FI79297B - FRAMEWORK FOR FARMING OF PHARMACOLOGICAL ACTIVATED BENZAMID DERIVATIVES. - Google Patents
FRAMEWORK FOR FARMING OF PHARMACOLOGICAL ACTIVATED BENZAMID DERIVATIVES. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79297B FI79297B FI840734A FI840734A FI79297B FI 79297 B FI79297 B FI 79297B FI 840734 A FI840734 A FI 840734A FI 840734 A FI840734 A FI 840734A FI 79297 B FI79297 B FI 79297B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- formula
- aminoethyl
- mol
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 792971 79297
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten bentsamidijohdannaisten valmistamiseksiProcess for the preparation of pharmacologically active benzamide derivatives
Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä uusien 5 yleisen kaavan (Ia) mukaisten farmakologisesti aktiivisten N-(2-aminoetyyli)bentsamidijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten happoadditiosuolojen valmistamiseksi 10 „ιιΛχ2ΐ ,Ial 15 jossa R11 on halogeeni, syano tai trifluorimetyyli ja R21 on vety tai R11 tai R21 ovat molemmat klooreja tai vierekkäisiin hiiliatomeihin liittyessään yhdessä muodostavat metyleenidioksiryhmän.The invention relates to an analogous process for the preparation of new pharmacologically active N- (2-aminoethyl) benzamide derivatives of the general formula (Ia) and their pharmaceutically usable acid addition salts, wherein R 11 is halogen, cyano or trifluoromethyl and R 21 is hydrogen or R 11 is hydrogen or are both chlorine or, when joined to adjacent carbon atoms, together form a methylenedioxy group.
20 Rakenteeltaan läheisiä yhdisteitä tunnetaan esimer kiksi saksalaisesta hakemusjulkaisusta 2 458 908, kuitenkin havaittiin yllättäen, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on vähemmän myrkyllisinä mielenkiintoisia ja terapeuttisesti käyttökelpoisia farmakodynaamisia ominaisuuk- 25 siä. Eläinkokeissa voitiin nimittäin osoittaa, että edellä esitetyn kaavan (Ia) mukaisilla yhdisteillä, kuten myös niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisilla happoadditiosuo-loilla on monoamino-oksidaasia (MAO) ehkäiseviä ominaisuuksia.Structurally related compounds are known, for example, from German Application 2,458,908, however, it has surprisingly been found that the compounds according to the invention have interesting and therapeutically useful pharmacodynamic properties which are less toxic. Namely, it has been shown in animal experiments that the compounds of formula (Ia) above, as well as their pharmaceutically usable acid addition salts, have monoamine oxidase (MAO) inhibitory properties.
30 US-patenttijulkaisuista 3 825 594, 3 823 134 ja 2 785 200 tunnetaan myös keksinnön mukaisille yhdisteille rakenteeltaan hyvin läheisiä bentsamidijohdannaisia, joilla on keskushermostojärjestelmää heikentävä vaikutus ja joita voidaan käyttää sedatiivisina aineina, hypnoottisina 35 aineina, antikonvulsiivisina aineina ja rauhoittavina ai- 2 79297 neina. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on sen sijaan mo-noamino-oksidaasia inhiboivia ominaisuuksia, ja ne soveltuvat sen tähden antidepressiivisiksi aineiksi, ts. stimuloiviksi aineiksi.U.S. Pat. Nos. 3,825,594, 3,823,134 and 2,785,200 also disclose benzamide derivatives very structurally related to the compounds of the invention which have a central nervous system depressant effect and which can be used as sedatives, hypnotics, anticonvulsants and sedatives. . The compounds of the invention, on the other hand, have monoamino oxidase inhibitory properties and are therefore suitable as antidepressants, i.e. stimulants.
5 Kaavan (Ia) mukaiset yhdisteet ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia erityisesti depressiivisten tilojen ja Parkinsonin taudin hoidossa.The compounds of formula (Ia) are therapeutically useful, in particular in the treatment of depressive conditions and Parkinson's disease.
Halogeenilla tarkoitetaan neljää halogeenia, fluoria, klooria, bromia ja jodia. Ilmaisu "poistuva ryhmä" 10 tarkoittaa kyseisen keksinnön puitteissa tunnettuja ryhmiä, kuten halogeenia, edullisesti klooria tai bromia, aryylisulfonyylioksia, kuten esim. tosyloksia, alkyylisul-fonyylioksia, kuten esim. mesyloksia tai vastaavia.Halogen means four halogens, fluorine, chlorine, bromine and iodine. The term "leaving group" 10 means, within the scope of the present invention, groups known, such as halogen, preferably chlorine or bromine, arylsulfonyloxy, such as tosyloxy, alkylsulfonyloxy, such as mesyloxy or the like.
Ilmaisu "farmaseuttisesti käyttökelpoinen happoad-15 ditiosuola" käsittää epäorgaanisten ja orgaanisten happojen suolat, esimerkiksi suolahapon, bromivetyhapon, typpihapon, rikkihapon, fosforihapon, sitruunahapon, muurahaishapon, maleiinihapon, etikkahapon, meripihkahapon, viini-hapon, metaanisulfonihapon, p-tolueenisulfonihapon tai 20 vastaavien happojen suolat. Sellaiset suolat ovat alan asiantuntijan helposti valmistettavissa.The term "pharmaceutically acceptable acid addition salt" includes salts of inorganic and organic acids, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, formic acid, maleic acid, acetic acid, acetic acid, succinic acid, tartaric acid, tartaric acid, tartaric acid, salts. Such salts are readily prepared by one skilled in the art.
Jos kaavan I mukaiset yhdisteet ovat disubstituoi-tuja, ovat substituentit erityisen edullisesti joko 2,4-tai 3,4-asemissa.If the compounds of the formula I are disubstituted, the substituents are particularly preferably in either the 2,4- or 3,4-positions.
25 Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: N-(2-aminoetyyli)-p-klooribentsamidi, N-(2-aminoetyyli)-p-fluoribentsamidi, N-(2-aminoetyyli)-p-bromibentsamidi, 30 N-(2-aminoetyyli)-3,4-diklooribentsamidi ja N-(2-aminoetyyli)-2,4-diklooribentsamidi.Particularly preferred compounds of formula I are: N- (2-aminoethyl) -p-chlorobenzamide, N- (2-aminoethyl) -p-fluorobenzamide, N- (2-aminoethyl) -p-bromobenzamide, N- (2-aminoethyl) -p-chlorobenzamide, -aminoethyl) -3,4-dichlorobenzamide and N- (2-aminoethyl) -2,4-dichlorobenzamide.
Kaavan (la) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että 35 a) yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste 3 79297 oThe compounds of formula (Ia) and their pharmaceutically acceptable acid addition salts are prepared according to the invention in such a way that 35 a) the compound of general formula (II) 3 79297 o
NOF
I (II) s jossa R11 ja R21 ovat samat kuin edellä, saatetaan reagoimaan vapaan hapon tai sen reaktiokykyisen funktionaalisen 10 johdannaisen muodossa etyleenidiamiinin kanssa, tai b) yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste 0I (II) s in which R11 and R21 are the same as above are reacted in the form of the free acid or a reactive functional derivative thereof with ethylenediamine, or b) a compound of general formula (III) 0
MM
15 f |f ||, <IK> RX^< J3 *415 f | f ||, <IK> RX ^ <J3 * 4
Nr21 jossa R11 ja R21 ovat samat kuin edellä, R3 on vety ja R4 20 on poistuva ryhmä, kuten metyylisulfonyylioksi, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa, tai c) yleisen kaavan (IV) mukaisessa yhdisteessä : 0 •" β 5 25 \\\ H (IV> jossa R11 ja R21 ovat samat kuin edellä ja R5 on typpiato-30 min sisältävä aminoryhmäksi muutettava tähde, kuten amidi, erikoisesti t-butoksikarbonyyliamino, trikloorietoksikar-bonyyliamino tai bentsyylioksikarbonyyliamino, ftalimidi, atsidi tai heksametyleenitetra-ammonium, muutetaan tähde R5 aminoryhmäksi, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan 35 (Ia) mukainen yhdiste farmaseuttisesti käyttökelpoiseksi happoadditiosuolaksi.No. 21 wherein R 11 and R 21 are the same as above, R 3 is hydrogen and R 4 is a leaving group such as methylsulfonyloxy is reacted with ammonia, or c) in a compound of general formula (IV): 0 • "β 5 25 \\\ H ( IV> wherein R11 and R21 are the same as above and R5 is a nitrogen-containing amino-convertable residue such as amide, especially t-butoxycarbonylamino, trichloroethoxycarbonylamino or benzyloxycarbonylamino, phthalimide, azide or hexamethylenetethanate, ammonium if desired, converting the resulting compound of formula 35 (Ia) into a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
4 792974 79297
Kaavan (II) mukaisen hapon reaktiokykyisinä funktionaalisina johdannaisina tulevat kysymykseen esimerkiksi halogenidit, esimerkiksi kloridi, symmetriset anhydridit tai seosanhydridit, esterit, esimerkiksi metyyliesteri, 5 p-nitrofenyyliesteri tai N-hydroksisukkinimidiesteri, at-sidit ja amidit, esimerkiksi imidatsolidi tai sukkinimidi.Suitable reactive functional derivatives of the acid of the formula (II) are, for example, halides, for example chloride, symmetrical anhydrides or mixed anhydrides, esters, for example methyl ester, p-nitrophenyl ester or N-hydroxysuccinimide ester, azides or amides, for example imidides.
Kaavan (II) mukaisen hapon tai sen reaktiokykyisen funktionaalisen johdannaisen reaktio etyleenidiamiinin kanssa edellä esitetyn menetelmän vaihtoehdon a) mukaises-10 ti voidaan suorittaa tavanomaisia menetelmiä käyttäen. Siten voidaan esimerkiksi kaavan (II) mukainen vapaa happo saattaa reagoimaan etyleenidiamiinin kanssa kondensaatio-aineen läsnäollessa inertissä liuottimessa. Kun käytetään kondensaatioaineena karbodi-imidiä, esimerkiksi disyklo-15 heksyylikarbodi-imidiä, voidaan reaktio suorittaa aikaani-karboksyylihappoesterissä, kuten etyyliasetaatissa, eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, klooratussa hiilivedyssä, kuten metyleenikloridissa tai kloroformissa, aromaattisessa hiilivedyssä, kuten bentsee-20 nissä, tolueenissa tai ksyleenissä, asetonitriilissä tai dimetyyliformamidissa lämpötilassa -20°C...huoneeniämpö-tila, edullisesti lämpötilassa noin 0°C. Kun käytetään kondensaatioaineena fosforitrikloridia, suoritetaan reaktio edullisesti liuottimessa, esimerkiksi pyridiinissä, 25 lämpötilassa 0°C...reaktioseoksen refluksointilämpötila, edullisesti noin 90°C:ssa. Toisessa vaihtoehdon a) suoritusmuodossa etyleenidiamiini satetaan reagoimaan jonkin muun edellä mainitun kaavan (II) mukaisen hapon reaktiokykyisen funktionaalisen johdannaisen kanssa. Siten voi-30 daan esimerkiksi jokin kaavan (II) mukaisen hapon haloge-nidi, esimerkiksi kloridi, saattaa reagoimaan etyleenidiamiinin kanssa noin 0°C:ssa jonkin liuottimen, esimerkiksi dietyylieetterin läsnäollessa.The reaction of an acid of formula (II) or a reactive functional derivative thereof with ethylenediamine according to variant a) of the above process can be carried out using conventional methods. Thus, for example, the free acid of formula (II) may be reacted with ethylenediamine in the presence of a condensing agent in an inert solvent. When a carbodiimide, for example dicyclohexylcarbodiimide, is used as a condensing agent, the reaction may be carried out in an alkane carboxylic acid ester such as ethyl acetate, an ether such as tetrahydrofuran or dioxane, a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride or hydrogen chloride such as methylene chloride or chloroform, aromatic or in xylene, acetonitrile or dimethylformamide at -20 ° C to room temperature, preferably at about 0 ° C. When phosphorus trichloride is used as the condensing agent, the reaction is preferably carried out in a solvent, for example pyridine, at a temperature of 0 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably at about 90 ° C. In another embodiment of option a), ethylenediamine is reacted with another reactive functional derivative of an acid of formula (II) mentioned above. Thus, for example, a halide of an acid of formula (II), for example chloride, may be reacted with ethylenediamine at about 0 ° C in the presence of a solvent, for example diethyl ether.
Kaavan (III) mukaisia yhdisteitä, joissa R3 on vety 35 ja R4 on poistuva ryhmä, ovat esimerkiksi N-(2-halogeeni-etyyli)bentsamidit, kuten N-(2-kloorietyyli)bentsamidi, 5 79297 N-(2-metyylisulfonyylietyyli)bentsamidi tai N-(2-p-tolu-eenisulfonyylietyyli)bentsamidi tai vastaavat.Compounds of formula (III) wherein R 3 is hydrogen and R 4 is a leaving group include, for example, N- (2-haloethyl) benzamides such as N- (2-chloroethyl) benzamide, 79297 N- (2-methylsulfonylethyl) benzamide or N- (2-p-toluenesulfonylethyl) benzamide or the like.
Vaihtoehdon b) mukaisesti voidaan kaavan (III) mukainen yhdiste saattaa tunnetulla tavalla reagoimaan am-5 moniakin kanssa lämpötilassa -40°C... 50°C, haluttaessa liuottimen, kuten dimetyyliformamidin, dimetyyliasetami-din, dimetyylisulfoksidin ja vastaavan läsnäollessa. Liuottimen läsnäollessa on edullista työskennellä noin huoneenlämpötilassa.According to option b), the compound of formula (III) can be reacted in a known manner with ammonia at a temperature of -40 ° C to 50 ° C, if desired in the presence of a solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide and the like. In the presence of a solvent, it is preferable to work at about room temperature.
10 Tähteen R5 muuttaminen aminoksi tapahtuu vaihtoeh don c) mukaisesti tunnetulla tavalla riippuen tähteen R5 laadusta. Jos tämä on amidi, suoritetaan konversio tarkoituksenmukaisesti happamalla tai emäksisellä hydrolyysillä. Happamaan hydrolyysiin käytetään edullisesti mineraalihap-15 poliuosta, kuten suolahappoa, bromivedyn vesiliuosta, rikkihappoa, fosforihappoa tai vastaavaa inertissä liuotti-messa, kuten alkoholissa, esimerkiksi metanolissa tai etanolissa, eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa tai diok-saanissa. Emäksiseen hydrolyysiin voidaan käyttää alkali-20 metallihydroksidien vesiliuoksia, kuten kalium- tai nat-riumhydroksidia. Liuottimina voidaan käyttää lisäksi edellä happaman hydrolyysin yhteydessä mainittuja inerttejä orgaanisia liuottimia. Reaktiolämpötila voi vaihdella sekä happamassa että emäksisessä hydrolyysissä huoneenlämpöti-25 lasta refluksointilämpötilaan, edullisesti työskennellään kiehumislämpötilassa tai vähän sen alapuolella. Jos R5 on ftaali-imido, voidaan happaman ja emäksisen hydrolyysin ohella suorittaa myös aminolyysi yksinkertaisen alkyyli-amiinin, kuten metyyliamiinin tai etyyliamiinin vesiliuok-30 sella. Orgaanisena liuottimena voidaan käyttää yksinkertaista alkanolia, kuten etanolia. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti huoneenlämpötilassa. Kolmannessa menetelmässä ftaali-imidon muuttamiseksi aminoksi kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden annetaan reagoida hydratsiinin kanssa inertis-35 sä liuottimessa, kuten etanolissa, etanolin ja kloroformin seoksessa, tetrahydrofuraanissa tai etanolin vesiliuokses- 6 79297 sa. Reaktiolämpötila voi vaihdella huoneenlämpötilasta noin 100°C:seen, mutta edullista on työskennellä valitun liuottimen kiehumislämpötilassa. Syntynyt tuote voidaan uuttaa laimennetulla mineraalihapolla ja ottaa talteen 5 tekemällä hapan liuos emäksiseksi, t-butoksikarbonyyliami-notähde muutetaan tarkoituksenmukaisesti aminoryhmäksi trifluorietikkahapolla tai muurahaishapolla joko inertissä liuottimessa tai ilman sitä noin huoneenlämpötilassa, kun taas trikloorietoksikarbonyyliaminoryhmän muuttaminen sin-10 kiliä tai kadmiumilla tapahtuu happamissa olosuhteissa.The conversion of the residue R5 to the amino takes place according to option c) in a known manner depending on the quality of the residue R5. If this is an amide, the conversion is conveniently carried out by acidic or basic hydrolysis. For acid hydrolysis, a mineral acid poly solution such as hydrochloric acid, aqueous hydrogen bromide, sulfuric acid, phosphoric acid or the like in an inert solvent such as an alcohol such as methanol or ethanol, an ether such as tetrahydrofuran or dioxane is preferably used. Aqueous solutions of alkali metal hydroxides such as potassium or sodium hydroxide can be used for basic hydrolysis. In addition, the inert organic solvents mentioned above in connection with acid hydrolysis can be used as solvents. The reaction temperature in both acidic and basic hydrolysis can range from room temperature to reflux temperature, preferably at or slightly below the boiling point. If R5 is phthalimido, in addition to acidic and basic hydrolysis, aminolysis can also be performed with an aqueous solution of a simple alkylamine such as methylamine or ethylamine. As the organic solvent, a simple alkanol such as ethanol can be used. This reaction is preferably carried out at room temperature. In a third process for converting phthalimide to amino, the compounds of formula (IV) are reacted with hydrazine in an inert solvent such as ethanol, a mixture of ethanol and chloroform, tetrahydrofuran or aqueous ethanol. The reaction temperature may range from room temperature to about 100 ° C, but it is preferable to work at the boiling temperature of the selected solvent. The resulting product can be extracted with dilute mineral acid and recovered by basifying the acidic solution.
Happamet olosuhteet saavutetaan tarkoituksenmukaisesti suorittamalla reaktio etikkahapossa joko toisen inertin liuottimen, kuten alkoholin, esimerkiksi metanolin kanssa tai ilman sitä. Bentsyylioksikarbonyyliaminotähde voidaan 15 tunnetulla tavalla muuttaa aminoryhmäksi joko edellä esitetyllä happamalla hydrolyysillä tai hydrogenolyyttisesti. Atsidoryhmä voidaan tunnetulla tavalla pelkistää aminoryhmäksi esimerkiksi alkuainevedyllä katalysaattorin, kuten palladium/hiilen, Raney-nikkelin, platinaoksidin tai vas-20 taavan läsnäollessa. Heksametyleenitetra-ammoniumryhmä voidaan samoin tunnetun menetelmän mukaisesti muuttaa happaman hydrolyysin kautta aminoryhmäksi.Acidic conditions are conveniently achieved by carrying out the reaction in acetic acid with or without another inert solvent such as an alcohol, for example methanol. The benzyloxycarbonylamino residue can be converted into an amino group in a known manner either by the acid hydrolysis described above or hydrogenolytically. The azido group can be reduced to the amino group in a known manner, for example, with elemental hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon, Raney nickel, platinum oxide or the like. The hexamethylenetetraammonium group can likewise be converted into an amino group by acid hydrolysis according to a known method.
Vaihtoehdossa a) lähtöaineina käytetyt kaavan (II) mukaiset yhdisteet tai niiden reaktiokykyiset funktionaa-25 liset johdannaiset ovat tunnettuja tai niitä voidaan saada analogisesti tuttujen yhdisteiden valmistuksen kanssa.The compounds of formula (II) or their reactive functional derivatives used as starting materials in option a) are known or can be obtained analogously to the preparation of known compounds.
Vaihtoehdossa b) lähtöaineina käytetyt kaavan (III) mukaiset yhdisteet ovat samoin tunnettuja tai voidaan valmistaa analogisesti tunnettujen yhdisteiden kanssa ja ne 30 voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla valmistusmenetelmil lä. Siten voidaan esimerkiksi kaavan (III) mukaisten yhdisteiden, joissa R3 on vety ja R4 on poistuva ryhmä, valmistamiseksi saattaa kaavan (II) mukainen yhdiste tai sen reaktiokykyinen funktionaalinen johdannainen vaihtoehdossa 35 a) annetuissa reaktio-olosuhteissa reagoimaan etanoliamii- nin kanssa ja muuttaa saatu N-(2-hydroksietyyli)bentsamidi 7 79297 halutuksi kaavan (III) mukaiseksi yhdisteeksi sinänsä tunnetulla tavalla esimerkiksi reaktiolla halogenointiaineen kuten fosforitrikloridin, fosforitribromidin, fosforipen-takloridin, fosforioksikloridin tai vastaavan, aryylisul-5 fonyylihalogenidin, kuten tosyylikloridin tai alkyylisul-fonyylihalogenidin, kuten mesyylikloridin kanssa.The compounds of formula (III) used as starting materials in option b) are likewise known or can be prepared analogously to known compounds and can be prepared by methods known per se. Thus, for example, to prepare compounds of formula (III) wherein R 3 is hydrogen and R 4 is a leaving group, a compound of formula (II) or a reactive functional derivative thereof may be reacted with ethanolamine under the reaction conditions given in option 35 a) and the resulting N - (2-hydroxyethyl) benzamide 7 79297 to the desired compound of formula (III) in a manner known per se, for example by reaction with a halogenating agent such as phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride or the like, arylsulphonyl halide, alkyl alkyl halide .
Vaihtoehdossa c) lähtöaineina käytetyt kaavan (IV) mukaiset yhdisteet ovat myös tunnettuja tai voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla valmistusmenetelmällä. Siten 10 voidaan esimerkiksi kaavan (II) mukainen yhdiste tai sen reaktiokykyinen funktionaalinen johdannainen saattaa vaihtoehdossa a) annetuissa reaktio-olosuhteissa reagoimaan yleisen kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa 15 H2 N-CH2 -CH2 -R5 ( V ) jossa R5 on sama kuin edellä.The compounds of formula (IV) used as starting materials in option c) are also known or can be prepared by a preparation method known per se. Thus, for example, a compound of formula (II) or a reactive functional derivative thereof may be reacted with a compound of general formula (V) under the reaction conditions given in option a) H2 N-CH2 -CH2 -R5 (V) wherein R5 is the same as above .
Kaavan (V) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa analogisesti tunnettujen yhdistei-20 den valmistusmenetelmien kanssa.The compounds of formula (V) are known or can be prepared analogously to known methods for the preparation of compounds.
Vaihtoehtoisen menetelmän mukaisesti voidaan kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä, joissa R5 on ftaali-imido, atsido tai heksametyleenitetra-ammonium, saada antamalla kaavan (III) mukaisen yhdisteen reagoida ftaali-imidika-25 Uumin, alkalimetalliatsidin tai heksametyleenitetramiinin kanssa. Reaktio suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla vaihtoehdossa b) annetuissa reaktio-olosuhteissa.Alternatively, compounds of formula (IV) wherein R 5 is phthalimido, azido or hexamethylenetetrammonium can be obtained by reacting a compound of formula (III) with phthalimidic acid, an alkali metal azide or hexamethylenetetramine. The reaction is carried out in a manner known per se under the reaction conditions given in option b).
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisilla happoadditiosuoloilla on 30 - kuten aikaisemmin on mainittu - monoamino-oksidaasia (MAO) ehkäisevää aktiivisuutta. Tämän aktiivisuuden takia voidaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja käyttää depressiivisten tilojen ja Parkinsonin taudin hoitoon.The compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable acid addition salts have - as previously mentioned - monoamine oxidase (MAO) inhibitory activity. Because of this activity, the compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used in the treatment of depressive conditions and Parkinson's disease.
35 Keksinnön kohteena olevien yhdisteiden MAO:n ehkäi sevä vaikutus voidaan määrittää käyttämällä standardime- 8 79297 netelmiä. Siten tutkittavia valmisteita annettiin suun kautta rotille. Kaksi tuntia tämän jälkeen eläimet tapettiin, ja mitattiin MAO:n ehkäisevä vaikutus aivojen ja maksan homogenaateista menetelmällä, joka on esitetty jul-5 kaisussa Biochem. Pharmacol. 12 (1963) 1439-1441, kuitenkin sillä erolla, että substraattina on käytetty tyramii-nin tilalla fenetyyliamiinia (2.10"5 Mol.l"1). Eräiden keksinnön kohteena olevien yhdisteiden havaitut aktiivisuudet kuten myös niiden toksisuus ilmenevät seuraavassa 10 taulukossa esitetyistä ED5 0-arvoista (pmol)/kg/suun kautta rotalle) tai LD50-arvoista (mg/kg, suun kautta hiirelle). Kahdelle viimeiselle yhdisteelle ei määritetty ED50-arvoa (ts. sanoen sitä annosta, joka tarvittiin 50-%:isen MAOrta estävän vaikutuksen aikaansaamiseen), vaan sen sijaan 15 näillä yhdisteillä määritettiin estovaikutus %:eina annostuksella 100 pmol/kg p.o.The MAO inhibitory effect of the compounds of the invention can be determined using standard methods. Thus, test preparations were administered orally to rats. Two hours later, the animals were sacrificed, and the inhibitory effect of MAO on brain and liver homogenates was measured by the method described in Biochem. Pharmacol. 12 (1963) 1439-1441, with the difference that phenethylamine (2.10 "5 Mol.l" 1) has been used as a substrate instead of tyramine. The observed activities of some of the compounds of the invention, as well as their toxicity, are evident from the ED50 (pmol) / kg / oral rat) or LD50 (mg / kg, oral mouse) values shown in the table below. The last two compounds were not assigned an ED50 value (i.e., the dose required to produce a 50% MAO inhibitory effect), but instead were determined to have a% inhibitory effect in% at a dose of 100 pmol / kg p.o.
Yhdiste EDS 0 LD5 0 20 N-(2-aminoetyyli)-p- klooribentsamidi 5,5 1000-2000 N-(2-aminoetyyli)-p- fluoribentsamidi 4 >5000 N-(2-aminoetyyli)-3,4- 25 bromibentsamidi 4 500-1000 N-(2-aminoetyyli)-3,4- diklooribentsamidi 10,3 1000-2000 N-(2-aminoetyyli)-2,4- diklooribentsamidi 1,5 625-1250 30Compound EDS 0 LD5 0 20 N- (2-aminoethyl) -p-chlorobenzamide 5.5 1000-2000 N- (2-aminoethyl) -p-fluorobenzamide 4> 5000 N- (2-aminoethyl) -3,4-25 bromobenzamide 4,500-1000 N- (2-aminoethyl) -3,4-dichlorobenzamide 10.3 1000-2000 N- (2-aminoethyl) -2,4-dichlorobenzamide 1.5 625-1250 30
Yhdiste %-esto LP.· 0 (100 pmol/kg) N-(2-aminoetyyli)-a,o,a- trifluori-4-toluamidi 61,1 625-1250 35 N-(2-aminoetyyli)-4- syanobentsamidi 28,1 >5000 g 79297Compound% inhibition LP · 0 (100 pmol / kg) N- (2-aminoethyl) -α, o, α-trifluoro-4-toluamide 61.1 625-1250 35 N- (2-aminoethyl) -4- cyanobenzamide 28.1> 5000 g 79297
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä sekä niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja voidaan käyttää esimerkiksi farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Farmaseuttiset valmisteet voidaan antaa suun kautta esi-5 merkiksi tabletteina, lakmustabletteina, rakeina, kovina tai pehmeinä gelatiinikapseleina, liuoksina, emulsioina tai suspensioina. Annostus voidaan suorittaa myös peräsuolen kautta esimerkiksi peräpuikkoina tai parenteraalisesti injektioliuoksina.The compounds of formula (I) as well as their pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used, for example, in the form of pharmaceutical preparations. The pharmaceutical preparations can be administered orally, for example, as tablets, litmus tablets, granules, hard or soft gelatine capsules, solutions, emulsions or suspensions. The dosage can also be carried out rectally, for example, suppositories, or parenterally injectable solutions.
10 Tablettien, lakmustablettien, rakeiden ja kovien gelatiinikapseleiden valmistukseen voidaan käyttää kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja yhdessä inerttien epäorgaanisten tai orgaanisten lisäaineiden kanssa. Tällaisina 15 lisäaineina voidaan käyttää tablettien, rakeiden ja kovien gelatiinikapseleiden valmistukseen laktoosia, maissitärk-kelystä tai sen johdannaisia, talkkia, steariinihappoa tai niiden suoloja jne.For the preparation of tablets, litmus tablets, granules and hard gelatine capsules, the compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used together with inert inorganic or organic additives. Lactose, corn starch or derivatives thereof, talc, stearic acid or their salts, etc. can be used as such additives in the manufacture of tablets, granules and hard gelatine capsules.
Pehmeiden gelatiinikapseleiden valmistukseen sovel-20 tuvat lisäaineiksi esimerkiksi kasviöljyt, vahat, rasvat, puolikiinteät ja juoksevassa muodossa olevat polyolit jne.Suitable additives for the preparation of soft gelatine capsules are, for example, vegetable oils, waxes, fats, semi-solid and liquid polyols, etc.
Liuosten ja siirappien valmistukseen soveltuvat lisäaineiksi esimerkiksi vesi, polyolit, sakkaroosi, in-verttisokeri, glukoosi jne.Suitable additives for the preparation of solutions and syrups are, for example, water, polyols, sucrose, inert sugar, glucose, etc.
25 Injektioliuosten lisäaineiksi soveltuvat esimerkik si vesi, polyolit, glyseriini, kasviöljyt jne.Suitable additives for injectable solutions are, for example, water, polyols, glycerin, vegetable oils, etc.
Peräpuikkoihin soveltuvat lisäaineiksi esimerkiksi luonnolliset tai kovetetut öljyt, vahat, rasvat, puoli-juoksevassa tai juoksevassa muodossa olevat polyolit jne. 30 Farmaseuttiset valmisteet voivat lisäksi sisältää säilöntäaineita, liuottimia, stabilointiaineita, kostut-timia, emulgaattoreita, makeuttimia, väriaineita, aromiaineita, suoloja osmoottisen paineen säätelyyn, puskureita, päällysteaineita tai antioksidantteja. Ne voivat sisältää 35 myös muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.Suitable additives for suppositories are, for example, natural or hardened oils, waxes, fats, polyols in semi-fluid or flowable form, etc. The pharmaceutical preparations can additionally contain preservatives, solvents, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, sweeteners, colorants, flavoring agents, flavoring agents, buffers, coatings or antioxidants. They may also contain other therapeutically valuable substances.
Keksinnön mukaisesti voidaan yleisen kaavan (I) 10 79297 mukaisia yhdisteitä sekä niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja käyttää depressiivisten tilojen ja Parkinsonin taudin hoitoon. Annostus voi vaihdella laajalti ja se on tietenkin kussakin yksittäisessä ta-5 pauksessa sovitettava olosuhteiden mukaiseksi. Yleisesti voi suun kautta annettaessa yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen päiväannoksena olla noin 10-100 mg, kuitenkin myös tämä annettu yläraja voidaan ylittää, mikäli se on tarpeellista.According to the invention, the compounds of general formula (I) 10 79297 and their pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used for the treatment of depressive conditions and Parkinson's disease. The dosage can vary widely and will, of course, be fitted to the circumstances in each particular case. In general, when administered orally, the daily dose of a compound of general formula (I) may be about 10 to 100 mg, however, this upper limit may also be exceeded if necessary.
10 Seuraavat esimerkit valaisevat kyseistä keksintöä sitä kuitenkaan millään tavalla rajoittamatta. Kaikki lämpötilat on annettu Celsius-asteina.The following examples illustrate the present invention without, however, limiting it in any way. All temperatures are given in degrees Celsius.
Esimerkki 1 18,5 g 4-klooribentsoehappoetyyliesteriä ja 24 g 15 etyleenidiamiinia sekoitetaan 17 tuntia 130°C:ssa. Reak-tioseos jäähdytetään huoneenlämpötilaan, väkevöidään ja jäännös laimennetaan 200 ml:11a etyyliasetaattia. Liukenematon N,N’-etyleenibis(4-klooribentsamidi) (2,3 g) sp. 266-268°C, suodatetaan ja pestään kolme kertaa 50 ml:11a 20 vettä ja väkevöidään haihduttamalla. Jäännökseen lisätään 100 ml IN suolahappoa ja liukenematon N,N’-etyleenibis(4-klooribentsamidi) (1,0 g) suodatetaan ja haihdutetaan suo-dos kuiviin. Tämän jälkeen jäännös haihdutetaan kuiviin kaksi kertaa lisäämällä jäännökseen kummallakin kerralla 25 100 ml etanolibentseeniä ja uudelleenkiteytetään etanoli- eetteristä. Näin saadaan 13,7 g N-(2-aminoetyyli)-4-kloo-ribentsamldl-hydrokloridia, sp. 216-217°C.Example 1 18.5 g of 4-chlorobenzoic acid ethyl ester and 24 g of ethylenediamine are stirred for 17 hours at 130 ° C. The reaction mixture is cooled to room temperature, concentrated and the residue is diluted with 200 ml of ethyl acetate. Insoluble N, N'-ethylenebis (4-chlorobenzamide) (2.3 g) m.p. 266-268 ° C, filtered and washed three times with 50 ml of water and concentrated by evaporation. 100 ml of 1N hydrochloric acid are added to the residue and insoluble N, N'-ethylenebis (4-chlorobenzamide) (1.0 g) is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is then evaporated to dryness twice by adding 25 ml of ethanol-benzene each time and recrystallized from ethanol-ether. 13.7 g of N- (2-aminoethyl) -4-chlorobenzamide / 1 hydrochloride are obtained, m.p. 216-217 ° C.
Esimerkki 2 9,25 g 4-klooribentsoehappoetyyliesteriä ja 16,0 g 30 N-(t-butoksikarbonyyli)etyleenidiamiinia sekoitetaan 15 tuntia 130°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään huoneenlämpö-tilaan, otetaan talteen 100 ml:aan vettä ja uutetaan kolme kertaa 50 ml:11a etyyliasetaattia. Etyleeniasetaattiuute pestään kaksi kertaa vedellä a 50 ml, kuivataan natrium-35 sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Kiteinen jäännös otetaan talteen isopropyylieetteriin ja suodatetaan. Näin u 79297 saadaan 3,9 g t-butyyli[2-(4-klooribentsamido)-etyyli]kar-bamaattia, sp. 141-143°C.Example 2 9.25 g of 4-chlorobenzoic acid ethyl ester and 16.0 g of N- (t-butoxycarbonyl) ethylenediamine are stirred for 15 hours at 130 ° C. The reaction mixture is cooled to room temperature, taken up in 100 ml of water and extracted three times with 50 ml of ethyl acetate. The ethylene acetate extract is washed twice with 50 ml of water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The crystalline residue is taken up in isopropyl ether and filtered. 3.9 g of t-butyl [2- (4-chlorobenzamido) ethyl] carbamate are thus obtained, m.p. 141-143 ° C.
Liuoksen, jossa on 2,8 g t-butyyli[2-(4-klooribentsamido) -etyyli ]karbamaattia 50 ml:ssa muurahaishappoa, 5 annetaan seisoa 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan 50 ml:aan suolahappoa (1:1; tilav./tilav.). Liuos haihdutetaan ja haihdutetaan kaksi kertaa kuiviin etano-libentseenin kanssa ja jäännös uudelleenkiteytetään eta-10 nolista. Näin saadaan 2,1 g N-(2-aminoetyyli)-4-kloori-bentsamidi-hydrokloridia, joka on identtinen esimerkissä 1 saadun tuotteen kanssa.A solution of 2.8 g of t-butyl [2- (4-chlorobenzamido) ethyl] carbamate in 50 ml of formic acid is allowed to stand for 1.5 hours at room temperature. The reaction mixture is then evaporated to dryness and the residue is dissolved in 50 ml of hydrochloric acid (1: 1; v / v). The solution is evaporated and evaporated twice to dryness with ethanol-benzene and the residue is recrystallized from ethanol-10. 2.1 g of N- (2-aminoethyl) -4-chlorobenzamide hydrochloride are thus obtained, which is identical to the product obtained in Example 1.
Esimerkki 3Example 3
Suspensioon, jossa on 23,5 g (0,15 mol) 4-kloori-15 bentsoehappoa ja 15 ml (0,16 mol) kloorimuurahaishappo-etyy lies teriä 200 ml:ssa kloroformia, lisätään tiputtamalla 0°C:ssa 23 ml (0,17 mol) trietyyliamiinia. Lisäyksen jälkeen (½ tuntia) lisätään saatu liuos tippoina 0°C:ssa liuokseen, jossa on 50 ml (0,75 mol) etyleenidiamiinia 100 20 ml:ssa kloroformia. Reaktion päättymisen jälkeen tiputetaan 0°C:ssa 115 ml konsentroitua suolahappoa. Hapan seos suodatetaan, ja jäljelle jäänyt neutraali osa erotetaan uuttamalla kloroformilla. Vesifaasi tehdään tämän jälkeen natriumhydroksidilla alkaliseksi ja uutetaan useita ker-25 toja kloroformilla. Kloroformifaasit kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös muutetaan hydrokloridiksi ja uudelleenkiteytetään etanolieetteristä. Saanto on 15,1 g N-(2-aml-noetyyll)-4-kloorlbentsamldi-hydrokloridia, sp. 212-214°C. Vapaa emäs sulaa 43-45°C:ssa.To a suspension of 23.5 g (0.15 mol) of 4-chloro-15-benzoic acid and 15 ml (0.16 mol) of chloroformic acid ethyl acetate in 200 ml of chloroform are added dropwise at 0 ° C 23 ml ( 0.17 mol) of triethylamine. After the addition (½ hours), the solution obtained is added dropwise at 0 [deg.] C. to a solution of 50 ml (0.75 mol) of ethylenediamine 100 in 20 ml of chloroform. After completion of the reaction, 115 ml of concentrated hydrochloric acid are added dropwise at 0 ° C. The acidic mixture is filtered and the remaining neutral portion is separated by extraction with chloroform. The aqueous phase is then made alkaline with sodium hydroxide and extracted several times with chloroform. The chloroform phases are dried and evaporated. The residue is converted into the hydrochloride and recrystallized from ethanol ether. The yield is 15.1 g of N- (2-aminoethyl) -4-chlorobenzamide hydrochloride, m.p. 212-214 ° C. The free base melts at 43-45 ° C.
30 Esimerkki 4 19,1 g (0,1 mol) 2,4-diklooribentsoehappoa suspen-doidaan 200 ml:aan metyleenikloridia ja saatetaan liuos-muotoon lisäämällä 15,3 ml (0,11 mol) trietyyliamiinia. Tämän jälkeen tiputetaan 10 ml (0,1 mol) kloorimuurahais-35 happoetyyliesteriä 0°C:ssa. Päättyneen lisäyksen jälkeen i2 79297 (½ tuntia) seos kaadetaan Jään ja veden seokseen. Metylee-nikloridlfaasi erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan noin 30 mlrksi. Tämä liuos tiputetaan 0°C:ssa liuokseen, jossa on 20 ml (0,3 mol) etyleenidi-5 amiini 100 ml:ssa tetrahydrofuraania. Lisäyksen päättymisen jälkeen (½ tuntia) suodatetaan ja suodos tehdään happamaksi laimealla suolahapolla ja neutraali osa erotetaan uuttamalla etyyliasetaatilla. Vesifaasi tehdään alkalisek-si natriumhydroksidilla ja uutetaan useita kertoja kloro-10 formilla. Kloroformifaasin kuivauksen ja haihdutuksen jälkeen jäännös muutetaan hydrokloridiksi. Etanolieetterissä tapahtuneen uudelleenkiteytyksen jälkeen saanto on 7,1 g N- (2-amlnoetyyli) -2,4-diklooribentsamidihydroklorldia, sp. 179-181°C.Example 4 19.1 g (0.1 mol) of 2,4-dichlorobenzoic acid are suspended in 200 ml of methylene chloride and brought into solution by adding 15.3 ml (0.11 mol) of triethylamine. 10 ml (0.1 mol) of chloroformic acid ethyl ester are then added dropwise at 0 ° C. After the complete addition of i2 79297 (½ hours), the mixture is poured into a mixture of ice and water. The methylene chloride phase is separated off, dried over magnesium sulphate and evaporated to about 30 ml. This solution is added dropwise at 0 [deg.] C. to a solution of 20 ml (0.3 mol) of ethylenedi-5-amine in 100 ml of tetrahydrofuran. After the addition is complete (½ hours), the filtrate is filtered and the filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid and the neutral portion is separated by extraction with ethyl acetate. The aqueous phase is made alkaline with sodium hydroxide and extracted several times with chloro-10 form. After drying and evaporation of the chloroform phase, the residue is converted into the hydrochloride. After recrystallization from ethanol-ether, the yield is 7.1 g of N- (2-aminoethyl) -2,4-dichlorobenzamide hydrochloride, m.p. 179-181 ° C.
15 Esimerkki 515 Example 5
Suspensioon, jossa on 5,4 g (0,04 mol) 4-metoksi-bentsoehappoa 60 ml:ssa kloroformia, lisätään tipoittain 10°C:ssa 5,5 ml (0,04 mol) trietyyliamiinia ja sen jälkeen 3,8 ml (0,04 mol) kloorietikkahappoetyyliesteriä. Saatu 20 reaktioliuos tiputetaan sitten 5°C:ssa liuokseen, jossa on 10,7 ml (0,16 mol) etyleenidiamiinia 100 ml:ssa kloroformia. Seosta sekoitetaan kaksi tuntia huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen suodatetaan. Suodos haihdutetaan alipaineessa ja sitten poistetaan vakuumissa ylimääräinen ety-25 leenidiamiini. Jäännös tehdään happamaksi laimennetulla suolahapolla ja uutetaan useita kertoja etyyliasetaatilla. Vesifaasi tehdään alkaliseksi 28-%:isella Na0H:lla ja uutetaan kolme kertaa kloroformilla. Kloroformiuutteen kuivauksen ja haihdutuksen jälkeen jäännös muutetaan hydro-30 kloridiksi. Etanolieetteristä tapahtuvan uudelleenkiteytyksen jälkeen saadaan 3,4 g N-(2-aminoetyyli)-4-anisami-di-hydroklorldla (vertaa esimerkki 7 saksalaisessa hake-musjulkaisussa 2 616 486), sp. 186-189°C. Vapaa emäs sulaa 37-38°C:ssa (ei keksinnön mukainen yhdiste).To a suspension of 5.4 g (0.04 mol) of 4-methoxybenzoic acid in 60 ml of chloroform is added dropwise at 10 ° C 5.5 ml (0.04 mol) of triethylamine, followed by 3.8 ml of (0.04 mol) of ethyl chloroacetic acid. The resulting reaction solution is then added dropwise at 5 ° C to a solution of 10.7 ml (0.16 mol) of ethylenediamine in 100 ml of chloroform. The mixture is stirred for two hours at room temperature, then filtered. The filtrate is evaporated under reduced pressure and then the excess ethylenediamine is removed in vacuo. The residue is acidified with dilute hydrochloric acid and extracted several times with ethyl acetate. The aqueous phase is made alkaline with 28% NaOH and extracted three times with chloroform. After drying and evaporation of the chloroform extract, the residue is converted into hydro-30 chloride. After recrystallization from ethanol ether, 3.4 g of N- (2-aminoethyl) -4-anisamide dihydrochloride (cf. Example 7 in German Application 2,616,486) are obtained, m.p. 186-189 ° C. The free base melts at 37-38 ° C (not a compound of the invention).
35 Analogisella tavalla edellä esitetyn kanssa valmis- 13 79297 tetaan lähtemällä 17,2 g:sta (0,09 moolia) 3,4-dikloori-bentsoehappoa 9,1 g N-(2-amlnoetyyli)-3,4-diklooribents-amldi-hydroklorldla, sp. 183-185°C; vapaa emäs sulaa 98-100° C:ssa.In a manner analogous to that described above, 9.179297 are prepared starting from 17.2 g (0.09 mol) of 3,4-dichlorobenzoic acid, 9.1 g of N- (2-aminoethyl) -3,4-dichlorobenzamide. -hydrochloride, m.p. 183-185 ° C; the free base melts at 98-100 ° C.
5 Esimerkki 6 11,8 g (0,08 mol) 4-syanobentsoehappoa saatetaan esimerkin 7 mukaisesti reagoimaan trietyyliamiinin ja kloorimuurahaishappoetyyliesterin kanssa ja tiputetaan sitten liuokseen, jossa on 21,4 ml etyleenidiamiinia 350 10 ml:ssa kloroformia. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisätään 45 ml dietyyliformamidia ja kuumennetaan 1 tunti 60°C:ssa. Suodatuksen jälkeen suodos haihdutetaan ja käsitellään jäännös samalla tavalla kuin esimerkissä 5. Saanto on 3,5 g N-(2-aminoetyyli)-4-syanobentsamidi-hydroklorldia, 15 sp. 212-215°C (haj.). Vapaa emäs sulaa 124-125°C:ssa.Example 6 11.8 g (0.08 mol) of 4-cyanobenzoic acid are reacted with triethylamine and chloroformic acid ethyl ester according to Example 7 and then added dropwise to a solution of 21.4 ml of ethylenediamine 350 in 10 ml of chloroform. 45 ml of diethylformamide are then added to the reaction mixture and the mixture is heated at 60 [deg.] C. for 1 hour. After filtration, the filtrate is evaporated and the residue is treated in the same manner as in Example 5. The yield is 3.5 g of N- (2-aminoethyl) -4-cyanobenzamide hydrochloride, m.p. 212-215 ° C (dec.). The free base melts at 124-125 ° C.
Lähtemällä 4,5 g:sta (0,023 mol) 4-trifluorimetyy-libentsoehappoa saatiin analogisella tavalla 3,1 g N-(2-aminoetyyli)-a,a,g-trifluori-4-toluamidi-hydrokloridia, sp. 196-199°C; vapaa emäs sulaa 66-68°C:ssa.Starting from 4.5 g (0.023 mol) of 4-trifluoromethylbenzoic acid, 3.1 g of N- (2-aminoethyl) -α, α, g-trifluoro-4-toluamide hydrochloride, m.p. 196-199 ° C; the free base melts at 66-68 ° C.
20 Esimerkki 720 Example 7
Liuokseen, jossa on 10 ml (0,15 mol) etyleenidiamiinia 150 ml:ssa eetteriä, lisätään tiputtamalla -10°C:ssa puolen tunnin aikana liuos, jossa on 6,2 ml (0,05 mol) 4-klooribentsoyylikloridia 150 ml:ssa eetteriä. 25 Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, suodatetaan ja valkoinen jäännös pestään kaksi kertaa eetterillä. Eet-teriliuoksen haihduttamisen jälkeen jäännös tehdään happamaksi laimennetulla suolahapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla useita kertoja neutraalin osan erottamiseksi. 30 Vesifaasi tehdään Na0H:lla alkaliseksi ja uutetaan useita kertoja kloroformilla. Kloroformin haihduttamisen jälkeen jäännös muutetaan hydrokloridiksi ja uudelleenkiteytetään etanolieetteristä, jolloin saadaan 1,8 g N-(2-aminoetyy-11)-4-kloorlbentsamldi-hydroklorldia, joka on identtinen 35 esimerkissä 1 saadun tuotteen kanssa.To a solution of 10 mL (0.15 mol) of ethylenediamine in 150 ml of ether is added dropwise at -10 ° C for half an hour, a solution of 6.2 ml (0.05 mol) of 4-chlorobenzoyl chloride in 150 ml of in ether. The mixture is allowed to warm to room temperature, filtered and the white residue is washed twice with ether. After evaporation of the ether solution, the residue is acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate several times to separate the neutral portion. The aqueous phase is made alkaline with NaOH and extracted several times with chloroform. After evaporation of the chloroform, the residue is converted into the hydrochloride and recrystallized from ethanol ether to give 1.8 g of N- (2-aminoethyl-11) -4-chlorobenzamide hydrochloride, which is identical to the product obtained in Example 1.
14 7929714 79297
Analogisella tavalla saadaan lähtemällä 7 ml:sta (0,05 mol) 2,4-diklooribentsoyylikloridia 1,7 g N-(2-ami-noetyyli)-2,4-diklooribentsamldl-hydrokloridia, jonka sulamispiste on 178-179°C ja joka on identtinen esimerkissä 5 4 saadun tuotteen kanssa.In an analogous manner, starting from 7 ml (0.05 mol) of 2,4-dichlorobenzoyl chloride, 1.7 g of N- (2-aminoethyl) -2,4-dichlorobenzamide / hydrochloride with a melting point of 178-179 ° C are obtained and which is identical to the product obtained in Example 5 4.
Esimerkki 8 7 g (0,039 mol) 3,4-metyleenidioksibentsoehappome-tyyliesteriä ja 8,5 ml (0,126 mol) etyleenidiamiinia kuumennetaan 2½ tuntia 100°C:ssa (haudelämpötila). Jäähdytyk-10 sen jälkeen poistetaan ylimääräinen etyleenidiamiini va-kuumissa. Jäännös tehdään happamaksi laimennetulla suolahapolla ja uutetaan kloroformilla. Vesifaasi tehdään al-kaliseksi NaOH:lla ja uutetaan sitten useita kertoja kloroformilla. Liuottimien haihduttamisen jälkeen uudelleen-15 kiteytetään jäännös kloroformiheksaanista ja saadaan 3.4 g N-(2-aminoetyyli)-l,3-bentsdioksoli-5-karboksiami-dia, sp. 120-123°C. Hydrokloridi sulaa 210-213°C:ssa.Example 8 7 g (0.039 mol) of 3,4-methylenedioxybenzoic acid methyl ester and 8.5 ml (0.126 mol) of ethylenediamine are heated for 2 hours at 100 ° C (bath temperature). After cooling, excess ethylenediamine is removed in vacuo. The residue is acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with chloroform. The aqueous phase is made alkaline with NaOH and then extracted several times with chloroform. After evaporation of the solvents, the residue is recrystallized from chloroform-hexane to give 3.4 g of N- (2-aminoethyl) -1,3-benzodioxole-5-carboxamide, m.p. 120-123 ° C. The hydrochloride melts at 210-213 ° C.
Esimerkki 9 10.7 g (0,05 mol) 4-bromibentsoehappometyyliesteriä 20 ja 10,4 ml (0,15 mol) etyleenidiamiinia kuumennetaan 30 minuuttia 130° C:ssa (haudelämpötila). Työskentelemällä analogisesti esimerkissä 8 esitetyn menetelmän mukaisesti ja uudelleenkiteyttämällä metanolieetteristä saadaan 6.5 g N-(2-amlnoetyyli)-4-bromibentsamidihydrokloridia, 25 sp. 229-232°C.Example 9 10.7 g (0.05 mol) of 4-bromobenzoic acid methyl ester 20 and 10.4 ml (0.15 mol) of ethylenediamine are heated for 30 minutes at 130 ° C (bath temperature). Working analogously according to the procedure described in Example 8 and recrystallizing from methanol ether, 6.5 g of N- (2-aminoethyl) -4-bromobenzamide hydrochloride are obtained, m.p. 229-232 ° C.
Esimerkki 10 7.7 g (0,05 mol) 4-fluoribentsoehappometyyliesteriä ja 10 ml (0,15 mol) etyleenidiamiinia lämmitetään kaksi tuntia 130°C:ssa (haudelämpötila). Reaktioseos kaadetaan 30 jään ja suolahapon seokseen ja uutetaan etyyliasetaatilla neutraalin osan erottamiseksi. Vesifaasi tehdään alkali-seksi NaOH:lla ja uutetaan useita kertoja kloroformilla. Kloroformiuutteiden kuivauksen ja haihdutuksen jälkeen uudelleenkiteytetään jäännös (7,6 g) etyyliasetaatilla 35 heksaanista, jolloin saadaan N-(2-aminoetyyli)-4-fluori- IS 79297 bentsamidia, sp. 57-60°C. Hydrokloridi sulaa 214 -216° C:ssa.Example 10 7.7 g (0.05 mol) of methyl 4-fluorobenzoate and 10 ml (0.15 mol) of ethylenediamine are heated for two hours at 130 ° C (bath temperature). The reaction mixture is poured into a mixture of ice and hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate to separate the neutral portion. The aqueous phase is made alkaline with NaOH and extracted several times with chloroform. After drying and evaporation of the chloroform extracts, the residue (7.6 g) is recrystallized from ethyl acetate from hexane to give N- (2-aminoethyl) -4-fluoro-IS 79297 benzamide, m.p. 57-60 ° C. The hydrochloride melts at 214-216 ° C.
Esimerkki 11Example 11
Liuokseen, jossa on 1,02 g (0,01 mol) asetyyliety-5 leenldiamiinia (katso J. Amer. Chem. Soc. 61, 822 (1939)) ja 1,4 ml (0,01 mol) trietyyliamiinia 25 ml:ssa kloroformia, lisätään tipoittain 0°C:ssa liuos, jossa on 1,3 ml (0,01 mol) 4-klooribentsoyylikloridia 15 ml:ssa kloroformia. 15 minuutin kuluttua suodatetaan syntyneet kiteet, 10 pestään kloroformilla ja kuivataan. Saanto on 1,9 g N-ase-tyyliaminoetyyli)-4-klooribentsamidia, sp. 222-224°C.To a solution of 1.02 g (0.01 mol) of acetylethylenediamine (see J. Amer. Chem. Soc. 61, 822 (1939)) and 1.4 ml (0.01 mol) of triethylamine in 25 ml: chloroform, a solution of 1.3 ml (0.01 mol) of 4-chlorobenzoyl chloride in 15 ml of chloroform is added dropwise at 0 ° C. After 15 minutes, the crystals formed are filtered off, washed with chloroform and dried. Yield 1.9 g of N-acylaminoethyl) -4-chlorobenzamide, m.p. 222-224 ° C.
Suojaryhmän hajottamiseksi kuumennetaan saatua N-(2-asetyyliaminoetyyli)-4-klooribentsamidia 22 tunnin ajan seoksessa, jossa on 24 ml 2N suolahappoa ja 15 ml etano-15 lia. Reaktioliuotin haihdutetaan ja raakatuote uudelleen-kiteytetään etanolieetteristä. Saanto on 1,2 g N-(2-amino-etyyli)-4-klooribentsamidi-hydrokloridia, sp. 211-213°C, joka on identtinen esimerkissä 1 saadun tuotteen kanssa.To decompose the protecting group, the resulting N- (2-acetylaminoethyl) -4-chlorobenzamide is heated for 22 hours in a mixture of 24 ml of 2N hydrochloric acid and 15 ml of ethanol-15. The reaction solvent is evaporated and the crude product is recrystallized from ethanol ether. The yield is 1.2 g of N- (2-aminoethyl) -4-chlorobenzamide hydrochloride, m.p. 211-213 ° C, which is identical to the product obtained in Example 1.
Esimerkki 12 20 Liuokseen, jossa on 1,2 ml (0,02 mol) etanoliamii- nia ja 3 ml ( 0,02 mol) trietyyliamiinia 30 ml:ssa mety-leenikloridia, lisätään 0°C:ssa tipoittain 2,6 ml (0,02 mol) 4-klooribentsoyylikloridia. Sitten seos kaadetaan laimeaan suolahappoon ja uutetaan kaksi kertaa metyleeni-25 kloridilla. Metyleenikloridiuutteet kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan. Tämän jälkeen ne puhdistetaan käyttäen Kieselgeeliä ja käyttämällä eluointivälineenä kloroformia ja kloroformi/metanolia 9:1, jolloin saadaan 3,1 g N-(2-hydroksietyyli)-4-klooribentsamidia.Example 12 To a solution of 1.2 ml (0.02 mol) of ethanolamine and 3 ml (0.02 mol) of triethylamine in 30 ml of methylene chloride are added dropwise at 0 ° C 2.6 ml ( 0.02 mol) of 4-chlorobenzoyl chloride. The mixture is then poured into dilute hydrochloric acid and extracted twice with methylene chloride. The methylene chloride extracts are dried over magnesium sulfate and evaporated. They are then purified using Kieselgel and using chloroform and chloroform / methanol 9: 1 as eluent to give 3.1 g of N- (2-hydroxyethyl) -4-chlorobenzamide.
30 Liuokseen, jossa on 1,5 g (0,0075 mol) N-(2-hydrok- sietyyli)-4-klooribentsamidia ja 1 ml trietyyliamiinia 15 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään tipoittain 0°C:ssa liuos, jossa on 0,6 ml metaanisulfonihappokloridia 3 ml:ssa metyleenikloridia. 15 minuutin kuluttua seos kaa-35 detaan vesi-jääseokseen ja uutetaan. Santo on 2,1 g N-(2- ie 79297 metyylisulfonyylioksietyyli )-4-klooribentsamidia kiteisessä muodossa, jota liman jatkopuhdistusta käytetään seuraa-vaan valheeseen.To a solution of 1.5 g (0.0075 mol) of N- (2-hydroxyethyl) -4-chlorobenzamide and 1 ml of triethylamine in 15 ml of methylene chloride is added dropwise at 0 ° C a solution of 0 .6 ml of methanesulfonic acid chloride in 3 ml of methylene chloride. After 15 minutes, the mixture is poured into water-ice and extracted. Santo is 2.1 g of N- (2- [79,797 methylsulfonyloxyethyl) -4-chlorobenzamide in crystalline form, which is used for further mucus purification for the following lie.
Valmistettu N-(2-metyylisulfonyylioksietyyli)-4-5 kloorlbentsamidi liuotetaan 5 ml:aan dimetyyliformamidia ja tiputetaan huoneenlämpötilassa liuokseen, jossa on ammoniakkia dimetyyliformamidissa. Kahden tunnin sekoittamisen jälkeen saadaan N-(2-aminoetyyli)-4-klooribentsami-dia, joka on identtinen esimerkissä 1 saadun tuotteen 10 kanssa.The prepared N- (2-methylsulfonyloxyethyl) -4-5 chlorobenzamide is dissolved in 5 ml of dimethylformamide and added dropwise at room temperature to a solution of ammonia in dimethylformamide. After stirring for 2 hours, N- (2-aminoethyl) -4-chlorobenzamide is obtained, which is identical to the product 10 obtained in Example 1.
Claims (4)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH115083 | 1983-03-03 | ||
| CH1150/83A CH653670A5 (en) | 1983-03-03 | 1983-03-03 | BENZAMIDE DERIVATIVES. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI840734A0 FI840734A0 (en) | 1984-02-22 |
| FI840734A FI840734A (en) | 1984-09-04 |
| FI79297B true FI79297B (en) | 1989-08-31 |
| FI79297C FI79297C (en) | 1989-12-11 |
Family
ID=4203649
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI840734A FI79297C (en) | 1983-03-03 | 1984-02-22 | Process for the preparation of pharmacologically active benzamide derivatives |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59167552A (en) |
| KR (1) | KR910008202B1 (en) |
| AR (1) | AR243155A1 (en) |
| AT (1) | AT390948B (en) |
| AU (2) | AU570431B2 (en) |
| BE (1) | BE899059A (en) |
| CA (1) | CA1252794A (en) |
| CH (1) | CH653670A5 (en) |
| DE (1) | DE3407654C2 (en) |
| DK (1) | DK166382C (en) |
| ES (3) | ES530230A0 (en) |
| FI (1) | FI79297C (en) |
| FR (1) | FR2541996B1 (en) |
| GB (1) | GB2135998B (en) |
| GR (1) | GR81866B (en) |
| HU (1) | HU193556B (en) |
| IE (1) | IE57004B1 (en) |
| IL (1) | IL71078A (en) |
| IT (1) | IT1173365B (en) |
| LU (1) | LU85231A1 (en) |
| MC (1) | MC1568A1 (en) |
| NL (1) | NL8400459A (en) |
| NO (1) | NO165999C (en) |
| NZ (1) | NZ207272A (en) |
| PH (1) | PH19623A (en) |
| PT (1) | PT78187B (en) |
| SE (1) | SE466447B (en) |
| ZA (1) | ZA841394B (en) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1261335A (en) * | 1984-08-29 | 1989-09-26 | Hoffmann-La Roche Limited/Hoffmann-La Roche Limitee | Ethylenediamine monoamide derivatives |
| US4772630A (en) * | 1984-11-23 | 1988-09-20 | Ciba-Geigy Corp. | Benzamides and their salts |
| NZ219974A (en) * | 1986-04-22 | 1989-08-29 | Goedecke Ag | N-(2'-aminophenyl)-benzamide derivatives, process for their preparation and their use in the control of neoplastic diseases |
| FR2642972B1 (en) * | 1989-02-14 | 1994-08-05 | Inst Nat Sante Rech Med | AGENTS FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF MELANOMAS, HALOGENATED AROMATIC DERIVATIVES SUITABLE FOR USE AS SUCH AGENTS AND THEIR PREPARATION |
| WO2014155184A1 (en) * | 2013-03-28 | 2014-10-02 | Rhenovia Pharma | Treatment for parkinson's disease |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3342679A (en) * | 1967-09-19 | Parts by weight of acid chloride to react with parts of amine in | ||
| FR6557M (en) * | 1967-06-20 | 1968-12-23 | Ile De France | |
| GB1455116A (en) * | 1972-12-15 | 1976-11-10 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB1520584A (en) * | 1975-04-02 | 1978-08-09 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 2 - alkoxy - 5 substituted benzamide derivatives and their use in pharmaceutical compositions |
| DE2616486A1 (en) * | 1976-04-14 | 1977-11-03 | Basf Ag | Perylene tetracarboxylic acid diimide pigments - for use in paints, thermoplastics, etc. and as vat dyes |
| CA1206964A (en) * | 1980-11-12 | 1986-07-02 | Nobuo Shinma | Tetra-substituted benzene derivatives |
| DE3200258A1 (en) * | 1982-01-07 | 1983-07-21 | Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München | SUBSTITUTED 1-BENZOYL-2-PHENYLIMINO IMIDAZOLIDINE, THE ACID ADDITION SALTS THEREOF, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THE SAME |
| IL69997A0 (en) * | 1983-01-03 | 1984-01-31 | Miles Lab | Procainamide and n-acetylprocainamide immunogens,antibodies prepared therefrom,labeled conjugates,and the use of such antibodies and labeled conjugates in immunoassays |
| US4808624A (en) * | 1984-06-28 | 1989-02-28 | Bristol-Myers Company | Pharmacologically active substituted benzamides |
-
1983
- 1983-03-03 CH CH1150/83A patent/CH653670A5/en not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-01-13 CA CA000445296A patent/CA1252794A/en not_active Expired
- 1984-02-13 NL NL8400459A patent/NL8400459A/en not_active Application Discontinuation
- 1984-02-22 FI FI840734A patent/FI79297C/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-23 IT IT19778/84A patent/IT1173365B/en active
- 1984-02-24 ZA ZA841394A patent/ZA841394B/en unknown
- 1984-02-24 NZ NZ207272A patent/NZ207272A/en unknown
- 1984-02-27 HU HU84767A patent/HU193556B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-27 IL IL71078A patent/IL71078A/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-27 AU AU25066/84A patent/AU570431B2/en not_active Ceased
- 1984-02-29 PH PH30315A patent/PH19623A/en unknown
- 1984-02-29 DK DK147584A patent/DK166382C/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-29 LU LU85231A patent/LU85231A1/en unknown
- 1984-03-01 JP JP59037410A patent/JPS59167552A/en active Granted
- 1984-03-01 DE DE3407654A patent/DE3407654C2/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-03-01 GR GR73975A patent/GR81866B/el unknown
- 1984-03-01 MC MC841696A patent/MC1568A1/en unknown
- 1984-03-01 FR FR8403219A patent/FR2541996B1/en not_active Expired
- 1984-03-02 SE SE8401190A patent/SE466447B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-03-02 NO NO840797A patent/NO165999C/en unknown
- 1984-03-02 ES ES530230A patent/ES530230A0/en active Granted
- 1984-03-02 GB GB08405486A patent/GB2135998B/en not_active Expired
- 1984-03-02 AR AR84295901A patent/AR243155A1/en active
- 1984-03-02 AT AT0072484A patent/AT390948B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-03-02 PT PT78187A patent/PT78187B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-03-02 IE IE512/84A patent/IE57004B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-03-02 BE BE0/212488A patent/BE899059A/en not_active IP Right Cessation
- 1984-03-03 KR KR1019840001083A patent/KR910008202B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-10-25 ES ES537046A patent/ES8506601A1/en not_active Expired
- 1984-10-25 ES ES537045A patent/ES537045A0/en active Granted
-
1987
- 1987-12-24 AU AU83079/87A patent/AU609758B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL164904B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of isoindolone | |
| Bhat et al. | Synthesis of novel thioureido derivatives of sulfonamides and thiosemicarbazido derivatives of coumarin as potential anticonvulsant and analgesic agents | |
| FR2565587A1 (en) | NOVEL DERIVATIVE OF N-ACYLIC ACIDIC ACID AMINO ACID DIAMIDE, A SALT THEREOF, A PROCESS FOR PRODUCTION THEREOF AND AN ANTI-ULCEROUS AGENT CONTAINING THE SAME | |
| FI79297B (en) | FRAMEWORK FOR FARMING OF PHARMACOLOGICAL ACTIVATED BENZAMID DERIVATIVES. | |
| IL92830A (en) | Capsaicin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6212788B2 (en) | ||
| US4840967A (en) | Carbamate or urea derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
| JP2003532703A (en) | Novel amino acid derivatives and their use as pharmaceuticals | |
| US5238962A (en) | Benzamide derivatives | |
| CA1338121C (en) | Anticonvulsant and neuroprotective 2-aminoacetamide derivatives | |
| Detterbeck et al. | Synthesis and structure elucidation of open-chained putrescine-bisamides from Aglaia species | |
| JP2002234869A (en) | METHOD FOR SYNTHESIZING N-(MERCAPTOACYL)AMINO ACID FROM alpha-SUBSTITUTED ACRYLIC ACID DERIVATIVE | |
| NO812871L (en) | PROCEDURE FOR PREPARATION OF N-SUBSTITUTED N-PYRROLIDINES | |
| EP0937054B1 (en) | 4-(1-piperazinyl)benzoic acid derivatives, process for preparing them and their therapeutic applications | |
| US4798687A (en) | 2-Amino-N-[1,2-Diphenyl-1-(thifluoromethyl)ethyl]acetamide derivatives | |
| WO2019160037A1 (en) | Methods for producing compounds using acid halide | |
| AU718075B2 (en) | Intermediates for the preparation of pharmacologically active enantiomers of triazolone compounds | |
| FI59793C (en) | MELLAN PRODUCTS FOR FRAMSTATION PROCESSING OF HETEROCYCLIC BENZAMIDES WITH PHARMACOLOGICAL ACTIVITIES OR | |
| JPS603073B2 (en) | Production method of benzodiazepine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |