FI83089B - NYA 13 -ALKYL-17 - (3-ACYLOXIPROPYL) -GONANER, DERAS FRAMSTAELLNING OCH DESSA INNEHAOLLANDE FORMULERING SOM KAN ANVAENDAS VID PREVENTION AV GRAVIDITET. - Google Patents

Abstract

1. 13 alpha-alkylgonanes of general formula I see diagramm : EP0186834,P6,F4 wherein R represents an acyl radical having up to 10 C atoms and X represents an oxygen atom or the grouping N apprch OH.

Description

1 830391 83039

Uudet 13a-alkyyli-17B-(3-asyylioksipropyyli)-gonaanit, niiden valmistus ja niitä sisältävät raskauden ehkäisyyn käytettävät valmisteet 5 Keksintö koskee uusia, yleisen kaavan I mukaisia 13a-alkyyli-17B-(3-asyylioksipropyyli)gonaaneja, menetelmää niiden valmistamiseksi sekä näitä yhdisteitä sisältäviä raskauden ehkäisyyn käytettäviä valmisteita, 10 CH3\The invention relates to novel 13α-alkyl-17β- (3-acyloxypropyl) gonanes of the general formula I, to a process for their preparation and to the preparation of novel 13α-alkyl-17β- (3-acyloxypropyl) gonanes. contraceptive preparations containing these compounds, 10 CH3 \

CH2-CH2-CH2-ORCH 2 CH 2 CH 2 OR

jossa R on korkeintaan 10 C-atomia sisältävän karboksyyli-20 hapon asyyliryhmä ja X on happiatomi tai ryhmittymä N OH.wherein R is an acyl group of a carboxylic acid having up to 10 carbon atoms and X is an oxygen atom or a group N OH.

13a-alkyyli-17B-(3-hydroksipropyyli)-4,9-gonadien- 3-onit tunnetaan eurooppalaisesta patenttihakemuskesta nro 84730062.1 (FI-patenttijulkaisu 78 709). Näillä yhdisteillä on voimakas affiniteetti gestageenireseptoreihin, ilman 25 että niillä itsellään on gestageenivaikutusta. Ne ovat progesteronin eli keltarauhashormonin kilpailevia antagonisteja eli vastavaikuttajia (anti-gestageeneja eli gesta-geenien vaikutusta ehkäiseviä aineita) ja ne soveltuvat aiheuttamaan raskauden keskeytyksen, koska ne aiheuttavat 30 raskauden ylläpitämiseksi tarvittavan progesteronin poistumisen reseptorista. Yhdisteet ovat tämän johdosta arvokkaita ja mielenkiintoisia mitä tulee niiden käyttöön yhdynnän jälkeiseen (p.c.) hedelmöityksen kontrollointiin.13α-Alkyl-17β- (3-hydroxypropyl) -4,9-gonadien-3-ones are known from European Patent Application No. 84730062.1 (FI Patent Publication 78,709). These compounds have a strong affinity for progestogen receptors without themselves having a progestogenic effect. They are competing antagonists of progesterone, or anti-gestagens, and are suitable for causing abortion because they cause the removal of the progesterone needed to maintain the pregnancy from the receptor. The compounds are therefore valuable and interesting in terms of their use in postpartum (p.c.) fertility control.

Myös EP-hakemusjulkaisusta 116974 tunnetaan saman-35 tyyppisiä yhdisteitä, jotka kuitenkin eroavat keksinnön 2 83039 mukaisista yhdisteistä rakenteeltaan siinä, että (1) niiden 13-asemassa oleva substituentti on β-konfiguraatiossa, kun taas esillä olevan keksinnön mukaisissa yhdsiteissä se on α-konfiguraatiossa, (2) niiden 17-asemassa on substi-5 tuentit 17B-OH ja 17a-(CH2 )3-OH, kun taas esillä olevan keksinnön mukaisissa yhdisteissä on substituentit 17a-OH ja 17B-(CH2)3-0-asyyli, Ja (3) ne sisältävät 16- tai 15-asemassa aina aikyyliryhmän, esillä olevan keksinnön mukaisissa yhdisteissä puolestaan 16- ja 15-asemassa on kum-10 massakin vety. Myös biologisessa vaikutuksessa on eroja, EP-julkaisusta 116974 tunnetut yhdisteet ovat antigesta-geenisia ja antimineraalikortikoideja, esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet puolestaan ovat antigestageeni-sia.EP-A-116974 also discloses compounds of the same type, but differing from the compounds of the invention 2 83039 in that (1) their 13-position substituent is in the β-configuration, whereas in the compounds of the present invention it is in the α-configuration , (2) they have the substituents 17B-OH and 17α- (CH2) 3-OH at the 17-position, while the compounds of the present invention have the substituents 17α-OH and 17β- (CH2) 3-O-acyl, And (3) they always contain an alkyl group at the 16- or 15-position, while the compounds of the present invention at each of the 16- and 15-positions each contain hydrogen. There are also differences in biological activity, the compounds known from EP 116974 are antigenogenic and antiminergic corticoids, while the compounds of the present invention are antigestagenic.

15 Nyt todettiin, että muuttamalla FI-patenttijulkai- susta 78 709 tunnetut yhdisteet yleisen kaavan I mukaisiksi 13a-alkyyli-178-(3-asyylioksipropyyli)gonaaneiksi voidaan yllättäen parantaa oleellisesti niiden hyväksikäyttöä. Niillä havaitaan tämän johdosta vaikutuksen ollessa 20 vastaava tai parempi oleellisesti pidentynyt vaikutuksen-kesto edeltäkäsin tunnettuihin 13a-aklyyli-17B-(3-hydrok-sipropyyli)-4,9-gonadien-3-oneihin verrattuna. Lisäetuna kävi edelleen ilmi, että uusien yhdisteiden kiteytyrnisomi-naisuudet olivat erinomaiset. Puhtaiden vaikuttavien ai-25 neiden valmistus aiheuttaa tämän johdosta niiden kohdalla huomattavasti vähemmän vaikeuksia kuin 13a-alkyyli-17B-(3-hydroksipropyyli)-4,9-gonadien-3-onien tapauksessa.It has now been found that the conversion of the compounds known from FI patent publication 78 709 to 13α-alkyl-178- (3-acyloxypropyl) gonanes of the general formula I can surprisingly substantially improve their utilization. As a result, they have a substantially prolonged duration of action equivalent to or better than the previously known 13α-acyl-17β- (3-hydroxypropyl) -4,9-gonadien-3-ones. As a further advantage, it was further found that the crystalline properties of the new compounds were excellent. The preparation of pure active substances therefore causes considerably less difficulty for them than in the case of 13α-alkyl-17β- (3-hydroxypropyl) -4,9-gonadien-3-ones.

Edelleen niillä on erinomainen kemiallinen stabiilisuus. Niitä voidaan säilyttää huoneenlämpötilassa pitem-30 män ajanjakson ajan ilman että tapahtuu hajoamista.Furthermore, they have excellent chemical stability. They can be stored at room temperature for a longer period of time without decomposition.

Yleisessä kaavassa I olevan asyliryhmän R tulee sisältää korkeintaan 10 C-atomia. Asyyliryhminä tulevat kyseeseen esimerkiksi formyyli-, asetyyli-, propionyyli, butyryyli-, isobutyryyli-, valeryyli-, isovaleryyli-, gly-35 koloyyli-, syklopentyyliasetyyli-, mono-, di-, trikloori- 3 83039 asetyyli, bentsoyyli-, trifluorimetyylibentsoyyli- ja ni-kotinoyyliryhmä; edullisena pidetään asetyyli-, ja bentsoyyli ryhmää.The acyl group R in the general formula I must contain at most 10 carbon atoms. Examples of acyl groups are formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, Gly-35 coloyl, cyclopentylacetyl, mono-, di-, trichloro-3,83039 acetyl, benzoyl, trifluoromethylbenzoyl. and a nicotinoyl group; acetyl and benzoyl groups are preferred.

X on happiatomi tai ryhmittynä N OH, jolloin hyd-5 roksi-imino-ryhmä voi olla syn- tai anti-asemassa.X is an oxygen atom or, when grouped, N OH, whereby the hydroxyimino group may be in the syn or anti position.

Yleisen kaavan I mukaisten keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu patenttivaatimuksen 5 mukaisesti sinänsä tunnettuja menetelmiä käyttäen. Esteröinnis-sä käytettyjä edullisena pidettyjä emäksiä ovat tertiääri-10 set amiinit, kuten esimerkiksi pyridiini. Edullisena pidetty tertiäärinen amiini oksiimien valmistamiseksi käytetyssä reaktiossa on pyridiini.The compounds of the general formula I according to the invention are prepared according to claim 5 using methods known per se. Preferred bases for esterification are tertiary amines, such as pyridine. The preferred tertiary amine in the reaction used to prepare the oximes is pyridine.

Muita sopivia tertiäärisiä emäksiä ovat esimerkiksi trimetyyliamiini, trietyyliamiini, N,N-dimetyyliaminopyri-15 diini, 1,5-diatsabisyklo[4.5.0]noneeni-5(DBN) ja 1,5-diat-sabisyklo[5.4.0]undekeeni-5(DBU).Other suitable tertiary bases include, for example, trimethylamine, triethylamine, N, N-dimethylaminopyridine-15, 1,5-diazabicyclo [4.5.0] noneene-5 (DBN) and 1,5-diazabicyclo [5.4.0] undecene. 5 (DBU).

Yleisen kaavan I mukaisia 13a-alkyyligonaaneja voidaan käyttää raskauden ehkäisyyn farmaseuttisina valmisteina. Valmisteiden valmistus tapahtuu sinänsä tunnettujen 20 galeniikan menetlemien mukaisesti sekoittamalla orgaanisen tai epäorgaanisen inertin kantaja-aineen kanssa, joka soveltuu enteraaliseen, parenteraaliseen tai ihon kautta tapahtuvaan annosteluun.The 13α-alkyl gonanes of the general formula I can be used as pharmaceuticals for the prevention of pregnancy. The preparations are prepared according to the methods of galenics known per se by mixing with an organic or inorganic inert carrier suitable for enteral, parenteral or transdermal administration.

Keksinnön mukaisten vaikuttavien aineiden annostus 25 on ihmisellä noin 10-1000 mg/päivä.The dosage of the active ingredients according to the invention in humans is about 10-1000 mg / day.

Keksintöä selvennetään seuraavien esimerkkien avulla, rajoittamatta sitä kuitenkaan niihin.The invention is illustrated by, but not limited to, the following examples.

Esimerkki 1Example 1

Liuosta, jossa on 2,4 g 11β-(4-dimetyyliaminofenyy-30 li)-17a-hydroksi-13a-metyyli-17B-(3-hydroksipropyyli )-4,9- gonadien-3-onia 7 ml:ssa pyridiiniä ja 14 ml:ssa asetan-hydridiä sekoitetaan 14 tunnin ajan 25°C:ssa. Lopuksi kaadetaan noin 50°C:seen lämpimään veteen (100 ml), sekoitetaan 15 min. ajan ja jäähtynyt emulsio uutetaan metyleeni-35 kloridilla. Metyleenikloridi-faasi pestään NaHC03-liuoksel- 4 83039 la neutraaliksi, kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan. Kiteyttämällä raakatuote etyyliasetaatti/di-isopropyylieet-teristä saadaan tulokseksi 2,24 g 178-(3-asetoksipropyy-li)-118-(4-dimetyyliaminofenyyli)-17a-hydroksi-13a-metyy-5 li-4,9-gonadien-3-onia, jonka sp. on 162-164°C.A solution of 2.4 g of 11β- (4-dimethylaminophenyl-3H) -17α-hydroxy-13α-methyl-17β- (3-hydroxypropyl) -4,9-gonadien-3-one in 7 ml of pyridine and In 14 ml of acetic anhydride is stirred for 14 hours at 25 ° C. Finally, pour into warm water (about 50 ° C) (100 ml) and stir for 15 min. time and the cooled emulsion is extracted with methylene chloride. The methylene chloride phase is washed with NaHCO3 solution until neutral, dried over Na2SO4 and evaporated. Crystallization of the crude product from ethyl acetate / diisopropyl ether gives 2.24 g of 178- (3-acetoxypropyl) -118- (4-dimethylaminophenyl) -17α-hydroxy-13α-methyl-5β-4,9-gonadien- 3-one, m.p. is 162-164 ° C.

[a]” +436,5° (CHC13, c = 0,515).[α] D + 436.5 ° (CHCl 3, c = 0.515).

Esimerkki 2Example 2

Liuokseen, jossa on 700 mg 118-(4-dimetyyliaminofenyyli )-17a-hydroksi-13a-metyyli-178-(3-hydroksipropyyli)-10 4,9-gonadien-3-onia 5 mlrssa pyridiiniä tiputetaan jääve- dellä jäähdyttäen 0,36 ml bentsoyylikloridia 4 ml:ssa me-tyleenikloridia. Sekoitetaan 60 minuutin ajan +5°C:ssa, sitten kaadetaan kyllästettyyn NaCH03-liuokseen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Kiteytettäessä raakatuote heksaani/di-15 isopropyylieetteristä saadaan tulokseksi 630 mg 178-(3-bentsoyylioksipropyyli )-118-( 4-dimetyyliaminofenyyli )-17a-hydroksi-13a-metyyli-4,9-gonadien-3-onia, jonka sp. on 114-116 °C.To a solution of 700 mg of 118- (4-dimethylaminophenyl) -17α-hydroxy-13α-methyl-178- (3-hydroxypropyl) -10 4,9-gonadien-3-one in 5 ml of pyridine is added dropwise with ice water under cooling. 36 ml of benzoyl chloride in 4 ml of methylene chloride. Stir for 60 minutes at + 5 ° C, then pour into saturated NaCHO 3 solution and extract with ethyl acetate. Crystallization of the crude product from hexane / di-15 isopropyl ether gives 630 mg of 178- (3-benzoyloxypropyl) -118- (4-dimethylaminophenyl) -17α-hydroxy-13α-methyl-4,9-gonadien-3-one, m.p. is 114-116 ° C.

Esimerkki 3 20 Liuosta, jossa on 630 mg 178-(3-asetoksipropyyli)- 118-( 4-dimetyyliaminofenyyli)-17a-hydroksi-13a-metyyli-4,9-gonadien-3-onia 10 ml:ssa pyridiiniä sekoitetaan sen jälkeen kun on lisätty 600 mg hdyroksyyliamiini-hydroklo-ridia 1,5 tunnin ajan 0°C:ssa. Lopuksi kaadetaan jääve-; 25 teen/kyllästettyyn NH4C1-liuokseen ja uutetaan etyyliase taatilla. Sen jälkeen kun on kromatografioitu silikagee-lillä käyttäen heksaani/etyyliasetaattia saadaan 410 mg 178- (3-asetoksipropyyli )-118-( 4-dimetyyyliaminof enyyli ) -17a-hydroksi-13a-metyyli-4,9-gonadien-3-oni-anti-oksiimia, 30 jonka sp. on 201-204°C. UV (MeOH): „„ 288 nm ( = 27400).Example 3 A solution of 630 mg of 178- (3-acetoxypropyl) -118- (4-dimethylaminophenyl) -17α-hydroxy-13α-methyl-4,9-gonadien-3-one in 10 ml of pyridine is then stirred. after the addition of 600 mg of hydroxylamine hydrochloride for 1.5 hours at 0 ° C. Finally, pour ice water; 25 tea / saturated NH4Cl solution and extracted with ethyl acetate. After chromatography on silica gel using hexane / ethyl acetate, 410 mg of 178- (3-acetoxypropyl) -118- (4-dimethylaminophenyl) -17α-hydroxy-13α-methyl-4,9-gonadien-3-one anti-oxime, 30 by m.p. is 201-204 ° C. UV (MeOH): 288 nm (= 27400).

Esimerkki 4Example 4

Suun kautta nautittava tabletti, joka sisältää 178-(3-asetoksipropyyli)-118-[(4-N,N-dimetyyliamino)fenyyli]-17a-hydroksi-13a-metyyli-4,9-gonadien-3-onia,valmistetaan 35 seuraavista aineosista: s 83039 17B-(3-asetoksipropyyli)-11β-[(4-Ν,Ν-dimetyyliamino)fenyyli]-17a-hydroksi-13a-metyyli-4,9-gonadien-3-onia 10 mg laktoosia 140,5 mg 5 maissitärkkelystä 69,5 mg polyvinyylipyrrolidoni 25:ta 2,5 mg aerosiiliä 2,0 mg magnesiumstearaattia 0,5 mg 225,0 mg 10An oral tablet containing 178- (3-acetoxypropyl) -118 - [(4-N, N-dimethylamino) phenyl] -17α-hydroxy-13α-methyl-4,9-gonadien-3-one is prepared 35 of the following ingredients: s 83039 17β- (3-acetoxypropyl) -11β - [(4-β, Ν-dimethylamino) phenyl] -17α-hydroxy-13α-methyl-4,9-gonadien-3-one 10 mg lactose 140, 5 mg 5 maize starch 69.5 mg polyvinylpyrrolidone 25 2.5 mg aerosil 2.0 mg magnesium stearate 0.5 mg 225.0 mg 10

Claims (10)

6 83039 1. 13a-alkyyligonaanit, joilla on yleinen kaava I:6 83039 1. 13α-alkyl gonanes of general formula I: 5 CH3\ /CH3 ^CH2-CH2_CH2-OR 15 jossa R on korkeintaan 10 C-atomia sisältävän karboksyyli-hapon asyyliryhmä ja X on happiatomi tai ryhmittymä N~OH. 2. 176-(3-asetoksipropyyli)-116-(4-dimetyyliamino-fenyyli)-176-hydroksi-13a-metyyli-4,9-gonadien-3-oni. 3.176-(3-bentsoyylioksipropyyli)-116-(4-dimetyyli-' : 20 aminofenyyli )-17a-hydroksi-13a-metyyli-4,9-gonadien-3-oni. 4. 178-(3-asetoksipropyyli)-116-(4-dimetyyliamino-fenyyli )-17a-hydroksi-13a-metyyli-4,9-gonadien-3-oni-anti-oksiimi.CH3 \ / CH3 ^ CH2-CH2_CH2-OR 15 wherein R is an acyl group of a carboxylic acid having up to 10 carbon atoms and X is an oxygen atom or a group N-OH. 2. 176- (3-acetoxypropyl) -116- (4-dimethylamino-phenyl) -176-hydroxy-13a-methyl-4,9-gonadien-3-one. 3,176- (3-benzoyloxypropyl) -116- (4-dimethyl-1'-aminophenyl) -17α-hydroxy-13α-methyl-4,9-gonadien-3-one. 4. 178- (3-acetoxypropyl) -116- (4-dimethylamino-phenyl) -17α-hydroxy-13α-methyl-4,9-gonadien-3-one anti-oxime. 5. Menetelmä 13a-alkyyligonaanien valmistamiseksi, 25 joilla on yleinen kaava I: CH3\n/CH3 · 30 ^ _ 1^ ch2-ch2-ch2-or 35 7 83039 jossa R ja X merkitsevät samaa kuin edellä patenttivaatimuksessa 1, tunnettu siitä, että yhdisteen, jolla on kaava II: ΓΗ „CH,Process for the preparation of 13α-alkyl gonanes of general formula I: CH3 \ n / CH3 · 30 ^ _ 1 ^ ch2-ch2-ch2-or 35 7 83039 in which R and X have the same meaning as in Claim 1, characterized in that that a compound of formula II: CH, 5 CH3\ / 3 ch2-ch2-ch2-oh annetaan reagoida happokloridin tai happoanhydridin kans-15 sa, joilla on yleinen kaava III tai kaava IV: O # R-C-Cl (III) 20 0 « (R-C)20 (IV) 25 jolloin R merkitsee samaa kuin edellä patenttivaatimuksessa 1, emästen läsnäollessa OeC:n ja 60eC:n välisessä lämpötilassa ja mahdollisesti annetaan reagoida lopuksi hydr-30 oksyyliamiini-hydrokloridin kanssa tertiääristen amiinien läsnäollessa -20°C:n ja +40°C:n välisessä lämpötilassa.CH3 \ / 3 ch2-ch2-ch2-oh is reacted with an acid chloride or acid anhydride of general formula III or formula IV: O # RC-Cl (III) 20 0 «(RC) 20 (IV) 25 wherein R is as defined in claim 1, in the presence of bases at a temperature between 0 ° C and 60 ° C and optionally finally reacted with hydroxylamine hydrochloride in the presence of tertiary amines at a temperature between -20 ° C and + 40 ° C . 6. Raskauden ehkäisyyn käytettävät valmisteet, tunnetut siitä, että ne sisältävät jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukaisia yhdisteitä. 8 83039 1. 13a-alkylgonaner med den allmänna formeln I:Preparations for use in contraception, characterized in that they contain compounds according to one of Claims 1 to 4. 8 83039 1. 13a-alkylgonaner med den allmanna formeln I: 5 CH /'"-i 3\n^ V^\^si^rCH2'CH2'CH2'0R 10 _ 15 där R är en acylgrupp av en karboxylsyra med högst 10 C-atomer och X är en syreatom eller en gruppering N^OH. 2.170- (3-acetoxipropyl)-110-(4-dimetylaminofenyl)-170-hydroxi-13a-metyl-4,9-gonadien-3-on. 3. 170-(3-bensoyloxipropyl)-110-(4-dimetylaminofe-20 nyl)-17a-hydroxl-13a-metyl-4,9-gonadien-3-on. 4.170- (3-acetoxipropyl)-110-(4-dimetylaminofenyl)-17a-hydroxi-13a-metyl-4,9-gonadien-3-on-anti-oxim.5 CH / '"- i 3 \ n ^ V ^ \ ^ si ^ rCH2'CH2'CH2'0R 10 _ 15 for R is an acyl group having a carboxyl group with up to 10 C-atoms and X is a cyanogen or group N 2,1 OH- 2,170- (3-acetoxypropyl) -110- (4-dimethylaminophenyl) -170-hydroxy-13α-methyl-4,9-gonadien-3-one 3. 170- (3-benzoyloxypropyl) -110- ( 4-dimethylaminophen-20-yl) -17α-hydroxyl-13α-methyl-4,9-gonadien-3-one 4,170- (3-acetoxypropyl) -110- (4-dimethylaminophenyl) -17α-hydroxy-13α-methyl- 4,9-Gonad-3-one anti-oxime. 5. Förfarande för framställning av 13a-alkylgonaner med den allmänna formeln I: . 25 - 3Q f^-CH2'CH2-CH2-°R £XJ ... 35 9 83039 där R och X betecknar samma som ovan i patentkravet 1, kännetecknat därav, att en förening med for-meln II5. For the preparation of 13a-alkylgonaner with all of the formulas I:. 25 - 3Q f ^ -CH2'CH2-CH2- ° R £ XJ ... 35 9 83039 r R and X betecknar samma som ovan i patentkravet 1, kännetecknat därav, att en förening med for-Meln II 5 CH3N^ /CH3 ch2-ch2-ch2-oh 15 omsätts med en syraklorid eller syraanhydrid, vilka har den allmänna formeln III eller IV: O «5 CH3N2 / CH3 ch2-ch2-ch2-oh 15 omsätts med en syrachlorid eller syranhydride, vilka har den allmänna formuleln III eller IV: O « 20 R-C-Cl (III) 0 (r-c)2o (iv) 25 varvld R betecknar samma som ovan 1 patentkravet 1, i när-varo av baser vid en temperatur mellan 0eC och 60 eC, och eventuellt slutligen omsätts med hydroxylamin-hydroklorid 30 i närvaro av tertiära amlner vld en temperatur mellan -20°C och +40eC.20 RC-Cl (III) 0 (rc) 2o (iv) 25 varvld R betecknar samma som ovan 1 patentravet 1, i n-varo at baser vid at vid temperature at 0eC and 60 eC, och optionally slutligen omsätts med hydroxylamine hydrochlorochlor The temperature is below the ambient temperature of -20 ° C to + 40 ° C. 6. Antlkonceptiva preparat, känneteck-n a d e därav, att de innehäller föreningar enligt nägot av patentkraven 1-4.6. Antlkonceptiva preparat, känneteck-n a d e därav, att de innehäller föreningar enligt nägot av patentkraven 1-4.