FI81006B - Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt komplex som bildas av platina, 1,2-diaminocyklohexan och polymerisk l-glutaminsyra. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt komplex som bildas av platina, 1,2-diaminocyklohexan och polymerisk l-glutaminsyra. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81006B FI81006B FI834129A FI834129A FI81006B FI 81006 B FI81006 B FI 81006B FI 834129 A FI834129 A FI 834129A FI 834129 A FI834129 A FI 834129A FI 81006 B FI81006 B FI 81006B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- platinum
- cis
- water
- complex
- glutamic acid
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 24
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 18
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 15
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102100028735 Dachshund homolog 1 Human genes 0.000 description 11
- 101000915055 Homo sapiens Dachshund homolog 1 Proteins 0.000 description 11
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010044708 Trypanosomal infections Diseases 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- GPNDARIEYHPYAY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) nitrate Chemical compound [Pd+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O GPNDARIEYHPYAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 2
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 H * NH 4+ Chemical class 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000096130 Toxopus brucei Species 0.000 description 1
- 241000223107 Trypanosoma congolense Species 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000001099 anti-trypanosomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012521 purified sample Substances 0.000 description 1
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0013—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 81006
Menetelmä platinan, 1,2-diaminosykloheksaanin ja polymeerisen L-glutamiinihapon muodostaman terapeuttisesti aktiivisen kompleksin muodostamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uuden platinakomp- leksin valmistamiseksi, joka kompleksi on käyttökelpoinen taisteltaessa nisäkkäiden syöpäsolu- ja trypanosomi-in-fektiota vastaan.
Yhdiste cis-diklorodiamiiniplatina(II) (cisplati-10 na) on tullut tunnetuksi monien nisäkkäissä esiintyvien syöpien hoidossa, mutta se on myrkyllinen ja siksi sitä voidaan käyttää ainoastaan alhaisina annostuksina. Olisi toivottavaa saada tehokas tuote, jota nisäkäs voisi sietää suurempina annoksina ja jolla olisi pitempi puoliin-15 tumisaika. Olisi myös toivottavaa saada tehokas tuote, jolla olisi suurempi liukoisuus veteen ja seerumiin kuin cisplatinalla.
Tämä keksinnön mukaisella menetelmällä aikaansaadaan uusi platinakompleksi, jolla on tällaisia etuja 20 ja/tai joka on tehokas trypanosomisia infektioita vastaan.
Tämä uusi kompleksi käsittävä vesiliukoisia anio-nisia orgaanisia makromolekyylejä, jotka on yhdistetty varaukseltaan kahdenarvoisen platina-atomin M ympärillä 25 olevan tasoneliökoordinaation osuuden kanssa, jonka kaava on [cis MLL']+t, jossa M on kaksivalenssinen platina ja L ja L' merkitsevät 1,2-diaminosykloheksaania, niin että tyydytetään ainakin osa anionisen makromolekyylin anio-nisten funktionaalisten ryhmien valenssivaatimuksista.
30 Orgaanisena makromolekyylinä näissä komplekseissa on polymeerinen L-glutamiinihappo.
Keksinnön mukaisesti valmistettu kompleksi ei ole spesifinen yhdiste, jolla on välittömästi määritettävissä oleva rakenne, vaan pikemminkin kyseessä on läheisesti 35 toistensa kaltaisten polymeeristen materiaalien seos, 2 81006 jossa suuri määrä platinan tasoneliökoordinaatio-osuuksia on joko yhdessä anionisessa makromolekyylissä tai toimii siltana tai siltoina kahden anionisen makromolekyylin välillä. Kun esiintyy moninkertainen silloituminen, niin 5 enemmän kuin kaksi makromolekyyliä voi liittyä yhteen.
Tavallisessa tapauksessa tuote sisältää vähintään noin 2 paino-% platinaa (laskettuna metallin ja makromolekyylin painosta), joka on sitoutunut makromolekyyliin.
"Vesiliukoisella orgaanisella makromolekyylillä" 10 tarkoitetaan sellaista, joka on vesiliukoinen, kun se on yhdistetty sellaisten kationien kanssa kuten esimerkiksi H* NH4+, alkalimetallit, kalsium ja magnesium ja jonka mo-lekyylipaino tavallisesti on vähintään 1000, esimerkiksi 5000:sta 60 000:een. Tämän keksinnön mukaisessa komplek-15 sin valmistusmenetelmässä käytetään anionisena makromole-kulaarisena materiaalina, poly-L-glutamiinihappoa (PGA), jolla on riittävän alhainen toksisuus.
Keksinnön mukaisesti vesiliukoinen platinakomplek-si valmistetaan siten, että polymeerinen L-glutamiinihap-20 po saatetaan vesiliuoksessa reagoimaan hydratoidussa nit-raattimuodossa olevan cis-platinayhdisteen MLL' (HjO)2(N03)2 kanssa, jossa M on kaksivalenssinen Pt ja L ja L' merkitsevät 1,2-diaminosykloheksaania, niin että tyydytetään ainakin osa polymeerisen L-glutamiinihapon 25 anionisten funktionaalisten ryhmien valenssivaatimuksis- ta, ja haluttaessa lyofilisoidaan saatu tuote.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävä polymeerinen L-glutamiinihappo voi olla suolamuodossa, esimerkiksi natriumsuolana. Menetelmässä käytettävä platina-30 yhdiste voidaan valmistaa menetelmällä, jonka ovat kuvanneet Lippert, Lock, Rosenberg ja Zvagulis julkaisussa, Inorganic Chemistry, Voi. 16, nro 6, (1977) s. 1525-1529. Reaktioseosta sekoitetaan huomattava aika, esimerkiksi 16 tuntia tai kauemmin, ja tuote puhdistetaan dialysoimalla. 35 Kun kompleksin valmistuksessa käytetään makromole kyyliä, joka on vesiliukoinen, voi tuloksena olla veteen
II
3 81006 liukenemattoman platinakompleksin muodostuminen, jos enemmän kuin noin 80 % makromolekyylin vapaista anioni-sista funktionaalisista ryhmistä (esimerkiksi karboksyy-lihapporyhmät) kompleksoidaan [cis MLL' ]*+-ryhmällä, kos-5 ka [cis MLL’]‘^-ryhmällä on heikko liuottava vaikutus verrattuna esimerkiksi natrium-ionin vaikutukseen, ja myös siksi, että tällä platinapitoisuuden korkealla tasolla makromolekyylien verkkoutumisella, joka muodostaa vielä suurempia makromolekyylejä, on luonnostaan korkea 10 esiintymistiheys. On kuitenkin olemassa monia poikkeuksia tälle säännölle, jonka mukaan kompleksinmuodostamisen yläraja on 80 % vesiliukoisuuden tai seerumeihin liukoisuuden saavuttamiseksi. Jos kyseessä on esimerkiksi makromolekyyli, jolla on erittäin korkea molekyylipaino, voi 15 olla mahdollista kompleksoida esimerkiksi korkeintaan 50 % tai 60 % sen anionisista funktionaalisista ryhmistä, jotta muodostuisi lopputuote, joka on vesi- tai plasma-liukoinen.
Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä polymeeri-20 sen L-glutamiinihapon anionisista ryhmistä kompleksoidaan sellainen osuus, että tuotteena saadaan vesiliukoinen platinakompleksi. Keksinnön mukaisesti valmistettuja komplekseja voidaan käyttää lääkeaineina hoidettaessa syöpiä ja kasvaimia. Tällöin ne vesiliukoisina soveltuvat 25 injektoitavaksi nisäkäsruumiin nesteisiin, esimerkiksi vereen, ja koska ne ovat liukoisia plasmaan, ne kulkeutuvat nisäkäsruumiissa kaikkialle, mihin veri virtaa, ilman biofunktionaalista estettä komplekseille. Vesiliukoisuus on hyödyllistä myös trypanosomisten infektioiden hoidol-30 le.
Keksinnön mukaisesti valmistettu vesiliukoinen platinakompleksi eroaa merkittävästi ennestään tunnetuista platinakomplekseista. Keksinnölle läheisin tunnettu tekniikka ilmenee julkaisusta Morris, C.R. & Gale, G.R., 35 Chem.-Biol. Interactions 7 (1973) 305 - 315. Keksinnön mukaisesti valmistettu platinakompleksi eroaa tässä jul- * 81006 kaisussa kuvatuista siten, että julkaisussa ei kuvata vesiliukoisia kiinteitä aineita eikä kaksiarvoisen platinan kompleksointia cis-konfiguraatiossa 1,2-diaminosyklohek-saanin (DACH) kanssa.
5 Paljon suuremmasta moolimassastaan huolimatta jäl jempänä esimerkissä 2 valmistettu yhdiste on helppoliu-koisempi veteen kuin aikaisemmin käytetty cisplatina. Merck Index (10. painos, 1983, s. 329) antaa cisplatinan liukoisuudeksi huoneenlämmössä 0,253/100 g vettä. Tästä 10 saadaan platinan pitoisuudeksi liuoksessa 0,164 paino-%. Jäljempänä esimerkissä 2 annetut arvot osoittavat, että liuos sisältää ennen sen jäähdyttämistä 0,24 paino-% platinaa. Siten keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu yhdiste on vähintään 1,46 kertaa helppoliukoisempi 15 kuin cisplatina laskettuna platinapitoisuutena.
Edellä mainitussa Morris & Galen julkaisussa lähtöaineena käytetty Cis-PPC on vieläkin niukkaliukoisempi kuin cisplatina kuten ilmenee julkaisun sivulta 309 alaosasta. Cis-PFC-1!!: 11a (jossa *H merkitsee, ettei pyri-20 diineissä ole vedyn radioaktiivista isotooppia) on kaava:
Cl pyridiini
Pt
Cl pyridiini 25
Julkaisussa esitetään, että pitoisuutena 6 x 10'3 M Cis-PFC-1!! ei ollut vesiliukoinen, minkä vuoksi liuottimena täytyi käyttää 50-prosenttista vesi/dimetyylisulfok-sidiseosta. Tällöin platinan määrä liuoksessa on 0,117 30 paino-% eli merkittävästi vähemmän kuin esimerkin 2 kompleksia sen vesiliuoksessa.
Keksinnön mukaisesti käytettävän 1,2-diaminosyklo-heksaanin käytön merkittävä etu on se, että stabiilin renkaan 1- ja 2-asemiin liittyneet sidokset voimistavat 35 valmistetun yhdisteen cis-konfiguraation stabiilisuutta.
On tunnettua, että yleensä kaksiarvoisen platinan cis-yh- li 5 81006 disteet ovat myrkyllisiä mutta terapeuttisesti tehokkaita, kun taas vastaavat trans-isomeerit ovat pelkästään myrkyllisiä. Edellä mainitun Merck Index'in mukaan cis-platina muuttuu hitaasti trans-muotoon vesiliuoksessa.
5 cis-isomeerin stabiloituminen 1,2-diaminosykloheksaaniin liittyvien sidosten vaikutuksesta on yksi syy siihen, että cis-(CACH) (PGA)-kompleksilla (DACH = 1,2-diaminosyk-loheksaani) on saavutettu erittäin hyviä tuloksia eläinkokeissa kuten jäljempänä esitetystä taulukosta I käy il-10 mi. Tulokset osoittavat elinajan olevan 60 - 70 % pitempi ja syöpäkuormituksen suuruusluokaltaan noin puolet siitä kuin muiden tutkittujen yhdisteiden vastaavat arvot. Myöhemmin on edelleen huomattu, että esimerkissä 2 valmistettu yhdiste on maksa- ja munuaiskudokselle merkittäväs-15 ti vähemmän myrkyllinen kuin cisplatina, mikä myös johtuu cis-konfiguraation stabiilisuudesta.
Keksintöä valaistaan lähemmin seuraavilla esimerkeillä, joissa lyhenteillä on seuraavat merkitykset: DACH = 1,2-diaminosykloheksaani 20 PGA = polyglutamiinihappo 1,2-diaminosykloheksaani, jota esimerkeissä on käytetty, saatiin Aldrich Chemical Co.:ta 85 % teknisenä laatuna ja käsitti cis- ja trans-isomeerien seoksen, trans-isomeerin sisältäessä sekä plus- että miinusmerkki-25 siä optisia enantiomeereja.
Esimerkki 1 A. cis-Pt[(DACH (H20)2] (N03)2:n valmistaminen 250 ml:n pyöreäpohjäiseen pulloon laitettiin 16,4 g (0,0431 moolia) puhdasta cis-Pt(DACH)(Cl2:ta. Ho-30 peanitraattiliuos valmistettiin liuottamalla 14,34 g (0,0844 moolia) AgN03:a 100 ml:aan tislattua vettä. Liuos laitettiin tämän jälkeen pulloon ja sekoitettiin pimeässä 60°C:ssa 30 minuuttia. Suspensio jäähdytettiin tämän jälkeen huoneen lämpötilaan sekoitettaessa vielä 16 tuntia. 35 Seuraavaksi reaktio suodatettiin, jolloin tuloksena oli kirkas vaaleankeltainen vesiliuos, joka sisälsi 6 81006
Pt[(DACH)(H20)2] (N03)2-liuoksen. Muut nitraattiplatina- (II)- ja nitraattopalladium(II)-liuokset, jotka on kuvattu alempana, valmistettiin samalla tavalla.
Esimerkki 2 5 PGA:lla kompleksoidun cis-Pt(DACH):n valmistaminen 50 ml:n pyöreäpohjäisessä pullossa liuotettiin 0,5 g (0,0033 moolia polymeeriyksikköinä) poly-L-gluta-miinihappo-natriumsuolaa (keskimääräinen molekyylipaino 60000) 20 ml:aan tislattua vettä. Sekoittaen lisättiin 10 2,0 ml 0,2615 M cis-Pt[ (DACH) (H20)2] (NOa )2:n vesiliuosta hitaasti ruiskun avulla polymeeriliuokseen. Reaktiota sekoitettiin 16 tuntia.
Tämän jälkeen näyte puhdistettiin dialysoimalla kuuden tunnin ajan (dialyysiputken molekyylipainoerotus 15 oli 6000). Puhdistetun näytteen analyysi osoitti platinan pitoisuuden liuoksessa olevan 0,24 paino-%. Osa dialyysi-tuotteesta lyofilisoitiin kuohkean, kiteiseltä näyttävän, vaalean kullankeltaisen kiinteän aineen tuottamiseksi. Lyofilisaatio suoritettiin yhden viikon aikana -60®C:ssa, 20 10 mikronin tyhjössä.
Saatu kiinteä aine liuotettiin uudelleen tislattuun veteen.
Esimerkki 3
In vivo-kokeet trypanosomeja vastaan 25 In vitro-kokeet T.Brucei'ta vastaan osoittivat, että (PGA):lla kompleksoitu cis-Pt(DACH) oli välittömästi tehokas alhaisilla annostustasoilla. Sen vuoksi tehtiin in vivo-tutkimus hiirillä.
Valitut hiiret olivat NCS-uroshiiriä, jotka pai-30 noivat 20-25 g. Jokaista annostustasoa varten käytettiin viisi eläintä. 50000:n suuruinen T.Congolense-määrä annettiin interperitoneaalisesti jokaiselle eläimelle. Tällä annostuksella vertailueläimet, joille ei annettu anti-trypanosomista hoitoa, kuolivat 5-8 päivässä. Vuorokausi 35 trypanosomien injektoinnin jälkeen annettiin keksinnön mukaisesti valmistettua platinakompleksia. Yhdessä ko- 7 81006 keessa annostuksena 15 mg Pt/kg (PGA):11a kompleksoitu cis-Pt(DACH) antoi 20 %:n paranemisasteen; ja toisessa kokeessa saman yhdisteen annostus 6,25 mg Pt/kg antoi 40 %:n paranemisasteen laskettuna eläinten hengissäpysy-5 misenä 60 päivän pituisen ajan. 60 päivän jälkeen annet-tin eloon jääneiden eläinten verta muille tarttumattomil-le eläimille eikä tartuntaa tapahtunut. Koeolosuhteissa cisplatina oli tehoton kaikilla annoksilla.
Esimerkki 4 10 Keksinnön mukaisesti valmistetun vesi- ja plasma- liukoisen platinakompleksin syövänvastaista vaikutusta tutkittiin hiirissä käyttäen ascites P388-leukemiasoluja. Hiiret olivat CDFl-naaraita, jotka painoivat noin 20 grammaa. Jokaiseen koe-eläimeen istutettiin interperito-15 neaalisesti noin 4,8 x 106 solua. Tutkittavaa kompleksia annettiin interperitoneaalisesti vuorokausi tartunnan jälkeen. Tulokset nähdään seuraavassa taulukossa I.
Taulukossa I sarake, jonka otsikko on "Log10 muutos kasvainkuormituksessa loppu-Rx:ssä", tarkoittaa loga-20 ritmista nettomuutosta elinvoimaisessa kasvainsolupopu- laatiossa menetelmän lopussa verrattuna alkuun ja se muodostaa sopivan mittayksikön hoidosta johtuvan solupopulaation muutoksen suuruusluokalle. Siis ”muutos-6 log merkitsee 99.9999 %:n vähenemää.
8 81 006
Taulukko I
Hoito Eläinten Annostus Mediaani_ Log10 muutos lukum. mg Pt/kg kuolin- % ILS kasvainkuor- päivä mituksessa loppu-Rx:ssä ^ Negatiivi- 20 - 10 vinen vertailu (ei hoitoa cis-Pt(DACH) (PGA) komp- 10 leksi 3 96 16 +60 -4,1 3 48 17 +70 -4,8 3 24 17 +70 -4,8 3 12 14 +40 -2,7 cis-Pt(syklo-heksyy namiini), (PGA)- 15 kompleksi 3 96 13 +30 -2,1 3 48 12 +20 -1,4 3 24 11 +10 -0,7 3 12 11 +10 -0,7
Positiivinen vertailu 20 (Cisplatina) 10 5,2 myrkyllinen 10 3,5 18,5 +68 -5,7 10 2,3 16,5 +50 -4,2
Negatiivinen vertailu (ei hoitoa) 20 - 11 25 Huom.: Koesarjat on erotettu toisistaan viivalla
Tuloksia, jotka on saavutettu kuvatulla tavalla, pidetään osoituksena siitä, että kokeissa käytetty nisä-käskeho sietää keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdis-30 teitä monissa tapauksissa paremmin kuin standardi cispla-tinaa.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen vesiliukoisten platinakompleksien terapeuttinen arvo trypanosomisessa hoidossa on korkea. Vaikuttaa siltä, että yhdisteiden pa-35 rannetuista liukoisuusominaisuuksista on suurta hyötyä.
9 81006
Liukoisuuusastetta ja biologisia parametreja voidaan säätää muuttamalla anionisiin makromolekyyleihin kompleksoi-dun platinan kokonaispitoisuutta.
Claims (2)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen, vesiliukoisen platinakompleksin valmistamiseksi, jossa kompleksissa 5 kaksivalenssinen platina on kompleksoituna cis-konfiguraa-tiossa 1,2-diaminosykloheksaaniin ja liittyneenä sidoksin polymeeriseen L-glutamiinihappoon, tunnettu siitä, että polymeerinen L-glutamiinihappo saatetaan vesiliuoksessa reagoimaan hydratoidussa nitraattimuodossa olevan cis-10 platinayhdisteen MLL'(H20)2(NO^)2 kanssa, jossa M on kaksivalenssinen Pt ja L ja L' merkitsevät 1,2-diaminosyklo-heksaania, niin että tyydytetään ainakin osa polymeerisen L-glutamiinihapon anionisten funktionaalisten ryhmien va-lenssivaatimuksista, ja haluttaessa lyofilisoidaan saatu 15 tuote.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polymeerisen L-glutamiinihapon mole-kyylipaino on välillä 5000 - 60 000. 11 81006
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US44044982A | 1982-11-10 | 1982-11-10 | |
| US44044982 | 1982-11-10 | ||
| US06/540,871 US4584392A (en) | 1982-11-10 | 1983-10-14 | Platinum and palladium complexes |
| US54087183 | 1983-10-14 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI834129A0 FI834129A0 (fi) | 1983-11-10 |
| FI834129A FI834129A (fi) | 1984-05-11 |
| FI81006B true FI81006B (fi) | 1990-05-31 |
| FI81006C FI81006C (fi) | 1990-09-10 |
Family
ID=27032420
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI834129A FI81006C (fi) | 1982-11-10 | 1983-11-10 | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt komplex som bildas av platina, 1,2-diaminocyklohexan och polymerisk l-glutaminsyra. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4584392A (fi) |
| EP (1) | EP0111388B1 (fi) |
| AU (1) | AU566785B2 (fi) |
| CA (1) | CA1227133A (fi) |
| DE (1) | DE3370485D1 (fi) |
| ES (1) | ES527111A0 (fi) |
| FI (1) | FI81006C (fi) |
| GR (1) | GR79429B (fi) |
| IE (1) | IE56211B1 (fi) |
| NO (1) | NO163693C (fi) |
| PT (1) | PT77635B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4673754A (en) * | 1983-10-14 | 1987-06-16 | Inco Alloys International, Inc. | Platinum and palladium complexes |
| GB8328218D0 (en) * | 1983-10-21 | 1983-11-23 | Johnson Matthey Plc | Oral compositions |
| US4696918A (en) * | 1984-11-02 | 1987-09-29 | Johnson Matthey Public Limited Company | Solubilized platinum compound |
| CS253069B1 (en) * | 1984-11-09 | 1987-10-15 | Jaroslav Drobnik | Macromolecular anticarcinogenetic remedy containing platinum and method of its production |
| IL73972A0 (en) * | 1984-12-31 | 1985-03-31 | Yeda Res & Dev | Agents based on platinum compounds |
| WO1987007142A1 (en) * | 1986-05-21 | 1987-12-03 | Kuraray Co., Ltd. | Novel complexes, process for their preparation, and medicinal use of them |
| US5011959A (en) * | 1986-11-17 | 1991-04-30 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | 1,2-diaminocyclohexane-platinum complexes with antitumor activity |
| US4882447A (en) * | 1987-02-20 | 1989-11-21 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Novel organic platinum complex and process for the preparation thereof |
| US4793986A (en) * | 1987-02-25 | 1988-12-27 | Johnson Matthey, Inc. | Macromolecular platinum antitumor compounds |
| IL85595A0 (en) * | 1987-03-06 | 1988-08-31 | Tanabe Seiyaku Co | Organic platinum complex and its preparation |
| ATE129254T1 (de) * | 1987-03-19 | 1995-11-15 | Arthropharm Pty Ltd | Antientzündungsmittel und zusammensetzungen. |
| EP0307827A3 (en) * | 1987-09-15 | 1989-12-27 | Kuraray Co., Ltd. | Novel macromolecular complexes, process for producing same and medicinal use of such complexes |
| US4931553A (en) * | 1988-05-11 | 1990-06-05 | Gill Devinder S | Platinum-polymer complexes and their use as antitumor agents |
| US5393909A (en) * | 1988-11-22 | 1995-02-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Diamine platinum complexes as antitumor agents |
| US5352771A (en) * | 1992-08-31 | 1994-10-04 | Iowa State University Research Foundation Inc. | Hydrolysis of peptide bonds using Pt (II) and Pd (II) complexes |
| US20070148721A1 (en) * | 2005-12-28 | 2007-06-28 | Agilent Technologies, Inc. | Compositions, methods, systems, and kits for affinity purification |
| CN110506046B (zh) * | 2018-02-06 | 2023-02-17 | 瓦克化学股份公司 | 制备氨基丙基烷氧基硅烷的方法 |
| CN113995714B (zh) | 2021-10-28 | 2023-04-28 | 杭州师范大学 | 一种顺铂交联的蛋白水凝胶及制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH605550A5 (fi) * | 1972-06-08 | 1978-09-29 | Research Corp | |
| GB1531211A (en) * | 1975-10-27 | 1978-11-08 | Rustenburg Platinum Mines Ltd | Compounds and compositions containing platinum |
| GB1541436A (en) * | 1976-02-02 | 1979-02-28 | Searle & Co | Immunological materials |
| US4356166A (en) * | 1978-12-08 | 1982-10-26 | University Of Utah | Time-release chemical delivery system |
| US4376782A (en) * | 1980-05-21 | 1983-03-15 | Research Corporation | Complexes of square planar platinum II compounds and N-methyl glucamine |
| JPS5851959B2 (ja) * | 1980-06-11 | 1983-11-19 | 呉羽化学工業株式会社 | プラチナ化合物とその医薬組成物 |
-
1983
- 1983-10-14 US US06/540,871 patent/US4584392A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-11-04 DE DE8383306725T patent/DE3370485D1/de not_active Expired
- 1983-11-04 EP EP83306725A patent/EP0111388B1/en not_active Expired
- 1983-11-08 ES ES527111A patent/ES527111A0/es active Granted
- 1983-11-08 CA CA000440644A patent/CA1227133A/en not_active Expired
- 1983-11-09 IE IE2614/83A patent/IE56211B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-11-09 GR GR72935A patent/GR79429B/el unknown
- 1983-11-09 AU AU21109/83A patent/AU566785B2/en not_active Ceased
- 1983-11-09 NO NO834089A patent/NO163693C/no unknown
- 1983-11-09 PT PT77635A patent/PT77635B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-11-10 FI FI834129A patent/FI81006C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3370485D1 (en) | 1987-04-30 |
| IE56211B1 (en) | 1991-05-22 |
| FI834129A (fi) | 1984-05-11 |
| NO834089L (no) | 1984-05-11 |
| EP0111388B1 (en) | 1987-03-25 |
| AU566785B2 (en) | 1987-10-29 |
| ES8504631A1 (es) | 1985-05-01 |
| AU2110983A (en) | 1984-05-17 |
| NO163693C (no) | 1990-07-04 |
| FI81006C (fi) | 1990-09-10 |
| EP0111388A2 (en) | 1984-06-20 |
| PT77635B (en) | 1986-03-19 |
| PT77635A (en) | 1983-12-01 |
| GR79429B (fi) | 1984-10-22 |
| EP0111388A3 (en) | 1984-09-05 |
| IE832614L (en) | 1984-05-10 |
| ES527111A0 (es) | 1985-05-01 |
| FI834129A0 (fi) | 1983-11-10 |
| NO163693B (no) | 1990-03-26 |
| CA1227133A (en) | 1987-09-22 |
| US4584392A (en) | 1986-04-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI81006B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt komplex som bildas av platina, 1,2-diaminocyklohexan och polymerisk l-glutaminsyra. | |
| US4452812A (en) | Organic complex of platinum, its preparation and its use for treating malignant tumors | |
| US20070207993A1 (en) | Molybdenum carbonyl complexes for treating rheumatoid arthritis and other inflammatory diseases | |
| Schmidbaur et al. | Beryllium salicylate dihydrate | |
| KR910009823B1 (ko) | 백금착물(白金錯物) | |
| Das et al. | Self-assembly of neutral platinum-based supramolecular ensembles incorporating oxocarbon dianions and oxalate | |
| US8519146B2 (en) | Metal complexes of N-heterocyclic carbenes as antibiotics | |
| US4673754A (en) | Platinum and palladium complexes | |
| Reger et al. | Structural Comparisons of Silver (I) Complexes of Third-Generation Ligands Built from Tridentate (o-C6H4 [CH2OCH2C (pz) 3] 2) versus Bidentate Poly (1-pyrazolyl) methane Units (o-C6H4 [CH2OCH2CH (pz) 2] 2)(pz= Pyrazolyl Ring) | |
| US20080166429A1 (en) | ANTI-CANCER PHOSPHINE CONTAINING [AuIIIm(CNC)mL]n+ COMPLEXES AND DERIVATIVES THEREOF AND METHODS FOR TREATING CANCER USING SUCH COMPOSITIONS | |
| DE60105028T2 (de) | Ruthenium (ii) verbindungen in der krebsbehandlung | |
| Zhang et al. | Hexadentate β-Dicarbonyl (bis-catecholamine) Ligands for Efficient Uranyl Cation Decorporation: Thermodynamic and Antioxidant Activity Studies | |
| Tsang et al. | Synthesis and crystal structure of silver and argentate complexes of mixed halocarborane anions,(C5H5N) 2Ag (1‐H CB11Br5I6)(C5H5N) and [{(CH3CN) 4Ag3}{Ag (CB11I5Br6) 2}] n | |
| Chernova et al. | Molecular tectonics: from a binuclear metallamacrocycle to a 1D isostructural coordination network based on tetracyanomethyl [1.1. 1.1] metacyclophane and a silver cation | |
| FI83086C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av komplex med tumormotverkande effekt. | |
| Sharma et al. | Structural varieties in Copper (II) aryl-carboxylates/-sulphonates with N-donor ligands | |
| Farras et al. | Toward the synthesis of high boron content polyanionic multicluster macromolecules | |
| Nuttall et al. | p-Arsanilic acid, a redetermination | |
| EP0186363B1 (en) | Platinum complexes | |
| RU2699809C9 (ru) | Катионно - анионные комплексы палладия | |
| US3787389A (en) | Pyrazolidone derivatives | |
| RU2033998C1 (ru) | Комплексное соединение цис-диаминоплатины (ii) с сополимером na-соли малеиновой кислоты и фурана, обладающее иммуностимулирующей и противоопухолевой активностью, с широким интервалом терапевтических доз при низкой нефротоксичности | |
| CN112220795B (zh) | 维生素c-吉西他滨,其制备,抗肿瘤活性和应用 | |
| JPS59116221A (ja) | 白金またはパラジウム錯体 | |
| CA1196004A (en) | Platinum-diamine complexes, a method for the preparation thereof, a method for the preparation of a medicine using such a platinum-diamine complex for the treatment of cancer as well as a medicine thus formed |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: INCO RESEARCH & DEVELOPMENT CENTER, INC. |