FI78681B - Foerfarande foer framstaellning av fenmedifam eller desmedifam. - Google Patents

Description

78681 ^ Menetelmä fenmedifamln tai desmedlfamln valmistamiseksi Förfarande for framställning av fenmedifam eller desmedifam 5

Keksinnön kohteena on menetelmä fenmedifamln tai desmedlfamln valmistamiseksi i joiden kaava on Ia ja vastaavasti Ib 10 ρ^"·Ό o o 15 Ia Ib

mahdollisesti in situ valmistettujen N-hydroksifenyylikarbamaattien, joiden yleinen kaava on II

Λ

O

2

jossa R tarkoittaa a) metyyliä tai b) etyyliä, reaktiolla isosyanaattien 25 kanssa, joiden yleinen kaava on IV

R^N-OO IV

jossa R* tarkoittaa a) 3-tolyylia tai b) fenyyliä.

30 Tämä keksintö kohdistuu siis edulliseen menetelmään tunnetun herbisidi-sesti vaikuttavan fenyylikarbamaattiluokan valmistamiseksi.

Englantilainen patenttijulkaisu n:o 1 127 050 (jossa anotaan prioriteet-tia saksalaisesta patenttihakemuksesta n:o Sch. 36 854 IVb/12o, päivätty 9. huhtikuuta 1965) (Scheringille) esittää substituoituja fenyyli-karbamaatteja, joiden yleinen kaava A on 2 78681 o ο·4*Λ I Xr>

5 (^jL A

0 10 jossa on alkyyliryhmä, sykloalkyyliryhmä tai aryyliryhmä, joka aryy-liryhmä voi olla substituoitu halogeeniatomilla ja/tai alkyyliryhmällä ja/tai trifluorimetyyliryhmällä, on vetyatomi tai alkyyliryhmä, tai R^ ja R2 yhdessä typpiatomin kanssa voivat muodostaa heterosyklisen renkaan, joka voi sisältää lisää typpi- ja/tai happiatomeja ja R^ on alkyyli-, 15 alkenyyli- tai alkynyyliryhmä, joka voi olla substituoitu päätyhalogeni-atomilla, jotka yhdisteet ovat käyttökelpoisia selektiivisessä rikkaruohojen torjunnassa viljelyalueilla. Herbisidinen vaikutus voidaan havaita sekä ennen tilanteiden syntymistä että niiden syntymisen jälkeen, jolloin mainittua yhdistettä A sisältävät valmisteet voidaan lisätä millä menetel-20 mällä vain. Herbisidinen vaikutus on havaittavissa myös kun yhdisteitä A lisätään jo kotiutuneiden rikkaruohojen lehdille ja yhdisteet ovat erityisen käyttökelpoisia rikkaruohojen torjunnassa juurikaspelloilla, varsinkin herbisideinä, jotka lisätään tilanteiden syntymisen jälkeen sokeri-juurikaspelloilla.

25

Erityisen edullinen yleisen kaavan A mukainen yhdiste on metyyli-(3-(3-tolyyli-karbomoyylioksi)fenyyli)karbamaatti, jolle myöhemmin on annettu yleinen nimi phenmedipham. Toinen erityisen edullinen yhdiste on etyyli-(3-fenyyli-karbamoyylioksifenyyli)karbamaatti, jolle myöhemmin on annet-30 tu yleinen nimi desmedipham. Metyyli(3-(3-tolyyli-karbamoyylioksi)-fenyyli)karbamaatti on kaupallisesti saatavissa kauppanimellä Betanal ja sitä käytetään erityisesti herbisidinä, jota lisätään tilanteen syntymisen jälkeen juurikasviljelyjen rikkaruohotorjunnassa, varsinkin sokerijuurikkaan, lisäysnopeudella 1 kg v.a. (vaikuttavaa ainesta) /200-35 300 litraa/ha. On esitetty (Pesticide Manual, A World Compendium, The

British Crop Protection Council, 6th Edition, 1979) että yhdiste vaikuttaa lehtien välityksellä vähin vaikutuksin solujen ja juurien kautta.

3 78681 1 Kolmessa kuukaudessa maaperässä havaittiin 71-86 %:n vaikuttavan ainesosan hajoaminen yhden päivän käsittelyn jälkeen.

Englantilaisen patenttijulkaisun mukaan, yhdisteet A voidaan valmistaa, 5 esim. seuraavilla menetelmillä:

Kun 1*2 on vetyatomi, annetaan yleisen seuraavan yleiskaavan omaavan N-hydroksifenvyliknrbamaatit

10 OH

Λ .

II

NH-C-0-R3 15 reagoida

a) seuraavan yleiskaavan omaavien isosyanaattien kanssa 20 Rj-N-OO

katalyytin läsnäollessa, sopivasti orgaanisen emäksen, edullisesti trietyy-liamiinin, tai 25 b) seuraavan yleisen kaavan omaavien karbamihappokloridien kanssa l? "n - C - Cl 30 happoakseptorin läsnäolossa, sopivasti epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen, edullisesti pyridiinin tai, kun on alkyyli, tai on heterosykli-35 sen renkaan jäsen, annetaan osoitetut N-hydroksifenyylikarbamaatit reagoida kuten osoitettiin osoitettujen karbamihappokloridien kanssa, jolloin 4 78681 1 Rj ja R3 edellä olevassa kaavassa määritellään kuten edellä ja R^ määritellään vastaavasti jokaisessa tapauksessa.

Edellä mainitun englantilaisen patenttijulkaisun mukaan, molemmat reaktiot 5 a) ja b) suoritetaan orgaanisissa liuottimissa kuten tetrahydrofuraanissa tai vedettömässä pvridiinissä veden vaikutuksen välttämiseksi isosyanaattiin.

Englantilainen patentti n:o 1 173 753 (Scbering) esittää herbisidisesti 10 vaikuttavia yhdisteitä, joiden kaava liittvv läheisesti edellä olevaan kaavaan A ja ovat yleisen kaavan B mukaisia yhdisteitä 15

0 H

o-c-HCf s ' H°

O

20 ‘ rd° 25 joissa Ra on alkyyli- tai alkenyyliryhmä, joissa enintään 5 hiiliatomia, alkenyyliryhmä, jossa 3 tai 4 hiiliatomia, sykloalkyyliryhmä, jossa 3-6 hiiliatomia, fenyyliryhmä, bentsyyliryhmä tai metoksietyyliryhmä, R on b alkyyliryhmä, jossa 1-8 hiiliatomia, alkenyyliryhmä, jossa 2-4 hiili-30 atomia, sykloalkyyliryhmä, jossa 3-6 hiiliatomia, valinnaisesti halogeenilla substituoitu fenyyliryhmä, metoksifenyyliryhmä, metyylifenyyli-ryhmä tai kloorietyyliryhmä, Rc on vety tai alkyyliryhmä, jossa 1-3 hiiliatomia, tai R,, ja R_ yhdessä niihin liitetyn typpiatomin kanssa muo-dostavat piperidinoryhmän, ja R^. on vety tai metyyli, X on happi tai rik-35 ki, paitsi yhdisteet, joita käytetään vaikuttavina ainesosina herbisidi-sessä valmisteessa englantilaisen patentin n:o 1 127 050 mukaan.

5 78681 1 Englantilaisen patenttijulkaisun nro 1 173 733 esimerkkien mukaan 3-(karbamoyylloksi)karbanllaattlen valmistus suoritetaan orgaanisissa lluottlmlssa, kuten eetterissä, etyyliasetaatissa, bentseenissä, jne.

5 Tetrahydrofuraani, pyridiini ja monet muut orgaaniset liuottimet ovat tunnettuja siitä, että ne ovat terveydelle vaaraksi. Orgaanisten liuottimien käyttö vaatii niiden erottamisen efluenteista ja ekonomiselta näkökannalta on välttämätöntä, että ne käytetään uudestaan.

10 Yllä mainittu englantilainen patenttijulkaisu nro 1 127 050 esittää myös että N-hydroksifenyylikarbamaatit, jotka vaaditaan lähtötuotteiksi, voidaan valmistaa 3-aminofenoli N-asyloinnilla sopivalla kloroformi-hapon estereillä, esim. etyyliasetaatin ja veden seoksessa magnesium-oksidin läsnäolossa. Etyyliasetaatin tehtävänä on karbamaatin liuotta-15 minen sitä mukaan kun se muodostuu ja vesi liuottaa muodostetun magnesiumklorldin. Etyyliasetaatti ei liuota 3-aminofenolia ja reaktio-väliaine sisältää siten 3-aminofenolia, jossa on magnesiumoksidia suspen-doituna. Magneslumoksidin ylimäärä voidaan liuottaa laimeaan HClrään, jolloin saadaan kaksi nestefaasia. Tuotteen eristäminen ja puhdistaminen 20 on aika monimutkaista väliaineen kaksi faasi-luonteesta johtuen, orgaanisen väliaineen sisältäessä siihen liuenneen N-hydroksifenyylikarbamaatin. Faasit erotetaan ja orgaaninen faasi pestään neutraalisesti vedellä ja sitten laimealla kaliumbikarbonaattiliuoksella. Orgaanisen faasin kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen raaka tuote uudelleenliuotetaan eetteriin 25 ja saostetaan kevytpetrolilla. N-hydroksifenyylikarbamaatin saanto on ilmoitettu 83 Zrksi 3-aminofenyyli lähtöaineen perusteella. Häviö johtuu luultavasti 3-aminofenyylin häviöstä vetykloridin muotoon. MgC^-sisäl-löstä johtuen vesifaasia ei voida käyttää seuraavassa erässä ja siksi on tarpeellista uuttaa 3-aminofenoolia, joka kuitenkin on vain hieman liuke-30 neva tavallisiin orgaanisiin veteen sekoittumattomiin liuottimiin.

Siten tunnetut menetelmät lähtöaineiden valmistamiseksi ovat epäedullisia ekonomiselta näkökannalta, koska lähtömateriaalin 17 Zrnen häviö on epätyydyttävä, ja eristäminen ja puhdistus on monimutkaista ja mene-35 telmä lopputuotteiden, substituoitujen fenyylikarbamaattlen valmistamiseksi, on epäedullinen, koska ne suoritetaan lluottlmlssa, jotka vaarantavat terveyttä.

6 78681 ^ Nyt on havaittu» että arvokas luokka herbisldisesti vaikuttavia substi-tuoltuja fenyylikarbamaatteja, jotka käsittävät yleisen kaavan A mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa vesivällaineessa» antaessaan hyvän saannon ja erinomaisen puhtauden.

5

Ympäristöllisestä näkökannasta on tietenkin toivottavaa, että kemialliset reaktiot suoritetaan myrkyttömissä liuottimissa ja eniten toivottavaa on aina, että reaktiot suoritetaan vesivällaineessa.

10 Tämän keksinnön mukainen menetelmä on pääasiassa tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan mahdollisimman pienellä isosyanaatin häviöllä ja lämpötilassa, joka on korkeintaan 100°C, vesivällaineessa, joka sisältää ainakin 50 % vettä, pH-arvossa noin 9 voimakkaan sekoituksen tai agitaation alaisena, jolloin isosyanaatin IV ja N-hydroksifenyylikarbamaatin II

15 moolisuhde ei ylitä ekvimolaarista.

Termi "vesiväliaine" merkitsee väliainetta, jossa ainakin 50 Z:a, edullisesti ainakin 90 Z ja edullisimmin 100 X liuottimesta on vettä.

20 Kun väliaine on seos joka sisältää vettä, muut siihen sisältyvät neste-komponentit voivat olla veteen sekoittuvia tai veteen sekolttumattomia '· liuottimia, jotka valitaan lluotlnryhmästä, joka ei reagoi lähtöainei den kanssa, kuten asetoni, bentseeni tai ksyleeni.

25 on erityisen edullista suorittaa prosessi olennaisen 100 Z:ssa vedessä, siis liuottimesea jo olennaisesti ei ole muita nestemäisiä komponentteja läsnä.

N-hydroksifenyylikarbamaattien II ja isosyanaattien IV reaktiossa, vesi- 30 väliaineen pH pitäisi olla emäksinen, mikä merkitsee ainakin pH 8, yhdisteen II anionin muodostuksen edistämiseksi, koska anioni on se, joka kykenee reagoimaan Isosyanaatin IV kanssa. Reaktiovälineen pH pitäisi kuitenkin olla enintään 10. Edullisin vesiväliaineen pH on noin 9. Emäksinen pH pitäisi ylläpitää prosessin aikana lisäämällä emästä, esim. käyt-tämällä pH- säätäjää. Väliainetta voidaan myös pitää halutulla 8-10 alueella lisäämällä puskuria. Reaktion loppuvaiheessa saattaa olla välttämätöntä lisätä happoa pH:n pitämiseksi alueella 8-10.

7 78681 1 Kun reaktiovällalneen pH pidetään halutulla 8-10 alueella lisäämällä emästä, emäs voi olla mikä tahansa sopiva orgaaninen tai epäorgaaninen emäs, kuten tertiäärinen amiini, esim. trietyyliamiini, alkaallmetalllhydrok-sldl, kuten natrlumhyrdoksidi jne. Jos happoa on lisättävä mineraaliin happo, kuten HC1, on suositeltava.

Reaktioväliaineessa voi tapahtua sivureaktio, joka onveden ja isosyanaatin välinen reaktio, joka antaa N,N'-di-(R*)-urean seuraavan yhtälön mukaisesti: 10 2 R^NCO + H20 -> R1 -NH-COOH + R^NCO -> R^-CO-NHR1 + C02

Sivureaktiosta johtuvan isosyanaatin häviön estämiseksi, isosyanaattia IV pitäisi käyttää sellaisessa määrässä, joka on enintäin ekvimolaari-15 sessa suhteessa karbamaattiin; on edullista että moollsuhde karbamaat-tl:Isosyanaatti on alueella 2:1 - 1:1.

Lisäksi isosyanaatin häviön estäminen on mahdollista lisäämällä ne väliaineeseen, joka sisältää karbamaattla sitä mukaa, kun ne reagoivat.

20

Isosyanaatti pitäisi lisätä reaktiovälialneeseen, joka sisältää N-hydrok-sifenyylikarbamaattia, voimakkaasti sekoittaen tai ravistaen, isosyanaatin ja N-hydroksifenyylikarbamaatin välisen kontaktin kiihdyttämiseksi ja siten Isosyanaatin tai karbamihappokloridin ja veden välisen sivu-25 reaktion estämiseksi. Teollisessa mittakaavassa voimakas sekoittaminen tai ravistaminen voidaan aikaansaada esim. juoksupyörän avulla, ja lisäksi reaktioastian sisältöä voidaan ravistaa kierrättämällä se kierto-putkessa kiertopumpun avulla. On erityisen edullista lisätä isosyanaatti kiertoputkeen, esim. lmusuuttlmen avulla, saavuttaen näin läheisen 30 kontaktin isosyanaattipisaroiden ja karbamaattireaktiovälituotteen välillä, veslvälialneessa.

Koska väliaine, jossa reaktio suoritetaan, pääasiallisesti koostuu vedestä, sopiva reaktiolämpötila on 0-100°C. Uskotaan, että matala lämpötila 35 estää sivutuotteiden muodostuksen ja siten reaktio pitäisi suorittaa lämpötilassa 10-30°C, edullisesti 10-20°C.

8 78681 ^ Reagensslen määrää vesiväliaineessa pitäisi edullisesti olla 0,1-2 moolia jokaista reagenssi- tai veslväliainelitraa, ylärajan vaatiessa hyvin voimakkaan ravistamisen.

5 Tuotteen 1 liukoisuus on huomattavasti alhaisempi kuin reaktiovälituot-teen II, joka johtaa siihen riskiin, että reaktlovälltuotteen II hiukkasia on "vangittuna" tuotteen I hiukkasiin. Vaikuttaa siltä, että tuotteen II "vangitsemista" voidaan minimoida käyttämällä laimeimpia reak-tioseoksia. Jos reagensslen II ja IV annetaan reagoida ekvimolaarisissa 10 määrissä on edullista, että reaktio suoritetaan konsentraatlossa 0,1-0,4 moolia/litra jokaista reagenssla, edullisesti noin 0,1-0,3 moo-lia/litra, edullisimmin noin 0,2-0,3 moolia/litra, erityisesti noin 0,25-0,30 moolia/litra.

15 On edullista antaa fenyylikarbamaattivälituotteen liejun, jossa nestefaasi koostuu kyllästetystä fenyylikarbamaattivälituotteen liuoksessa, reagoida isosyanaatin kanssa, lisätyn isosyanaatin määrän ollessa pienempi kuin stöklömetrlnen määrä. Reaktion aikana, jossa liuonnutta fenyyll-karbamaattivälltuotetta poistetaan reaktiotuotteena liukenee lisää 20 fenyylikarbamaattia.

- Reaktion päätyttyä reaktiotuote, joka on hyvin vaikeasti liuotettavissa veteen, voidaan joko eristää ja puhdistaa tavanomaisesti, esim. suodattamalla ja pesemällä vedellä ja sen jälkeen kuivaamalla tai se voidaan 25 poistaa vesifaasista uuttamalla orgaanisella liuottimelle (tai liuotin-seoksella), joka on olennaisesti veteen sekolttumaton tai sekoittuu veteen vain vähäisessä määrässä.

Liuotinuuttaminen on edullinen menetelmä halutun lopputuotteen erotta ko “ miseksi, koska liuotinuuttovarusteet ovat halvemmat kun suodatus- ja kui-vatusvarusteet.

Normaalisti kuivatusprosessl johtaa lopputuotteen jonkin määräiseen hajoamiseen ja siksi on edullista jättää pois kuivatusvaihe.

35

Uuttava liuotin (tai liuotlnseos) on sopivasti sama liuotin (tai liuo-tinseos) jota käytetään myöhemmin kaupallisten yhdisteitä I sisältävien 9 78681 ^ nestekoostumusten muodostuksessa, esim. ketonlt kuten leoforonl. Liuotin-faasln ja vesifaaeln erotuksen helpottamiseksi saattaa olla edullista lisätä tiheyttä lisäävää ainetta veslfaaslin, esim. natriumkloridia. Koska lopputuote I on stabiilisempl happamlssa olosuhteissa, on edullista 5 että reaktiovälialneen pH säädetään happamaksi ennen orgaanisen uutto-liuoksen lisäämistä, tai aineen I liuosta orgaanisessa liuottlmessa (tai lluotinseokeessa) voidaan pestä vedellä happamassa pH:ssa (esim. noin 2) ja sisällyttämällä siihen tiheyttä lisäävä aine, kuten natriumklorldl.

10 Faasien erotus voidaan suorittaa sentrifugoinnilla tai yksinkertaisella painovolmaerotuksella. Faaslerotuksen jälkeen yhdisteen I orgaanista liuosta voidaan sitten käyttää yhdisteiden muodostuksessa. Orgaaninen faasi voidaan tarvittaessa kuivata kuivaavalla aineella, esim.

Na.SO.:11a.

2 4 15

Valmistuksen jälkeen lopputuote, joka on liuenneena uuttoliuottlmessa, voidaan suoraan muodostaa nestemäisiksi konsentraateiksi hyvin helposti, koska kaikki komponentit nestekoostumuksen muodostamiseksi ovat silloin nestemuodossa.

20

Keksinnön mukaisella menetelmällä on useita etuja yllä mainittuun tekniikan tasoon nähden, nimittäin: 1) orgaanisia liuottimia el tarvitse käsitellä; 25 ii) menetelmä on yksinkertaisempi koska lopputuote eristetään yksinkertaisesti suodattamalla, mikä merkitsee sitä, että llsäsaostusta vältetään, tai lopputuote poistetaan liuotlnuutolla, kuten yllä selitettiin.

30

Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemle, s. 129, Voi. 8, 4th Edition, 1952 mukaisesti isosyanaatit reagoivat helposti yhdisteiden kanssa, jotka sisältävät reaktiivisen vetyatomin, esim. vettä, alkoholeja, fenoleja ja amiineja. Isosyanaatti reagoi tosiaan niin voimakkaasti veden kanssa, että on kehitelty kvantitatiivinen menetelmä veden määrittämiseksi isosyanaattien avulla (Journal of Chromatography 178, 1979, pp. 271-276: 35 10 78681 ^ "Sensitive high-performance liquid chromatographic method for the determination of water in various samples"). Menetelmä perustuu dlaryyli-urean muodostukseen seuraavan yhtälön mukaisesti 5 2 R^NCO + H20 -> R^NH-COOH + R^NCO -> I^NH-CO-NHR1 + C02

Siksi oli yllättävää, että isosyanaatin ja N-hydroksifenyylikarbamaa-tln välinen reaktio keksinnön mukaisessa menetelmässä etenee ennemmin kuin Isosyanaatin ja veden välinen reaktio ja vielä erinomaisella saannol-10 la ja muilla edellä mainituilla eduilla.

Keksinnön yhdeltä näkökannalta yleisen kaavan II mukaiset N-hydroksi-fenyylikarbamaatit, joita käytetään lähtöaineina, valmistetaan 3-amino- fenolin reaktiolla yleisen kaavan III kloroformaatin kanssa 15

C1-C00R2 III

2 jossa R on kuten edellä määritelty, joka prosessi suoritetaan vesipitoisessa väliaineessa happoreseptorin läsnäolossa.

20 Tässä reaktiossa karbamaatti muodostuu samanaikaisen HCl:n vapautumisen kanssa. Jos HC1 el poistu, se tulee reagoimaan 3-aminofenolln aminoryhmän kanssa ja inaktivoimaan aminoryhmän. Siksi vaaditaan happo- reseptori. Keksinnön mukaisesti happoreseptori on edullisesti veteen 25 liukeneva emäs. Veteen liukeneva emäs voi olla orgaaninen emäs, kuten pyridilni tai epäorgaaninen emäs, kuten alkalimetallihydroksldit, karbonaatit ja vetykarbonaatit, alkalimetallifosfaatit ja boraatit, kuten natriumhydroksidi, natriumkarbonaatti, dlnatriumvetyfosfaatti, boraksi jne. Erityisen edullinen veteen liukeneva emäs on natriumhydroksidi.

30

Vesiväliaine sisältää ainakin 70 %, edullisesti ainakin 90 %, edullisimmin 100 % vettä.

Kun liuotin on seos, joka sisältää vettä, muut siinä olevat nestekompo- 35 nentit voivat olla veteen sekoittuvia tai veteen sekoittumattomia liuottimia, jotka valitaan lluotinryhmästä, joka el reagoi lähtömateriaalien kanssa, kuten asetoni, bentseenl tai ksyleeni.

11 78681 ^ Menetelmä N-hydroksifenyylikarbamaatin valmistamiseksi suoritetaan edullisesti pH-arvossa 2-7, edullisemmin pH-arvossa 4,3-6,3, edullisimmin pH-arvossa 5,6, varsinkin pH-arvossa 5-5,5, esim. pH-arvossa noin 5,3.

5 Jos pH on korkea, ts. yli noin 7, sivureaktio, joka käsittää kloroformaa-tln III reaktion hydroksyyliryhmän kanssa 3-aminofenolissa, voi tapahtua. Mainittu reaktio el tapahdu, ei ainakaan merkittävissä määrin, jos reak-tioväliaine sisältää reagoimattomia aminoryhmiä ja on hapan. Tämän menetelmän edullisen suoritusmuodon mukaisesti kloroformaatti lisätään vesi-10 pitoiseen väliaineeseen, joka sisältää 3-aminofenolla sitä mukaa kun se reagoi. Reaktio on mahdollista suorittaa käyttämällä suurta 3-aminofeno-lin molaarista ylimäärää, mutta tämä merkitsee, että on välttämätöntä saada takaisin suuria määriä 3-aminofenolia reaktion mentyä loppuun. 3-aminofenolin ja kloroformaatin edullinen molaarinen suhde on 2:1 - 1:1, 15 varsinkin 1:1.

On edullista, että pH 3-amlnofenolin lähtöliuoksessa säädetään arvoksi noin 5-5,5 esim. 5,3 ennen kloroformaatti III lisäystä sen välttämiseksi, että hydroksyyliryhmän reaktio lähtee käyntiin 3-aminofenolissa. Mainit-20 tu pH-säätö voidaan suorittaa esim. HCl:n avulla.

Reaktloaineiden määrä vesipitoisessa väliaineessa on sopivasti enintäin 1 mooli/litra, edullisesti 0,5 moolia/litra.

25 Reaktiolämpötila on sopivasti alle 50°C, edullisesti alle 25°C, varsinkin 0-15°C, edullisesti n. 10°C. Reaktioseos voidaan jäähdyttää johtamalla jäätä suoraan reaktioastlaan.

3-aminofenoolin ja kloroformaatin välisen reaktion jälkeen, väliaineen 00 pH voidaan alentaa vähemmäksi kuin 3, varsinkin vähemmäksi kuin 2, amino-fenolin jäljellä olevien osien liuottamiseksi veslfaasiin, kuten sen happoaddltiosuola, edullisesti kloorlvetyhapon avulla, mainitun amino-fenolln poistamisen ollessa toivottava, jos aminofenolla on käytetty molaarlsessa ylimäärässä.

N-hydrokeifenyylikarbamaattien II eristämisen jälkeen ja vedellä pesun 35 12 78681 ^ jälkeen, emäliuosta ja pesuvesiä voidaan käyttää reaktiovälialneen osana seuraavlssa erissä.

Kaavan II mukainen edullinen yhdiste, metyyli-N-(3-hydroksifenyyli)-5 karbamaatti, voidaan siirtää seuraavaan reaktiovaiheeseen sulassa muodossa, koska se voidaan sulattaa lämpötilassa 50-55°C kun se peitetään vesipitoisella pesufaasilla, koska on havaittu, että kun tuote peitetään vedellä, se sulaa alemmassa lämpötilassa kuin vastaava kiteinen aine.

Tämä johtaa kaksi-faasisysteemiin, alemman öljyfaasin ollessa karbamaat-10 tia liuenneessa muodossa ja ylemmän faasin ollessa vesipitoinen faasi, joka sisältää reagoimattoman 3-aminofenolin sen happoadditlosuolan muodossa. Näiden faasien erottamisen jälkeen öljyinen tuote voidaan pestä vedellä sekoittamalla ja faasien uudelleen erottamisen jälkeen fenyyli- karbamaattlvälituote voidaan käyttää seuraavassa reaktiovaiheessa.

15 Tällä keksinnön edullisella suoritusmuodolla, jossa lähtöaine valmistetaan vesiliuoksessa, on useita etuja tekniikan tasoon nähden, toisin sanoen: i) vapautunut HC1 neutralisoidaan myrkyttömäksi NaCl:ksi halvalla on natriumhydroksidituotteella; ii) prosessin saanto on korkea, ainakin noin 95 % ja usein olennaisesti 100 %, vähentäen näin takaisin saatavan 3-amlnofenolln määrän; 25 lii) prosessin varustus on halvempi, koska mitään orgaanisia liuottimia ei tarvitse käsitellä ja prosessi itsessään on yksinkertainen; 30 iv) tuote voidaan sulattaa kun se peitetään vedellä ja on tästä johtuen helposti puhdistettavissa pesemällä vedellä ja pumppaamalla se reaktion seuraavaan vaiheeseen.

Keksinnön edullinen suoritusmuoto kohdistuu kaksivaiheiseen synteesi- 35 menetelmään edellä olevan yleisen kaavan I mukaisten substituoitujen fe-nyylikarbamaattien valmistamiseksi, joka menetelmän on tunnettu siitä, että 13 78681 ^ A) 3-aminofenolin annetaan reagoida yleisen kaavan III mukaisen kloroformaatin kanssa

C1C00R2 III

5 2 jossa R on määritelty kuten edellä, veelvällalneessa; B) yleisen kaavan II mukainen tuote 10

<?H

2 · M

15 ° 2 jossa R on kuten edellä määritelty, eristetään; ja C) yleisen kaavan II mukaisen tuotteen annetaan reagoida 20 1) yleisen kaavan IV mukaisten isosyanaattien kanssa

R1-N=C»0 IV

25 jossa R* on kuten edellä määritelty, veelvällalneessa.

Keksinnön erityisen edullisen suoritusmuodon mukaisesti, metyyli-(3-(3-tolyyli-karbamoyyli)fenyyli)karbamaatti valmistetaan 33 A') 3-aminofenolin reaktiolla metyylikloroformaatln kanssa vesi-väliaineessa, B') eristämällä metyyli-N-(3-hydroksifenyyli)karbamaatti, ja C) antamalla eristetyn karbamaatln reagoida i) 3-tolyyli-isoeyanaatin kanssa vesivällaineessa.

Keksinnön erään toisen erityisen edullisen suoritusmuodon mukaisesti, etyyli-3-fenyyli-karbamoyylioksifenyylikarbamaatti valmistetaan 35 14 78681 1 A") 3-aminofenolin reaktiolla etyylikloroformaatin kanssa vesi- väliaineessa, B") etyyli-N-(3-hydroksifenyyli)karbamaatin eristämisellä, ja C") antamalla eristetyn karbamaatin reagoida 5 1) fenyyli-isosyanaatin kanssa vesivällalneessa.

Keksinnön toinen edullinen suoritusmuoto kohdistuu yksivaiheiseen synteesiin edellä olevan yleisen kaavan I mukaisten substituoitujen fenyyli-karbamaattien valmistukseen, mikä menetelmä on tunnettu siitä, että 10 vaihe A ja sen jälkeen vaihe C, kuten edellä selitettiin, suoritetaan yhdessä reaktioastiassa, jättämällä täten pois vaiheen B. Edullisissa suoritusmuodoissa, kuten edellä osoitettiin, valheet B' ja B" on näinollen poistettu.

15 Siten edellä määritellyt kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa menetelmällä, joka on tunnettu siitä, että 1) 3-aminofenolin annetaan reagoida yleisen kaavan III mukaisen kloro-formaatin kanssa 20

C1COOR2 III

2 jossa R on kuten edellä määritelty, molaarlsessa suhteessa, joka pc M on noin 1:1, vesivällalneessa, ja 2) tuloksena saadun tuotteen annetaan reagoida in situ, ilman eristämistä 30 i) yleisen kaavan IV mukaisten isosyanaattien kanssa

rLn-c-o IV

jossa R1 on kuten edellä määritelty, molaarlsessa suhteessa, joka 35 on noin 1:1, vesivällalneessa, jolloin prosessivaiheet 1) ja 2) suoritetaan peräkkäisinä vaiheina samassa reaktioastiassa.

15 78681 ^ Tämä yhden asCian synteesi suoritetaan sillä tavalla» että olennaisen ekvimolaarisia määriä 3-amlnofenolla ja yleisen kaavan III mukaista kloroformaattia annetaan reagoida veslväliaineessa, pH:n ollessa säädetty arvoksi 2-7, edullisesti arvoksi 4,3-6,3, edullisemmin arvoksi 5 5-6, varsinkin arvoksi 5-5,5, esim. arvoksi 5,3 aluksi lisäämällä hap poa ja samanaikaisesti lisäämällä emäslluoksen. Kun pH alennetaan arvoksi noin 5-5,5» esim. arvoksi noin 5,3 ennen kloroformaatin lisäystä, mitään sivureaktioita hydroksidiryhmien kanssa ei tapahdu. Siten on mahdollista käyttää pientä kloroformaatin ylimäärää varmistaakseen, että 10 kaikki 3-aminofenoli on reagoinut. Kloroformaatin ylimäärä, jos sitä on, hajoaa seuraavassa reaktlovaiheessa. Edullisesti käytetään pientä kloroformaatin ylimäärää, 3-aminofenoolin molaarisen suhteen kloroformaattiin ollessa 1:1-1,5, edullisesti 1:1-1,1, edullisimmin 1:1,01-1:1,05. Kun reaktio on mennyt loppuun pH nostetaan arvoksi yli 7, edullisesti yli 8 15 ja edullisimmin arvoksi noin 9,2 lisäämällä lisää emäsliuosta. Muodostuvan tuotteen annetaan reagoida in situ isosyanaatin kanssa, joka lisätään pisara kerrallaan halutun substituoldun fenyylikarbamaatln I muodostamiseksi. Toisessa reaktlovaiheessa reaktioalneiden ekvimolaarisia määriä annetaan reagoida. Edullisessa suoritusmuodossa jäähdyttäminen 20 suoritetaan lisäämällä jäätä reaktioastiaan vaiheen 1 aikana, joka myös johtaa edullisen reaktioseoksen laimennukseen vaihetta 2 varten. Vielä eräässä edullisessa suoritusmuodossa halutun tuotteen oksastuskiteltä lisätään reaktioastiaan ennen Isosyanaatin lisäystä vaiheessa 2, helpottaen näin lopputuotteen kiteytymistä.

25

Toisessa edullisessa suoritusmuodossa reaktioliete valhessa 2 uutetaan liuottimena (tai liuotlnseoksella) kuten edellä selitettiin.

Tämän keksinnön näkökannan erityisen edullisen suoritusmuodon mukai-30 w eesti metyyli-(3-(3-tolyyli-karbamoyylioksi)fenyyli)karbamaatti valmistetaan antamalla ekvimolaarisia 3-aminofenolin määriä reagoida metyyli- kloroformaatin kanssa vedessä, lämpötilaa pidettäessä arvossa noin 35 o 10 C, lisäämällä jäätä, ja pH:ta pidettäessä alueella 4,3-6,3, edullisesti 5-6, varsinkin 5-5,5, esim. noin 5,3, lisäämällä emäsliuosta, säätämällä pH emäksiseksi, lisäämällä lisää emäs-liuosta ja 16 78681 ^ antamalla muodostetun metyyli-N-(3-hydroksifenyyli)karbamaatin reagoida in situ i) 3-tolyyli-isosyanaatin kanssa samassa reaktioastiassa.

5

On erityisen edullista suorittaa reaktio toisessa vaihessa koneentraa-tiossa noin 0,1-0,4 moolia/lltra, edullisesti konsentraatioesa noin 0,2-0,3 moolia/litra ja edullisemmin konsentraatiossa noin 0,25-0,3 moolla/litra.

10

Tuloksena oleva liete edullisesti uutetaan liuottimella, joka on veteen sekolttumaton, johon metyyli-(3-(3-tolyyli-karbamoyylioksi)-fenyyli)karbamaatti liukenee.

15 ESIMERKKI 1

Metyyli-N-(3-hydroksifenyyli)karbamaatin valmistus 3-aminofenolia (10,9 g, 0,10 moolia) vedessä (100 ml) sijoitettiin 20 250 ml:n dekanterilasiln, joka oli varustettu sekoittimella, lämpö mittarilla ja pH-elektrodilla. Suspensiota sekoitettiin ja jäähdytettiin lämpötilaan 10°C ulkopuolisella jäähdytyksellä.

Erotussuppilon avulla metyyllkloroformaattia (9,45 g, 0,10 moolia) 25 lisättiin suspensioon 1 tunnin ajan, jonka aikana sekoitettiin jatkuvasti ja lämpötilaa pidettiin arvossa 8-12°C. Esterin lisäyksen aikana pH säädettiin arvoksi 5,3 samanaikaisella 50 % NaOH-liuoksen lisäyksellä.

30 Esterin lisäyksen jälkeen sekoittamista ja pH-säätöä jatkettiin h tuntia, jolloin lämpötilan annettiin kohota huoneenlämpöön. Sen jälkeen pH alennettiin arvoksi 1,9 4N HCl:n avulla 1/4 tunniksi reagoimattoman 3-amino-fenolin liuottamiseksi sen vetykloridimuodossa. 1 xuote, joka oli hienojakoinen suspendoitunut pulveri, suodatettiin, pes- 17 78681 ^ tlin jäävedellä (2 x 25 ml) ja kuivattiin metyyli-N-(3-hydroksifenyyli)-karbamaatin (15,0 g, 90 Z) saamiseksi» s.p. 94-95°C. Hydroksyyliryhmän titraus 0,5 N NaOHrlla osoitti 98 Z puhtautta.

5 ESIMERKKI 2

Metyy1i-N-(3-hydroksifenyy1i)karbamaatin valmistus 3-amlnofenolia (27,3 g, 0,25 moolia) vedessä (250 ml) sijoitettiin 10 500 ml:n dekanterilasiin, joka oli varustettu sekoittlmella, lämpö mittarilla ja pH-elektrodilla. Suspensiota sekoitettiin ja jäähdytettiin lämpötilaan 20°C ulkopuolisella jäähdytyksellä.

Erotussuppilon avulla metyylikloroformaattla (23,6 g, 0,25 moolia) 15 lisättiin suspensioon 1 tunnin ajan, jonka aikana sekoitettiin jatkuvasti ja lämpötilaa pidettiin arvossa 20°C. Esterin lisäyksen aikana pH säädettiin arvoksi 5,3 samanaikaisella 50 Z NaOH-liuoksen lisäyksellä.

20 Esterin lisäyksen jälkeen sekoittamista ja pH-säätöä jatkettiin tuntia, jolloin lämpötilan annettiin kohota huoneenlämpöön. Sen jälkeen pH alennettiin arvoksi 1,9 AH HCl:n avulla 1/4 tunniksi reagoimattoman 3-amlno-fenolin liuottamiseksi sen vetykloridimuodossa.

25 xUote, joka oli hienojakoinen suspendoitunut pulveri, suodatettiin, pestiin jäävedellä (2 x 50 ml) ja kuivattiin metyyli-N-(3-hydroksifenyyli)-karbamaatln (36,4 g, 87,2 %) saamiseksi, e.p. 96,0-96,5°C. Hydroksyyliryhmän titraus 0,5 N NaOH:lla osoitti 99 Z puhtautta.

30 ESIMERKKI 3 . . Metyyli-(3-(3-tolyyli-karbomoyyliok8i)fenyyli)karbamaatin valmistus

Metyyli-N-(3-hyrok8ifenyyli)karbamaattia (8,35 g, 0,05 moolia) (valmis-35 tettu kuten esimerkissä 1) vedessä (75 ml) asetettiin 150 ml:n dekanterilasiin, joka oli varustettu sekoittlmella, ja seosta sekoitettiin.

18 78681 ^ Trietyyliamiinia (0,25 ml) lisättiin ja 3/4 tunnin aikana 3-tolyyli-lsoeyanaattla (6,65 g, 0,05 moolia) lisättiin erotussuppllon avulla ilman lämpötilan tai pH:n säätöä.

5 3-tolyyli-ieosyanaatin lisäyksen jälkeen sekoittamista jatkettiin 1 tunnin ajan. Sen jälkeen tuote, joka oli hyvin hienojakoinen suspen-doltunut pulveri, suodatettiin ja kuivattiin otsikkotuotteen saamiseksi (13,9 g, 93 Z), s.p. 139-143°C.

^0 HPLC-analyysi osoittii 95 Z:n puhtautta, jäljellä olevan 5 %:n ollessa metyyli-N-(3-hydroksifenyyli)karbamaattia ja sivutuotetta N,N'-di-3-tolyyliureaa.

ESIMERKKI 4 15

Metyyli-(3-(3-tolyyli-karbomoyylioksi)fenyyli)karbamaatin valmistus

Metyyli-N-(3-hyroksifenyyli)karbamaattia (83,5 g, 0,50 moolia) (valmistettu kuten esimerkissä 1) vedessä (500 ml) asetettiin 1 l:n dekante-20 rilasiin, joka oli varustettu sekoittlmella, ja seosta sekoitettiin ja jäähdytettiin lämpötilaan 10°C. Trietyyliamiinia (2,5 ml) lisättiin ja h tunnin ajan 3-tolyyli-isosyanaattia (66,5 g, 0,50 moolia) lisättiin ero-tussuppllon avulla ilman lämpötilan tai pH:n säätöä, ja lämpötila pidettiin arvossa 10°C.

25 3-tolyyli-l80syanaatln lisäyksen jälkeen sekoittamista jatkettiin 1 tunnin ajan. Sen jälkeen tuote, joka oli hyvin hienojakoinen suspen-doitunut pulveri, suodatettiin ja kuivattiin otsikkotuotteen saamiseksi (147,9 g, 98,6 Z), s.p. I41-144°C.

30 HPLC-analyysi osoitti 96,1 Z:n puhtautta, jäljellä olevan 3,9 Z:n ollessa metyyli-N-(3-hydroksifenyyli)karbamaattia ja sivutuotetta N,N'-di-3-tolyyliureaa.

35 ESIMERKKI 5

Metyyli-(3-(3-tolyyli-karbomoyylioksi)fenyyli)karbamaatin valmistus 19 78681 ^ Metyyli-N-(3-hydroksifenyyli)karbamaattia (8,35 g, 0,05 moolia) (valmistettu kuten esimerkissä 1) vedessä (75 ml) asetettiin 150 ml:n dekante-rilasiin, joka oli varustettu sekoittimella, ja seosta sekoitettiin.

3/4 tunnin aikana 3-tolyyli-isosyanaattia (6,65 g, 0,05 moolia) lisät-5 tlln erotuseuppilon avulla ilman lämpötilan säätöä. Lisäyksen aikana pH pidettiin arvossa 9,5 samanaikaisella 50 % NaOH-liuoksen lisäyksellä.

3-tolyyll-isosyanaatin lisäyksen jälkeen sekoittamista jatkettiin 1 tunnin ajan. Sen jälkeen tuote, joka oli hyvin hienojakoinen suspen-10 doitunut pulveri, suodatettiin ja kuivattiin otslkkotuotteen saamiseksi (14,0 g, 93,3 Z), s.p. 139-143°C.

HPLC-analyyei osoitti 94,1 Z:n puhtautta, jäljellä olevan 5,9 Z:n ollessa metyyli-N-(3-hydroksifenyyli)karbamaattia ja sivutuotetta 15 N,N'-di-3-tolyyliureaa.

ESIMERKKI 6

Metyyli-(3-(3-tolyyli-karbomoyylioksi)fenyyli)karbamaatin valmistus 20

Metyyli-N-(3-hyroksifenyyli)karbamaattia (8,35 g, 0,05 moolia) (valmistettu kuten esimerkissä 1) vedessä (75 ml) asetettiin 150 ml:n dekante-rllaslln, joka oli varustettu sekoittimella, ja seosta sekoitettiin. Boraksia (2,0 g) lisättiin ja 3/4 tunnin aikana 3-tolyyli-isosyanaat-25 tia (5^ gj o,04 moolia) lisättiin erotuesuppilon avulla ilman lämpötilan säätöä. pH-arvo oli 9,2 reaktion aikana.

3-tolyyli-isosyanaatin lisäyksen jälkeen sekoittamista jatkettiin 1 tunnin ajan. Sen jälkeen tuote, joka oli hyvin hienojakoinen suspen-doitunut pulveri, suodatettiin ja kuivattiin otslkkotuotteen saamiseksi (12,0 g, 100 Z, laskettuna isosyanaattivälltuotteesta), s.p. 139,8-141,8°C.

HPLC-analyysi osoitti 95,2 Z:n puhtautta, Jäljellä olevan 4,8 Z:n ollessa 35 metyyli-N-(3-hydrok8ifenyyli)karbamaattia ja sivutuotetta N,N'-di-3-tolyyliureaa.

20 78681 1 ESIMERKKI 7

Metyyli-(3-(3-tolyyli-karbamoyylioksi)fenyyli)karbamaatin valmistus 5 3-aminofenolla vedessä (I mooli/1) asetettiin reaktioastlaanf joka oli varustettu sekolttimella, lämpömittarilla ja pH-elektrodilla. Suspensiota sekoitettiin ja jäähdytettiin lämpötilaan I0°C lisäämällä jäätä. Suspension pH säädettiin arvoksi 5,3 HCl:n lisäyksellä.

10 Erotussuppilon avulla metyylikloroformaattla (stökiömetrisessä määrässä) lisättiin suspensioon 1 tunnin aikana jatkuvasti sekoittaen ja lämpötila pidettiin alle 10°C. Esterin lisäyksen aikana pH pidettiin arvossa 5,3 lisäämällä samanaikaisesti 50 Z:eta NaOH-liuosta.

Esterin lisäyksen jälkeen sekoittamista ja pH:n säätämistä jatkettiin h tunnin ajan, jonka jälkeen pH nostettiin arvoksi 9,2. Veden lisäyksen jälkeen (niin että konsentraatio oli 0,5 moolia/1), boraksia ja pieni määrä otslkkotuotetta (ymppäys) 3-tolyyli-lsosyanaattia (stökiö-metrlsessä määrässä) lisättiin erotussuppilon avulla ilman lämpötilasää-20 töä. pH-arvo oli 9,2 reaktioajan aikana.

3-tolyyll-lsosyanaatln lisäyksen jälkeen sekoittamista jatkettiin 1 tunnin. Sen jälkeen tuote, joka oli hyvin hienojakoinen suspendoitunut pulveri, suodatettiin, pestiin ja kuivattiin otsikkotuotteen saamiseksi 25 loo Z:lla saannolla, s.p. 140-142°C.

HPLC-analyysi osoitti 95 Z:n puhtautta.

ESIMERKKI 8 30

Metyyli-(3-(tolyylikarbamoyylioksi)fenyyli)karbamaatin liuotinuutto 1 litra reaktioseoeta sisältäen noin 88 g metyyli-(3-(3-tolyylikarbamo-yylloksi)fenyyli)karbamaattla valmistettiin kuten esimerkissä 7, mutta ^ pulveria el suodatettu pois. Muodostuneen lopputuotteen analyysi osoitti 94 l:sen puhtautta.

21 78681 ^ Reaktioseoksen pH säädettiin arvoksi 2 lisäämällä kloorlvetyhappoa ja nat-riumklorldla (100 g) liuotettiin lietteeseen. Iaophoronia (300 g) lisättiin sekoittaen ja sekoittamista jatkettiin, kunnes kiinteä aine oli lluonnut.

5 Isophoronlfaasi erotettiin ja kuivattiin natriumsulfaatin avulla. Nat- rlumsulfaatti suodatettiin pois ja etlkkahappoanhydrldiä (5,0 g) lisättiin.

Analyysi osoitti, että metyyli-(3-(3-tolyylikarbamoyylioksi)fenyyli)-karbamaatin määrä oli 21,6 Z.

10 ESIMERKKI 9 Stabiliteetti testejä

Metyyli-(3-(3-tolyylikarbamoyylioksi)fenyyli)karbamaatin isoforoliuos valmistettiin kuten esimerkissä 8 ja jaettiin neljään yhtä suureen osaan. Näytteille tehtiin varastolntitestit, kuten seuraavassa taulukossa on kuvattu etlkkahappoanhydridin lisäyksellä tai ilman sitä, valinnaisesti natriumsulfaatin kuivauksen jälkeen. Testit suoritettiin 24 tun-20 nin/25°C, 26 päivää/25°C ja 25 päivää/70°C jälkeen.

TAULUKKO

Lisätty kuivaus- Vaikuttavaa ainetta palno-%

2^ ja/tai stabilointiaine 24 tuntia/25°C 26 päivää/25°C 25 päivää/70°C

20,68 20,93 20,56 1.0 g AAA/50 ml 21,32 20,44 19,76

Na SO. 20,79 20,94 20,67 30 Na,S0,+ 2 4 1.0 g AAA/50 ml 21,56 20,43 19,69 AAA * etikkahappoanhydrldi 35 78681 22 1 ESIMERKKI 10

Etyyli-N-(3-hydroks ifenyyli)karbamaatin valmistus 5 3-amlnofenolla (10,9 g, 0,10 moolia) vedessä (100 ml) asetettiin 250 ml:n dekanterilasiin, joka oli varustettu sekoittimella, lämpömittarilla ja pH-elektrodilla. Suspensiota sekoitettiin ja jäähdytettiin lämpötilaan 10°C ulkopuolisella jäähdytyksellä.

^0 Eroltussuppilon avulla etyylikloroformaattia (10,85 g, 0,10 moolia) lisättiin suspensioon 1 tunnin aikana jatkuvasti sekoittaen ja lämpötilaa pidettiin arvossa 8-12°C. Esterin lisäyksen aikana pH-säädettlin arvoon 5,3 lisäämällä samanaikaisesti 50 %:sta NaOH-liuosta.

Esterin lisäyksen jälkeen sekoitusta ja pH-säätOä jatkettiin h tuntia kun lämpötilan annettiin kohota huoneenlämpOOn. Sen jälkeen pH alen-neettiin arvoksi 1,9 4N HCl:llä 1/4 tunnin ajaksi reagoimattoman m-amlnofenolin liuottamiseksi sen vetyklorldina.

20 Tuote, joka oli hienojakoinen suspendoitunut pulveri, suodatettiin, pestiin jäävedellä (2 x 25 ml) ja kuivattiin etyyli-N-(3-hydroksifenyyli)-karbamaatin saamiseksi (16,7 g, 92 X), s.p. 98,0-99,5°C. Hydroksyyli-ryhmän titraus 0,5 N NaOHrlla osoitti 98 X:n puhtautta.

25 ESIMERKKI 11

Etyyli-(3-fenyylikarbamoyylIoksIfenyyli)karbamaatin valmistus

Etyyli-N-(3-hydroksifenyyli)karbamaattia (18,1 g, 0,10 moolia) (valmisko tettu kuten esimerkissä 10) vedessä (100 ml) asetettiin 250 ml:n dekanterilasiin, joka oli varustettu sekoittimella ja seosta sekoitettiin. Borak-sia (1,0 g) lisättiin ja 3/4 tunnin aikana lisättiin fenyyli-isosyanaat-tia (11,9 g, 0,10 moolia) erotussuppilon avulla ilman lämpötilan säätöä.

pH-arvo oli 9,2 reaktloajan aikana.

Fenyyli-isosyanaatin lisäyksen jälkeen sekoittamista jatkettiin 1 tunnin ajan. Sen jälkeen tuote, joka oli hyvin hienojakoinen, suspendoitunut 35 23 78681 ^ pulveri, suodatettiin, pestiin ja kuivattiin otsikkotuotteen saamiseksi (29,1 g, 96,9 %).

5 10 15 20 25 30 35

Claims (9)

24 78681 ^ Patenttivaatimukset

1. Menetelmä fenmedifamin tai desmedlfemin valmistamiseksi, joiden kaava on Ia ja vastaavasti Ib

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen valmistusmenetelmä, tunnettu siitä, että vesiväliaine sisältää ainakin 90 Z vettä, edullisesti 100 Z vettä. 25 78681

^ 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen valmistusmenetelmä, tunnet- t u siitä, että karbamaattivälituotteen ja isosyanaatin moollsuhde on 2:1-1:1.

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen valmistusmenetelmä, tun nettu siitä, että isosyanaatti lisätään siihen veslvällaineeseen, joka sisältää karbamaattivälituotteen.

5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen valmistusmenetelmä, t u n -10 n e t t u siltä, että reaktio suoritetaan lämpötilassa 0-100°C.

5 CH

10 L 5-NH-COCH • o v g Ia Ib mahdollisesti in situ valmistettujen N-hydroksi fenyylikarbamaat tien, joiden yleinen kaava on II 15 Λ ^^-NH-JOR2 11 0 20 2 jossa R tarkoittaa a) metyyliä tai b) etyyliä, reaktiolla isosyanaattien kanssa, joiden yleinen kaava on IV Rl-N“O0 IV jossa R* tarkoittaa a) 3-tolyylia tai b) fenyyliä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan mahdollisimman pienellä isosyanaatin häviöllä ja lämpötilassa, joka on korkeintaan 100°C, vesiväliaineessa, joka sisältää ainakin 50 Z vettä, pH-arvossa noin 9 voimakkaan sekoituksen tai agitaation on ” alaisena, jolloin isosyanaatin IV ja N-hydroksifenyylikarbamaatin II moolisuhde el ylitä ekvimolaarlsta.

6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen valmistusmenetelmä, tunnettu siitä, että metyyll(3-hydroksifenyyli)karbamaatln annetaan reagoida vedessä 3-tolyyli-isosyanaatin kanssa metyyli(3-(3-tolyyli- 15 karbamoyylioksl)fenyyll)karbamaatin (fenmedifam) valmistamiseksi.

7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen valmistusmenetelmä, tunnettu siitä, että etyyli-N-(3-hydroksifenyyli)karbamaatin annetaan reagoida vedessä fenyyll-lsosyanaatin kanssa etyyli (3-fenyylikarba- 20 moyylioksifenyyli)karbamaatin (desmedlfam) valmistamiseksi.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen valmistusmenetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II mukaisten yhdisteiden In sltu -valmistus suoritetaan niin, että 3-aminofenolln annetaan reagoida kloorimuurahais- 25 happoesterin kanssa, jonka yleinen kaava on III C1COOR2 III 2 jossa R :11a on patenttivaatimuksessa 1 ilmoitettu merkitys, mooli-suhteessa noin 1:1, vesivällaineessa. 1 2 Jonkin patenttivaatimuksen 1-8 mukainen valmlstusmenetemä, tunnettu siltä, että vesilietteessä oleva kaavan I mukainen lopputuote uutetaan veteen sekoittumattomalla liuottimena. 35 2 Patenttivaatimuksen 9 mukainen valmistusmenetelmä, tunnettu siltä, että veteen sekoittumaton liuotin on isoforoni. 26 78681 ^ Patentkrav