FI79301C - Process for preparing 4-methyl-5-alkylthiomethylimidazoles. - Google Patents
Process for preparing 4-methyl-5-alkylthiomethylimidazoles. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79301C FI79301C FI833648A FI833648A FI79301C FI 79301 C FI79301 C FI 79301C FI 833648 A FI833648 A FI 833648A FI 833648 A FI833648 A FI 833648A FI 79301 C FI79301 C FI 79301C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- ncn
- methyl
- alk
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/43—Y being a hetero atom
- C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
1 793011 79301
Menetelmä 4-metyyli-5-alkyylitiometyyli-imidatsolien valmistamiseksi.Process for the preparation of 4-methyl-5-alkylthiomethylimidazoles.
Keksintö koskee menetelmä 4-metyyli-5-alkyylitio-metyyli-imidatsolien valmistamiseksi.The invention relates to a process for the preparation of 4-methyl-5-alkylthiomethylimidazoles.
GB-patenttijulkaisussa 1 533 380 kuvataan menetelmää yhdisteiden valmistamiseksi, jolla esim. on kaavaGB 1 533 380 describes a process for the preparation of compounds, e.g.
10 E10 E
SS
Het-CH2-S-CH2CH2-NH-CHet-CH2-S-CH2CH2-NH-C
NHR1 jossa Het on heterosyklinen ryhmä, esim. imidatsoliryhmä, 15 E on S tai NCN ja R^· on H tai alempialkyyli, jolloin yhdiste, jonka kaava onNHR1 wherein Het is a heterocyclic group, e.g. an imidazole group, E is S or NCN and R1 is H or lower alkyl, wherein the compound of formula
Het-CH2ZHet-CH 2 Z
20 jossa Het tarkoittaa samaa kuin edellä ja Z on poistuva ' ryhmä, saatetaan reagoimaan merkaptaanin kanssa, jonka kaava onWherein Het is as defined above and Z is a leaving group is reacted with a mercaptan of formula
NCNNCN
25 HS-CH2CH2-NH-C25 HS-CH2CH2-NH-C
\ 1 NHR1 jossa r! tarkoittaa samaa kuin edellä.\ 1 NHR1 where r! means the same as above.
ES-patenttijulkaisussa 463 839 kuvataan simetidii-30 nin eli N-syano-N’-metyyli-N"-(2-/7(4-metyyli-5-imidatso-; ; lyyli)metyylitio7-etyyli)guanidiinin valmistusta käsitte- lemällä 4-metyyli-5-hydroksimetyyli-imidatsolia tioureal-la, minkä jälkeen yhdisteen annetaan reagoida N-syano-N'-metyyli-N"-(2-hydroksietyyli)guanidiinin kanssa.ES Patent 463,839 describes the preparation of cimetidine-30, i.e. N-cyano-N'-methyl-N "- (2- [7- (4-methyl-5-imidazoloyl) methylthio] ethyl] guanidine by 4-methyl-5-hydroxymethylimidazole with thiourea, followed by reaction with N-cyano-N'-methyl-N "- (2-hydroxyethyl) guanidine.
35 DE-hakemusjulkaisussa 2 211 454 valmistetaan mm.35 DE-A-2 211 454 produces e.g.
simetidiini saattamalla yhdiste, jonka kaava on 2 79301cimetidine by reacting a compound of formula 2 79301
Het-CH2-QHet-CH 2 -Q
jossa Q on poistuva ryhmä ja Het on 4-metyyli-5-imidatso-lyyliryhmä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 5 hsch2ch2nh2 yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on 10 Het-CH2SCH2CH2NH2 ja jota sitten simetidiinin saamiseksi käsitellään yhdisteellä, jonka kaava on NR2 15 R3Z-cy \ 1 NHR1 jossa R^ on CH3, R2 on CN, R2 on alkyyli tai aryyli ja 2 on S.wherein Q is a leaving group and Het is a 4-methyl-5-imidazolyl group, to react with a compound of formula 5 hsch2ch2nh2 to give a compound of formula Het-CH2SCH2CH2NH2 which is then treated with a compound of formula NR2 to give cimetidine R 3Z-cy 1 NHR 1 wherein R 1 is CH 3, R 2 is CN, R 2 is alkyl or aryl and 2 is S.
20 Mainituissa ja muissa tunnetuissa menetelmissä käy tettyjen substituoitujen imidatsolien valmistus on hankalaa ja tästä syystä esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä toimitaan täysin toisella tavalla sekä lähtöaineiden että reaktioiden suhteen.The preparation of the substituted imidazoles used in said and other known processes is cumbersome and therefore the process of the present invention proceeds in a completely different way with regard to both the starting materials and the reactions.
25 Keksintö koskee menetelmää 4-metyyli-5-alkyylitiome- tyyli-imidatsolien valmistamiseksi. Menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on CH9-C-C-CH9X (I) * n n ^The invention relates to a process for the preparation of 4-methyl-5-alkylthiomethylimidazoles. The process is characterized in that the compound of formula CH9-C-C-CH9X (I) * n n ^
30 AB30 AB
jossa X on poistuva ryhmä ja toinen substituenteista A ja B on NOH ja toinen on O tai NOH, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 35 NCNwherein X is a leaving group and one of A and B is NOH and the other is O or NOH, is reacted with a compound of formula 35 NCN
HS-Alki-NH-C (II) ^NHAlk2 3 79301 1 o jossa Alk·1· ja Alk^ tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on CH-,-C-C-CH9-S-Alk1-NH-C^NCN (III) 3 II II Δ \ 5 AB NHAlkz ja saatu kaavan III mukainen yhdiste syklisoidaan käsittelemällä sitä formaldehydillä tai formaldehydidonorilla tai formaldehydin ja/tai formaldehydidonorin ja ammoniakin 10 tai ammoniakkidonorin seoksella, tai reagensilla, jonka kaava on y-n=ch2 15 jossa Y on pelkistämälllä poistettavissa oleva aralkyyli-suojaryhmä, jolloin muodostuu yhdiste, jonka kaava onHS-Alkyl-NH-C (II) ^ NHAlk2 3 79301 1 o wherein Alk · 1 · and Alk ^ have the same meaning as above to give a compound of formula CH -, - CC-CH9-S-Alk1-NH- C ^ NCN (III) 3 II II Δ \ 5 AB NHAlkz and the resulting compound of formula III are cyclized by treatment with formaldehyde or formaldehyde donor or a mixture of formaldehyde and / or formaldehyde donor and ammonia 10 or ammonia donor, or with a reagent of formula yn = ch2 15 where Y is a reduction-removable aralkyl protecting group to form a compound of formula
“O"O
+ ' ch3+ 'ch3
(Y(Y
20 VN-\ /CN (IV»20 VN- \ / CN (IV »
• CH9SAlk±NH-C• CH9SAlk ± NH-C
Y \ o ·:. tai Y· NHAlk aCH3Night ·:. or Y · NHAlk aCH3
XX
, CH2SAlk1NH-C (V) 0 NHAlk2 joissa kaavoissa Y' tarkoittaa samaa kuin Y tai vetyä, ja (a) kun Y' = Y, saatu kaavan IV tai V mukainen yh-30 diste pelkistetään selektiivisesti mono-N-oksidiksi, jonka kaava on 4 79301 ?X'“ 0Η9ΑιΛη-0 ’ 2 \ ο c H NHAlk^ Ο tai Η ’ /CH3, CH2SAlk1NH-C (V) 0 NHAlk2 in which Y 'is the same as Y or hydrogen, and (a) when Y' = Y, the resulting yh-30 dyst of formula IV or V is selectively reduced to the mono-N-oxide of formula is 4 79301? X '“0Η9ΑιΛη-0' 2 \ ο c H NHAlk ^ Ο or Η '/ CH3
( J ,NCN(J, NCN
10 _· CH2SAlk1NH-C10 _ · CH2SAlk1NH-C
° ^NHAlk2 ja mono-N-oksidi deoksigenoidaan, tai saatu kaavan IV tai V mukainen yhdiste deoksigenoidaan, minkä jälkeen se pelkistetään selektiivisesti, tai (b) kun Y1 = H, saatu 15 kaavan IV tai V mukainen yhdiste deoksigenoidaan.NHAlk2 and the mono-N-oxide are deoxygenated, or the resulting compound of formula IV or V is deoxygenated, followed by selective reduction, or (b) when Y1 = H, the resulting compound of formula IV or V is deoxygenated.
Keksintö koskee myös kaavanThe invention also relates to a formula
^NCNNCN ^
CH3-C-C-CH2-S-CH2CH2-NH-CCH3-C-C-CH2-S-CH2CH2-NH-C
A B ^NHCHj 20 mukaisen yhdisteen käyttöä välituotteena edellä kuvatussa menetelmässä, jossa kaavassa toinen substituenteista A ja B on NOH ja toinen on O tai NOH.The use of a compound according to A 2, NHCH 3 as an intermediate in the process described above, wherein one of the substituents A and B is NOH and the other is O or NOH.
Kaavan I mukaisessa lähtöaineessa sopiva poistuva 25 ryhmä X on esim. halogeeniatomi tai ryhmä OZ, jossa Z on vetyatomi tai esim. asyyli tai tosyyliryhmä, tai X on NR3, jossa R on alkyyliryhmä. Edullisia lähtöaineita ovat helposti saatavat halogeeniyhdisteet kuten l-bromi-3-oksimi-no-2-butanoni ja 4-kloori-3-oksimino-2-butanoni.In the starting material of the formula I, a suitable leaving group X is, for example, a halogen atom or a group OZ in which Z is a hydrogen atom or, for example, an acyl or tosyl group, or X is NR3 in which R is an alkyl group. Preferred starting materials are readily available halogen compounds such as 1-bromo-3-oximino-2-butanone and 4-chloro-3-oximino-2-butanone.
30 Ensimmäisessä reaktiovaiheessa kaavan I yhdistettä käsitellään kaavan II mukaisella yhdisteellä edullisesti alennetussa lämpötilassa käyttäen vahvaa emästä, esim. natriumetoksidia, jolloin saadaan kaavan III mukainen yhdiste.In the first reaction step, a compound of formula I is treated with a compound of formula II, preferably at reduced temperature, using a strong base, e.g. sodium ethoxide, to give a compound of formula III.
35 Seuraavassa reaktiovaiheessa kaavan III mukainen yhdiste syklisoidaan käsittelemällä sitä formaldehydillä 5 79301 tai formaldehydidonorilla, esim. paraformaldehydillä, tai niiden seoksella, tai formaldehydillä ja/tai formaldehy-didonorin ja ammoniakin tai ammoniakkidonorin, esim. am-moniumasetaatin seoksella, tai reagenssilla, jonka kaava 5 on YN=CH2 jossa Y on pelkistämällä poistettavissa oleva aralkyyliryhmä, jolloin saadaan imidatsoli-N-oksidi, jonka kaava onIn the next reaction step, the compound of formula III is cyclized by treatment with formaldehyde 5 79301 or a formaldehyde donor, e.g. paraformaldehyde, or a mixture thereof, or formaldehyde and / or a mixture of formaldehyde donor and ammonia or ammonia donor, e.g. ammonium acetate, or is YN = CH2 wherein Y is a reduction-removable aralkyl group to give an imidazole N-oxide of formula
“O"O
+N ru OC 3 ^ncn ch2sch2ch2nh-c (IV) Y' Xsnhch3 tai yl+ N ru OC 3 ^ ncn ch2sch2ch2nh-c (IV) Y 'Xsnhch3 or yl
15 ' CH15 'CH
aCH3aCH3
NCNNCN
in ch2sch2ch2nh-c^ (V) ”o Nnhch3 20 joissa kaavoissa Y' tarkoittaa samaa kuin Y tai vetyä.in ch2sch2ch2nh-c ^ (V) ”o Nnhch3 20 in which formulas Y 'means the same as Y or hydrogen.
Kun Y' on vety, yhdiste voi esiintyä kahden tau-tomeerin eli N-oksidi- ja vastaavan N-hydroksitautomee-rin seoksena.When Y 'is hydrogen, the compound may exist as a mixture of two tautomers, i.e., the N-oxide and the corresponding N-hydroxy tautomer.
Kun Y' on muu kuin H, kaavan IV tai V mukainen yh-25 diste pelkistetään selektiivisesti ryhmän Y' muuttamiseksi vedyksi ja lopuksi suoritetaan deoksigenointi lopputuotteen cc. ,=When Y 'is other than H, the compound of formula IV or V is selectively reduced to convert the group Y' to hydrogen and finally deoxygenated to the final product cc. , =
, CH2SAlkiNH-C, CH2SAlkiNH-C
- - H \ o NHAlk^ saamiseksi, joka edullisesti on simetidiini, jolloin 1 0- - to obtain H \ o NHAlk ^, which is preferably cimetidine, where 10
Alk on C2H^ ja Alk on CH3> Deoksigenointi voi myös 1 tapahtua ennen pelkistystä.Alk is C2H2 and Alk is CH3> Deoxygenation can also take place before reduction.
6 793016 79301
Kaavan III mukaiset yhdisteet ovat uusia. Koska niissä on lukuisia reaktiivisia kohtia, on sekä odottamatonta että yllättävää, että ne voidaan hyvin saannoin muuttaa imidatsoli-N-oksideiksi. Erityisen yllättävää on, 5 että N-syanoguanidiiniryhmä on stabiili käsittelyssä, jossa käytetään syklisoinnin vaatimia reagensseja. Lisäksi on aikaisemmin julkaisussa Zeitschrift för Chemie, 10 (1970), 211-215 todettu, ettei 2-substituoimattomia imi-datsoli-N-oksideja voida eristää reaktio-olosuhteissa, 10 jotka ovat analogiset keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettyjen olosuhteiden kanssa.The compounds of formula III are new. Because they have numerous reactive sites, it is both unexpected and surprising that they can be converted to imidazole N-oxides in good yields. It is particularly surprising that the N-cyanoguanidine group is stable in the treatment using the reagents required for cyclization. In addition, it has previously been stated in Zeitschrift för Chemie, 10 (1970), 211-215 that 2-unsubstituted imidazole N-oxides cannot be isolated under reaction conditions analogous to those used in the process of the invention.
Myös kaavan IV tai V mukaisen yhdisteen selektiivinen pelkistys on ennakoimaton ja täysin yllättävä. Ennalta odottaisi, että bentsyylinen C - S -sidos olisi 15 helpoimmin pelkistettävissä tunnetuin menetelmin.Also, the selective reduction of a compound of formula IV or V is unpredictable and completely surprising. It would be anticipated that the benzylic C-S bond would be most easily reduced by known methods.
Ei myöskään ollut ennakoitavissa, että happi voitaisiin kuvatulla tavalla poistaa kaavojen IV ja V mukaisista yhdisteistä muiden reaktiivisten kohtien lukuisuudesta johtuen. Tunnetut hapenpoistoaineet pystyvät vaikut-20 tamaan näihin kohtiin ja näiden aineiden käyttö johtaakin epätyydyttäviin tuloksiin. Niinpä olikin yllättävää havaita, että trialkyyliamiinin ja rikkidioksidin komplekseilla, esim. yhdisteellä (CHj^N^SO^ tai formamidiini-sulfiinihapolla haluttu tuote saatiin hyvin saannoin, 25 koska oli odotettavissa, että reaktiossa muodostunut rikkitrioksidi tai sulfonihappo aiheuttaisi ei-toivottu-ja sivureaktioita, vrt. Synthesis (1979), 36.Nor was it foreseeable that oxygen could be removed from the compounds of formulas IV and V as described due to the number of other reactive sites. Known oxygen scavengers are able to act on these sites and the use of these substances leads to unsatisfactory results. Thus, it was surprising to find that complexes of trialkylamine and sulfur dioxide, e.g. with CH 2 N 2 SO 4 or formamidine sulfinic acid, gave the desired product in good yields because it was expected that the sulfur trioxide or sulfonic acid formed in the reaction would cause undesired and side reactions. cf. Synthesis (1979), 36.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnönmukaista menetelmää siten, että jokainen yksittäisesimerkki va-30 laisee kokonaismenetelmän yhtä prosessivaihetta.The following examples illustrate the process of the invention in that each individual example illustrates one process step in the overall process.
Esimerkki 1 N-syano-N'-metyyli-N"-(Z?~(3-oksimino-2-oksobutyy-li)tio7etyyli)-guanidiini (lila)Example 1 N-Cyano-N'-methyl-N "- (Z - (3-oximino-2-oxobutyl) thio] ethyl) guanidine (purple)
Lisättiin 11,0 g (0,48 mol) natriumia 250 ml:aan 35 etanolia ja sitten lisättiin 76,0 g (0,48 mol) N-syano-N'-metyyli-N"-(2-merkaptoetyyli)guanidiinia (II). Tämän 7 79301 jälkeen lisättiin tipoittain 20-25°C:ssa liuos, jossa oli 86,0 g (0,524 mol) l-bromi-3-oksimino-2-butanonia 250 ml:ssa vedetöntä etanolia. Reaktioseosta seisotettiin 5°C:ssa seuraavaan päivään, jolloin saostunut natrium-5 bromidi poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 800 ml:aan astonitriiliä ja sekoitettiin silikageelin kera 30 minuuttia. Sitten sili-kageeli poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Kun oli hierretty eetterissä voitiin 10 eristää 99,0 g (80 %) otsikkoyhdistettä. Sekoittamalla veteen ja suodattamalla saatiin analyyttisesti puhdas tuote, sp. 111-112°C.11.0 g (0.48 mol) of sodium were added to 250 ml of 35 ethanol and then 76.0 g (0.48 mol) of N-cyano-N'-methyl-N "- (2-mercaptoethyl) guanidine ( After 7,793,011, a solution of 86.0 g (0.524 mol) of 1-bromo-3-oximino-2-butanone in 250 ml of anhydrous ethanol was added dropwise at 20-25 ° C. The next day, when the precipitated sodium 5-bromide was removed by filtration and the filtrate was evaporated to dryness, the residue was dissolved in 800 ml of astonitrile and stirred with silica gel for 30 minutes, then the silica gel was removed by filtration and the filtrate was evaporated to dryness in vacuo. 99.0 g (80%) of the title compound are isolated, stirred with water and filtered to give analytically pure product, mp 111-112 ° C.
Analyysi c9Hi5N5°2SAnalysis for C 9 H 15 N 5 O 2 S
Laskettu: C 42,00 H 5,88 N 27,22 S 12,46 15 Saatu: C 41,97 H 5,90 N 27,08 S 12,66 IR- ja ^H-NMR-spektrit vastasivat kuvattua rakennetta. Esimerkki 2 N-syano-N1 -metyyli-Nw- (Z~2- (2-oksimino-3-oksobutyyli) -tiö7etyyli)-quanidiini (Illb) 20 Liuotettiin 5,75 g (0,250 moolia) natriumia 100 ml:aan etanolia ja lisättiin liuos, jossa oli 39,6 g - (0,250 moolia)N-syano-N'-metyyli-N"-(2-merkaptoetyyli)- guanidiinia (II) 60 ml:ssa etanolia. Muodostunutta liuos-ta sekoitettiin typpisuojassa tunti ja sitten tämä liuos 25 lisättiin 40 minuutin aikana 25°C:ssa liuokseen, jossa oli 33,9 g (0,250 moolia) 4-kloori-3-oksimino-2-butanonia 80 ml.sssa etanolia. Muodostunutta liuosta seisotettiin 5°C:ssa seuraavaan päivään, jolloin sakka eristettiin suodattamalla ja pestiin etanolilla. Tuotetta sekoitet-30 tiin 30 minuuttia vedessä ja eristettiin 36,8 g (57 %)Calculated: C 42.00 H 5.88 N 27.22 S 12.46 Found: C 41.97 H 5.90 N 27.08 S 12.66 IR and 1 H-NMR spectra corresponded to the described structure. Example 2 N-Cyano-N1-methyl-Nw- (Z-2- (2-oximino-3-oxobutyl) thio] ethyl) quanidine (IIIb) 20 5.75 g (0.250 mol) of sodium were dissolved in 100 ml of ethanol. and a solution of 39.6 g of ((0.250 mol)) N-cyano-N'-methyl-N "- (2-mercaptoethyl) guanidine (II) in 60 ml of ethanol was added. The resulting solution was stirred under nitrogen for 1 hour. and then this solution 25 was added over 40 minutes at 25 ° C to a solution of 33.9 g (0.250 mol) of 4-chloro-3-oximino-2-butanone in 80 ml of ethanol, and the resulting solution was allowed to stand at 5 ° C: The product was stirred for 30 minutes in water and 36.8 g (57%) of the precipitate were isolated.
"· otsikkoyhdistettä hiekanvärisinä kiteinä, sp. 133-134°C"· The title compound as sand-colored crystals, m.p. 133-134 ° C
(hajoaa).(Dec).
Analyysi CgH5N502SAnalysis for C 9 H 5 N 5 O 2 S
Laskettu: C 42,00 H 5,88 N 27,22 S 12,46 35 Saatu: C 42,15 H 6,00 N 26,96 S 12,20 iR- ja 1H-NMR-spektrit vastasivat kuvattua rakennetta.Calculated: C 42.00 H 5.88 N 27.22 S 12.46 35 Found: C 42.15 H 6.00 N 26.96 S 12.20 The 1 H and 1 H NMR spectra were consistent with the structure described.
8 793018 79301
Esimerkki 3 N-syano-N1 -metyyli-N11- (2-/ll-bentsyyli-3-oksido-4-metyyli-imidatsol-5-yyli)tio7etyyli)-quanidiini (IVa)Example 3 N-Cyano-N1-methyl-N11- (2- [11-benzyl-3-oxido-4-methylimidazol-5-yl) thio] ethyl) quanidine (IVa)
Sekoitettiin 67,5 g (0,262 moolia) yhdistettä lila 5 liuotettuna 1000 ml:aan metanolia sekä 62,0 g (0,521 moolia) N-bentsyylimetyleeni-imiiniä 1000 ml:ssa petroli-eetteriä ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 72 tuntia. Metanolifaasi eristettiin ja uutettiin petrolieette-rillä ja liuotin haihdutettiin vakuumissa 40°C:ssa. Puoli-10 kiteistä jäännöstä sekoitettiin eetterissä, mikä edisti kiteytymistä, ja kiteet eristettiin suodattamalla. Nytkin emäliuos haihdutettiin ja jäännöstä käsiteltiin eetterillä. Näin saatiin toinen saanto kiteistä ainesta. Yhdistetyt saannot liuotettiin metanolin ja kloroformin 15 1:4-seokseen, liuosta sekoitettiin silikageelin kera ja silikageeli poistettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jäännöstä sekoitettiin asetonitriilin kera ja muodostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja pestiin eetterillä ja saatiin 66,0 g (70 %) otsikkoyhdis-20 tettä, sp. 186-187°C (hajoaa).67.5 g (0.262 mol) of compound lila 5 dissolved in 1000 ml of methanol and 62.0 g (0.521 mol) of N-benzylmethyleneimine in 1000 ml of petroleum ether were mixed and the mixture was heated under reflux for 72 hours. The methanol phase was isolated and extracted with petroleum ether and the solvent was evaporated in vacuo at 40 ° C. The half-10 crystalline residue was stirred in ether to promote crystallization, and the crystals were isolated by filtration. Again, the mother liquor was evaporated and the residue was treated with ether. This gave a second crop of crystalline material. The combined yields were dissolved in a 1: 4 mixture of methanol and chloroform, the solution was stirred with silica gel and the silica gel was removed by filtration. The filtrate was evaporated to dryness in vacuo, the residue was stirred with acetonitrile and the formed crystals were isolated by filtration and washed with ether to give 66.0 g (70%) of the title compound, m.p. 186-187 ° C (decomposes).
Analyys i c17H22N6OSAnalysis i c17H22N6OS
Laskettu: C 56,95 H 6,19 N 23,45 S 8,95 Saatu: C 56,56 H 6,17 N 23,23 S 8,78 IR- ja 1H-NMR-spektrit vastasivat kuvattua raken- 25 netta.Calculated: C 56.95 H 6.19 N 23.45 S 8.95 Found: C 56.56 H 6.17 N 23.23 S 8.78 IR and 1 H NMR spectra corresponded to the described structure .
Esimerkki 4 N-syano-N'-metyyli-N"-(2-OZT-bentsyyli-3-oksido- 4-metyyli-imidatsol-5-yyli7metyyli)tiö7etyyli)quanidiini (IVa) 30 Sekoitettiin 12,9 g (50 millimoolia) yhdistettä IIIa 60 ml:ssa metanolia, 9,0 g (75 millimoolia) N-bentsyylimetyleeni-imiiniä ja 0,6 g (10 millimoolia) etik-] kahappoa 18 tuntia 25°C:ssa. Liuotin haihdutettiin va kuumissa 60°C:ssa. Haihdutusjäännöstä ja 100 ml asetonia 35 kuumennettiin pystyjäähdyttäen 30 minuuttia, jonka aikana 9 79301 alkoi saostua kiteitä. Kun oli jäähdytetty 10°C:seen kiteet eristettiin suodattamalla ja kuivattiin ja saatiin 15,2 g (85 %) otsikkoyhdistettä, sp. 183-184°C (hajoaa). Esimerkki 5 5 N-syano-N* -metyyli-N"- (2-/~(l-bentsyyli-3-oksido- 5-metyyli-imidatsol-4-yyli)tjö7etyyli)-guanidiini (Va)Example 4 N-Cyano-N'-methyl-N "- (2-OZT-benzyl-3-oxido-4-methylimidazol-5-yl] methyl) thioethyl) quanidine (IVa) 12.9 g (50 mmol) were stirred. ) in 60 ml of methanol, 9.0 g (75 mmol) of N-benzylmethyleneimine and 0.6 g (10 mmol) of acetic acid for 18 hours at 25 [deg.] C. The solvent was evaporated at 60 [deg.] C. The evaporation residue and 100 ml of acetone 35 were heated under reflux for 30 minutes, during which time 9 79301 crystals began to precipitate, and after cooling to 10 ° C, the crystals were isolated by filtration and dried to give 15.2 g (85%) of the title compound, mp 183. -184 ° C (decomposes) Example 5 N-cyano-N * -methyl-N "- (2- [N- (1-benzyl-3-oxido-5-methylimidazol-4-yl) ethyl] ethyl) - guanidine (Va)
Sekoitettiin 2,57 g (0,010 moolia) yhdistettä Illb 25 ml:ssa metanolia ja 2,38 g (0,020 moolia) N-bentsyyli-metyleeni-imiiniä ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 10 typpisuojassa 17 tuntia. Muodostunut liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jäännös kiteytettiin asetonitriilis-tä ja saatiin 2,87 g (80 %) otsikkoyhdistettä, sp. 178-180°C.2.57 g (0.010 mol) of compound IIIb in 25 ml of methanol and 2.38 g (0.020 mol) of N-benzylmethyleneimine were mixed and the mixture was heated under reflux under nitrogen for 17 hours. The resulting solution was evaporated to dryness in vacuo, the residue crystallized from acetonitrile to give 2.87 g (80%) of the title compound, m.p. 178-180 ° C.
Analyys i C17H22N6OSAnalysis for C17H22N6OS
15 Laskettu: C 56,95 H 6,19 N 23,45 S 8,95 Saatu: C 56,77 H 6,20 N 23,61 S 9,03 IR- ja ^H-NMR-spektrit vastasivat kuvattua rakennetta .Calculated: C 56.95 H 6.19 N 23.45 S 8.95 Found: C 56.77 H 6.20 N 23.61 S 9.03 The IR and 1 H-NMR spectra corresponded to the described structure.
Esimerkki 6 20 N-syano-N1 -metyyli-N"-/2^/711-oksido-5-metyyli-imi- datsol-4-yyli) -metyyli7ti_o7etyyli7 guanidiini (IVb) *: Suspendoitiin 35,0 g (0,0976 moolia) yhdistettä IVa 700 ml:aan nestemäistä ammoniakkia ja lisättiin 7,2 g (0,31 moolia) natriumia ja sitten 16,7 g (0,31 moolia) 25 ammoniumkloridia. Ammoniakki poistettiin lämmittämällä huoneenlämpötilaan, lisättiin 200 ml vedetöntä etanolia, reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia ja suodatettiin sitten. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös pestiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattifaasi pois-30 tettiin dekantoimalla, jäännös kiteytettiin metanolista ja saatiin 15,3 g (58 %) otsikkoyhdistettä, sp. 161-162°C.Example 6 N-Cyano-N1-methyl-N '- [(2,7-oxido-5-methylimidazol-4-yl) methyl] thioethyl] guanidine (IVb) *: 35.0 g (0, 0976 mol) of compound IVa in 700 ml of liquid ammonia and 7.2 g (0.31 mol) of sodium and then 16.7 g (0.31 mol) of ammonium chloride were added, the ammonia was removed by warming to room temperature, 200 ml of anhydrous ethanol were added, the reaction mixture was stirred for 30 minutes and then filtered, the filtrate was evaporated to dryness in vacuo and the residue was washed with ethyl acetate, the ethyl acetate phase was removed by decantation, the residue was crystallized from methanol to give 15.3 g (58%) of the title compound, mp 161-162 ° C.
Analyysi cioh16n6OSAnalysis of cioh16n6OS
Laskettu: C 44,74 H 6,01 N 31,32 S 11,95 35 Saatu: C 43,65 H 6,00 N 30,86 S 12,02 IR-, ^H-NMR- ja '-^C-NMR-spektrit vastasivat kuvattua rakennetta.Calculated: C 44.74 H 6.01 N 31.32 S 11.95 35 Found: C 43.65 H 6.00 N 30.86 S 12.02 IR, 1 H-NMR and 1 H-NMR -NMR spectra corresponded to the described structure.
10 7930110 79301
Esimerkki 7 N-syano-N* -metyyli-N"-Z|2- (ZKl-oksido-4-metyyli-imi-datsol-5-yyli)-metyyl£7tio)etyyli7-guanidiini (Vb)Example 7 N-Cyano-N * -methyl-N "-Z12- (N, N-oxido-4-methylimidazol-5-yl) methyl] thio) ethyl-7-guanidine (Vb)
Liuotettiin 3,59 g (10,0 millimoolia) yhdistettä 5 IVb 100 ml:aan nestemäistä ammoniakkia ja lisättiin pieninä annoksia 0,53 g (23 millimoolia) natriumia ja sitten 1,23 g (23 millimoolia) ammoniumkloridia. Ammoniakki poistettiin lämmittämällä huoneenlämpötilaan, lisättiin propanolia, muodostunutta suspensiota sekoitettiin 30 minuut-10 tia ja suodatettiin. Suodos ympättiin yhdisteen Vb kiteillä ja jäähdytettiin. Saostunut kiteinen aines eristettiin suodattamalla, kuivattiin ja saatiin 2,0 g (75 %) otsikko-yhdistettä, sp. 176-178°C (hajoaa). Kun oli kiteytetty uudelleen kuivasta metanolista sp. oli 180-183°C (hajoaa).3.59 g (10.0 mmol) of compound 5 IVb was dissolved in 100 ml of liquid ammonia and 0.53 g (23 mmol) of sodium and then 1.23 g (23 mmol) of ammonium chloride were added in small portions. The ammonia was removed by warming to room temperature, propanol was added, the resulting suspension was stirred for 30 minutes to 10 minutes and filtered. The filtrate was seeded with crystals of Vb and cooled. The precipitated crystalline material was isolated by filtration, dried to give 2.0 g (75%) of the title compound, m.p. 176-178 ° C (decomposes). After recrystallization from dry methanol, m.p. was 180-183 ° C (decomposes).
15 Analyysi cioh16n6os15 Analysis cioh16n6os
Laskettu: C 44,75 H 6,01 N 31,32 S 11,95 Saatu: C 44,62 H 5,96 N 31,24 S 11,98 IR- ja ^H-NMR-spektrit vastasivat kuvattua rakennetta .Calculated: C 44.75 H 6.01 N 31.32 S 11.95 Found: C 44.62 H 5.96 N 31.24 S 11.98 IR and 1 H-NMR spectra corresponded to the described structure.
20 Esimerkki 820 Example 8
Yhdisteen Illb muuttaminen suoraan yhdisteeksi Vb Sekoitettiin kaksi tuntia 65°C:ssa 2,57 g (10,0 millimoolia) yhdistettä Illb, 1,15 g (15,0 millimoolia) am-moniumasetaattia ja 0,33 g (11,0 millimoolia) paraformal-25 dehydiä 20 ml:ssa 2-n etikkahappoa. HPLC (suurpainenes-tekromatografia) osoitti, että yhdisteen Vb saanto oli 72 %. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännöksen pH säädettiin arvoon 8 3-n kaliumhydroksidilla. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin klorofor-30 min ja metanolin 4;1-seokseen, sitten sekoitettiin sili-kageelin kera ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jäännös kiteytettiin metanolista ja : saatiin 1,20 g yhdisteen Vb monohydraattia. Emäliuok- sesta saatiin vielä 0,51 g yhdistettä Vb.H20 kromatogra-35 foimalla silikageelillä. Yhdisteen Vb.H20 kokonaissaanto oli 60 %.Conversion of IIIb directly to Vb 2.57 g (10.0 mmol) of IIIb, 1.15 g (15.0 mmol) of ammonium acetate and 0.33 g (11.0 mmol) of IIIb were stirred for two hours at 65 ° C. ) paraformal-25 dehyde in 20 ml of 2-acetic acid. HPLC (high pressure chromatography) showed that the yield of compound Vb was 72%. The solvent was removed in vacuo and the pH of the residue was adjusted to 8 with 3N potassium hydroxide. The solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in a 4: 1 mixture of chloroform-30 min and methanol, then stirred with silica gel and filtered. The filtrate was evaporated to dryness in vacuo, the residue was crystallized from methanol to give 1.20 g of compound Vb monohydrate. An additional 0.51 g of Vb.H2O was chromatographed on silica gel from the mother liquor. The total yield of Vb.H 2 O was 60%.
11 7930111 79301
Analyysi C10H16N6OS'H2°Analysis for C 10 H 16 N 6 OS · H 2 O.
Laskettu: C 41,94 H 6,34 N 29,35 S 11,20 H20 6,29 Saatu: C 41,70 H 6,19 N 29,42 S 11,25 H20 6,33Calculated: C 41.94 H 6.34 N 29.35 S 11.20 H 2 O 6.29 Found: C 41.70 H 6.19 N 29.42 S 11.25 H 2 O 6.33
Kiteyttämällä uudelleen kuivasta etanolista sp.Recrystallization from dry ethanol m.p.
5 kohosi 181-183°C: seen (hajoaa).5 rose to 181-183 ° C (decomposes).
Yhdiste oli sama kuin autenttinen näyte (IR- ja -LH-NMR-spektroskopia) .The compound was the same as the authentic sample (IR and 1 H-NMR spectroscopy).
Esimerkki 9Example 9
Yhdisteen Illb muuttaminen suoraan yhdisteeksi Vb 10 Sekoitettiin kaksi tuntia 65°C:ssa 5,15 g (20,0 mil- limoolia) yhdistettä Illb, 2,30 g (20 millimoolia) ammonium-divetyfosfaattia, 1,32 g (10,0 millimoolia) ammoniumvety-fosfaattia ja 0,72 g (24 millimoolia) paraformaldehydiä 40 ml:ssa vettä. Tämän jälkeen HPLC-analyysi osoitti yh-15 disteen Vb pitoisuudeksi 57 %. Reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 8 ammoniakkivedellä ja liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä eluoi-den kloroformi-metanolilla (3:1). Muodostunut pääfraktio kiteytettin metanolista ja saatiin 2,73 g (48 %) yhdis-20 tettä Vb.H20.Conversion of IIIb directly to Vb 10.15 g (20.0 mmol) of IIIb, 2.30 g (20 mmol) of ammonium dihydrogen phosphate, 1.32 g (10.0 mmol) were stirred for two hours at 65 ° C. millimoles) of ammonium hydrogen phosphate and 0.72 g (24 millimoles) of paraformaldehyde in 40 ml of water. Subsequently, HPLC analysis showed a Vb content of 57 to 57%. The pH of the reaction mixture was adjusted to 8 with ammonia water and the solvent was removed in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel eluting with chloroform-methanol (3: 1). The main fraction formed was crystallized from methanol to give 2.73 g (48%) of Vb.H 2 O.
.:: Esimerkki 10. :: Example 10
Yhdisteen Illb muuttaminen suoraan yhdisteeksi Vb Sekoitettiin 10 tuntia huoneenlämpötilassa 3,86 g (15,0 millimoolia) yhdistettä Illb, 1,61 g (21,0 milli-25 moolia) ammoniumasetaattia ja 0,63 g (21,0 millimoolia) ·.·. paraformaldehydiä 40 ml:ssa etikkahappoa. Liuotin pois tettiin vakuumissa ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä eluoiden kloroformi-metanolilla (3:1). Pääfraktio kiteytettiin metanolista ja saatiin 1,71 g (41 %) yh-30 distettä Vb.H20, joka IR- ja ^H-NMR-spektroskopian mukaan oli sama kuin autenttinen näyte.Conversion of IIIb directly to Vb 3.86 g (15.0 mmol) of IIIb, 1.61 g (21.0 mmol-25 mol) of ammonium acetate and 0.63 g (21.0 mmol) were stirred for 10 hours at room temperature. ·. paraformaldehyde in 40 ml of acetic acid. The solvent was removed in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel eluting with chloroform-methanol (3: 1). The main fraction was crystallized from methanol to give 1.71 g (41%) of the total compound Vb.H 2 O, which was identical to the authentic sample by IR and 1 H-NMR spectroscopy.
Esimerkki 11Example 11
Yhdisteen lila välitön muuttaminen yhdisteeksi IVb Sekoitettiin kaksi tuntia 65°C:ssa 2,57 g (10,0 mil-35 limoolia) yhdistettä lila, 1,15 g (11,0 millimoolia) ammoniumasetaattia ja 0,33 g (11 millimoolia) paraformaldehy- i2 79301 diä 20 mlrssa 2-n etikkahappoa. Tämän jälkeen HPLC-analyy-si osoitti yhdisteen IVb pitoisuudeksi 40 %. Liuotin poistettiin vakuumissa, jäännöksen pH säädettiin arvoon 8 3-n kaliumhydroksidilla ja sitten haihdutettiin uudelleen kui-5 viin vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin silikageelil-lä eluoiden kloroformi-metanolilla (3:1). Pääfraktio kiteytettiin metanolista ja saatiin 0,68 g (25 %) yhdistettä IVb.Immediate conversion of purple to IVb 2.57 g (10.0 mils to 35 mmol) of purple, 1.15 g (11.0 mmol) of ammonium acetate and 0.33 g (11 mmol) were stirred for two hours at 65 ° C. paraformaldehyde2 79301 in 20 ml of 2-acetic acid. HPLC analysis then showed 40% of IVb. The solvent was removed in vacuo, the pH of the residue was adjusted to 8 with 3N potassium hydroxide and then re-evaporated to dryness in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel eluting with chloroform-methanol (3: 1). The main fraction was crystallized from methanol to give 0.68 g (25%) of compound IVb.
Esimerkki 12 10 N-syano-N1-metyyli-N"- (2-Zf(4-metyyli-imidatsol-5- yyli)metyyli)-tio7etyyli)-guanidiini (simetidiini) 3,00 g (11,2 millimoolia) yhdistettä IVb ja 2,7 g (22 millimoolia) trimetyyliamiinirikkidioksidia (((^3)3^-SO^) 60 ml:ssa metanolia kuumennettiin 130°C:seen auto-15 klaavissa viisi tuntia. Jäähtymisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Lisättiin 6 ml vettä ja 2,0 g (14,5 millimoolia) kaliumkarbonaattia, jonka jälkeen voitiin eristää lähes kvantitatiivisena saantona 2,83 g raakaa simetidiiniä, sp. 136-143°C. Uudelleen 20 kiteyttämisen jälkeen sp. kohosi 142-143°C: seen.Example 12 N-Cyano-N1-methyl-N "- (2-Zf (4-methylimidazol-5-yl) methyl) thio] ethyl) guanidine (cimetidine) 3.00 g (11.2 mmol) of the compound IVb and 2.7 g (22 mmol) of trimethylamine sulfur dioxide (((^ 3) 3 ^ -SO2) in 60 ml of methanol were heated to 130 [deg.] C. in an autoclave for five hours. After cooling, the reaction mixture was evaporated to dryness in vacuo. ml of water and 2.0 g (14.5 mmol) of potassium carbonate, after which 2.83 g of crude cimetidine could be isolated in almost quantitative yield, mp 136-143 ° C. After recrystallization, the temperature rose to 142-143 ° C: a.
Analyysi C1QH16N6SAnalysis C1QH16N6S
Γ Laskettu: C 47,60 H 6,39 N 33,31 S 12,71Γ Calculated: C 47.60 H 6.39 N 33.31 S 12.71
Saatu: C 47,60 H 6,42 N 32,94 S 12,81 IR- ja ^NMR-spektrit olivat samat kuin autenttisel-25 lä näytteellä.Found: C 47.60 H 6.42 N 32.94 S 12.81 The IR and 1 H NMR spectra were the same as for the authentic sample.
Esimerkki 13Example 13
Simetidiinicimetidine
Liuotettiin 121 mg (0,45 millimoolia) yhdistettä IVb 4,8 ml:aan dimetyyliformamidia, lisättiin 49 mg 30 (0,45 millimoolia) formamidiinisulfiinihappoa ((H2N)2+_ C.SC>2 ) ja seos lämmitettiin 100°C:seen tunnin aikana, : jonka jälkeen HPLC osoitti seoksen sisältävän 48 % sime tidiiniä.121 mg (0.45 mmol) of compound IVb were dissolved in 4.8 ml of dimethylformamide, 49 mg (0.45 mmol) of formamidine sulfinic acid ((H2N) 2 + _ C.SC> 2) were added and the mixture was heated to 100 ° C: after which time HPLC indicated that the mixture contained 48% cimetidine.
Esimerkki 14 35 SimetidiiniExample 14 35 Cimetidine
Liuotettiin 2,00 g (7,5 millimoolia) yhdistettä 13 79301 IVb 40 ral:aan 2-etoksietanolia, lisättiin 2,70 g (21,9 mil-limoolia) trimetyyliammoniumsulfinaattia ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia. HPLC-analyysin mukaan seoksessa oli 72 % simetidiiniä, jota voitiin eris-5 tää 1,30 g (69 %).2.00 g (7.5 mmol) of compound 13 79301 IVb were dissolved in 40 ml of 2-ethoxyethanol, 2.70 g (21.9 mmol) of trimethylammonium sulfinate were added and the mixture was heated under reflux for 15 minutes. HPLC analysis showed 72% cimetidine in the mixture, which could be isolated as 1.30 g (69%).
Esimerkki 15Example 15
Simetidiinicimetidine
Esimerkissä 11 kuvatulla tavalla voitiin yhdiste Vb deoksigenoida simetidiiniksi.As described in Example 11, compound Vb could be deoxygenated to cimetidine.
10 Esimerkki 1610 Example 16
Yhdisteen V deoksigenointi ennen bentsyyliryhmän poistamista N-syano-N1-metyyli-N"- (2-/J/^T-bentsyyli-5-metyyli-imidatsol-4-yyli/metyyli)tio7etyyli)-quanidiini (A) 15 Kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia 7,2 g (20 millimoolia) yhdistettä Va ja 1,7 moolia trimetyyli-amiinirikkidioksidia 24 ml:ssa etanolia. 0°C:seen jäähdyttämisen jälkeen saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla, kuivattiin ja saatiin 6,2 g (91 %) otsikkoyhdistet-20 tä, sp. 178-179°C.Deoxygenation of V before removal of the benzyl group N-cyano-N1-methyl-N "- (2- (N, N-benzyl-5-methylimidazol-4-yl / methyl) thioethyl) -quanidine (A) was heated to reflux. For 16 hours, 7.2 g (20 mmol) of Va and 1.7 mol of trimethylamine sulfur dioxide in 24 ml of ethanol After cooling to 0 [deg.] C., the precipitated crystals were isolated by filtration, dried to give 6.2 g (91%) of the title compounds. -20 ° C, mp 178-179 ° C.
- Analyysi- Analysis
Laskettu: C 59,62 H 6,48 N 24,54 S 9,36 Y. Saatu: C 59,53 H 6,55 N 24,43 S 9,41 ^H-NMR- ja ^3C-NMR-spektrit vastasivat kuvattua 25 rakennetta.Calculated: C 59.62 H 6.48 N 24.54 S 9.36 Y. Found: C 59.53 H 6.55 N 24.43 S 9.41 1 H-NMR and δ 3 C-NMR spectra corresponded to the described 25 structures.
Y; Esimerkki 17Y; Example 17
Yhdisteen IVa deoksigenointi ennen bentsyyliryhmän poistamistaDeoxygenation of IVa before removal of the benzyl group
N-syano-N1-metyyli-N"-^2-(ZHl-bentsyyli-4-metyyli-30 imidatsol-5-yyli)-metyyli/tio)etyyli/-quanidiini (B). Menetelmä IN-cyano-N1-methyl-N "- [2- (ZH1-benzyl-4-methyl-30-imidazol-5-yl) -methyl] -thio) ethyl] -quanidine (B). Method I
Kuumennettiin palautus jäähdyttäen viisi tuntia 17,9 g (50 millimoolia) yhdistettä IVa ja 1,7 moolia tri-metyyliamiinirikkidioksidia 60 ml:ssa etanolia. 0°C:seen 35 jäähdyttämisen jälkeen saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla, kuivattiin ja saatiin 14,9 g (87 %) otsikko---- yhdistettä, sp. 173-175° C.17.9 g (50 mmol) of compound IVa and 1.7 mol of trimethylamine sulfur dioxide in 60 ml of ethanol were heated under reflux for 5 hours. After cooling to 0 ° C, the precipitated crystals were isolated by filtration, dried to give 14.9 g (87%) of the title compound, m.p. 173-175 ° C.
i4 79301i4 79301
Analyysi ciyH22N6SAnalysis for ciyH22N6S
Laskettu: C 59,62 H 6,48 N 24,54 S 9,36 Saatu: C 59,81 H 6,44 N 24,83 S 9,42 H-NMR- ja JC-NMR-spektrit vastasivat kuvattua 5 rakennetta.Calculated: C 59.62 H 6.48 N 24.54 S 9.36 Found: C 59.81 H 6.44 N 24.83 S 9.42 The H-NMR and JC-NMR spectra corresponded to the 5 structures described. .
Esimerkki 18Example 18
(B) menetelmä II(B) Method II
Liuotettiin 3,58 g (10 millimoolia) yhdistettä IVa 50 ml:aan metanolia ja lisättiin 6,36 g 5 %:ista 10 palladium-hiiltä. Seosta sekoitettiin kolme vrk huoneenlämpötilassa vetykehässä. Sitten katalyytti poistettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin kuiviin, haihdutus-jäännökseen lisättiin 60 ml asetonia ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen. Huoneenlämpötilaan jäähtymisen jälkeen 15 saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla, kuivattiin ja saatiin 3,05 g (89 %) yhdistettä B, sp. 172-175°C.3.58 g (10 mmol) of compound IVa were dissolved in 50 ml of methanol and 6.36 g of 5% palladium on carbon were added. The mixture was stirred for three days at room temperature under a hydrogen atmosphere. The catalyst was then removed by filtration. The filtrate was evaporated to dryness, 60 ml of acetone were added to the evaporation residue and heated under reflux. After cooling to room temperature, the precipitated crystals were isolated by filtration, dried to give 3.05 g (89%) of compound B, m.p. 172-175 ° C.
Esimerkki 19 N-syano-N'-metyyli-N"-^ (/K4-metyyli-imidatsol-5-yyli-metyyli/tio)etyyl£7-quanidiini (simetidiini)Example 19 N-Cyano-N'-methyl-N '- [((4-methylimidazol-5-ylmethyl) thio) ethyl] -7-quanidine (cimetidine)
20 Suspendoitiin 274 g (0,80 moolia) yhdistettä B274 g (0.80 moles) of compound B were suspended
1200 ml:aan nestemäistä ammoniakkia. Lisättiin 40,0 g (1,74 moolia) natriumia ja sitten 93,1 g (1,74 moolia) ammoniumkloridia liuotettuna 400 ml:aan vettä. Ammoniakin ylimäärän annettiin haihtua. Muodostunut suspensio suo-25 datettiin. Sakka kuivattiin ja saatiin 185 g (92 %) ot-sikkoyhdistettä, sp. 138-141°C. HPLC:n mukaan puhtaus oli 97 %.To 1200 ml of liquid ammonia. 40.0 g (1.74 moles) of sodium and then 93.1 g (1.74 moles) of ammonium chloride dissolved in 400 ml of water were added. Excess ammonia was allowed to evaporate. The resulting suspension was filtered. The precipitate was dried to give 185 g (92%) of the title compound, m.p. 138-141 ° C. HPLC purity was 97%.
Claims (5)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8228782 | 1982-10-08 | ||
| GB8228782 | 1982-10-08 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI833648A0 FI833648A0 (en) | 1983-10-07 |
| FI833648A FI833648A (en) | 1984-04-09 |
| FI79301B FI79301B (en) | 1989-08-31 |
| FI79301C true FI79301C (en) | 1989-12-11 |
Family
ID=10533472
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI833648A FI79301C (en) | 1982-10-08 | 1983-10-07 | Process for preparing 4-methyl-5-alkylthiomethylimidazoles. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (3) | JPS5988472A (en) |
| AU (1) | AU560031B2 (en) |
| BE (1) | BE897952A (en) |
| CA (1) | CA1199030A (en) |
| CH (2) | CH660483A5 (en) |
| DE (1) | DE3336225A1 (en) |
| DK (1) | DK159309C (en) |
| FI (1) | FI79301C (en) |
| FR (1) | FR2534256B1 (en) |
| GB (1) | GB2129793B (en) |
| IE (1) | IE55946B1 (en) |
| NL (1) | NL191181C (en) |
| NO (1) | NO162018C (en) |
| NZ (1) | NZ205652A (en) |
| PT (1) | PT77468B (en) |
| SE (2) | SE449746B (en) |
| ZA (1) | ZA837237B (en) |
| ZW (1) | ZW21383A1 (en) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8618846D0 (en) * | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Smithkline Beckman Corp | Chemical process |
| JPH0623179B2 (en) * | 1986-09-01 | 1994-03-30 | 三井石油化学工業株式会社 | Cyanoguanidine derivative and method for producing the same |
| JPH0629234B2 (en) * | 1986-12-26 | 1994-04-20 | 三井石油化学工業株式会社 | α-acyloxyketone derivative |
| JPH0623180B2 (en) * | 1987-02-17 | 1994-03-30 | 三井石油化学工業株式会社 | Cyanoguanidine derivative and method for producing the same |
| JPH0623181B2 (en) * | 1987-02-17 | 1994-03-30 | 三井石油化学工業株式会社 | Cyanoguanidine derivative and method for producing the same |
| JPS63208566A (en) * | 1987-02-23 | 1988-08-30 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | Production of guanidine derivative |
| JPS63208565A (en) * | 1987-02-23 | 1988-08-30 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | Production of guanidine derivative |
| JP3006356U (en) * | 1994-04-12 | 1995-01-24 | 株式会社フコク | Torsional vibration absorber |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1338169A (en) * | 1971-03-09 | 1973-11-21 | Smith Kline French Lab | Ureas thioureas and guanidines |
| GB1533380A (en) * | 1974-09-02 | 1978-11-22 | Smith Kline French Lab | Process for the preparation of heterocyclic substituted thioureas and h-cyanoguanidines |
-
1983
- 1983-09-19 IE IE2198/83A patent/IE55946B1/en unknown
- 1983-09-20 NZ NZ205652A patent/NZ205652A/en unknown
- 1983-09-28 ZA ZA837237A patent/ZA837237B/en unknown
- 1983-09-30 DK DK451883A patent/DK159309C/en not_active IP Right Cessation
- 1983-09-30 NL NL8303351A patent/NL191181C/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-05 DE DE19833336225 patent/DE3336225A1/en active Granted
- 1983-10-05 ZW ZW213/83A patent/ZW21383A1/en unknown
- 1983-10-06 FR FR8315903A patent/FR2534256B1/fr not_active Expired
- 1983-10-06 GB GB08326767A patent/GB2129793B/en not_active Expired
- 1983-10-06 JP JP58186070A patent/JPS5988472A/en active Granted
- 1983-10-06 SE SE8305508A patent/SE449746B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-07 NO NO833664A patent/NO162018C/en unknown
- 1983-10-07 PT PT77468A patent/PT77468B/en unknown
- 1983-10-07 BE BE0/211673A patent/BE897952A/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-07 AU AU19956/83A patent/AU560031B2/en not_active Ceased
- 1983-10-07 FI FI833648A patent/FI79301C/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-07 CA CA000438623A patent/CA1199030A/en not_active Expired
- 1983-12-15 CH CH2014/86A patent/CH660483A5/en not_active IP Right Cessation
- 1983-12-15 CH CH6694/83A patent/CH659650A5/en not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-01-15 SE SE8500176A patent/SE459808B/en not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-11-14 JP JP61272756A patent/JPS62161767A/en active Pending
- 1986-11-14 JP JP61272755A patent/JPS62161766A/en active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5184514B2 (en) | Novel imidazole derivatives, their preparation and their use as pharmaceuticals | |
| Sugimoto et al. | Activation of dithiocarbamate by 2-halothiazolium salts | |
| FI79301C (en) | Process for preparing 4-methyl-5-alkylthiomethylimidazoles. | |
| US4032559A (en) | N,2-dicyanoacetimidates | |
| KR890011904A (en) | Synthesis of 6-methylene derivative of androstar-1,4, -diene-3,17-dione | |
| US4865765A (en) | Ursodeoxycholic acid derivatives and their inorganic and organic salts having therapeutic activity, and process for preparing the same | |
| SU950188A3 (en) | Process for producing derivatives of 4(5)-mercaptomethylimidazoles | |
| FI63753C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV KRISTALLINT SIMETIDIN. | |
| GB2108117A (en) | A new crystal modification of cimetidine and processes for its preparation and use | |
| AU2010305397A1 (en) | Method for the synthesis of 2-thiohistidine and the like | |
| AU2004203941B2 (en) | Process for preparing substituted imidazole derivatives and intermediates used in the process | |
| US3461131A (en) | Process for preparing 2-substituted cycloheptimidazole derivatives | |
| CS261232B2 (en) | Method of 1(2-/5-dimethylamino methyl-2(furylmethylthio)ethyl/)amino-1-methylamino-2-nitroethylene production | |
| SU862822A3 (en) | Method of preparing n-cyano-n'-methyl-n"-/2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio)-ethyl/-guanidine | |
| US3275649A (en) | Process for the preparation of | |
| HU195782B (en) | Process for production of n-cyan-n'-methil-n''-/2///-5-methil-1h-imidasole-4-il/-methil/-tio/-ethil/-guanidine | |
| NZ218113A (en) | Guanidine derivatives | |
| KR950002841B1 (en) | Process for the preparation of phenyl-guanidine derivatives | |
| SU437294A1 (en) | The method of obtaining derivatives of 2-amino-dihydro-benzodiazepinone | |
| Ogura et al. | The reaction of 2‐(ω‐chloroalkyl) benzimidazoles with thiourea. Studies on heterocyclic compounds. I | |
| KR810000487B1 (en) | Process for preparing halogen substituted benzoquanamins | |
| JPH03251573A (en) | Production of cimetidine | |
| IE50837B1 (en) | N-phenyl-n'-cyano-o-phenylisoureas and process for their preparation | |
| JPH04182470A (en) | Method of preparing n-cyano-n'-methyl-n"-(2-(((5- methyl-1h-4-imidazolylmethyl)methyl)thio)ethyl) guanidine | |
| CS248717B2 (en) | Production method of the hydrochloride of the 1-(2-(5 dimethylamino-methyl-2-furylmethylthio)ethyl)p)amino-1-methylamino-2-nitroethylene |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: A/S GEA FARMACEUTISK FABRIK |