FI80688C - Ny mellanprodukt (8s)-8- fluorerytronolid a som aer anvaendbar vid framstaellning av halvsyntetiska makrolidantibiotika. - Google Patents
Ny mellanprodukt (8s)-8- fluorerytronolid a som aer anvaendbar vid framstaellning av halvsyntetiska makrolidantibiotika. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80688C FI80688C FI834570A FI834570A FI80688C FI 80688 C FI80688 C FI 80688C FI 834570 A FI834570 A FI 834570A FI 834570 A FI834570 A FI 834570A FI 80688 C FI80688 C FI 80688C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- solution
- methanol
- fluoroerytronolide
- gave
- iii
- Prior art date
Links
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 80688
Uusi välituote (8S)-8-fluorierytronolidi A, joka on käyttökelpoinen valmistettaessa puolisynteettisiä makrolidi-antibiootteja 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta 820067
Keksinnön kohteena on (8S)-8-fluorierytronolidi A, joka on käyttökelpoinen välituotteena valmistettaessa uusia makrolidiantibiootteja, ja jonka kaava on 10 o F'><'CH3 CH,xVl ,0H HOn NJ L^-"CH3
15 JL
°xX'oh (I CH-,
O J
20 Puolisynteettiset makrolidiantibiootit puolestaan ovat hyödyllisiä bakteerien vastaisina aineina. Itse asiassa niillä on, verrattuna tunnetun tyyppisiin erytromysii-neihin, samanlaiset tai laajemmat aktiivisuuskirjot ja -tasot, ne ovat vähemmän herkkiä pilaantumiselle happames-25 sa ympäristössä ja sallivat siten paremman imeytymisen suun kautta annettaessa; niiden esterit tai suolamuodot imeytyvät nopeammin ja täydellisemmin.
Julkaisusta R. A. LeMahieu et ai.; J. Med. Chem. 17, 963 (1974) on tunnettua, että erytronolidi A on substraat-30 ti, jota voidaan saada erytromysiini A:sta poistamalla selektiivisesti sokerit kladinoosi ja desosamiini.
On myös tunnettua, että erytronolidi B ja 3-O-myka-rosyyli-erytronolidi B ovat substraatteja, joita voidaan saada suoraan fermentoimalla asiaan kuuluvissa määrissä ja 35 siten teollisesti toteutettavissa olevin kustannuksin käyttäen erytromysiiniä tuottavia mikro-organismeja sekä niiden mutantteja. Toisaalta, kuten myös on hyvin tunnettua, lukuun ottamatta normaalin erytromysiini A:n tuotantoa, näillä substraateilla ei ole käyttöä ilman haittavaikutuksia 2 80688 olevissa muissa fermentoinneissa antiobioottien tuottamiseksi, jotka substraatit vaikuttavat itse erytromysiinin, kun taas teollisuuden näkökannalta niiden käyttö näyttää olevan mitä toivottavinta.
5 Nyt on keksitty, että erytronolidi A:n, erytrono- lidi B:n tai 3-0-mykarosyylierytronolidi B:n johdannaiset, joita voidaan valmistaa kemiallista tietä yksinkertaisella ja teollisesti toteutettavissa olevalla tavalla, ovat käyttökelpoisia substraatteja fermentointiprosesseja var- 10 ten, jotka käyttävät hyväksi mikro-organismeja, jotka on saatu mutaatiolla kannoista ja jotka on sopeutettu erytromysiini A:n mikrobiologista tuotantoa varten, tuottavat uusia makrolidiantibiootteja.
Kemiallista menetelmää tämän keksinnön mukaisten 15 uusien välituotteiden valmistamiseksi esittää seuraava kaavio:
CU-, CH
I 3 F\ s' 3 20
L0H T -» T OH
CH3 CH-'>r I<^CH3 C2H5 I OH 3C9H ^OH 3 0/c«3 0Y^3 2j o 0 f11» v (III) / ^ ^ 3 0 pit |3 F .CH3
CH,v 11 '°H CH3' Il -"0H
h°x 3 ho n k^CHi^oH
^ s' -OH "
35 L OH I L°H I
CH^" <^CH3 CH3^X^ k^^CH
3 C2H5*0 JK0H °2ίΐ5 ’ CH3 0V>1f CH3
O O
(I) (IV)
II
3 80688
Tarkemmin esitettynä voidaan uusia välituotteita valmistaa seuraavasti: a) yhdistettä (I), joka on erytronolidi A, erytro-nolidi B tai 3-0-mykarosyyli-erytronolidi B, käsitellään 5 vedettömällä hapolla, kuten jääetikalla tai hydroksyyli- amiini-hydrokloridin metanoliliuoksella yhdisteen (II), nimittäin 8,9-anhydroerytronolidi A-6,9-hemiasetaalin, 8,9-anhydroerytronolidi B-6,9-hemiasetaalin tai 3-0-myka-rosyyli-8,9-anhydroerytronolidi B-6,9-hemiasetaalin muo-10 dostamiseksi; b) yhdiste (II) saatetaan reagoimaan reagenssin kanssa, joka pystyy kehittämään elektrofiilistä fluoria ja joka on edullisesti fluorioksi-perfluori-alkaani (jonka yleinen kaava on cnF2n+i^F^ tai perkloryylifluoridi, muo- 15 dostamaan vastaava asetaali (III) inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa ja alhaisessa lämpötilassa.
c) yhdiste (III) saatetaan reagoimaan vesipitoisen hapon kanssa, jolloin muodostuu haluttu yhdiste (IV).
Vaiheessa b) on fluorioksi-perfluori-alkaanien ryh-20 män reagensseista eniten käytetty fluorioksi-trifluori-metaani, joka on kaupallisesti saatavissa.
Muita reagensseja, jotka sisältävät fluoriatomeja, joilla on positiivinen varaus, ja joita voidaan käyttää tässä reaktiossa, ovat fluorioksirikki-pentafluori, mole-25 kyylinen fluori sekä lyijytetra-asetaatti-fluorivetyhappo.
Reaktioliuottimiksi sopivat klooratut hiilivedyt, kuten trikloorimetaani (Freon 11), kloroformi, metyleeni-kloridi ja sen kaltaiset, tetrahydrofuraani, sekä niiden seokset. On edullista saattaa reaktio tapahtumaan alhai-30 sissa lämpötiloissa, edullisesti välillä -75 ja -85°C jatkuvan sekoituksen alaisena.
4 80688
Reaktio on normaalisti täydellinen ajassa noin 15 minuutista yhteen tuntiin.
On tärkeää korostaa, että asetaalin (III) muodostumiseen liittyy jo tässä vaiheessa halutun yhdisteen 5 (IV) muodostuminen määrissä, jotka eivät ole aivan mitättömiä.
Mitä kolmanteen reaktiovaiheeseen (c) tulee, käytetään orgaanisia tai epäorgaanisia vesipitoisia happoja, kuten etikkahappoa tai kloorivetyhappoa. Reaktiota var-10 ten voidaan käyttää lämpötiloja noin 30 - 150°C. Syntynyt tuote (IV) otetaan talteen puhtaassa muodossa uudel-leenkiteyttämällä tai kromatografiaa käyttäen.
yhdisteet (II), (III) ja (IV) ovat uusia.
Esimerkki 1 15 8,9-anhydroerytronolidi A-6,9-hemiasetaalin (II) valmistus.
Liuoksen, jossa on 4,185 g (0,01 mol) erytronolidi A:ta (I), jota ovat selostaneet R.A. LeMahieu et ai. julkaisussa J. Med. Chem. 17, 953 (1974), 32 ml:ssa jää-20 etikkaa, annetaan seistä kaksi tuntia huoneen lämpötilassa. Etikkahappo poistetaan sitten tyhjössä 40°C:n lämpötilassa ja öljymäinen jäännös liuotetaan 150 mitään kloroformia. Kloroformiliuos pestään natriumbikarbonaatin kyllästetyllä liuoksella ja sitten vedellä neutraaliksi ja kuivataan lo-25 puksi Na2SO^:llä.
Liuottimen poistamisen jälkeen tyhjössä, saatiin raakatuote, joka puhdistettiin piihappogeelipylväässä, jok a oli valmistettu metyleenikloridi/metanoliin (1:1).
Eluointi metyleenikloridi/metanoliseoksella 30 (98:2) antoi jakeita, jotka sisälsivät ainoastaan 8,9- anhydroerytronolidi A-6,9-hemiasetaalia (II). Haihduttamalla nämä yhdistetyt jakeet kuiviin ja kiteyttämällä sen jälkeen asetoni/n-heksaanista, saatiin 2,750 g yhdistettä (II), joilla oli seuraavat tunnusarvot:
It 5 80688 sp. 188-193°Cj +20,5° (C = 1 metanolissa); UV (MeOH) 210 nm (fcD6720) IR (KBr) 3630, 3520, 3495, 3400, 1710, 1465, 1450, 1440, 1415, 1400, 1370, 1350, 1310, 1285, 1230, 1200, 1170, 5 1140, 1090, 1075, 1060, 1050, 1035, 1020, 1010, 1000, 970, 950, 940, 920, 915, 905, 890, 825, 810, 800 cm-1.
Analyysi C2iH3g°7:lie antoi seuraavat arvot:
Laskettu (%): C 62,97 H 9,06
Saatu (%): C 63,12 H 9,10 10 Esimerkki ,2 (8S)-8-fluorierytronolidi A-6,9;9,11-asetaalin (III) ja (8S)-8-fluorierytronolidi A:n (IV) valmistus 8,9-anhyd-roerytronolidi A-6,9-hemiasetaalista (II)
Valmistettiin fluorioksi-trifluorimetaanin liuos 15 CCl^Fjssä -80°C:ssa: ylimäärä (tavallisesti n. kaksinkertainen) CF^OF liuotettiin CCl^Frään (esijäähdytetty -80°C:ssa hiilihappojäillä) lisäämällä kaasua hitaasti tyh-jennysputken kautta (samalla kun sylinteriä, joka sisälsi CF^OF, punnittiin jatkuvasti Sartosious-sähkövaa'alla).
20 Sen väkevyys määritettiin jodometrisellä titrauksel- la.
CF^OF/CCl^F-liuos, -80°C:ssa tai -85°C:ssa, lisättiin hitaasti liuokseen, joka sisälsi 4 g (0,010 mol) 8,9-anhydroerytronolidi A-6,9-hemiasetaalia CC13F/CH2C12:ssa 25 (295 ml/370 ml) n. -80°C:ssa, sekoitettiin magneettisesti kalsiumoksidin kanssa (1,920 g) fluorivedyn poistamiseksi. Reaktion edistymistä tarkkailtiin aika-ajoittain suurpaine-nestefaasi-kromatografiällä (HPLC) yhdisteen (II) luonteenomaisen huipun häviämisen suhteen.
30 Sen jälkeen, kun yhdisteen (II) huippu oli hävinnyt (tai pienentynyt) sekoittamista jatkettiin viisi minuuttia ja typpikaasua pulputettiin liuoksen läpi CF^OF-ylimäärän poistamiseksi -80°C:ssa ja liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Liuosta pestiin NaHCO^:n kyllästetyllä 35 liuoksella (650 ml) ja pestiin sitten neutraaliksi vedellä ja kuivattiin lopuksi Na2S04:lla.
6 80688
Liuottimen poistaminen antoi kiinteän jäännöksen, joka sitten puhdistettiin piihappogeelipylväässä kromato-grafisesti (suhde 1:50), joka oli valmistettu metyleeni-klorid/metanoliin (1:1). Eluointi metanolin kasvavilla vä-5 kevyyksillä metyleenikloridissa antoi jakeita, jotka sisälsivät ainoastaan (8S)-8-fluorietyronolidi A-6,9;9,11-ase-taalia (III), ja jakeita, jotka sisälsivät ainoastaan (8S)- 8-fluorierytronolidi A:ta (IV). Jakeiden, jotka sisälsivät yhdisteen (III), kuiviin haihduttamisen jälkeen ja niiden 10 kiteyttämisen jälkeen asetoni/n-heksaanista saatiin 3,435 g tuotetta, jolla oli seuraavat tunnusarvot: sp. 192-3°C; ^δζ/^0 +64,7° (C = 1 metanolissa) UV (metanoli): ei ketoniryhmää vastaavaa adsorptiota 15 IR (KBr): 3560, 3420, 1720, 1460, 1395, 1380, 1355, 1345, 1330, 1320, 1305, 1290, 1270, 1255, 1215, 1180 (leveä), 1095, 1070, 1045, 1025, 1020, 990, 980, 970, 955, 940, 930, 910, 905, 895, 855, 840, 830, 805 cm"1
Analyysi :lie antoi seuraavat arvot: 20 Laskettu (S): C 60,27 H 8,43 F 4,54
Saatu (%): C 60,22 H 8,51 F 4,69
Jakeiden, jotka sisälsivät yhdisteen (IV), kuiviin-haihduttamisen ja kiteyttämisen jälkeen asetoni/n-heksaa-nista saatiin 145 mg tuotetta, jolla oli seuraavat tunnus-25 arvot: sp. 239-240°C; -3,1° (C = 1 metanolissa) UV (metanoli): 287-8 nm (£ 25,3) IR (KBr) 3610, 3550, 3480 (olake) , 3380 (olake), 1735, 1700, 1460, 1405, 1390, 1380, 1350, 1325, 1300, 30 1290, 1270, 1175, 1105, 1090, 1050, 1035, 1020, 980, 960, 920, 905, 895, 875, 860 cm"1 . . Analyysi ^-^H^-yFOg: lie antoi seuraavat arvot:
Laskettu (%): C 57,78 H 8,54 F 4,35
Saatu (%): C 57,87 H 8,63 F 4,19
II
7 80688
Esimerkki 3 (8S)-8-fluorierytronolidi B-6,9}9,11-hemiasetaalin (III) ja (8S)-8-fluorierytronolidi B:n (IV) valmistaminen 8,9-anhydroerytronolidi B-6,9-hemiasetaalista (II) 5 Menetellen samoin kuin esimerkissä 3, mutta lähtien liuoksesta, joka sisälsi 3,845 g (0,010 mol) 8,9-anhydroerytronolidi B-6,9-hemiasetaalia (II) (selostettu US-pa-tentissa nro 3 697 547), saatiin raakatuote, joka kiteyttämällä asetoni/n-heksaanista antoi 3,450 g (8S)-8-fluori-10 erytronolidi B-6,9;9,11-asetaalia (III), jolla oli seuraa-vat tunnusarvot: sp. 191-2°C; +42,6° (C = 1,0 metanolissa) UV (metanoli). ei ketoniryhmää vastaavaa adsorptiota IR (KBr): 3540, 3450, 1735, 1460, 1260, 1170, 1060, 15 1035, 980, 925, 875, 450 cm"1
Analyysi C2iH35FOg:He antoi seuraavat arvot: Laskettu (%): C 62,67 H 8,76 F 4,72 Saatu (%): C 62,63 H 8,82 F 4,81
Kun emäliuokset puhdistettiin piihappogeeli-pylväs-20 kromatografialla (suhde 1:50) eluenttina metyleenikloridi/ metanoli (98:2), saatiin 75 mg toista tuotetta, (8S)-8-fluorierytronolidi B:tä (IV), jolla oli seuraavat tunnusarvot : sp. 247-8°; UV (metanoli): 286 nm (£ 26) 25 “30° (C = 1 metanolissa) IR (KBr): 3540, 1727, 1703, 1460, 1330, 1270, 1175, 1130, 1075, 1050, 1015, 940, 920, 895, 860 cm"1
Analyysi C2iH37F07:He antoi seuraavat arvot: Laskettu (%): C 59,98 H 8,87 F 4,52 30 Saatu (%): C 59,92 H 9,00 F 4,59
Esimerkki 4 (8S)-8-fluorierytronolidi B:n (IV) valmistus (8S)-8-fluorierytronolidi B-6,9;9,11-asetaalista (III)
Seosta, jossa oli 4,830 g (0,012 mol) (8S)-8-fluo-35 rierytronolidi B-6,9;9,ll-asetaalia (III) ja 3 000 ml etik-kahapon vesipitoista liuosta (pH 3), kuumennettiin palautus jäähdyttäen 110°C:ssa 15 minuuttia sekoittaen ja sitten 8 80688 lisättiin 220 ml etikkahappoa. Yhden tunnin kuluttua 110°C:ssa kaikki lähtöaine oli liuennut. Kuumentamista jatkettiin puoli tuntia ja liuos jäähdytettiin sitten niin pian kuin mahdollista huoneen lämpötilaan, tehtiin neutraa-5 liksi NaHCO^slla ja uutettiin etyyliasetaatilla.
Vedenpoiston jälkeen natriumsulfaatilla etyyliase-taattiliuos haihdutettiin kuiviin tyhjössä.
Kun raakatuote oli puhdistettu piihappogeeli-pylväs-kromatografiällä (suhde 1:50) käyttäen eluenttina mety-10 leenikloridi/metanolia (95:5), saatiin 1,8 g tuotetta, jonka kemialliset ja fysikaaliset ominaisuudet oli samanlaiset kuin esimerkissä 4 eristetyn yhdisteen (IV) vastaavat ominaisuudet.
Esimerkki 5 15 3-0-mykarosyyli-8,9-anhydroerytronilidi B-6,9-hemi- asetaalin (II) valmistus
Liuoksen jossa on 5,465 g (0,010 mol) 3-0-mykaro-syyli-erytronolidi B:tä (I), jonka on selostanut J.R.
Martin julkaisussa Biochemistry, 5, 2852 (1966), 32 ml:ssa 20 jääetikkaa, annetaan seistä kaksi tuntia huoneen lämpötilassa.
Etikkahappo poistetaan sitten tyhjössä 40°C:n lämpötilassa ja öljymäinen jäännös liuotetaan 150 ml:aan kloroformia. Kloroformiliuosta pestään kyllästetyllä natriumbi-25 karbonaattiliuoksella ja sitten vedellä neutraaliksi ja kuivataan lopuksi Na2SO^:llä. Liuottimen poistamisen jälkeen tyhjössä saatiin raakatuote, joka puhdistettiin pii-happogeelipylväässä (suhde 1:100), joka oli valmistettu kloroformiin.
30 Eluointi metanolin kasvavalla väkevyydellä kloro formissa antoi jakeita, jotka sisälsivät ainoastaan 3-0-mykarosyyli-8,9-anhydroerytronolidi B-6,9-hemiasetaalia (II).
Haihduttamalla nämä yhdistetyt jakeet kuiviin ja kiteyttämällä sen jälkeen asetoni/n-heksaanista, saatiin 35 1,160 g yhdistettä (II), jolla oli seuraavat tunnusarvot: li 80688 9 sp. 85-88°C; ^6ς/^ -5° (C = 1 metanolissa) UV (MeOH): 210 nm (£ 6850) IR (KBr): 3500, 1730, 1465, 1415, 1380, 1340, 1185, 1120, 1085, 1055, 1005, 985, 945, 895, 810 cm"1 5 Analyysi C28H48°9:lle antoi seuraavat arvot:
Laskettu (%): C 63,61 H 9,15 Saatu (%)s C 63,52 H 9,09
Esimerkki 6 3-0-mykarosyyli(8S)-8-fluorierytronolidi B-6,9;9,11-10 asetaalin (III) ja 3-0-mykarosyyli-(8S)-8-fluorierytronolidi B:n (IV) valmistus 3-0-mykarosyyli-8,9-anhydroerytro-nolidi B-6,9-hemiasetaalista (II)
Valmistettiin fluorioksi-trifluorimetaanin liuos CClgF'.ssa -80°C:ssa: ylimäärä (tavallisesti n. kaksinker-15 täinen) CF^OF liuotettiin CClgFraan (esijäähdytetty -80°C:ssa hiilihappojäissä) lisäämällä hitaasti kaasua tyh-jennysputken kautta (samalla kun sylinteriä, joka sisälsi CFgOF, jatkuvasti punnittiin Sartorious-sähkövaa’alla).
Sen väkevyys määritettiin jodometrisellä titrauksel- 20 la.
CFgOF/CClgF-liuos, -80°C:ssa tai -85°C:ssa, lisättiin hitaasti liuokseen, joka sisälsi 5,285 g (0,010 mol) 3-0-mykarosyyli-8,9-anhydroerytronolidi B-6,9-hemiasetaa-lia (II) CCl3F/CH2Cl2:ssa (295 ml/370 ml) n. -80°C:ssa, se-25 koitettiin magneettisesti kalsiumoksidin kanssa (1,920 g) fluorivedyn poistamiseksi.
k
Reaktion edistymistä tarkkailtiin aika-ajoittain suurpaine-nestekromatografialla (HPLC) yhdisteelle (II) luonteenomaisen huipun häviämisen suhteen.
30 Yhdisteelle (II) kuuluvan huipun häviämisen (tai pienenemisen) jälkeen sekoittamista jatkettiin vielä viisi minuuttia ja typpikaasua pulputettiin liuoksen läpi CF^OF-ylimäärän poistamiseksi -80°C:ssa ja liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Liuos pestiin kyllästetyllä 35· NaHCOg-liuoksella (650 ml) ja pestiin sitten nuetraaliksi vedellä ja kuivattiin lopuksi Na2S04:llä. Poistamalla liuotin, saatiin kiinteä jäännös, joka sitten puhdistettiin pii- 10 80688 happogeeli-pylväskromatografiällä (suhde 1:100), joka oli valmistettu kloroformiin.
Eluointi metanolin kasvavalla väkevyydellä kloroformissa antoi jakeita,jotka sisälsivät pelkästään 5 3-0-mykarosyyli-(8S)-8-fluorierytronolidi B-6,9*9,11-ase- taalia (III) sekä jakeita, jotka sisälsivät pelkästään 3-0-mykarosyyli- (8S) -8-fluorierytronolidi B:tä (IV).
Jakeiden, jotka sisälsivät yhdisteen (III), kuiviin haihduttamisen ja niiden kiteyttämisen jälkeen asetonista 10 saatiin 1,100 g ainetta, jolla oli seuraavat tunnusarvot: sp. 175-7°C; -9,8° (C = 1 metanolissa) UV (metanoli): ei ketoniryhmää vastaavaa adsorptiota IR (KBr): 3540, 3490, 1720, 1460, 1395, 1380, 1365, 1355, 1330, 1320, 1290, 1275, 1265, 1245, 1205, 1185, 1165, 15 1145, 1120, 1100, 1080, 1060, 1045, 1015, 1005, 990, 960, 940, 925, 915, 900, 880, 865, 840, 815 cm"1
Analyysi c2gH^^FOg:lie antoi seuraavat arvot: Laskettu (%): C 61,52 H 8,67 F 3,47 Saatu (%): C 61,46 H 8,51 F 3,48 20 Jakeiden, jotka sisälsivät yhdisteen (IV), kuiviin haihduttamisen ja kiteistämisen jälkeen asetoni/n-heksaa-nista, saatiin 290 mg tuotetta, jolla oli seuraavat tunnus-arvot : sp. 214-5°C; -73,2° (C = 1 metanolissa) 25 UV (metanoli) 287 nm (£ 25,3) IR (KBr): 3570, 3550, 3460 (olake), 1745, 1735, 14,65, 1380, 1365, 1340, 1300, 1275, 1250, 1180, 1115, 1080, 1055, 1010, 1000 (olake), 985, 945, 935, 920, 895, 855, 840, 810 cm"1 30 Analyysi C2gH4gFO10:lie antoi seuraavat arvot:
Laskettu (%) : C 59,55 H 8,75 F 3,37 Saatu (%): C 59,68 H 8,60 F 3,48
Esimerkki 7 3-0-mykarosyyli-(8S)-8-fluorierytronolidi B:n (IV) 35 valmistus 3-0-mykarosyyli-(8S)-8-fluorierytronolidi B-6,9;9,11-asetaalista (III) 11 n 80688
Seosta, jossa oli 6,560 g (0,012 mol) 3-0-mykarosyy-li-(8S)-8-fluorierytronolidi B-6,9;9,11-asetaalia (III) ja 3 000 ml etikkahapon vesiliuosta (pH 3), pidettiin huoneen lämpötilassa sekoituksen alaisena, kunnes liukeneminen oli 5 täydellinen ja sitten lisättiin 220 ml etikkahappoa.
Liuos jätettiin sekoituksen alaiseksi huoneen lämpötilaan, kunnes lähtöyhdiste (III) oli täydellisesti hävinnyt (tarkistus suoritettiin suurpaine-nestekromatografiällä) , tehtiin neutraaliksi NaHCO^:lla ja uutettiin etyyli-10 asetaatilla.
Veden poiston jälkeen natriumsulfaatilla etyyliase-taattiliuos haihdutettiin kuiviin tyhjössä.
Kun raakatuote puhdistettiin piihappogeeli-pylväs-kromatografiällä (suhde 1:50) metyleenikloridi/metanoli 15 (95:5) eluenttina, saatiin tuote, jonka kemialliset ja fysikaaliset ominaisuudet olivat samanlaiset kuin esimerkissä 7 eristetyllä yhdisteellä (IV).
Esimerkki 8 (8S)-8-fluorierytronolidi A:n (IV) valmistus (8S)-8-20 fluorierytronolidi A-6,9}9,11-asetaalista (III)
Seosta, jossa oli 5,020 g (0,012 mol) (8S)-8-fluorierytronolidi A-6,9}9,11-asetaalia (III) ja 3 000 ml etikka-hapon vesiliuosta (pH 3), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 110°C:ssa 15 minuuttia sekoittaen ja sitten lisättiin 220 ml 25 etikkahappoa.
Yhden tunnin kuluttua 110°C:ssa kaikki lähtöaine oli liuennut.
Kuumentamista jatkettiin puoli tuntia ja liuos jäähdytettiin sen jälkeen huoneen lämpötilaan niin nopeasti 30 kuin mahdollista, neutraloitiin NaHCO^lla ja uutettiin etikkahapolla.
Veden poiston jälkeen natriumsulfaatilla etyyliase-taattiliuos haihdutettiin kuiviin tyhjössä.
Raaka kiinteä aine puhdistettiin sitten piihappogee-35 li-pylväskromatografialla (suhde 1:50), valmistettune me-tyleenikloridiin.
12 80688
Eluointi metanolin kasvavalla väkevyydellä metylee-nikloridissa antoi jakeita, jotka vielä sisälsivät lähtö-yhdistettä, (8S)-8-fluorierytronolidi A-6,9;9,11-asetaalia (III) sekä jakeita, jotka sisälsivät pelkästään (8S)-8-5 f luorierytronolidi A: ta (IV)
Toistamalla reaktio talteenotetulla lähtöyhdisteellä ja suorittamalla sen jälkeen kromatografinen puhdistus, saatiin jakeita, jotka sisälsivät (8S)-8-fluorierytronolidi A:ta. Haihduttamalla kaikki yhdistetyt jakeet kuiviin ja 10 kiteyttämällä saatu sakka sitten uudelleen, saatiin 0,725 g (8S)-8-fluorierytronolidi A:ta (IV), jolla oli samat ominaisuudet kuin esimerkissä 3 esitetyt.
Il
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT8119082A IT1190651B (it) | 1981-01-09 | 1981-01-09 | Antibiotici macrolidici semisintetici,procedimento microbiologico per la loro preparazione e relatico microorganismo,intermedio per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
IT1908281 | 1981-01-09 | ||
IT2534481 | 1981-11-27 | ||
IT2534681 | 1981-11-27 | ||
IT25344/81A IT1139874B (it) | 1981-11-27 | 1981-11-27 | Preparazione di antibiotici macrolidici semisintetici,procedimento microbiologico e intermedio per la loro preparazione |
IT25346/81A IT1139875B (it) | 1981-11-27 | 1981-11-27 | Antibiotici macrolidici semisintetici,procedimento microbiologico per la loro preparazione,intermedio per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
FI820057 | 1982-01-08 | ||
FI820057A FI72346C (fi) | 1981-01-09 | 1982-01-08 | Saett att framstaella nya halvsyntetiska makrolidantibiotika. |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI834570A FI834570A (fi) | 1983-12-13 |
FI834570A0 FI834570A0 (fi) | 1983-12-13 |
FI80688B FI80688B (fi) | 1990-03-30 |
FI80688C true FI80688C (fi) | 1990-07-10 |
Family
ID=27444074
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI834570A FI80688C (fi) | 1981-01-09 | 1983-12-13 | Ny mellanprodukt (8s)-8- fluorerytronolid a som aer anvaendbar vid framstaellning av halvsyntetiska makrolidantibiotika. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI80688C (fi) |
-
1983
- 1983-12-13 FI FI834570A patent/FI80688C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI834570A (fi) | 1983-12-13 |
FI834570A0 (fi) | 1983-12-13 |
FI80688B (fi) | 1990-03-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Horton et al. | Anomeric equilibria in derivatives of amino sugars. Nuclear magnetic resonance studies on acetylated amino sugars and specifically deuterated analogs | |
CA2057441C (en) | Synthetic conversion of bryostatin 2 into bryostatin 1 | |
KR20080016826A (ko) | 용매 추출에 의한 염소화 수크로스 유도체의 정제 방법 | |
KR880001566B1 (ko) | 마크로리드 항생물질의 화학적 합성법 | |
FI80688C (fi) | Ny mellanprodukt (8s)-8- fluorerytronolid a som aer anvaendbar vid framstaellning av halvsyntetiska makrolidantibiotika. | |
Ludlum et al. | Formation of O 6-Ethylthioethyldeoxyguanosine from the Reaction of Chloroethyl Ethyl Sulfide with Deoxyguanosine | |
NO146711B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av oleandomycin- og erytromycinderivater | |
JPH09309896A (ja) | コルヒチン誘導体をグリコシド化する方法、及びその生成物 | |
DK172165B1 (da) | Mellemprodukter til fremstilling af terapeutisk aktive 2-beta-D-ribofuranosylselenazol-4-carboxamidforbindelser | |
CN110407846B (zh) | 一种5-单硝酸异山梨酯的制备方法 | |
KR930005333B1 (ko) | 밀베마이신 유도체의 제조방법 | |
JPH0656864A (ja) | ベータ−アノマーに富む2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−d−リボフラノシル−アリールスルホネートの製造法 | |
SU543355A3 (ru) | Способ получени производных глюкозы | |
Cimpoia et al. | On the conversion of arabino-and ribofuranosyl methyl glycosides to their 1-O-acetyl derivatives | |
Jiang et al. | Synthesis and stereochemical assignments for 2-(α-and β-D-arabinofuranosyl) thiazole-4-carboxamides | |
US5099031A (en) | Process for the preparation of di- and trialkyl-4'-phthalimidomethylfurocoumarins | |
RU2021281C1 (ru) | Способ получения олеандомициноксимов и олеандомициноксимы | |
Čapek et al. | Preparation of methyl 2, 4-diacetamido-2, 4, 6-trideoxy-α-D-ido-, α-D-talo-, α-D-altro-, and α-D-mannopyranoside | |
EP0135207A1 (en) | A process for the preparation of (8S)-8-fluoroerythromycins | |
Czernecki et al. | A convenient synthesis of methyl 2, 3-di-O-benzyl-4-deoxy-α-d-xylo-hexodialdo-1, 5-pyranoside and its stereospecific ethynylation | |
JPS61207400A (ja) | ヌクレオシド化合物の製造方法 | |
Wolfrom et al. | 3, 4, 6-Tri-O-acetyl-2-amino-2-deoxy-α-d-galactopyranosyl bromide hydrobromide1 | |
US20060003963A1 (en) | Method for preparation of 2'-deoxy-2', 2'-difluoro-beta-cytidine or pharmaceutically acceptable salts thereof by using 1,6-anhydro-beta-D-glucose as raw material | |
KR20040006826A (ko) | 2-데옥시-l-리보오스의 제조방법 | |
CN115960014A (zh) | N-oh谷氨酰胺衍生物及其制备方法与应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A. |
|
MA | Patent expired |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.,_P.A. |