FI80262C - Foerfarande foer framstaellning av saosom antiiskemiska och antihypertensiva medel anvaendbara 1,4-dihydropyridinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av saosom antiiskemiska och antihypertensiva medel anvaendbara 1,4-dihydropyridinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80262C FI80262C FI833117A FI833117A FI80262C FI 80262 C FI80262 C FI 80262C FI 833117 A FI833117 A FI 833117A FI 833117 A FI833117 A FI 833117A FI 80262 C FI80262 C FI 80262C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- sub
- sup
- alkyl
- compound
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
1 80262
Menetelmä anti-iskeemisinä ja antihypertensiivisinä aineina käyttökelpoisten 1,4-dihydropyrldiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää 1,4-dihydropyridii- nijohdannaisten valmistamiseksi, joiden 2-asemassa olevassa sivuketjussa on substituoitu piperatsinyyliryhmä ja jotka ovat käyttökelpoisia anti-iskeemisinä ja antihypertensiivisinä lääkeaineina.
10 Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet vähentä vät kalsiumin siirtymistä soluihin ja siten ne pystyvät hidastamaan tai estämään sydämen supistumista, jonka uskotaan johtuvan kalsiumin solunsisäisestä kertymisestä is-keemisissä olosuhteissa. Kalsiumin liialliseen sisäänvir-15 taukseen iskemian aikana saattaa liittyä useita muita haittoja, jotka voivat edelleen rasittaa iskeemistä sydänlihasta. Näihin haittoihin kuuluu hapen vähemmän tehokas hyväksikäyttö ATP:n tuottamiseen, mitokondriorasvahappoha-petuksen aktivoituminen ja mahdollisesti solunekroosin 20 lisääntyminen. Siten yhdisteet ovat käyttökelpoisia erilaisten sydänsairauksien, kuten angina pectoriksen, sydämen rytmihäiriöiden, sydänkohtausten ja sydänhypertrofiän hoidossa tai ennalta ehkäisyssä. Yhdisteillä on myös verisuonia laajentava vaikutus, koska ne pystyvät estämään 25 kalsiumin virtaamisen verisuoniston soluihin ja siten ne myös ovat käyttökelpoisia antihypertensiivisinä lääkeaineina ja koronaari-vasospasmin hoidossa.
Patenttijulkaisussa JP-A-55/47656 (Dainippon) kuvataan tiettyjä kalsiumantagonistisia 1,4-dihydropyridiinejä, 30 joiden 2-asemassa on esimerkiksi 2-(4-metyylipiperatsin- 1-yyli)etyylisubstituentti.
Tämän keksinnön mukaisesti aikaansaadaan uusia 1,4-dihydropyrimidiinijohdannaisia, joilla on kaava (IB) 2 80262 R1 ooc^^x: COOR2 \ T /-\ } (IB) N'^CH2-0-Y-N n-c-nhr4 5 H 1—/ jossa R on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella halogeeni- tai trifluorimetyylisubstituentil-la, R1 ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta C1_4-alkyy-10 liä, Y on -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2CH(CH3)- tai -CH2C(CH3)2, X on O tai S ja R4 on H tai C2_4-alkyyli, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoaddi-tiosuoloja.
Kaavan (IB) mukaiset yhdisteet, joissa on yksi tai 15 useampi asymmetriakeskus, esiintyvät yhtenä tai useampana enantiomeeriparina ja tällaiset parit tai yksittäiset isomeerit voidaan erottaa toisistaan fysikaalisin menetelmin esim. jakokiteyttämällä vapaat emäkset tai sopivat suolat tai kromatografoimalla vapaat emäkset. Keksintö 20 käsittää toisistaan erotettujen parien ja niiden seosten valmistamisen raseemisina seoksina tai toisistaan erotettuina d- ja 1-optisesti aktiivisina isomeerimuotoina.
Kaavan (IB) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat suolat, jotka muo-25 dostuvat myrkyttömiä happoadditiosuoloja muodostavista hapoista, esim. hydrokloridi-, hydrobromidi-, sulfaatti-tai bisulfaatti-, fosfaatti- tai hapan fosfaatti-, asetaat-ti-, sitraatti-, fumaraatti-, glukonaatti-, laktaatti-, maleaatti-, sukkinaatti- ja tartraattisuolat.
30 Halogeenilla tarkoitetaan tässä yhteydessä fluoria, klooria, bromia ja jodia.
Kolme tai usempia hiiliatomeja sisältävät alkyyli-tai alkoksiryhmät voivat olla suoria tai haarautuneita.
R on edullisesti 2-kloorifenyyli, 2-trifluorimetyy-
II
3 80262 lifenyyli, 2,3-dikloorifenyyli, 3,5-dikloorifenyyli, 2,6-dikloorifenyyli, 3-kloorifenyyli tai 2-fluorifenyyli.
R1 on edullisesti CH3.
R2 on edullisesti C2H5 ja Y on edullisesti -(CH2)2-.
5 Suositeltavissa yksittäisyhdisteissä R on 2,3-di kloorifenyyli, R1 on CH3 , R2 on C2Hg ja Y on -(CH2 )2~.
Kaavan (IB) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että yhdiste, jolla on kaava (IA)
10 1 H R 2 R OOC^ COOR
XX ^ ,ia)
CH3 CH2OYN^ ^NH
15 jossa R, R1 , R2 ja Y ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoimaan joko a) isosyanaatin tai isotiosyanaatin kanssa, jolla on kaava
R4 . NCX
20 jossa R4 on Cx.4-alkyyli ja X on 0 tai S, tai b) natrium-tai kaliumsyanaatin tai -tiosyanaatin kanssa hapon läsnäollessa.
Kaavan (IA) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa poistamalla sopiva suojaryhmä vastaavasta N-suojatusta 25 piperatsiinijohdannaisesta, eli
H R
R1OOC JX' COOR2 R1OOCv^ 'X^.COOR
xx ^ —* x.x ^
N f ' rn CH OYN NH
30 CH- „ CH-OYN N-Q CH3 H x / n * \_/ '-' (II) (IA) jolloin kaavassa (II) Q on sopiva suojaryhmä. Tällaisia 4 80262 ovat bentsyyli, 4-klooribentsyyli (molemmat poistettavissa hydraamalla) ja trityyli (poistettavissa hapolla).
N-suojatut piperatsiinit saadaan tavalliseen tapaan. N-bentsyyli- ja N-(4-klooribentsyyli)johdannaisia on esim. 5 kuvattu ja ne ovat patenttivaatimusten kohteena EP-hakemus-julkaisussa 0 060 674.
Näiden lähtöaineiden valmistustavat ovat seuraavat: a) Hantzsch'in synteesi: R1OOC H COOR2 10 \ / / C CH0
Ij I Z
r + RCHO + 1 Kuumennus ^ (II) p -->
/ \ S\ /—V
CH3 NH2 o CH2OYN nq 15 Ensin kuumennetaan yhdessä ketoesteriä ja aldehydiä ja sitten lisätään krotonaattia tai kaikkia kolmea reak-tanttia kuumennetaan yhdessä ammattimiehen tuntemalla tavalla, tai b) r
R100Cv CH ^COOR
SH
' + M Kuumennus^ (II) c c 9 / % / \ /~\ CH3 o NH2 CH20YN n 25 ^
Yleensä krotonaatti valmistetaan in situ antamalla vastaavan asetasetaatin COOR2 / 30 CH? ✓c\ r~\
0 CH-OYN NQ
2 \_/ reagoida ammoniumasetaatin kanssa ammattimiehen tuntemalla 35 tavalla.
Il 5 80262
Kaavan (IB) mukaisia yhdisteitä, joissa R4 on cx. 4-alkyyli, voidaan valmistaa antamalla kaavan (IA) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan
R4 . NCX
5 mukaisen isosyanaatin tai isotiosyanaatin kanssa, eli
H R
XI XI ^ i .
CH^ „ CH-OYN NH CHf' N^CH.-O-Y-N N-C-NHR* 10 3 H 2 ^^ 3 H 2 ^_f (IA)
Reaktio suoritetaan tavalliseen tapaan. Yleensä reaktioajaksi riittää muutama tunti huoneen lämpötilassa 15 sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. metyleeniklori-dissa.
Yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R4 on H, on käytettävä natrium- tai kaliumsyanaattia tai -tiosyanaattia hapon (esim. etikkahapon) läsnäollessa. Haluttaessa happo 20 saadaan käyttämällä yhdistettä (IA) happoadditiosuolanaan.
Happoadditiosuolat voidaan valmistaa tavalliseen tapaan esim. antamalla sopivaan orgaaniseen liuottimeen liuotetun vapaan emäksen reagoida halutun, sopivaan liuottimeen liuotetun hapon kanssa ja ottamalla suola talteen 25 joko suodattamalla, kun suola saostuu liuoksesta, tai haihduttamalla liuos kuiviin.
Yhdisteiden kyky estää kalsiumin tunkeutuminen soluihin voidaan osoittaa in vitro niiden teholla vähentää eristetyn sydänlihaksen vastetta kalsiumioninkonsentraation 30 kasvulle. Testi suoritettiin kiinnittämällä rotan aortasta spiraalimaisesti leikattuja suikaleita siten, että toinen pää oli kiinteästi kiinni ja toinen pää oli kiinnitetty voima-anturiin. Kudos upotettiin fysiologiseen keittosuola-liuokseen, jonka kaliumionikonsentraatio oli 45 millimoolia 35 ja jossa ei ollut lainkaan kalsiumia. Liuokseen lisättiin 6 80262 pipetillä kalsiumkloridia sellainen määrä, että lopulliseksi kalsiumionikonsentraatioksi tuli 2 millimoolia. Rekisteröitiin tuloksena olevan kudossupistumisen jännitysvoima. Liuos poistettiin ja korvattiin tuoreella keittosuolaliuok-5 sella, ja 45 minuutin kuluttua koe toistettiin siten, että keittosuolaliuoksessa oli koeyhdistettä. Rekisteröitiin yhdisteen konsentraatio, joka tarvittiin vasteen pienentämiseksi 50 %:illa.
Yhdisteiden antihypertensiivinen vaikutus voidaan 10 myös määrittää suun kautta annostuksen jälkeen mittaamalla verenpaineen lasku spontaanisti hypertensiivisissä rotissa tai munuaisperäisesti hypertensiivisissä koirissa.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen kaavan (IB) mukaisten yhdisteiden vaikutusta verrattiin patenttijulkai-15 susta JP-A-55/47656 tunnettujen yhdisteiden vaikutukseen seuraavalla kokeella.
Koirat nukutettiin kloraloosin ja uretaanin seoksella. Verenpaine ja paine sydämen vasemmassa kammiossa mitattiin paineanturin avulla. Sepelvaltimovirtaus määritettiin 20 käyttäen vedynpoistomenetelmää. Sydämestä tuleva virtaus mitattiin terodiluutiotekniikalla. Elektrokardiogrammi rekisteröitiin koiran raajoihin liitettyjen johtojen avulla. Näistä eri mittaustuloksista laskettiin seuraavat parametrit: sydämen lyöntitiheys, systeeminen verisuonien resis-25 tanssi, paineen kohoamisen maksiminopeus (LVdP/dtmax) vasemmassa kammiossa (supistuvuuden mitta) ja ECGtn P-R-intervalli.
Kaavan (IB) mukaisten yhdisteiden A, B ja C (ks. seuraava taulukko 1) pitkäaikaiset vaikutukset verisuoniin 30 ilmenivät annoksilla, jotka olivat pienempiä kuin annokset, jotka aiheuttivat häiriöitä sydämen toimintaan (taulukko 2), ja viime mainitut olivat luonteeltaan lyhytaikaisia. Yhdisteen A osalta annosten välinen ero oli 40-kertainen. Julkaisun JP-A-55/47656 yhdiste 17 oli lähes inaktiivinen 35 ja aikaansai lyhytaikaisia sydän-verisuonimuutoksia vasta tl 7 80262 annoksella 1500 pg/kg. Julkaisun JP-A-55/47656 yhdiste 19 aikaansai sepelvaltimoiden laajenemisen annoksena 45 pg/kg, mutta se aiheutti haittavaikutuksia sydämeen annoksina yli 45 pg/kg (taulukko 2), niin että sydämen toiminta häiriin-5 tyi vakavasti annoksen ollessa 450 pg/kg ja sydän pysähtyi annoksella 1500 pg/kg.
Yhteenvetona voidaan todeta, että tutkitut kaavan (IB) mukaiset yhdisteet laajentavat tehokkaasti verisuonia ja vasta hyvin suurilla annoksilla havaitaan haittavaiku-10 tuksia sydämeen, kun sen sijaan julkaisussa JP-A-55/47656 kuvatuista yhdisteistä yhdiste 17 on lähes inaktiivinen ja yhdisteen 19 vaikutukset verisuoniin ilmenivät vain yhdessä sydämeen kohdistuvien haittavaikutusten kanssa.
Kokeessa käytettyjen yhdisteiden kaava: or
Cl CH3°OCvAn/C°OC2H5 T jT /-\ 20 CH3^\n^cH2OCH2CH2N —CONHR4
Tutkitut keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet X R4 25 - A Cl CH3
B Cl H
C H CH3 8 80262
Julkaisussa JP-A-55/47656 kuvatut yhdisteet:
Yhdiste 17: T I
VAl 5 CH3OOCnA\^COOCH.,
TT
^ CH2CH2N<CK3>2
H
Yhdiste 19: 10 I cl COOC^Hc
TT
A A / \ 15 CH, N CH-CH-N N-CH, 3 H 22 \_/ 3
Annokset, jotka tarvittiin alentamaan sepelvaltimo-resistanssia (CVR) ja systeemistä suonistoresitanssia (SVR) nukutetuissa koirissa 50 %:lla 20 ED50 pg/kg
Koeyhdiste --
CVR SVR
25-- A 40 73 B <150 <150 C <45 ei tehty
Yhdiste 17 >450 >450 30 Yhdiste 19 70 1
II
noin 20 %:n aleneminen SVR-arvossa annoksella 150 pg/kg. Suuremmilla annoksilla saadut huomattavat kohoamiset liittyneinä heikentyneeseen sydämen toimintaan 9 80262
Taulukko 2
Tutkittavan yhdisteen annokset (pg/kg), jotka tarvittiin suurentamaan P-R-intervallia ja alentamaan sydän-5 lihaksen supistuvuutta (LVdP/dtmax)
Koeyhdiste P-R LVdP/dt 10 A >2000 >2000 B >150 >150 C 1500 1500
Yhdiste 17 >1500 >1500
Yhdiste 19 150 <150 15 ---
Annettaessa ihmiselle sydänsairauksien ja verenpainetaudin hoitamiseksi tai ennalta ehkäisemiseksi yhdisteitä suun kautta, annokset ovat yleensä 2 - 10 mg päivässä 20 keskipainoiselle aikuispotilaalle (70 kg). Niinpä tyypilliselle aikuispotilaalle annettavat yksittäiset tabletit tai kapselit sisältävät yleensä 1 - 20 mg, erityisesti 1 - 10 mg aktiivista yhdistettä sopivassa farmaseuttisesti hyväksyttävässä välitysaineessa tai kantajassa. Annokset 25 laskimoon ovat tyypillisesti tarpeen mukaan 1-10 mg annosta kohti. Käytännössä hoitava lääkäri pystyy määrittämään kullekin potilaalle sopivimman annostelun, joka vaih-telee potilaan iästä, painosta ja reaktiosta riippuen. Edellä mainitut annostukset ovat esimerkkejä keskimääräi-30 sestä tapauksesta, mutta on tietenkin yksittäistapauksia, joissa pienempi tai suurempi annostus on paikallaan.
Ihmiselle kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan antaa sellaisenaan, mutta yleensä niitä annetaan seoksena farmaseuttisen kantajan kanssa, joka valitaan aiotun anto-35 tien ja farmaseuttisen vakiokäytännön perusteella. Niitä 10 80262 voidaan antaa esim. suun kautta tabletteina, jotka sisältävät lisäaineita, kuten tärkkelystä tai laktoosia, tai kapseleina tai soikiokapseleina joko sellaisenaan tai seoksena lisäaineiden kanssa tai eliksiireinä tai suspen-5 sioina, jotka sisältävät maku- tai väriaineita. Ne voidaan ruiskuttaa parenteraalisesti esim. laskimoon, lihakseen tai ihonalaisesti. Annettaessa parenteraalisesti niiden paras käyttömuoto on steriili vesiliuos, joka voi sisältää muita aineita, kuten riittävästi suoloja tai glukoosia 10 liuoksen tekemiseksi isotoniseksi.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikar-bonyyli-6-metyyli-2-[2-(4-{N-metyylltiokarbamoyyli}-15 piperatsln-1-yyli)etoksimetyyli]-1,4-dihydropyridii- nin hydrokloridisuolan valmistus CH OOC>y>^V^oCH CH rl 20 TT 23 CH<^vN ^ ^ Il
3 CH_0CHoCH_N NH H
H 2 2 2 . / ^
CH o00CNp<r/:00CH _CH
<A) ch3ncs U | -* CH, S rH0OCH,CH,lT^ N-CHHCH-j 25 Liuotettiin 0,5 g piperatsiinia A (ks. esimerkki 19) 15 ml:aan kuivaa metyleenikloridia ja lisättiin sekoittaen 0,2 g metyyli-isotiosyanaattia. Tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännös etyyliasetaatissa hapotettiin vetykloridin eetteri-30 liuoksella ja haihdutettiin jälleen kuiviin. Jäännös kiinteytyi, kun sitä hierrettiin kuivassa eetterissä, ja saatiin 450 mg otsikkoyhdistettä, sp. 168 - 170°C.
Analyysi C2 6 H3 5 CIN4 05 S.HCl:lle:
Laskettu: C 53,15 H 6,18 N 9,54 35 Saatu: C 52,96 H 6,22 N9,65
II
11 80262
Esimerkit 2-18
Seuraavat yhdisteet valmistettiin kuten edellisessä esimerkissä lähtien asianmukaisesta piperatsiinista ja isosyanaatista tai isotiosyanaatista ja karakterisoitiin il-5 moitetussa muodossa.
Esimerkissä 4 käytettiin kaliumsyanaattia ja piper-atsiinilähtöaine oli oksalaattisuolana.
Esimerkissä 18 käytettiin kaliumsyanaattia ja etik-kahapon vesiliuosta.
10
Cl -
JO
CH3°0C COOC2H5 15 JJ !l PH M /" \
3 „ CH-O-Y-N N-R
H 2 \_/ 12 80262 td tn tn 2 o o t'- o (N m mm rs in m r-* r·· r-~ es m rs to mm ά Z r—( o te oo «N'T o i—i oom r-- o o m r-ι m hh om
^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ KK KK KK KK KK KK
tn o o en en en en cc en» en o co en en en en en en en en en
P
O
•H > o o t—i m es rH o o oo oo h ko m -s· t rs oo m rs in P oo u\ mm oh r~- eri o en m oo •s* m o t" oo o
>1 (tJ K KK KK KK KK KK KK KK KK KK KK
ΪΡ eo o eo o o o o o I— o o o o o o o oo oo
H -P
ra <1) C to fiC -rl Ρ ττ tji en 'S1 »»m mr~~ o rs om o oo o· o o r-~ o· o P oo o o· o r» m -rr r-~ oo r~-· o s’ rs m mo rs r- oo
0)U KK KK KK KK KK KK KK KK KK KK
0) mm oo oo oo o< o« mm mo oo mo P mm mm mm mm mm mm mm mm mm mm 0) K_- K^ K, ^ +1 or-' o m <3< o m oo
O 1—1 i—I (Ö *—i rH
0 o td m mmom li m o rs l o oo o· «h l
• rH *Γ^ r-l rH rH rH rH
Λ oo m nj m o UJ ro o X m oo
rH rH rH rH
O | -H tH
P -H -P -H *H ·Η *Ρ ·Α ‘A *H
o O+J'd'dT) Τ3 Ό Ό Ό ·Η 2 -H (Ö ·Η ·Η ·Η « ·Η ·Η -Η ·Η Ρ E ρ ed ρ ρ ρ :<d ρ ρ ρ ρ ο ® οροοοεο ο ο ο-ι •Ρ (Η Ό <—I Η ι—I Q) rH rH rH γΗ Μ g ,Μ >ί Α! Μ Λί M M M X Ο :π> Ο Λ Ο 0 O <d Ο Ο Ο Ο Ρ Ρ Ρ ·Η p p Ρ td Ρ Ρ Ρ Ρ Ό tn Ό Ε Ό >ϋ Ό £Χ Ό Ό TJ TS >ι : ·,Η >ι α) >ι >ι >ι « >ι >ι >ι >ι Λ ρ χ λ χ! w ______ ro rs U rs K — ro <j m ro ro
I ro ro rs ro ffi EC K
-k ro es K —. ffi rs O U
ro EC rs EC U rs CJ U “ X
KUWU^K K K K Z
U EC Z ~ K U Z Z O O
™ - Z O I U ~ O O KU
w υουκκκ u υ z i
K υ I Z 2 Z I I O
Z I o o o u
O u U CJ I I III
U I I I -K ^K rs __I_______ro__ro__ro _ * _ ”*31 ~M ~Ä m
esrsesesescjOOEC
:: —* es es es es es ® ® K
>· es EC EC EC EC EC U U U U
ffiUUUUU ts rs rs rs — -'KKK» — u u u u _________!__!__!__ι 0
E
•H O O rH
tn.. rs ro -s* m o t" oo o i-h rA
«e tl 13 80262 td 10
(O
3 t^mm^iHOomoovor^o-srooro rH ooocriooi^-ixiixj^o^^t^-^r-cri 3 Z - to οσΝσισισισΊοσ'ιοοοοσ'ισ'
r—I rH i—I rH rH
•P
O
<#> >
M
•H td CNOl£>C\l(XiOCTlOO<T>COinrOcn tn ’xjcNcstriOOrHcyirHr-'int'-tTir'Oo >i -P ........- >,0) COlOiniOinvOiniOlOlDlOCOinin rH to td -rl
G -P C -P
<u <u r-COOO-sfOOOOOOOr-ir-^criOtT!
p rHOrHCOrHtTllOCTl^rOOrHrHrH
O CJ..............
<li r-^^^^rocoroooooooooroco +j ininininininininininmininin
O O
n U o O O m o O o a O in^r^vorHinr-
| I— I ' t ' T—I CO i—I
OI I 1 I I I I
. rO CN (N O (Ti 00 (X [" Γ-- Γ" ID CO CD U3 ---n- K4 0
rj -P -H -H -H
in '-i. O tn tn -P -P ra -P
CC JT4 3 :td :rd -P -P :td -P
<N* g g g td td g -H td υ X tn o a) td <d <u -P <d
O SL -H P Ρ -P P
O S1 g to td Ό Ό td td τ! O r1 :<d tO rd >1 >, id to >1
\ r +J (XCXXJJCCXPJC
\ / tn td td ή -ri td Ό ή (¾ /- \ -H > > g g > >i £ \/ \ ρ o <d a o X za __* *_* ) < ro m m m ro m ' \ro ® a a a a a
UK UCJUUUUCN
ου ro a a a a a a a o a z z z z z z z
ro OOOOOOO
a uuuuuuu
U__I_I_I_I_I_I_I
I I
HI I I >1 >i I
(H ·Η *H *H C>i CH Ή >1 p u u g e u >1 O O O Φ 0) o c o O O tp MH o
d) rH rH l-H -H Ή rH
MH X -H X Ή X -H P P X -H
| "H i—I Ή rH Ή i—ΙΟ O Ή <—I
a coOCpOChOChO 3 Ό >i a I >1 I >1 I >1 Ή rH I >1 O ro C m G « C Ai hh ro g I ·><!) — O — <U l-<H Ι-·Η -Oi
rs tN cp ΓΟ MH CM MH fOrH fS H CNMH
g
HO
tn·· γη ro *3* m m r~- cd
Ci^ G rH »H rH rH rH rH rH
14 80262
Esimerkit 19-26 kuvaavat lähtöaineina käytettävien yhdisteiden valmistusta.
Esimerkki 19 4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-5 6-metyyli-2-[2-(piperatsin-l-yyli)etoksimetyyli]-1,4-di- hydropyridiinin ja sen bisoksalaattisuolan valmistus c3v Ho/Pd/C Cl
.TO -—>. TO
10 CH.OOC ch3ooc _^><^\cö6ct^ch3 1 X / \ T if * /—\
0112OCH2CH2'"N\ N~iH2 n^CH2CCH2CH2N NH
w0 w 15 ("B") 2 ("A")
Menetelmä A
5 g 4-klooribentsyyli-suojattua piperatsiinia "B" 20 (Z = Cl) 1500 ml:ssa metanolia sekoitettiin ja hydrattiin 0,5 g:11a 5-%:ista palladium-hiilikatalyyttiä paineessa 3,5 kg/cm2 huoneen lämpötilassa yli yön. Katalyytti poistettiin suodattamalla, liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännöksen annettiin jakaantua 100 ml:aan metyleeni-25 kloridia ja 100 ml:aan laimeaa ammoniakkivesiliuosta.
Orgaaninen faasi kuivattiin natriumkarbonaatilla, suodatettiin, haihdutettiin kuiviin ja saatiin 3 g öljymäistä otsikkoyhdistettä vapaana emäksenä. Asetonissa bisoksa-laattisuolakseen muutetun näytteen sp. oli 170eC (hajoaa).
30 Analyysi C2 4 H3 2 C1N3 05 *2(C2 H2 04 )
Laskettu: C 51,03 H 5,66 N 6,38 %
Saatu: C 51,72 H 5,58 N 6,54 %.
Menetelmä B
42 g bentsyylisuojattua piperatsiinia "B" Z = H) 35 1500 ml:ssa metanolia ja 9 ml:ssa etikkahappoa hydrattiin il is 80262 40°C:ssa ja paineessa 3,5 kg/cm2 2 g:lla 5 %:ista palla-dium-hiilikatalyyttiä yli yön. Käsittelemällä kuten menetelmässä "A" saatiin 19 g otsikkoyhdistettä bisoksalaat-tisuolana, joka oli sama kuin menetelmässä "A" saatu suola.
5 Lähtöaineina käytetyt 4-klooribentsyyli- ja bent- syylipiperatsiinit on kuvattu EP-hakemusjulkaisun 0 060 674 esimerkeissä 34 ja 38. Julkaisun mukaan yhdisteet saadaan seuraavaa tietä: 10 r.—λ ch cocc2h5 CH3CCC^_A_V> + Il _>„B„ CO,™ 2-/-) <HςΟτz 15 2 3 -
Esimerkit 20-26 20 Seuraavat yhdisteet saatiin edellisessä esimerkissä kuvatun menetelmän avulla asianmukaisista lähtöaineista ja karakterisoitiin ilmoitetulla tavalla.
ch3ooc S<icooo>2ca3 H /pd;g3°oc -1X1 cooca^ 1 1 ^"\2-* 1 I ^
CH3 >-CH20-Y-N NCHjPh CH ^n^ch 0Y./\,H
H N-' H 2 \_/ 16 80262 ι—----- 3 ^ ....
, ' n- CN CN S S X 3= r«. >-( f-icM tn cn cn .3· I Ή Z · · I(D m \θ r* r*^ /—s /«—s /-s /-s
v; w tn to B
w "w· 'w'· oNP 2 m ao 1—* <r to ro m r·* co •H r-* oo so co · . . .
U} _p ^ r^oo cn cn I CN CO ' <r r>* k":P mm s£ \0 * ·* · *
♦Ό ^ S3 -3 X X
I—l 5-1 CN CN CM
rfl fO
Γ* · ✓’“s y-s /*"N /—s
<1 U S S cr S
^ r, cOf-H || w w w w χ. m m cm
^ O · · vo fH co o O
4-1 cn cm m m οήγ^*^ m m mm · · · · W w CN CO CO VO ,
-—I ——------ I <P I
U U BC 53 X X
o o o Q cn .3· CN ι—I
wo r-. O
CN I '--, r— . 1-1 UI 4J B U to r CN . w w w
Ρ CN
ίΛ · i-ι in o r* £ cn cn vo m 2E ι-t cn cn m
-__I
I , , --Γ ί S !
I -P
I l ro I cn co I r3 fO :(¾ •H rH W g ε 03 M 0) :n3 m 0·ι-( -PO ry I -P (0 tn -P O O -P (0 •ho cn ¢(¾ p-, ι p p -h o m to Ι m e -o g m >
I I
CN r—v /—v cn
n X
X U I
CJ w CN
w X /-S
O U CN
CN CN X
&* X x u 7 ! ö- d d .
hH--^-1
I e I
I Ή _ _ I
O 1- - I - 4j <! ta ta CU = = e -!--!_ • J j
g O ι-l CN
•HO ™ ™ ( CN
cn p j H G I__j_ 17 80262 * » * 32 Λ Λ S · PC * * -i a a <h a osa?
rH <s| sfl· pH pH· pH pH pH
Oi rH
/P, p-S (H /H P“S · | p*S ^ B σ’ e S to m s e e « ^p \*p SP SP (J W SP s—p
tO pH -cr to O .¾ to 00 Ή CO
vooih co « as ·υ oo ιονοσ> ... . ® · \0 ...
CH sj- fs N N sf 2 H esi. (O to * · « * Λ · O Λ · · a aa a a C· a bc » aasa
H CO CS| pH fO'jjjCHi-IU CO CO CSI pH
Γ pO PS PS ps PS ^ PS PS s P-S P-s PS PS
'*r·' tn hi to cnnicotOrH tntntne
s./ W w _I w W I W 'W' W
1-1 g m o io co S’ m r-* o «nJ cm *3· \θ CO CO vC CM CO vD vO 00 CN ΙΛ >C <" rH *·· · · · · O ···· O cm co m cm co <r oo oo cm co ^ r* o co ζ_3 * * * ***** CO * * * * sp aasa aaaca aaaaa co co esi co co esi co a co esi esi ro
• Z
a P“S ps ps PS Pv PS P“S p—s /—s P—S PS .PS
• hi tn tn hi tn tr S -h hihictE
2 s__1 SP SP S_P SP SP SP i—l SP s—- s—P SP
• o z aa® a o o to -n aasoesi
pH LO sO pH SO rH esi 3 O CO Oi pH
... · · · · z ....
pH co s^ pH co sj- rs s_p ph co co rs I ^ ^ 3 en t G tn :tö tn | tn :rtJ G tfö
•H g <U G
q N m ® I :tj (0 P td tO <0 j o ra Dj to I -pj Ctc to Oh
G nJ > tO
I w > > t___.
I---- .: i i esi esi lesi /-S ^
CM CM CM
X 32 X
- >« U O U
. ’W S/ 'w'
; I I I
~ & "0- €$-
rH rH I
___u_—__xj__
pH
0) ω « « « c CU :t0
S G
; i p n stf in H O ^ 01 0X1 tn u M G _j ie 80262 * as h as as iH CM in /—s ^ ^
0 σ* S
w w
o m vo iH
vO O «—I I
. . . e cm «3· r·» u
m. m « Q
X S3 PS O
CO CM rH CO
I CO
/·Ν /—N
Co CO 4J 00 x ^ w w w 52
^ co Ö m H
co co σ* «Η ·—t · . · o CJ CM CO -tf· *r“)
O 0 rH
O * * « 25 I
XXX w s
CO CO CM <J
• ·
0- y—s ptf LO
• 4J M CO · 00 *r w w t-t \o
tH
z ή o oo (n cm ό ό :0
• · · *S_ W
H M Si ύ
I W
in :t0
H E
E QJ
-MO (d tn -P td •HO & h d tfl WE > 5--i______ i
CM
X
>* v b- 35
E
rH
0)
-P M
<u = c
-; <U
as _
E
•HO
t0 5-( <N
w c 19 80262
Esimerkkien 20 ja 21 hydrauksissa lähtöaineina käytetyt bentsyylisuojatut piperatsiinit valmistettiin esimerkin 19 lopussa kuvatun menetelmän avulla.
Esimerkkien 22-26 hydrauksissa lähtöaineina käyte-5 tyt bentsyylisuojatut piperatsiinit valmistettiin
Hantzchin reaktion avulla: 10 (I) C1.CH2C.CH2C02C2H5 + HOCH2CH2/ \-CH2Ph o
NaH/THF
J/ o / v li 15 PhCH^_^iCH2CH2OCH2CCH2C02C2H5 (II) Hantzschin reaktio (ks. esim. EP-hakemusjulkaisu 2o 0 060 674) ^ ϊ
PhCH2N_/HCH2CH20CH2CCH2C02C2H5 + R.CHO + CH3 OCE.COOCH- ·: 25 i 3 etanoli, jääetikka NH2 Δ
V
H R
30 C«300C \>OC00C2H5
T T
·; ^ CH2OCH2CH2N^_^NCI^Ph 20 8 0 2 6 2
Aktiivisuusarvot:
Seuraavassa esitetään yhdisteiden moolikonsentraa-tiot (IC50-arvot) (1 M = 1 grammamooli/litra), jotka tarvitaan vasteen pienentämiseksi 50 %:lla sivuilla 5 ja 6 5 kuvatussa testissä. Mitä pienempi konsentraatio on, sitä tehokkaampi on yhdiste.
Yhdiste IC50
Esimerkin 1 tuote 6,3 x 10'9 M
10 Esimerkin 2 tuote 2,0 x 10'9 M
Esimerkin 3 tuote 6,0 x 10'9 M
Esimerkin 4 tuote 3,72 x 10'9 M
Esimerkin 5 tuote 1,58 x 10'8 M
Esimerkin 6 tuote 2,4 x 10'9 M
15 Esimerkin 7 tuote 7,76 x 10'9 M
Esimerkin 8 tuote 1,35 x 10'8 M
Esimerkin 9 tuote 2,1 x 10'8 M
Esimerkin 10 tuote 9,3 x 10'8 M
Esimerkin 11 tuote 1,5 x 10'8 M
20 Esimerkin 12 tuote 1,1 x 10*8 M
Esimerkin 13 tuote 2,5 x 10'9 M
Esimerkin 14 tuote 5 x 10'8 M
Esimerkin 15 tuote 2,5 x 10'8 M
Esimerkin 16 tuote 1,78 x 10'8 M
25 Esimerkin 17 tuote 1,95 x 10'8 M
Esimerkin 18 tuote 7,9 x 10'9 M
Claims (2)
1. Menetelmä anti-iskeemisinä ja antihypertensii-visinä aineina käyttökelpoisten 1,4-dihydropyridiinijoh-5 dannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (IB) , H R 2 RiOOCxX><\ ^-COOR -1 X /—\ ϊ CH0 ^ S CH„-0-Y-N ΪΊ-C-NHR4 (IB)
10. H 2. ^ / jossa R on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella halogeeni- tai trifluorimetyylisubstituen-15 tiliä, R1 ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta CL_4-alkyyliä, Y on -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2CH(CH3)- tai -CH2C(CH3 )2-, X on 0 tai S ja R4 on H tai Cx _ 4 -alkyyli, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 20 yhdiste, jolla on kaava (IA) H R R^OOC ^ COOR2 XX \
25 CH3 h CH OYN NH (IA) 2 \_/ jossa R, R1, R2 ja Y ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoimaan joko (a) isosyanaatin tai isotiosyanaatin kans-30 sa, jolla on kaava R4 *NCX jossa R4 on Cx 4-alkyyli ja X on 0 tai S, tai (b) natrium-35 tai kaliumsyanaatin tai -tiosyanaatin kanssa hapon läsnä- 22 80262 ollessa, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan (IB) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio-suolaksi reaktiolla sopivan hapon kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että yhdisteessä (IA) R on 2,3-di-kloorifenyyli, R1 on CH3 , R2 on C2 Hs ja Y on -(CH2 )2 - ja että yhdiste (IA) saatetaan reagoimaan joko (a) metyyli-isosyanaatin tai (b) natrium- tai kaliumsyanaatin kanssa hapon läsnäollessa kaavan (IB) mukaisen yhdisteen muodos-10 tamiseksi, jossa X on O ja R4 on vastaavasti CH3 tai H. 23 80262
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8225246 | 1982-09-04 | ||
GB8225246 | 1982-09-04 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI833117A0 FI833117A0 (fi) | 1983-09-01 |
FI833117A FI833117A (fi) | 1984-03-05 |
FI80262B FI80262B (fi) | 1990-01-31 |
FI80262C true FI80262C (fi) | 1990-05-10 |
Family
ID=10532690
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI833117A FI80262C (fi) | 1982-09-04 | 1983-09-01 | Foerfarande foer framstaellning av saosom antiiskemiska och antihypertensiva medel anvaendbara 1,4-dihydropyridinderivat. |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4539322A (fi) |
EP (1) | EP0106462B1 (fi) |
JP (1) | JPS5980663A (fi) |
KR (1) | KR880000180B1 (fi) |
AT (1) | ATE39112T1 (fi) |
AU (1) | AU542454B2 (fi) |
CA (1) | CA1205470A (fi) |
CS (1) | CS242881B2 (fi) |
DD (1) | DD215544A5 (fi) |
DE (1) | DE3378632D1 (fi) |
DK (1) | DK161700C (fi) |
ES (2) | ES8604200A1 (fi) |
FI (1) | FI80262C (fi) |
GR (1) | GR78985B (fi) |
HU (1) | HU191092B (fi) |
IE (1) | IE55904B1 (fi) |
IL (1) | IL69627A (fi) |
NO (1) | NO160259C (fi) |
NZ (1) | NZ205472A (fi) |
PH (1) | PH19166A (fi) |
PL (2) | PL143900B1 (fi) |
PT (1) | PT77283B (fi) |
SU (2) | SU1364237A3 (fi) |
YU (2) | YU43659B (fi) |
ZA (1) | ZA836514B (fi) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4568677A (en) * | 1983-07-23 | 1986-02-04 | Pfizer Inc. | 2-(4-Pyrimidone alkoxyalkyl) dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents |
GB8415386D0 (en) * | 1984-06-15 | 1984-07-18 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GR851819B (fi) * | 1984-08-17 | 1985-11-26 | Wyeth John & Brother Ltd | |
GB8421039D0 (en) * | 1984-08-17 | 1984-09-19 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
IT1204421B (it) * | 1986-06-27 | 1989-03-01 | Boehringer Biochemia Srl | 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine,un metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
GB8527698D0 (en) * | 1985-11-09 | 1985-12-11 | Pfizer Ltd | Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents |
JP2513197B2 (ja) * | 1986-01-21 | 1996-07-03 | 日本新薬株式会社 | ピログルタミド誘導体 |
DE3621104A1 (de) * | 1986-06-24 | 1988-01-07 | Heumann Pharma Gmbh & Co | 1,4-dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US5138069A (en) * | 1986-07-11 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
IT1197012B (it) * | 1986-07-29 | 1988-11-25 | Boehringer Biochemia Srl | 2-(aciltio) metil diidropiridine, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
US4855001A (en) * | 1987-02-10 | 1989-08-08 | Lord Corporation | Structural adhesive formulations and bonding method employing same |
GB8712747D0 (en) * | 1987-05-30 | 1987-07-01 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
WO1995003801A1 (fr) * | 1993-07-28 | 1995-02-09 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Antidepressif |
DE4410822A1 (de) * | 1994-03-24 | 1995-09-28 | Schering Ag | Neue Piperidin-Derivate |
SK79797A3 (en) * | 1994-12-23 | 1997-11-05 | Thomae Gmbh Dr K | Piperazine derivatives, medicaments containing the same, their use and process for preparing the same |
US5700801A (en) * | 1994-12-23 | 1997-12-23 | Karl Thomae, Gmbh | Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
US6756389B2 (en) * | 1996-08-09 | 2004-06-29 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
FR2829766A1 (fr) * | 2001-09-14 | 2003-03-21 | Lipha | Derives d'oxamates comportant un heterocycle azote diversement substitue |
WO2022175384A1 (en) * | 2021-02-17 | 2022-08-25 | Fundación Universidad Católica De Valencia San Vicente Mártir | Small-molecule agents with antiviral activity against rna viruses |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1307256A (en) * | 1970-09-15 | 1973-02-14 | Science Union & Cie | Piperazine derivatives and a process for their preparation |
DE2218644C3 (de) * | 1972-04-18 | 1982-08-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Basische Ester von 1,4-Dihydropyridinen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE2248150A1 (de) * | 1972-09-30 | 1974-04-04 | Bayer Ag | Dihydropyridinpolyester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
US3946028A (en) * | 1972-09-30 | 1976-03-23 | Bayer Aktiengesellschaft | 2,3,5,6-Tetracarboxy-4-pyridyl-1,4-dihydropyridine derivatives |
US3943140A (en) * | 1972-09-30 | 1976-03-09 | Bayer Aktiengesellschaft | 2,3,5,6-Tetracarboxy-1,4-dihydropyridine derivatives |
US3946027A (en) * | 1972-09-30 | 1976-03-23 | Bayer Aktiengesellschaft | 3,5,6-Tricarboxy-4-pyridyl-1,4-dihydropyridine derivatives |
GB1552911A (en) * | 1975-07-02 | 1979-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
DE2658183A1 (de) * | 1976-12-22 | 1978-07-06 | Bayer Ag | In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
US4177278A (en) * | 1977-04-05 | 1979-12-04 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-Alkyleneaminodihydropyridines compounds, their production and their medicinal use |
US4307103A (en) * | 1978-09-08 | 1981-12-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyridine derivative, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
JPS5547656A (en) * | 1978-09-29 | 1980-04-04 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 2-(2-substituted aminoethyl)-1,4-dihydropyridine derivative and its derivative |
SE7910521L (sv) * | 1979-12-20 | 1981-06-21 | Haessle Ab | Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma |
CS228917B2 (en) * | 1981-03-14 | 1984-05-14 | Pfizer | Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine |
-
1983
- 1983-08-24 PH PH29436A patent/PH19166A/en unknown
- 1983-08-26 DE DE8383304954T patent/DE3378632D1/de not_active Expired
- 1983-08-26 AT AT83304954T patent/ATE39112T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-26 EP EP83304954A patent/EP0106462B1/en not_active Expired
- 1983-08-30 ES ES525241A patent/ES8604200A1/es not_active Expired
- 1983-09-01 YU YU1785/83A patent/YU43659B/xx unknown
- 1983-09-01 FI FI833117A patent/FI80262C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-09-01 DK DK398383A patent/DK161700C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-09-01 IE IE2058/83A patent/IE55904B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-09-01 US US06/528,507 patent/US4539322A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-09-02 GR GR72365A patent/GR78985B/el unknown
- 1983-09-02 ZA ZA836514A patent/ZA836514B/xx unknown
- 1983-09-02 NZ NZ205472A patent/NZ205472A/en unknown
- 1983-09-02 DD DD83254486A patent/DD215544A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-09-02 CS CS836395A patent/CS242881B2/cs unknown
- 1983-09-02 PL PL1983250618A patent/PL143900B1/pl unknown
- 1983-09-02 SU SU833641411A patent/SU1364237A3/ru active
- 1983-09-02 NO NO833159A patent/NO160259C/no unknown
- 1983-09-02 PL PL1983243621A patent/PL139499B1/pl unknown
- 1983-09-02 HU HU833077A patent/HU191092B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-09-02 AU AU18658/83A patent/AU542454B2/en not_active Ceased
- 1983-09-02 CA CA000435935A patent/CA1205470A/en not_active Expired
- 1983-09-02 PT PT77283A patent/PT77283B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-09-02 IL IL69627A patent/IL69627A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-09-03 KR KR1019830004157A patent/KR880000180B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-09-05 JP JP58163103A patent/JPS5980663A/ja active Granted
-
1984
- 1984-04-30 ES ES532038A patent/ES532038A0/es active Granted
- 1984-06-11 SU SU843750492A patent/SU1378782A3/ru active
-
1985
- 1985-11-19 YU YU1799/85A patent/YU43598B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI80262C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom antiiskemiska och antihypertensiva medel anvaendbara 1,4-dihydropyridinderivat. | |
FI78470C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara dihydropyridinderivat. | |
US4001238A (en) | 1,3,4-oxadiazole amides | |
CH620925A5 (fi) | ||
EP1373207B1 (en) | Novel amlodipine camsylate and method for preparing thereof | |
CS247073B2 (en) | Production method of 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyghinolins | |
HU187357B (en) | Process for producing isoquinoline derivatives | |
SK278775B6 (sk) | Deriváty 1,4-dihydropyridínu, spôsob ich výroby, f | |
HU190639B (en) | Process for production of new aminoguanidin derivatives | |
KR20080072000A (ko) | 신규 인돌리진 유도체, 그의 제조 방법 및 그것을 포함하는치료 조성물 | |
US4711883A (en) | Substituted 3-(4-phenyl-1-piperazinyl)alkylquinazolin-2,4-(1H,3H) diones, methods of preparation, compositions and method of use | |
JPS60158190A (ja) | ヒダントイン誘導体およびその製法ならびにそれを含有する医薬 | |
FR2582835A1 (fr) | Derives de la quinoleine, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
HU207511B (en) | Process for producing pirimidinium derivatives, nonionic formes of them and pharmaceutical compositions containing them | |
JPS6289662A (ja) | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体 | |
JPS5976083A (ja) | ジヒドロピリジン類 | |
EP0124777B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
US4229462A (en) | Method for controlling hypertension and compositions | |
JPS584716B2 (ja) | 1,3,4−オキサジアゾ−ル・アミド類 | |
RU2247721C2 (ru) | 4-метил-2-пиридиламид малеиновой кислоты, проявляющий гипертензивную активность | |
US4912223A (en) | 1,4-Dihydropyridines | |
CS242898B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 1,4-dihydropyridinu | |
JPH068296B2 (ja) | アミノクロマノール誘導体 | |
HU201910B (en) | Process for producing new n-(1h-indol-4-yl)-benzamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
HU209388B (en) | Process for producing new 3/2h/-pyridazinones and pharmaceutical compositions comprising same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER CORPORATION |