestiin peräkkäin 2-mol. suolahapolla, 5-prosenttisella natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin eetteristä, 20 jolloin saatiin otsikon yhdistettä (90 mg), sp. 101 eC. Analyysi:
Saatu: C 58,77, H 5,52, N 8,50 % C24H26C1N306 edellyttää: C 59,07, H 5,37, N 8,61 %
Seuraavat valmistukset kuvaavat eräiden lähtöainei-25 den valmistusta:
Valmistus 1
Metyyli-4-{[4-(2,3-dikloorifenyyli)-3-etoksikarbo-nyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropy-rid-2-yyli]metoksi}butanoaatti 30 g Cl
H, + Pd/BaS0., I
C1 -TT——^ V^1 dioksaani C00C2H CH .C00C,H_ Ύ|Γ ch3 a ch2och7c=c-co2ch3 ch3·^ >-ch20(ch2) 3cooch3
H H
II
83308 21
Liuosta, jossa oli metyyli-4-{[4-(2,3-dikloorife-nyyli )-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli- 1,4-dihydropyrid-2-yyli]metoksi}-but-2-ynoaattia (1,00 g) dioksaanissa (30 ml), sekoitettiin yhden ilmakehän (1,0333 5 kg/cm2) vetypaineessa huoneen lämpötilassa, jolloin läsnä oli 5-prosenttista palladium-bariumsulfaattikatalyyttiä. Vedyn sitoutumisen päätyttyä seos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla piidioksidilla (6 g) käyttämällä eluenttina seoksia tolu-10 eeni + 0 -* 50 % etyyliasetaattia. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin di-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,40 g), sp 78-80 eC.
Analyysi: 15 Saatu: C 55,32, H 5,42, N 2,80 % C„H27C12N07 edellyttää: C 55,42, H 5,42, N 2,81 %
Valmistus 2
Metyyli-4-{[4-(2,3-dikloorifenyyli)-3-etoksikarbo-nyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropy-20 rid-2-yyli]metoksi}but-2-ynoaatti
i) η-BuLi |T
Cl ii) C02 CCOC-H. -> CH^OOC A. ^ C00CnH.
1 3 iii) MeOH/HCl 3 "j | - a
““3 " CH.OCH.CSCH CU3 A CH,0CH,C*C-C0 CX
30 n-butyylilitiumin 1,6-molaarinen liuos heksaanissa (45 ml) lisättiin tiputtamalla liuokseen, jossa oli l-{[4-(2,3-dikloorifenyyli )-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbo-nyyli-6-metyyli-1,4-dihydropyrid-2-yyli ] metoksi }-2-propyy-niä (132 g) tetrahydrofuraanissa (1 litra), jolloin lämpö-35 tila pidettiin -400 °C:n alapuolella. Seosta sekoitettiin 83308 22 -60 °C:ssa 2 tuntia ja sitten liuoksen läpi johdettiin 30 minuutin ajan hiilidioksidikaasua samalla kun sitä jäähdytettiin hauteessa, jossa oli asetonia ja kiinteätä hiilidioksidia. Seoksen annettiin lämmetä 0 °C:een, jona aikana 5 hiilidioksidikaasun johtamista jatkettiin, ja sitten reaktio pysäytettiin vedellä (1 litra) ja kerrokset erotettiin. Vesikerros uutettiin eetterillä (500 ml) ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä, laimennettiin dikloorimetaanilla, pestiin 1-mol. HCl:llä, kuivattiin 10 MgS04:lla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä trituroitiin metanolin kanssa ja muodostunut kiinteä aine koottiin talteen, pestiin kylmällä (-20 °C) metanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 4-{[4-(2,3-dikloorifenyyli)-3-etoksikarbo-nyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l, 4-dihydropyrid-2--15 yyli]metoksi}-but-2-yynihappoa (83,7 g), sp. 150-152 °C.
Seosta, jossa oli tätä raakaa happoa (14 g) ja väkevää kloorivetyhappoa (1 ml) metanolissa (100 ml), lämmitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia, konsentroitiin 50 ml:n tilavuuteen ja laimennettiin vedellä (140 ml) ja klo-20 roformilla (140 ml). Kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä trituroitiin kuuman metanolin kanssa ja jäähdyttämisen jälkeen saatu kiinteä aine koottiin talteen, pestiin metanolilla ja kuivattiin, jolloin 25 saatiin otsikon esteriä (9,0 g), sp. 111-113 eC.
Valmistus 3 l-{[4(2,3-dikloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyrid-2-yyli]metoksi}-2-propyyni 30 23 83308 XV α |t^ piperidiini L II + C_H_OOC-CH -C-CH_OCH_C=CH ->
23 2 » 22 isopropanolT
CHO
5 ςχ:
ίο I
HC^ -COOC » ^ ^ \
0 CH,0CH^C=CH
15 CH OOC^ ?
(X
20 C1
CH300C
ch-^\n^ CH 20CH 2CSCH
H
25 Piperidiiniä (2,4 g) lisättiin tiputtamalla 10 mi nuutin aikana sekoitettuun seokseen, jossa oli etyyli-4-(prop-2-ynyylioksi)asetoasetaattia (63 g) ja 2,3-dikloori-bentsaldehydiä (60 g) isopropanolissa (600 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Sitten seosta 30 käsiteltiin metyyli-3-aminokrotonaatin (39 g) kanssa, sekoitettiin huoneen lämpötilassa neljä päivää ja haihdutettiin kuiviin. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin metanoliin (300 ml) ja liuosta pidettiin -20 °C:ssa kaksi päivää. Saatu kiinteä aine koottiin talteen, pestiin kylmällä me- 35 tanoliliuoksella ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon 24 8 3 3 0 8 yhdistettä (29,5 g), sp. 104-105 °C, jota käytettiin sellaisenaan.
Valmistus 4
Etyyli-4-(pro-2-ynyylioksi)asetoasetaatti 5
ClH2COCH2COOC2H5 + CH=C.CH20H NaH
THF.
CH=C. CH2OCH2COCH2COOC2H5
Liuos, jossa oli etyyli-4-klooriasetoasetaattia 10 (294 g) tetrahydrofuraanissa (200 ml), lisättiin 3 tunnin aikana sekoitettuun, jäillä jäähdytettyyn suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (150 g 80-prosenttista mineraaliöljy-suspensiota) tetrahydrofuraanissa (500 ml), sellaisella nopeudella, että reaktiolämpötila pysyi s 20 °C:ssa. 15 Sitten edellä mainittuun seokseen lisättiin 2 tunnin aikana sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen liuos, jossa oli prop- 2-ynolia (100 g) tetrahydrofuraanissa (200 ml) sellaisella nopeudella, että reaktiolämpötila ei kertaakaan kohonnut suuremmaksi kuin +25 °C. Sitten seosta sekoitettiin huo-20 neen lämpötilassa 16 tuntia, kaadettiin 2-mol.HCl:ään (900 ml) ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros haihdutettiin kuiviin ja saatu punainen öljy erotettiin ero-tussuppilossa mineraaliöljystä. Punainen öljy liuotettiin dikloorimetaaniin ja saatu liuos pestiin useaan kertaan 25 vedellä, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (313 g) tummana öljynä, jota käytettiin sellaisenaan valmistuksessa 3.
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 1,4-dihyd-ropyridiinijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 (I) H R R1OOC 'vsJ><C^-COOR2 IΓ (i) J H 10 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa kaavassa R on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla ryhmästä 15 halogeeni, ja trifluorimetyyli, R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta C^-C^-alkyyli ja Y on -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-tai -(CH2)n-, jossa n on 2, 3 tai 4, tunnettu siitä, että a) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 20 jossa Y on -(CH2)n-, pelkistetään yhdiste, jolla on kaava H R r1°0CO<^C00R2 Jl iC m
25 CH3^^^20(^2) n_1COOX jossa R, R1, R2 ja n ovat edellä määritellyt ja X on H tai C^-C^-alkyyli, pelkistävällä aineella, tai b) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 30 jossa Y on -(CH2)2-, pelkistetään oksatsiini, jolla on kaava HR r1°oc ^/K^-coor2 T jj (iii>
35 CH3^^N^\ 0A-0 26 83308 jossa R, R1 ja R2 ovat edellä määritellyt, pelkistävällä aineella, tai c) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Y on -CH2CH(CH3)- tai -CH2C(CH3)2-, yhdiste, jolla on 5 kaava H R R^00C\VX><C^ COOR2 i Γ ,iv>
10 CH3^ H ch2och2coch3 saatetaan reagoimaan joko i) pelkistävän aineen kanssa, jolloin muodostuu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on -CH2CH(CH3)-, tai 15 ii) metyylilitiumin kanssa, jolloin muodostuu kaa van (I) mukainen yhdiste, jossa Y on -CH2C(CH3)2-; ja haluttaessa muutetaan menetelmällä a), b) tai c) saatu kaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi .
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on 2-kloorifenyyli, 2,3-di-kloorifenyyli tai 2-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on -(CH2)2-, -(CH2)4-, -25 CH2CH(CH3)- tai -CH2C(CH3)2-, R1 on metyyli ja R2 on etyyli. li 27 83308
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8412208 | 1984-05-12 | ||
| GB848412208A GB8412208D0 (en) | 1984-05-12 | 1984-05-12 | Quinolone inotropic agents |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI851857A0 FI851857A0 (fi) | 1985-05-10 |
| FI851857L FI851857L (fi) | 1985-11-13 |
| FI83308B true FI83308B (fi) | 1991-03-15 |
| FI83308C FI83308C (fi) | 1991-06-25 |
Family
ID=10560892
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI851857A FI83308C (fi) | 1984-05-12 | 1985-05-10 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva dihydropyridinderivat. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4654353A (fi) |
| EP (1) | EP0161917B1 (fi) |
| JP (1) | JPS60246368A (fi) |
| KR (1) | KR880000131B1 (fi) |
| AT (1) | ATE50988T1 (fi) |
| AU (1) | AU554257B2 (fi) |
| CA (1) | CA1278573C (fi) |
| DD (1) | DD235867A5 (fi) |
| DE (1) | DE3576499D1 (fi) |
| DK (1) | DK162982C (fi) |
| ES (2) | ES8609252A1 (fi) |
| FI (1) | FI83308C (fi) |
| GB (1) | GB8412208D0 (fi) |
| GR (1) | GR851130B (fi) |
| HU (1) | HU194172B (fi) |
| IE (1) | IE57751B1 (fi) |
| IL (1) | IL75165A (fi) |
| NO (1) | NO851886L (fi) |
| NZ (1) | NZ212033A (fi) |
| PH (1) | PH20931A (fi) |
| PL (1) | PL253328A1 (fi) |
| PT (1) | PT80427B (fi) |
| SU (1) | SU1417795A3 (fi) |
| YU (1) | YU78085A (fi) |
| ZA (1) | ZA853543B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU199796B (en) * | 1985-08-06 | 1990-03-28 | Boehringer Biochemia Srl | Process for producing 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| GB8526411D0 (en) * | 1985-10-25 | 1985-11-27 | Pfizer Ltd | Dihydropyridines |
| GB8527698D0 (en) * | 1985-11-09 | 1985-12-11 | Pfizer Ltd | Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents |
| IT1213555B (it) * | 1986-12-11 | 1989-12-20 | Boehringer Biochemia Srl | 2 metiltiometildiidropiridine, un processo per laloro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono. |
| US4920225A (en) * | 1986-12-22 | 1990-04-24 | Laboratoires Syntex S.A. | Resolution of 1,4-dihydropyridine derivatives |
| GB8709447D0 (en) * | 1987-04-21 | 1987-05-28 | Pfizer Ltd | Dihydropyridines |
| US6541479B1 (en) * | 1997-12-02 | 2003-04-01 | Massachusetts College Of Pharmacy | Calcium channel blockers |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1591089A (en) * | 1976-12-17 | 1981-06-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4-dihydropyridine derivatives and process for preparation thereof |
| CA1117117A (en) * | 1978-10-10 | 1982-01-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-methyl-dihydropyridine compound, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| SE7910521L (sv) * | 1979-12-20 | 1981-06-21 | Haessle Ab | Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma |
| CS228917B2 (en) * | 1981-03-14 | 1984-05-14 | Pfizer | Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine |
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| DE3207982A1 (de) * | 1982-03-05 | 1983-09-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln |
| DE3363743D1 (en) * | 1982-07-22 | 1986-07-03 | Pfizer Ltd | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents |
| DE3311005A1 (de) * | 1983-03-25 | 1984-09-27 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chromon- und thiochromonsubstituierte 1,4-dihydropyridinderivate, mehrere verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE3567460D1 (en) * | 1984-06-07 | 1989-02-16 | Pfizer Ltd | Dihydropyridines |
-
1984
- 1984-05-12 GB GB848412208A patent/GB8412208D0/en active Pending
-
1985
- 1985-04-26 US US06/727,704 patent/US4654353A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-07 PH PH32235A patent/PH20931A/en unknown
- 1985-05-09 JP JP60098876A patent/JPS60246368A/ja active Granted
- 1985-05-09 PT PT80427A patent/PT80427B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-05-09 GR GR851130A patent/GR851130B/el unknown
- 1985-05-10 CA CA000481320A patent/CA1278573C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-10 EP EP85303304A patent/EP0161917B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-10 ES ES543033A patent/ES8609252A1/es not_active Expired
- 1985-05-10 AU AU42269/85A patent/AU554257B2/en not_active Ceased
- 1985-05-10 IL IL75165A patent/IL75165A/xx unknown
- 1985-05-10 FI FI851857A patent/FI83308C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-10 DD DD85276212A patent/DD235867A5/de unknown
- 1985-05-10 IE IE1168/85A patent/IE57751B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-10 NO NO851886A patent/NO851886L/no unknown
- 1985-05-10 PL PL25332885A patent/PL253328A1/xx unknown
- 1985-05-10 YU YU00780/85A patent/YU78085A/xx unknown
- 1985-05-10 NZ NZ212033A patent/NZ212033A/en unknown
- 1985-05-10 DK DK207885A patent/DK162982C/da active
- 1985-05-10 ZA ZA853543A patent/ZA853543B/xx unknown
- 1985-05-10 HU HU851778A patent/HU194172B/hu unknown
- 1985-05-10 DE DE8585303304T patent/DE3576499D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-10 AT AT85303304T patent/ATE50988T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-11 KR KR1019850003214A patent/KR880000131B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-05-11 SU SU853901005A patent/SU1417795A3/ru active
-
1986
- 1986-01-16 ES ES550965A patent/ES8703429A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4792561A (en) | Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-AMP phosphodiesterase inhibitors | |
| US4988690A (en) | 1-aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines and anti-depressant use thereof | |
| IT8222620A1 (it) | Diidropiridine dotate di azione inotropa positiva, nuovi composti, loro impiego in prodotti medicinali e procedimento per la loro preparazione | |
| US5670525A (en) | Substituted 4-phenyl-6-amino-nicotinic acid compounds useful in the treatment of CNS disorders | |
| FI83308B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva dihydropyridinderivat. | |
| KR890004144B1 (ko) | 1,4 - 디히드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| GB2036722A (en) | 2-Methyl-dihydropyridines | |
| EP0164247B1 (en) | Dihydropyridines | |
| US4652573A (en) | Calcium antagonist N-hetero ester 1,4-dihydropyridines | |
| US4892881A (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents | |
| US4845113A (en) | 2-substituted -1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4861782A (en) | Certain 2h-benzo[a]quinolizin-2-yl-aminoalkyl esters of 1,4-dihydro-3,5-pyridinedicarboxylates useful for treating circulation disorders | |
| US5204472A (en) | Quinoline and isoquinoline intermediates | |
| US4876255A (en) | Substituted 1,4-dihydropyridines for control of circulation and thromboses | |
| US4579851A (en) | Substituted and bridged tetrahydropyridines useful as calcium entry blockers | |
| NL8004003A (nl) | Chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen. | |
| AU592498B2 (en) | Dihydropyridines | |
| US4015006A (en) | 3(2H)-Isoquinolones therapeutic process | |
| US4935548A (en) | 1.4-dihydropyridines | |
| JPH0466233B2 (fi) | ||
| JPH0534352B2 (fi) | ||
| NL8000571A (nl) | Nieuwe derivaten van 4-amino-2-piperidinochinazoline. | |
| US4794181A (en) | 1-aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines | |
| US4935418A (en) | Medical compositions of 1-aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines and use thereof | |
| CS271495B2 (en) | Method of new dihydropyridinamides production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER CORPORATION |