FI80024C - Foerfarande foer framstaellning av heteroaryloxipropanolaminer avsedda till anvaendning vid behandling och foerebyggande av hjaert- och blodomloppssjukdomar. - Google Patents

Description

1 80024

Menetelmä sydän- ja verisuonitautien torjumiseen ja ennaltaehkäisyyn tarkoitettujen heteroaryylioksipropanoliamiinien valmistamiseksi

Tämä keksintö koskee menetelmää, jonka avulla voidaan valmistaa sydän- ja verisuonitautien torjuntaan ja ennaltaehkäisyyn käytettäviksi tarkoitettuja uusia heteroaryylioksipropanolia-miineja, joiden yleinen kaava on I

R3—@—o-ch2-ch-ch2-n-x-n-^ \ (I) OH R;l r2 I ^r7 R6 jossa A on indatsoli, karbatsoli, indoli, oksindoli, indolii-ni, bentsimidatsoli, bentsimidatsoiinoni, bentstriatsoli, ki-noksalinoni tai bentstiadiatsoli, X on 2-6 hiiliatomia sisältävä suoraketjuinen tai haarautunut alkyleeniketju,

Rl, R2 voivat olla samat tai erilaiset ja merkitsevät vetyä tai metyyliä, R3 on vety, Ci-Cg-alempialkyyli, formyyli, syaani, hydroksimetyyli tai Cj-Cg-alempialkoksikarbonyyli, Rg, R7 voivat olla samat tai erilaiset ja merkitsevät vetyä, halogeenia, C^-Cg-alempialkyyliä, nitroa, aminoa, C^-Cg-alempial-kyylimerkaptoa, C^-Cg-alempialkoksia, tai Rg ja R7 yhdessä muodostavat mahdollisesti tyydyttämättömän trimetyleeniketjun, sekä niiden farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja.

Verrattuna samankaltaisiin yhdisteisiin, jotka on esitetty DE-hakemusjulkaisuissa 2 819 629 ja 2 844 497 sekä FI-patentti-julkaisussa 66371, voidaan kaavan I mukaisilla yhdisteillä aikaansaada yllättävä vaikutuksen paraneminen (ks. jäljempänä esitetyt vertailukokeet).

Koska kaavan I mukaisissa yhdisteissä on asymmetrisiä hiiliatomeja, keksintö koskee myös näiden yhdisteiden optisesti aktiivisten muotojen ja raseemisten seosten valmistamista.

2 80024

Yleisessä kaavassa I symboli A on edullisesti indoli, bents-imidatsoli, indatsoli, bentstriatsoli, karbatsoli tai indo-liini.

Jäännösten R3, Rg tai R7 C^-Cg-alempialkyyliryhmällä tai C^-Cg-alempialkoksikarbonyyli-, C^-Cg-alempialkoksi- ja C^-Cg-alempialkyylimerkaptojäännösten alempialkyyliosalla tarkoitetaan suoraketjuisia tai haarautuneita ryhmiä, kuten esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sekundäärinen butyyli, tertiäärinen butyyli, n-pentyyli tai n-heksyyli. Erikoisen hyvinä pidettyjä ovat metyyli ja etyyli.

Jäännöksen X alkyleeniketju sisältää edullisesti 2-4 hiiliatomia. Erikoisen hyvinä pidettyjä ovat etyleeni- ja trimetylee-niryhmä.

Halogeenilla tarkoitetaan fluoria, klooria, bromia ja jodia, erikoisesti fluoria, klooria ja bromia.

Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa ennestään tunnetulla tavalla siten, että a) yhdisteen, jonka yleinen kaava on II

R3—@—o-ch2-ch-ch2-y (II) 0 R'

jossa A ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, R' on vety tai suojaryhmä, Y on reaktiokykyinen ryhmä tai R' ja Y merkitsevät yhdessä valenssiviivaa, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on III

Η-Ν-Χ-Ν-Γ ~~ X (III)

I I

R1 r2 r6 jossa X, R]_, R2, Rg, R7 merkitsevät samaa kuin edellä, ja lohkaistaan mahdollisesti suojaryhmä R' pois hydrolyysin tai hydrogenolyysin avulla, tai 3 80024 b) pelkistetään yhdiste, jonka yleinen kaava on IV OH R7 O-CHa-CH-CHa-N-X-N-^' (IV) I u I |\u / a^\,/ Rl Ra R3 |j Re NOa jossa Ri, R2, R3, Re, R? ja X merkitsevät samaa kuin edellä ja U on nitroryhmä tai alkoksikarbinyylimetyyliryhmä, tai korvataan nitroryhmä alkyyliamiminilla, mitä seuraa pelkistäminen, jolloin näin muodostunut välituote muutetaan yleisen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi happamissa olosuhteissa tai antamalla sen reagoida asetyleenidikarboksyylihapon, typpi-hapokkeen tai orgaanisten typpihapoke-estereiden, muurahaishapon tai etikkahapon tai hiilihappojohdannaisen kanssa, ja tämän jälkeen haluttaessa pelkistetään nitroryhmä aminoryhmäksi ja/tai Ci-Ce-alempialkoksikarbonyyliryhmä hydroksimetyyliryhmäksi yleisen kaavan I mukaisessa yhdisteessä, ja haluttaessa muutetaan saatu yleisen kaavan I mukainen yhdiste farmakologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

Menetelmän a) mukaiset reaktiot suoritetaan tavallisesti ilman liuotinta sulattamalla reaktioon osallistuvat aineet ja antamalla niiden reagoida sitten huoneenlämmössä. Mutta voidaan työskennellä myös liuotinta kuten dimetyyliformamidia, alkoholeja kuten etanolia, tai glykolieettereitä käyttäen. Reaktio-lämpötilat ovat silloin välillä 20-80°C.

Menetelmässä b) käytettyjä yleisen kaavan IV mukaisia yhdisteitä valmistetaan samoissa reaktio-olosuhteissa kuin menetelmässä a). Näin saatuja välituotteita pelkistetään sitten katalyyttisesti hydraamalla. Tällöin käytetään ennen kaikkea jalometallikatalysaattoreita kuten esimerkiksi palladiumia tai platinaa. Siinä tapauksessa, että kyseessä oleva yleisen kaavan I mukainen yhdiste on kinoksalinonijohdannainen, annetaan vastaavan fenyleenidiamiinin reagoida asetyleenidikarboksyylihapon kanssa vedessä lämpötilavälillä 40-100°C. Syntyneet isomeerit erotetaan fraktioivan kiteyttämisen avulla tai pyi- 4 80024 väskromatografisesti piidioksidigeelin kanssa. Siinä tapauksessa, että kyseessä oleva yleisen kaavan I mukainen yhdiste on bentsotriatsolijohdannainen, annetaan vastaavan fenyleenidia-miinijohdannaisen reagoida natriumnitriitin kanssa etikkahapon vesiliuoksessa 0-30°C:ssa. Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös alempialkyyli-typpihapoke-esterin kanssa jossakin orgaanisessa liuottimessa. Siinä tapauksessa, että kyseessä oleva yleisen kaavan I mukainen yhdiste on bentsimidatsolijohdannainen, annetaan vastaavan fenyleenidiamiinin reagoida muurahaishapon tai etikkahapon kanssa. Reaktio suoritetaan tavallisesti paluujäähdytysolosuhteissa. Siinä tapauksessa, että kyseessä oleva yleisen kaavan I mukainen yhdiste on bentsimidatsolino-nijohdannainen, annetaan vastaavan fenyleenidiamiinijohdannaisen reagoida hiilihappojohdannaisen, kuten esimerkiksi dietyy-likarbonaatin, difenyylikarbonaatin, virtsa-aineen tai fosgee-nin kanssa. Liuottimena voidaan käyttää esimerkiksi dimetyyli-formamidia, tolueenia tai myös vettä lämpötilavälillä 20-110°C. Siinä tapauksessa, että kyseessä oleva yleisen kaavan I mukainen yhdiste on indolijohdannainen, suoritetaan vastaavan, yleisen kaavan IV mukaisen yhdisteen hydraus happamissa olosuhteissa, esimerkiksi siten, että mukana on etikkahappoa, jolloin samanaikaisesti tapahtuu renkaan sulkeutuminen halutuksi indoli johdannaiseksi .

Mahdollisesti tarvittava suojaryhmien lohkaisu tapahtuu ennestään tunnetuilla menetelmillä. Bentsyylisuojaryhmä poistetaan pelkistämällä jalometallikatalysaattorien kuten esimerkiksi palladiumin tai platinan mukana ollen. Tetrahydropyranyyli-tai asyylisuojaryhmä lohkaistaan happamissa olosuhteissa. Tähän soveltuvat epäorgaaniset hapot, esimerkiksi suolahappo tai rikkihappo, mutta myös Lewis-hapot, kuten esimerkiksi booritri-fluoridi.

Yleisen kaavan I mukainen yhdiste voidaan jälkeenpäin muuttaa tietyiksi muiksi yleisen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi . Tällöin nitroryhmä voidaan pelkistää aminoryhmäksi tai Cj-Cg-alempialkoksikarbonyyliryhmä voidaan pelkistää hydrok-simetyyliryhmäksi. Pelkistys voidaan suorittaa yleisesti tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi pelkistämällä katalyyttisesti 5 80024 siten, että mukana on jalometallikatalysaattoreita kuten palladiumia tai platinaa, tai kompleksisia metallihydridejä, kuten litiumaluminiumhydridiä jossakin aproottisessa liuottimessa kuten esimerkiksi dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa.

Keksinnön mukaiset yhdisteet, joiden kaava on I, voivat saostua raseemisen seoksen muodossa. Rasemaatin erottaminen optisesti aktiivisiksi muodoiksi tapahtuu ennestään tunnetuilla menetelmillä aktiivisten happojen kuten esimerkiksi viinihapon, ome-nahapon tai kamferisulfonihapon diastereomeeristen suolojen kautta.

Uudet yleisen kaavan mukaiset yhdisteet saostuvat selostettujen menetelmien reaktio-olosuhteissa etupäässä happo-addi-tiosuoloine, esimerkiksi hydrokloridina ja ne voidaan muuttaa selostetuilla menetelmillä ilman muuta vapaiksi emäksiksi.

Kun yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä muutetaan farmakologisesti vaarattomiksi suoloikseen, ne pannaan reagoimaan etupäässä johonkin orgaaniseen liuottimeen ekvivalentin määrän kanssa epäorgaanista tai orgaanista happoa, esimerkiksi suolahappoa, bromivetyä, fosforihappoa, rikkihappoa, etikkahappoa, sitruunahappoa, maleiinihappoa ym.

Lääkkeiden valmistusta varten kaavan I mukaiset aineet sekoitetaan tunnetulla tavalla sopivien farmaseuttisten kantaja-aineiden, aromi-, maku- ja väriaineiden kanssa ja muodostetaan esimerkiksi tableteiksi tai rakeiksi tai suspensoidaan tai liuotetaan lisäämällä vastaavia apuaineita veteen tai öljyyn, kuten esimerkiksi oliiviöljyyn.

Keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä, joiden kaava on I ja niiden suoloja voidaan antaa nestemäisessä tai kiinteässä muodossa enteraalisesti tai parenteraalisesti. Ruiskeiden väliaineena tulee kysymykseen etupäässä vesi, joka sisältää injektioliuoksissa tavanmukaisia lisäaineita kuten stabiloi-misaineita, liukenemista edistäviä aineita tai puskuriainei- 6 80024 ta. Tällaisia lisäaineita ovat esimerkiksi tartraatti- tai sitraattipuskurit, etanoli, kompleksin muodostajat (kuten etyleenidiamiinitetraetikkahappo ja sen ei-toksiset suolat), suurimolekyyliset polymeerit (kuten nestemäinen polyetyleeniok-sidi) viskositeetin säätelyä varten. Kiinteitä kantaja-aineita ovat esimerkiksi tärkkelys, laktoosi, manniitti, metyylisellu-loosa, talkki, hienojakoiset piihapot, suurimolekyyliset rasvahapot (kuten steariinihappo), gelatiini, agar-agar, kalsiumfos-faatti, magnesiumstearaatti, eläin- ja kasvisrasvat ja kiinteät suurimolekyyliset polymeerit (kuten polyetyleeniglykolit). Oraalisesti annettavat valmisteet voivat haluttaessa sisältää maku- ja makeutusaineita.

Ihmisille annettava annos on riippuvainen iäöstä, painosta ja potilaan yleiskunnosta, sairauden vaikeusasteesta, samanaikaisesti muiden hoitotoimenpiteiden laadusta, annoskerroista ja halutun vaikutuksen laadusta. Päiväannos vaikuttavaa ainetta on tavallisesti 0,1-50 mg/ruumiinpainokiloa kohti. Tavallisesti riittänee 0,5-40 mg, etupäässä 1,0-20 mg/kg/päivä yhtenä tai useampana yksittäisannoksena saamaan aikaan haluttu parannus.

Kyseessä olevan keksinnön hengessä ovat, esimerkeissä mainittujen yhdisteiden lisäksi, parhaina pidettyjä seuraavat: 1-(6-hydroksimetyyli-indol-4-yylioksi)-3-[2-(2,6-dimetyyli-fenyyliamino)etyyliamino]-propan-2-oli 1-(6-metoksikarbonyyli-indol-4-yylioksi)-3-[2-(2,6-dimetyy-lifenyyliamino)-etyyliamino]-propan-2-oli 1-(2-syanindol-4-yylioksi)-3-[2-(2,6-dimetyylifenyyliamino)-etyyliamino]-propan-2-oli 1—(indatsol-4-yylioksi)-3-[2-(2,6-dikloorifenyyliamino)-etyyliamino]-propan-2-oli 7 80024 1-(indatsol-7-yylioksi)-3-/?-(2,6-dimetyylifenyyliamino)-etyyliamino7-*propan-2-oli 1-(6-metyyli-indatsol-4-yylioksi)-2-/2-(2,6-dimetyylife-nyyliamino)-etyyliamino7"propan-2-oli 1-(2-metyylibentsimidatsol-4-yylioksi)-2-/2-(2,6-dimetyyli-fenyyliamino) -etyyliamino7-propan-2-oli 1-(7-metyylibentsimidatsol-4-yylioksi)-2-/2-(2,6-dimetyyli-fenyyliamino)-etyyliamino/-propan-2-oli 1—(7-metyylibentsotriatsol-4—yylioksi)-3-/2-(2,6-dimetyyli-fenyyliamino)-etyyliamino7~propan-2-oli

Keksintöä tullaan valaisemaan lähemmin seuraavien esimerkkien avulla.

Esimerkki 1 1- (indatsol-4-yylioksi) -2-/2-(2,6-dimetyylifenyyliamino)-etyy1iamino7-propan-2-o1i 6,8 g 1-(2-bentsyyli-indatsol-4-yylioksi)-3-/2-(2,6-dime-tyylifenyyliamino)-etyyliamino7-propan-2-olia pelkistetään 100 ml:ssa metanolia, jossa on 10 ml konsentroitua suolahappoa, 0,9 g:n kanssa 10-prosenttista palladiumhiiltä. Imusuodatuksen jälkeen haihdutetaan kuiviin, liuotetaan veteen, tehdään alkaliseksi natronlipeällä ja uutetaan mety-leenikloridilla. Orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin, hierretään eetterillä ja imusuodatetaan. Kiteytetään uudelleen etikkaesteristä ja saadaan 3,9 g otsakkeen ainetta, jonka sp. on 127-128°C (72 % teoreettisesta).

1- (2-bentsyyli-indatso1-4-yylioksi)-2-/2-(2,6-dimetyyli-fenyyliamino)-etyyliamino/-propan-2-olia valmistetaan seu-raavalla tavalla: s 80024

Esimerkki 1 a 6.2 g 2-bentsyyli-4-(2,3-epoksipropoksi)-indatsolia ja 7.2 g 2-(2,6-dimetyylifenyyliamino)-etyyliamiinia sekoitetaan 20 h ajan 70°C:ssa. Liuotetaan metyleeniklorid iin ja puhdistetaan kromatograafisesti piidioksidigeelipylvääs-sä eluointiaineena metyleenikloridi/metanoli (ammoniakilla kyllästettyä) suhteessa 20:1. Kun on haihdutettu kuiviin, saadaan 6,8 g viskoosia öljyä (69 % teoreettisesta).

Esimerkki 1 b

Esimerkin 1 kanssa analogisella tavalla saadaan l-(indatsol- 4-yylioksi)-3-/N-metyyli-2-(2,6-dimetyyli-fenyyliamino)- etyyliamino7-propan-2-olla -_ 39 % teoreettisesta värittömiä kiteitä, sp. 120-121°C (propanol 2) 1-(2-bentsyyli-indatsol-4-yylioksi)-3-/N-me-tyyli-2-(2,6-dimetyyli-fenyyliamino)-etyyliamino7~propan-2 Olista bentsyyliryhmän hydrogenolyysin avulla.

Käytettyä lähtöainetta saadaan 2-bentsyyli-4-(2,3-epoksi-propoksi)-indatsolista antamalla sen reagoida N-metyyli-2-(2,6-dimetyylifenyyliamino)-etyyliamiinin kanssa, (kp. 0,05 93-95°C, bentsoaatti sp. 145-146°C) 22 h ajan 70°C:ssa, 76 % teoreettisesta ruskehtavana öljynä.

Esimerkki 1 c

Esimerkin 1a kanssa analogisella tavalla saadaan l-(karbat-sol-4-yylioksi)-3-/2-(2,6-dimetyylifenyyliamino)-etyyliami-no7~propan-2-olla__ 52 % teoreettisesta, bentsoaatti: värittömiä kiteitä, sp. 162-163°C (etikkaesteri) antamalla 4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolin reagoida 2-(2,6-dimetyylifenyyliamino)-etyyliamiinin kanssa.

Esimerkki 2 1-(indol-4-yylioksi)-3-/2-(2,6-dimetyylifenyyliamino)- etyvliamino7~propan-2-oli-divetykarbonaatti 9 80024 4,7 g 1-(indol-4-yylioksi)-2,3-epoksipropaania liuotetaan 100 ml:aan metanolia, jossa on 8,2 g 2-(2,6-dimetyylifenyy-liamino)-etyyliamiinia ja annetaan seistä 4 päivää huoneenlämmössä. Liuotin poistetaan ja otetaan jäännös veteen jossa on etikkaesteriä ja johdetaan C02:ta ja imusuodate-taan kiteet erilleen. Kuivattua,jää 5,0 g otsakkeen yhdistettä, sp. 99-110°C (50 % teoreettisesta).

Esimerkin 2 kanssa analogisella tavalla saadaan:

Nimi Tuotos Sp. °C

_ % liuotin_ a) 1- (oksindol-4-yylioksi)-3-/2-(2,6-dimetyylifenyyliamino)etyyliami- no7-propan-2-oli-bentsoaattia n }p°opanoli_2) 1-(oksindol-4-yylioksi)-2,3-epok-sipropaanista ja 2-(2,6-dimetyy-lifenyyliamino)-etyyliamiinista b) 1-(6-metyyli-indol-4-yylioksi)- 3- /2- (2,6-dimetyylifenyyliami- no)-etyyliamino7-propan-2-oli- 97-99 (etikkaesteri/ bentsoaattia 15 ligroiini) 1-(6-metyyli-indol-4-yylioksi)- 2,3-epoksipropaanista ja 2-(2,6-' dimetyylifenyyliamino)-etyyliamiinista f c) 1- (2-etoksikarbonyyli-indol-4-yylioksi) -3-/2- (2,6-dimetyylife- nyyliamino)-etyyliamino7-pro- 121-123 pan-2-olia 42 (etikkaesteri) 1-(2-etoksikarbonyvli - indol- 4- yylioksi)-2,3-epoksipropaanis-ta ja 2-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-etyyliamiinista ίο 80024

Nimi Tuotos Sp. °C

__ % liuotin__ d) 1-(3-syanindol-4-yylioksi)-3-/2-(2,6-dimetyylifenyyliami-no)-etyyliamino7-propan-2-oli- . . ... 150-152 bentsoaattxa 41 (etikkaesteri) 1- (3-syanindol-4-yylioksi)-2,3-epoksipropaanista ja 2-(2,6-di-metyylifenyyliamino)-etyyli-amiinista e) 1-(l-formyyli-indolin-4-yyliok-si)-3-/2-(2,6-dimetyylifenyy-

liamino)-etyyliamino7-propan- 110-112°C

2- olia 27 (etikkaesteri) 1-(l-formyyli-indolin-4-yyli- oks i) —2,3-epoksipropaanista ja 2-(2,6-dimetyylifenyyliamino)-etyyliamiinistä

Esimerkki 3 1- (2-hydroksimetyyli-indol-4-yylioksi)-3-/2-(2, 6-dimetyyli-fenyyliamino)-etyyliamino7~propan-2-oli-syklamaatti

Suspensioon, jossa on 1,2 g litiumaluminiumhydridiä 50 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, tiputetaan liuos, joka sisältää 2,7 g 1-(2-etoksikarbonyyli-indol-4-yyli“ oksi)-3-/2-(2,6-dimetyylifenyyliamino)-etyyliamino7~propan- 2- olia (kts. esimerkki 2 c) 25 ml:ssa absoluuttista tetra-hydrofuraania, sekoitetaan 3 h huoneenlämmössä, hajotetaan jäähdyttäen natriumkloridiliuoksella, suodatetaan ja haihdutetaan vakuumissa kuiviin. Raaka emäs liuotetaan propa-nol-2:een, lisätään laskettu määrä N-sykloheksyylisulfa-miinihappoa ja imusuodatetaan erilleen saostuneesta suolasta. Kiteytetään uudelleen metanoli/etikkaesteristä ja saadaan 1,5 g otsakkeen yhdistettä, jonka sp. on 98°C (42 % teoreettisesta).

11 80024

Esimerkki 4 1-(oksindol-4-yylioksi)-3-/2-(2,6-dimetyylifenyyliamino)- etyyliamino7-propan-2-oli-bentsoaatti_ 11,3 g /2- (2,3-epoksipropoksi)-6-nitrofenyyli/-etikkahappo-etyyliesteriä (P 29058762) ja 13,1 g 2-(2,6-dimetyylife-nyyliamino)-etyyliamiinia (0,08 moolia) annetaan seisoa 100 ml:ssa metanolia 2 päivää huoneenlämmössä. Sitten lisätään 100 ml etikkahappoa ja 1 g 10-prosenttista palla-diumhiiltä ja hydrataan 1 baarin vetypaineessa. Katalysaattori imusuodatetaan pois ja tislataan vakuumissa ja jäännös liuotetaan veteen. Lisätään kaliumkarbonaattiliuos-ta, jolloin emäs saostuu ja se uutetaan etikkaesterillä. Kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan orgaaniseen faasiin jäävä määrä raakatuotetta, 7,2 g, kuiviin. Liuotetaan propanoli-2:een ja lisätään laskettu määrä bentsoehappoa, jolloin saadaan otsakkeen yhdistettä 4,3 g, sp. 191°C (21 % teor.).

Esimerkki 5 l-bentsimidatsol-4-yylioksi)-3-/2-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-etyyliamino/-propan-2-oli-dihydrokloridi Liuosta, jossa on 21,5 g 2,3-diamino-l-{2-hydroksi-3-/2-(2,6-dimetyylifenyyliamino)-etyyliamino7-propoksi}-bentsoli-trihydrokloridia 150 ml:ssa muurahaishappoa, keitetään 6 h paluujäähdyttäen. Haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jonka jälkeen jäännös otetaan 200 ml:aan 2 N suolahappoa, keitetään 4 h paluujäähdyttäen, lisätään aktiivi-hiiltä ja suodatetaan kuumana. Suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen etanoli/eetteristä.

Tuotos: 3,5 g (17,4 % teor.), sp. 128-131°C.

Esimerkki 6 1-(3-metyylibentsimidatsol-4-yylioksi)-3-/2-(2,6-dimetyylif enyyliamino) -etyyliamino7-propan-2-oli-dihydrokloridi Edellä olevan esimerkin kanssa analogisesti saadaan reaktiosta 3-amino-2-metyyliamino-l-{2-hydroksi-3-/2-(2,6-dimetyyli-fenyyliamino)-etyyliamino7-ptopoksi}-bentsoli- trihydrokloridin ja muurahaishapon välillä otsakkeen yh distettä. Tuotos: 2,1 g (14 % teor.), sp. 94-96°C (eta- noli/eetteri).

12 80024

Esimerkki 7 1-(bentsimidatsolinon-4-yylioksi)-3-/2-(2,6-dimetyylife-nyyliamino)-etyyliamino/-propan-2-oli-hydrokloridi

Liuokseen, jossa on 21,5 g 2,3-diamino-l-{2-hydroksi-3-/2-(2,6-dimetyylifenyyliamino)-etyyliamino/-propoksi}-bentsoli-trihydrokloridia 400 ml:ssa vettä, johdetaan 45 min ajan jäähdyttäen (sisälämpötila 20-25°C) fosgeenia. Johdetaan huuhteleva typpivirta liuokseen ja dekantoidaan sen jälkeen ylempi vesiliuos pois ja kiteytetään sakka etanoli/metanolista (1:1) johon lisätään aktiivihiiltä. Tuotos: 6,6 g (35 % teor.), sp. 248-250°C.

Analogisella tavalla saadaan vastaavasti substituoiduista fenyleenidiamiineista ja fosgeenista

Nimi Tuotos Sp. °C

_ % liuotin a) 1-(3-metyylibentsimidatsolinon-4-yylioksi)-3-/2-(2,6-dimetyylifenyyliamino) -etyyliamino7-propan- 5 Λΐ sa n 179-180 2- olia 11 . , n · \ (metanoli) 3- amino-2-metyyliamino-l-(2-hydroksi-3-/2-(2,6-dimetyylifenyyliamino) -etyyliamino/-propok-si)-bentsoii-tri-hydrokloridistä b) 1-(7-metyylibentsimidatsolinon-4-yylioksi)-3-/2-(2,6-dimetyylifenyyliamino) -etyyliamino7-propan- 2-oli-dihydrokloridia _ 19 ^etanoli) 2,3-diamino-l-(2-hydroksi-3-/2-(2,6-dimetyylifenyyliamino)-etyy-liamino/-propoksi)-4-metyylibent-soli-tetrahydrokloridistä 13 80024

Esimerkki 8 1-(bentstriatsol-4-yylioksi)-3-/2-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-etyyliamino/-propan-2-oli-dihydrokloridi Jäähdytettyyn liuokseen (0°), jossa on 9,1 g 2,3-diamino-l-{2-hydroksi-3-/2-(2,6-dimetyylifenyyliamino)-etyyliami-no7-propoksi}-bentsoli-trihydrokloridia 12 ml:ssa vettä, jossa on 4,6 ml jääetikkaa, pannaan 1,38 g natriumnit-riittiä, joka on liuotettu 2,2 ml:aan vettä. Sekoitetaan 2 h huoneenlämmössä ja haihdutetaan sitten kuiviin, otetaan jäännös kloroformiin ja pestään liuos 1 M suolahapolla ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös uudel-leenkiteytetään etanoli/etikkaesteristä, johon on lisätty aktiivihiiltä. Tuotos: 2,2 g (26 % teoreettisesta), sp. 230-232°C.

Esimerkki 9 1-(3-metyyli-2-kinoksalinon-5-yylioksi)-3-/2-(2,6-dimetyy-lifenyyliamino)-etyyliamino7~propan-2-oli-dihydrokloridi ja 1- (3-metyyli-2-kinoksalinon-8-yylioksi)-3-/2-(2,6-dimetyy-lifenyyliamino)-etyyliamino/-propan-2-oli-dihydrokloridi Kuumaan liuokseen, jossa on 45,4 g 2,3-diamino-l-{2-hydrok-si-3-/2-(2,6-dimetyylifenyyliamino)-etyyliamino7-propksi}-bentsoli-trihydrokloridia 150 ml:ssa vettä, lisätään liuos, joka sisältää 11,4 g asetyleenidikarboksyylihappoa 125 ml:ssa vettä. Annetaan seisoa yli yön huoneenlämmössä ja imusuodatetaan sakka erilleen ja erotetaan isomeerit fraktioivan kiteytyksen avulla etanolista. Tuotos 5-substituoi-tua kinoksalinonia 1,6 g (6,8 % teor.), sp. 145-148°C.

8-substituoidun kinoksalinonin tuotos 1,08 g (4,6 % teor.), sp. 180-183°C.

Edellä olevien yhdisteiden valmistuksessa käytettyjä lähtöaineita valmistetaan seuraavalla tavalla: 25,4 g N-bentsyyli-2-(2,6-dimetyylifenyyliamino)-etyyli- 80024 14 amiinia ja 24,2 g 2,3-dinitro-l-(2,3-epoksipropoksi)-bentsolia keitetään 300 ml:ssa etanolia 4 h ajan paluu-jäähdyttäen. Reaktioliuos laimennetaan 300 ml:11a etanolia, ja hydrataan 50°C:ssa ja 30 baarin vetypaineessa 7 g:n kanssa 10-prosenttista palladium/aktiivihiiltä. Katalysaattori suodatetaan pois, tehdään happameksi 2 N suolahapolla ja saadaan kuiviin haihdutettaessa amorfista 2,3-diamino-l-{2-hydroksi-3-/2-(2,6-dimetyylifenyyliamino)-etyyliamino/-propoksi}-bentsoli-trihydrokloridia, jota käytetään esiasteena esimerkeissä 5, 7, 8 ja 9.

Analogisella tavalla saadaan 3-amino-2-metyyliamino-l-{2-hydroksi-3-/2-(2,6-dimetyylifenyyliamino)-etyyliamino7~ propoksi}-bentsoli-trihydrokloridia lähtöaineeksi esimerkeille 6 ja 7 a, mutta ennen edellä olevan esimerkin katalyyttista hydrausta vaihdetaan ortoasentoinen nitroryh-mä metyyliamiinin (40-prosenttinen metyyliamiinin vesi-liuos, 2 h 60°C:ssa), samoin kuin 2,3-diamino-l-{2-hydroksi-3-/2-(2,6-dimetyylifenyyliamino)-etyyliamino7-propoksi}-4-metyylibentsoli-tetrahydroklori-dia esiasteeksi esimerkille 7 b 2,3-dinitro-l-(2,3-epoksipropoksi) -4-metyylibentsolista ja N-bentsyyli-2-(2,6-dime-tyylifenyyliamino)-etyyliamiinista.

Esimerkki 10

Analogisella tavalla esimerkissä 1 selostetun kanssa saadaan 2-bentsyyli-4-(2,3-epoksipropoksi)-indatsolista ja ilmoitetusta, vastaavasti substituoidusta 2-(fenyyliamino)-etyyliamiinista, sen jälkeen kun bentsyylisuojaryhmä on lohkaistu hydrogenolyyttisesti pois, seuraavat yhdisteet: is 80024

Nimi Tuotos Sp. °C

__ % liuotin a) l-(indatsol-4-yylioksi)-3-/2- (fenyyiiamino)-etyyliamino7- 53 134-135 propan-2-olia (etikkaesteri) 2-(fenyyliamino)-etyyliamiinista b) 1-(indatsol-4-yylioksi)-3-/2-(4-metoksifenyyliamino)-etyyli- amino/-propan-2-oli-oksalaattia 7 166 (etanoli-H20) 2-(4-metoksifenyyliamino)-etyyliamiinista c) 1-(indatsol-4-yylioksi)-3-/2- (3-aminofenyyliamino)-etyyliami- -7 - , . 129-132 no/-propan-2-olia 43 2-(3-aminofenyyliamino)-etyyli- (propanoli 2) amiinista d) 1-(indatsol-4-yylioksi)-3-/2-(2- metyylifenyyliamino)-etyyliami- —t . .. 131-132 no/-propan-2-olia 44 „ ._ , , ._ n . . . . (etanoli-H~0) 2-(2-metyylifenyyliamino)-etyy- 2 liamiinista e) 1-(indatsol-4-yylioksi)-3-/2-(indanyyli-4-amino)etvyliami- —j _ . , 120-121 no/-propan-2-olxa 53 _ , .. . ·ν,_ι. (etikkaesteri) 2- (mdanyyli-4-amino) -etyyliamiinista f) 1-(indatsol-4-yylioksi)-3-/3- (2,6-dimetyylifenyyliamino)- , . . -7 0 . 160-162 propyyliamino/-propan-2-olia 54 (etikkaesteri) 3- (2,6-dimetyylifenyyliamino)-propyyliamiinista 16 80024

Nimi Tuotos, Sp. °C

_ %_ liuotin g) 1-(indatsol-5-yylioksi)-3-/2- (2,6-dimetyylifenyyliamino)-etyyliamino/-propan-2-oli-vetyfu-maraattia 48 (etanoli) 2- bentsyyli—5—(2,3-epoksipropok-si)-indatsolista ja 2-(2,6-dime-tyylifenyyliamino)-etyyliamii-nista h) 1-(7-metyyli-indatsol-4-yylioksi)- 3- /2-(2,6-dimetyylifenyyliamino)- etyyliamino/-propan-2-oli-vetyfu- __ j-j-j c 0 182 — 184 maraattia 53 2-bentsyyli-4-(2,3-epoksipropok- (etanoli) si)-7-metyyli-indatsolista ja 2-(2,6-dimetyylifenyyliamino)- etyyliamiinistä

Esimerkki 11

Esimerkin 1 kanssa analogisesti saadaan:

Nimi Tuotos Sp. °C

_ % liuotin a) 1-(2-metyyli-indatsol-4-yyliok- si)“3-_/2- (2,6-dimetyylifenyy.liami-no) -etyylicimino7~propan-2-oli- - 186-187 fumaraattia 16 4- (2,3-epoksipropoksi)-2-metyy- (etanoli) li-indatsolista ja 2-(2,6-dimetyylif enyyliamino) -etyyliamiinistä 17 80024

O

Nimi Tuotos, Sp. C

__ % liuotin b) 1-(3-metyylibentstriafcsol-4- yylioksi)-3-/2-(2,6-dimetyyli- fenyyliamino)-etyyliamino7~ - . .7 . . 118-120 propan-2-oli-hydroklondia 14 (etanoli) 4- (2,3-epoksipropoksi)-3-metyy-libentstriatsolista ja 2-(2,6-dimetyylifenyyliamino)-etyyli-amiinista c) 1-(2,1,3-bentstiadiatsol-4-yyli-oksi)-3-/2-(2,6-dimetyylifenyy- liamino)-etyyliamino/-propan-2- i - ,Q 102-104 olia 29 4-(2,3-epoksipropoksi)-bents- (eetteri) 2,1,3-tiadiatsolista ja 2-(2,6-dimetyylifenyyliamino)-etyyli-amiinista

Esimerkki 12 1-(indatsol-4-yylioksi)-3-/2-(2-kloorifenyyliamino)-etyyli- amino/-propan-2-oli_ 7,8 g:aan (175 mmoolia) l-/l-(tetrahydröpyran-2-yyli)-in-datsol-4-yylioksi/-3-/2-(2-kloorifenyyliamino)-etyyliami-no7-propan-2-olia 250 ml:ssa etanolia lisätään ioninvaihta-jaa Amberlite CG 120 II (H+-muoto) ja sekoitetaan 24 h ajan 25°C:ssa. Ioninvaihtaja poistetaan ja pestään se perusteellisesti 2-prosenttisella ammoniakilla metanolissa. Yhdistetyt liuokset haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen etikkaesteristä. Tuotos: 3,6 g (57 % teor.), sp. 129-130°C.

Edellä olevassa esimerkissä lähtöaineena käytettyä yh distettä saadaan seuraaavalla tavalla: is 80024 5,5 g (20 mmoolia) 4-(2,3-epoksipropoksi)-1-(2-tetrahydro-pyranyyli)-indatsolia ja 6,8 g (40 mmcolia) 2-(2-kloorife-nyyliamino)-etyyliamiinia sekoitetaan keskenään oikein hyvin varovaisesti lämmittäen ja annetaan seisoa 24 h ajan 25°C:ssa. Kromatograafisen tutkimuksen jälkeen piidioksi-digeelin avulla eluoiden etikkaesteri/metanoli/trietyyli-amiinilla (100:10:1) saadaan, kun vastaavat fraktiot on haihdutettu kuiviin, haluttu additiotuote värittömänä sitkeänä öljynä; tuotos 7,8 g (88 % teor.).

Analogisella tavalla saadaan 4-(2,3-epoksipropoksi)-1- (2-tetrahydropyranyyii)-indatsolista ja vastaavasti substi-tuoidusta fenyleenidiamiinista suojaryhmän lohkaisun jälkeen :

Nimi Tuotos Sp. °C

_ % liuotin a) 1-(indatsol-4-yylioksi)-3-/2- (2-metyylimerkaptofenyyliamino)- etyyliamino/-propan-2-oli-fuma- 140-141 raattia 61 (etanoli-etik- 2-(2-metyylimerkaptofenyyliami-no)-etyyliamiinista b) 1- (indatsol-4-yylioksi)-3-/2-(3- nitrofenyyliamino)-etyyliamino7- 148-150 propan-2-olia 57 (etikkaesteri) 2-(3-nitrofenyyliamino)-etyyli- amiinista c) 1- (indatsol-4-yylioksi)-3-/2- (4'-kloori-2-metoksifenyyliamino)'- 145-146 etyyliamino7-propan-2-olia 65 (etikka- _ ,, . . . „ , , . . esteri) 2- (4-kloon-2-metoksifenyyliami- no)-etyyliamiinista 19 80024

Vertailukokeet

Menetelmä aineiden testaamiseksi kardiotonisen vaikutuksen suhteen_

Koetta varten oli käytettävissä kumpaakin sukupuolta olevia sekarotukoiria, joihin valmistelevan leikkauksen yhteydessä oli istutettu katetri aseptisissa olosuhteissa reiden valtimoon ja laskimoon sekä sydänlihaksen läpi vasemmanpuoleiseen kammioon. Aikaisintaan 10 päivää tämän leikkauksen jälkeen, jolloin eläimet olivat taas kliinisesti terveessä tilassa, aloitettiin kokeet.

Kokeen aikana, jonka aikana eläimet olivat hereillä, mitattiin jatkuvasti valtimon verenpainetta katetrin kautta ja sähkömekaanisella paineenmuuntajalla. Lisäksi mitattiin mano-metrillä (Miller), joka asetettiin kammion katetriin ja vietiin sydämeen saakka, painetta vasemmanpuoleisessa kammiossa ja sen perusteella määritettiin ero ajan suhteen (dp/dt). Sydän-taajuus laskettiin tiettyinä mittausajankohtina laskemalla sydäntoiminta nopealla paperinsyötöllä. Kokeen aluksi eläimiin ruiskutettiin annos 0,3 pg/kg isoprenaliinia ja sen vaikutus paineenlisäysnopeuteen kirjattiin. Koeruiskutuksen jälkeen ruiskutettiin koeaineet lisääntyvänä annoksena 10 min välein ja jälleen määriteltiin vaikutus yksittäisissä annostusvaiheis-sa.

Vaikutuksen määrittelemiseksi laskettiin kaksi kriteeriä: 1. Saavutettavan maksimivaikutuksen arviointi verrattuna iso-prenaliiniin. Tällöin asetettiin koeaineen suurin saavutettavissa oleva teho suhteeseen isoprenalikinin koevaikutukseen. Mitä korkeampi on vastaava arvo, sitä voimakkaampi on vaikutus.

2. Ruiskutettujen annosten ja ruiskutuksen jälkeisen vaikutuksen logaritmin mukaan määrättiin annos, joka aikaansaa puolet maksimitehokkuudesta (ED5O). Se ilmoitetaan pg/kg . Mitä alhaisempi tämä arvo on, sitä tehokkaampi on aine.

Taulukossa esitetyt arvot edustavat 2-4 kokeen keskiarvoja.

20 80024

Taulukko

Eri yhdisteiden vertaileva tutkimus kardiotonisen vaikutuksen suhteen

Esimerkin n:o ED5Q dp/dt ( Ug/kg> <*> °'3 /ug/k9 ' isoprenaliinista A 4,0 73 B 43,3 28 1 2,2 87 10f 4,2 110 1Oe 4,9 83 2 3,2 85 2e 4,2 87 8 3,5 100 A = 3-/0-(2,6-dimetyylifenyyliamino)-etyyli7~amino-2-hydroksi-1-fenoksipropaanihydrokloridi (Esim. 7 julkaisusta DE-2 844 497) B = 4-{2-hydroksi-3-/2-(metoksifenoksi)etyyliamino7~ propoksi}indatsoli (Esim. 30c julkaisusta FI-66371)

Claims (2)

21 80024

1. Menetelmä, jonka avulla voidaan valmistaa sydän- ja verisuonitautien torjuntaan ja ennaltaehkäisyyn käytettäviksi tarkoitettuja uusia heteroaryylioksipropanoliamiineja, joiden yleinen kaava on I R3—(ä)—0-CH2-CH-CH2-N-X-N-<( Λ (I) OH Ri Ra Rv Re jossa A on indatsoli, karbatsoli, indoli, oksindoli, indoliini, bentsimidatsoli, bentsimidatsolinoni, bentstriatsoli, kinok-salinoni tai bentstiadiatsoli, X on 2-6 hiiliatomia sisältävä suoraketjuinen tai haarautunut alkyleeniketju, Ri, R2 voivat olla samat tai erilaiset ja merkitsevät vetyä tai metyyliä, R3 on vety, Ci-C6-alempialkyyli, formyyli, syaani, hydroksi-metyyli tai Ci-Ce-alempialkoksikarbonyyli, Re, Rv voivat olla samat tai erilaiset ja merkitsevät vetyä, halogeenia, Ci-Ce-alempialkyyliä, nitroa, aminoa, Ci-Ce-alem-pialkyylimerkaptoa, Ci-Ce-alempialkoksia, tai Re ja Rv yhdessä muodostavat mahdollisesti tyydyttämättömän trimetyleeniketjun, sekä niiden farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja, tunnettu siitä, että a) yhdisteen, jonka yleinen kaava on II R3—(a)—O-CH2-CH-CH2-Y (II) 0 R' jossa A ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, R' on vety tai suojaryhmä, Y on reaktiokykyinen ryhmä tai R' ja Y merkitsevät yhdessä valenssiviivaa, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on III 22 80024 H-N-X-N-/ \ (III) Rl Ra I Re jossa X, Ri, Ra, Re, R? merkitsevät samaa kuin edellä, ja lohkaistaan mahdollisesti suojaryhmä R' pois hydrolyysin tai hydrogenolyysin avulla, tai b) pelkistetään yhdiste, jonka yleinen kaava on IV OH R-7 O-CHa-CH-CHa-N-X-N-/' (IV) X /u 1 I \=U' Ri r= Ra-l· | Re jossa Ri, Ra, Ra, Re, R-7 ja X merkitsevät samaa kuin edellä ja U on nitroryhmä tai alkoksikarbonyylimetyyliryhmä, tai korvataan nitroryhmä alkyyliamiinilla, mitä seuraa pelkistäminen, jolloin näin muodostunut välituote muutetaan yleisen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi happamissa olosuhteissa tai antamalla sen reagoida asetyleenidikarboksyylihapon, typpiha-pokkeen tai orgaanisten typpihapoke-estereiden, muurahaishapon tai etikkahapon tai hiilihappojohdannaisen kanssa, ja tämän jälkeen haluttaessa pelkistetään nitroryhmä aminoryhmäksi ja/tai Ci-Ce-alempialkoksikarbonyyliryhmä hydroksimetyyliryh-mäksi yleisen kaavan I mukaisessa yhdisteessä, ja haluttaessa muutetaan saatu yleisen kaavan I mukainen yhdiste farmakologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A on indatsoli. 23 80024