FI78101C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla n-(2-metoxietyl)-noroximorfoner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla n-(2-metoxietyl)-noroximorfoner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78101C FI78101C FI831941A FI831941A FI78101C FI 78101 C FI78101 C FI 78101C FI 831941 A FI831941 A FI 831941A FI 831941 A FI831941 A FI 831941A FI 78101 C FI78101 C FI 78101C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- methoxyethyl
- acid
- noroxymorphone
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
1 78101
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita N-(2-metoksi-etyyli)-noroksimorfoneja - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla N-(2-metoxietyl)noroximorfoner
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita N-(2-metoksietyyli)-noroksimorfoneja, joiden kaava I on —n-ch9-ch,-o-ch, H<J 0 ^0 ja sen happoadditiosuoloja.
Kaavan I mukainen yhdiste muistuttaa läheisesti tunnettuja kaavan II mukaisia yhdisteitä
-N-R
11 HO ° \
Ha : -R = -CH3 (oksimorfoni^)
Hb : -R = -CH2“CH=CH2 (naloksoni^)
Ile : -R = -CH2- (naltreksoni^) 1 : US-PS 2 806 033 2 : US-PS 3 254 088 3 : US-PS 3 332 950 ja vertailumielessä valmistettuja uusia kaavan III mukaisia yhdisteitä — N-(CH2)n-OR2 2 781 01
OH
R^O O
Ilia : -R1 = “H; -R2 = -C2H5; n = 2
Illb : -R1 = -CH3; -R2 = -CH3; n = 2 IIIc : -R1 = -CH3; -R2 = -C2H5; n = 2
Hid : -R1 = -H? -R2 = CH3; n = 3
Lisäksi tunnetaan julkaisusta J. am. Chem. Soc., 75 (1953) 4963 - 4967 kaavan I mukaisia yhdisteitä läheisesti muistuttavia N-substituoituja epoksimorfiinijohdannaisia. Näillä tunnetuilla yhdisteillä ei kuitenkaan ole mainittu minkäänlaista oleellista vaikutusta analgeettisina aineina tai antagonisteina (Winter et ai., Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, CX, No. 2 - 3, s. 186 - 202).
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan keksinnön mukaan valmistaa kahdella seuraavalla menetelmällä: a) Alkyloidaan kaavan IV mukainen noroksimorfoni
—N-H
y—(oh >==O-<0 yleiskaavan v mukaisella 2-metoksietyylihalogenidilla
X-(CH2)2”OCH3 V
jossa X on kloori-, bromi- tai jodiatomi.
78101
Yleiskaavan V mukaista alkylointiainetta käytetään laskettu määrä tai pieni ylimäärä ja toimitaan parhaiten happoa sitovan aineen, kuten esimerkiksi trietyyliamiinin, disyklo-heksyylietyyliamiinin, natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin, kalsiumoksidin tai parhaiten natriumvetykarbonaatin läsnäollessa. Reaktio on edullista suorittaa inertissä liuottimessa, esimerkiksi kloroformissa, metyleenikloridissa, bentseenissä, asetonissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa tai dimetyyli-formamidissa. Suotuisia ovat myös dimetyyliformamidin ja tetrahydrofuraanin seokset. Reaktiolämpötilaa voidaan vaihdella laajoissa rajoissa. Lämpötilat ovat parhaiten huoneen lämpötilan ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen välillä. Reaktion jälkeen reaktiotuotteet eristetään, puhdistetaan ja kiteytetään tunnetuilla menetelmillä ja mahdollisesti muunnetaan sopiviksi happoadditioyhdisteiksi.
b) Kaavan VI mukainen yhdiste ketaalilohkaistaan —n-ch2-ch2-och3
/--( OH
J ° saattamalla reagoimaan laimeiden happojen kanssa.
Kaavan IV mukainen noroksimorfoni saadaan tavallisesti tepaiinista steerisesti yhtenäisessä muodossa. Menetelmässä b tarvittava kaavan VI mukainen lähtöyhdiste voidaan saada noroksimorfonista ketalisoimalla glykolin kanssa hapon läsnäollessa, asyloimalla kaavan VII mukainen ketaali metoksi-etikkahappokloridilla kaavan VIII mukaiseksi asyy1ijohdokseksi ja pelkistämällä tämän jälkeen litiumalumiinihydridillä 78101 4 seuraavari kaavion mukaisesti:
-f-H —N-H
0-Λ>.
ho' \ HO
•N ί VII ' l-N-C-CH,-0CH- 1 C1-C0-CH20CHj <^V_V \ UA1h4 HO 0 °^/> ^
VIII
-N-CH2-CH2-0CH3 ® °
Keksinnön mukaan valmistettu kaavan I yhdiste on emäs ja se voidaan muuntaa tavalliseen tapaan fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen. Suolanmuodostukseen sopivia happoja ovat esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, fluorivetyhappo, rikkihappo, fostorihappo, typpihappo, 5 78101 etikkahappo, propionihappo, voihappo, valeriaanahappo, pivaliinihappo, kapronihappo , oksaalihappo, tnalonihappo , meripihkahappo, maleiinihappo, fumaarihappo, maitohappo, viinihappo, sitruunahappo, omenahappo, bentsoehappo, ftaali-happo, kanelihappo, salisyylihappo, askorbiinihappo, 8-kloo-riteofylliini, metaanisulfonihappo, etaanifosfonihappo ja vastaavat.
Kaavan 1 mukaisella yhdisteellä ja sen happoadditiosuoloilla on terapeuttisesti hyödyllinen vaikutus keskushermostojärjestelmään ja niitä voidaan käyttää tottumusta aiheuttamattomina analgeetteina, so. kipua torjuvina aineina.
Kaavan I mukainen yhdiste on opioidinen agonisti-antagonisti, jolla on morfiiniin verrattuna erilainen, muista aineista tuntematon vaikutusprofiili. Seuraavassa on tarkasteltu eräitä farmakologisia arvoja, jotka rajoittavat lähisukuisten aineiden käyttöä.
Voimakas analgeettinen komponentti voidaan osoittaa Withing-testissä. Tässä testissä kaavan I mukainen yhdiste, jonka EDjg-arvo on 0,013 mg/kg s.c., on noin 36 kertaa voimakkaampi kuin morfiini, jonka ED^-arvo on 0,47 mg/kg s.c., tai noin 2,5 kertaa voimakkaampi kuin rakenteellisesti lähisukuinen kaavan Ila mukainen oksimorfoni-analgeetti (ED^g = 0,032 mg/kg s.c.).
Morfiinin suhteen erilainen vaikutusprofiili näkyy siinä, että opiaattien tyypilliset sivuvaikutukset puuttuvat. Päinvastoin kuin mainituilla, vertailuaineina käytetyillä morfiinilla ja oksimorfiini 1la ja muilla opiaateilla ei kaavan I mukaisen yhdisteen hydrokloridilla ole esimerkiksi Straub'in morfiinihäntä-ilmiötä eikä nk. kehäjuoksuviettiä. Yhdisteen I hydrokloridin ja voimakkaan väärinkäyttöpoten-tiaalin omaavien opiaattien välinen ero voidaan havaita myös siitä, että yhdiste ei kykene estämään morfiinista riippuvilla apinoilla morfiinin poistamisen jälkeen esiintyviä 6 78101 vieroitusilmiöitä. Tässä mallissa kaavan I mukaisen yhdisteen hydrokloridi toimii pikemminkin kuten antagonisti vahvistamalla vieroitusoireita.
Morfiini-antagonistinen komponentti voidaan osoittaa Haffner-testissä siitä, että morfiinilla aiheutettu kivuntunnottomuus peruuntuu. Tällöin on kaavan I mukaisella yhdisteellä, jonka AD^g-arvo on 0,3 mg/kg s.c., noin 1/10 siitä antagonistisesta vaikutustehosta, joka on rakenteellisesti lähisukuisella, kaavan Ilb mukaisella naloksoni-vertailuaineella (AD,-q = 0,03 mg/kg s.c.). Morfiinista riippuvilla apinoilla havaitaan lisääntynyt herkkyys morfiini-antagonisteille, jotka laukaisevat vieroitusilmiöt annoksesta riippuvalla tavalla. Kaavan I mukainen yhdiste on tässä mallissa yhtä voimakas kuin naloksoni. Päinvastoin kuin kaavan I mukaisella yhdisteellä ei naloksonilla ja toisella kaavan 11c mukaisella naltreksoniyhdisteellä ole mitään analgeettista tehoa, vaan ne ovat nk. "puhtaita antagonisteja".
Kaavan I mukaisen yhdisteen erityinen etu muihin opioidisiin analgeetteihin, agonisteihin ja agonisti-antagonisteihin verrattuna on epätavallisen suuri terapeuttinen leveys, joka on 103 846, kun LD^-arvo on 1350 mg/kg s.c. hiirillä, laskettuna vaikutuksesta Writhing-testissä. Standardianalgeetin eli morfiinin vertailuarvo on 1600 ja terapeuttisesti analgeet-tina käytetyn pentatsosiinin, joka on agonisti-antagonisti, arvo on 169.
Uudempiin, tähän mennessä vielä terapeuttisesti hyödyntämättömiin yhdisteisiin, jotka kuuluvat bentsomorfaani-sarjan opioidisten kappa-agonistien luokkaan ja joille on myös ilmoitettu suuri terapeuttinen leveys (esimerkiksi 18 000 etyy1 iketatsosiini 1la ), verrattuna kaavan I mukaisen yhdisteen lisäetuna on voimakkaan sedataatiovaikutuksen puuttuminen.
Vertailuyhdisteillä tämä näkyy liikkumiskyvyn estymisenä hiirillä terapeuttisella annostusalueella tai lähellä sitä.
78101
Kaavan I mukaisella yhdisteellä tätä ei sitä vastoin havaittu tutkitulla alueella, joka ulottui erittäin korkeisiin, 100 mg/kg annoksiin asti.
Keksinnön mukaan valmistetun kaavan I yhdisteen ainutlaatuinen opioidinen vaikutusprofiili tulee esiin myös elinmallitutkimuk-sista, esimerkiksi malleilla, joissa käytetään hiiren siemen-johdinta ja marsun ileumia ja reseptori-valmisteita.
Kaavan I mukaisen rakenteen systemaattinen muuntaminen on aina johtanut yhdisteisiin, joilla on oleellisesti huonommat ominaisuudet. Vastaavalla kaavan lila mukaisella N-(2-etoksi-etyyli)-yhdisteellä on esimerkiksi vain 1/20 ja kaavan Illd mukaisella N-(3-metoksipropyyli)-yhdisteellä vain 1/23 keksinnön mukaisen kaavan I yhdisteen tehosta. Sitä paitsi yhdisteellä 111d on morfiinin kaltainen vaikutus. Fenolisen hydroksiryhmän eetteröinti kaavojen 111b ja IIIc mukaisiksi rakenteiksi alentaa tehokkuutta. Kaavan Illb mukaisella yhdisteellä se on esimerkiksi 1/84.
Kaavan I mukaista yhdistettä sekä sen happoadditio-suoloja voidaan käyttää enteraalisesti tai myös parenteraa-lisesti. Enteraalisessa ja parenteraalisessa käytössä annostus on noin 0,3 - 100 mg, parhaiten 1-20 mg. Kaavan I mukainen yhdiste tai sen happoadditiosuolat voidaan yhdistää myös muunlaatuisten kipua vaimentavien aineiden tai muunlaatuisten tehoaineiden, esimerkiksi sedatiivien, trankvillanttien ja hypnotikoiden kanssa. Sopivia galeenisia antomuotoja ovat esimerkiksi tabletit, kapselit, puikot, liuokset, suspensiot, jauheet tai emulsiot; tällöin voidaan niiden valmistukseen käyttää tavanomaisesti käytettyjä galeenisia apu- ja kantaja-aineita tai tehostus- tai voiteluaineita tai aineita, joilla saadaan aikaan kestovaikutus. Tällaisten galeenisten antomuotojen valmistus tapahtuu tavalliseen tapaan tunnetuilla valmistusmenetelmillä.
Tabletit voivat koostua myös useammasta kerroksesta. Vas- 78101 taavasti voidaan lääkerakeet valmistaa päällystämällä tablettien kanssa analogisesti valmistetut ytimet normaalisti lääkerakeiden päällystyksessä käytetyillä aineilla, esimerkiksi polyvinyylipyrrolidonilla tai sellakalla, arabikumilla, talkilla, titaanidioksidilla tai sokerilla.
Jotta saataisiin aikaan kestovaikutus tai vältettäisiin yhteensopimattomuus, voi myös ydin muodostua useammasta kerroksesta. Samoin kestovaikutuksen aikaansaamiseksi voi myös lääkerakeen kuori muodostua useammasta kerroksesta, jolloin voidaan käyttää edellä tablettien yhteydessä mainittuja apuaineita.
Keksinnön mukaan valmistetut tehoaineiden tai tehoaineyhdis-telmien mehut voivat sisältää lisäksi makeutusainetta, kuten sakariinia, syklamaattia, glyseriiniä tai sokeria, sekä makua parantavaa ainetta, esimerkiksi aromiaineita, kuten vanilliinia tai appe1 siiniuute11a. Ne voivat lisäksi sisältää suspendoinnin apuaineita tai sakeuttimia, kuten natriumkarboksimetyylisel-luloosaa, kostutusaineita, kuten esimerkiksi rasva-alkoholien kondensaatiotuotteita etyleenioksidin kanssa, tai suoja-aineita, kuten p-hydroksibentsoaattia.
Injektioliuokset valmistetaan tavalliseen tapaan, esimerkiksi lisäämällä säilytysaineita, kuten p-hydroksibentsoaatteja tai stabilointiaineita, kuten kompleksioneja ja täytetään injektiopulloihin tai ampulleihin.
Tehoaineita tai tehoaineyhdistelmiä sisältävät kapselit voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että tehoaine sekoitetaan inertin kantajan, kuten maitosokerin tai sorbiitin kanssa ja kapseloidaan gelatiinikapseleihin.
Sopivat puikot voidaan valmistaa esimerkiksi sekoittamalla niihin tarkoitetut tehoaineet tai tehoaineyhdistelmät tavanomaisten kantajien, kuten neutraa1irasvojen tai polyetyleeni-glykolin tai sen johdosten kanssa.
9 78101
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä.
VaImistusesimerkit Esimerkki 1 N-(2-metoksietyyli)-noroksimorfoni (menetelmä a) 3,24 g (0,01 moolia) noroksimorfoni-hydrokloridia, 2,6 g (0,03 moolia) natriumbikarbonaattia ja 1,52 g (0,011 moolia) 2-metoksietyylibromidia 35 ml:ssa dimetyyliformamidia sekoitetaan voimakkaasti 24 tuntia 60°C:ssa. Tämän jälkeen haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös ravistellaan seoksen kanssa, joka sisältää 45 ml metyleenikloridia, 5 ml isopropanolia ja 20 ml vettä. Orgaaninen faasi pestään kolme kertaa 20 ml:lla vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Raakatuote (3,3 g) puhdistetaan kromatograafisesti piihappogeelillä käyttämällä ajoaineena metanoli-kloroformi-väkevää ammoniakkia 90:10:0,5. Puhdasta yhdistettä sisältävät jakeet haihdutetaan. Jäännös (2,7 g) kiteytyy käsittelemällä 20 ml:lla dietyylieetteriä. Kidesus-pensiota säilytetään yön yli kylmäkaapissa, sen jälkeen erotetaan imulla, pestään pienellä eetterimäärällä ja kuivataan 70°C:ssa. Tällöin saadaan 1,7 g (49,3 %) N-metoksi-etyyli)-noroksimorfonia, jonka sulamispiste on 164 -168°C. Metanoli-vedestä (2:1) uudelleenkiteyttämisen jälkeen yhdisteen sulamispiste on 170 - 173°C.
Esimerkki 2 N-(2-metoksietyyli)-noroksimorfoni (menetelmä b) a) N-metoksiasetyyli-noroksimorfoni-etyleeniketaali Voimakkaasti sekoitettuun liuos/suspensioon, joka sisältää 66,2 g (0,2 molia) noroksimorfoni-etyleeniketaalia, 662 ml 10 78101 absoluuttista metyleenikloridia ja 80 ml trietyyliamiinia, lisätään tipottain ja jäähdyttämällä jäillä niin, että reaktiolämpötila on 10°C, noin 2 tunnin sisällä liuos, joka sisältää 47,8 g (0,44 moolia) metoksiasetyylikloridia 331 mlrssa absoluuttista metyleenikloridia. Tällöin muodostuu kirkas liuos, jota keitetään 1 tunti refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen metyleeniklor idi-1iuos pestään kolme kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaati11 a ja haihdutetaan pyörö-haihduttimessa, lopuksi tyhjössä. Jäännös otetaan 100 ml:aan tolueenia ja liuos haihdutetaan uudelleen. Kiteinen jäännös (01,2 g) muodostuu N-metoksiasetyy1i-noroksimorfoni-ety-leeniketaa 1ist a , joka saatetaan reagoimaan edelleen sitä välillä puhdistamatta.
b) N-(2-metoksietyyli)-noroksimorfoni-etyleeniketaali Edellä kuvattu haihdutusjäännös liuotetaan lämmittäen 1400 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania. Jäähdytetään 25 -30°C:een ja sen jälkeen liuos lisätään tipottain 4 tunnin kuluessa voimakkaasti sekoitettuun suspensioon, joka sisältää 24,0 g (0,63 moolia) litiumalumiinihydridiä 600 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Jäähdyttämällä pidetään huoli siitä, että reaktiolämpötila ei nouse ylemmäksi kuin 30 - 35°C. Tämän jälkeen reaktioseosta keitetään kaksi tuntia refluksoiden. Tämän jälkeen jäähdytetään ja lisätään 0 - 5°C:ssa jäähdyttäen ja voimakkaasti sekoittaen tipottain 300 ml vettä. Lisätään 2,6 1 kyllästettyä diammoniumtartraat-ti-liuosta ja sen jälkeen sekoitetaan 2 tuntia. Tämän jälkeen (kevyempi) tetrahydrofuraani1iuos erotetaan ja haihdutetaan tyhjiössä. Vesiliuos uutetaan kaksi kertaa 400 mlilla mety-leenikloridia . Tetrahydrofuraanifaasin haihdutusjäännös liuotetaan metyleenikloridi-uuttei1la, liuos pestään kaksi kertaa 400 ml:lla vettä, kuivataan natriumsulfaati1la ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös (69 g) muodostuu N-(2-me-toksietyyli)-noroksimorfonin etyleeniketaa 1 ista , joka ketaa-1ilohkaistaan sitä enempää puhdistamatta.
c) N-(2-metoksietyyli)-noroksimorfoni-hydrokloridi 11 78101
Ketaalilohkaisua varten edellä saatua jäännöstä keitetään yksi tunti refluksoiden yhdessä seoksen kanssa, joka sisältää 70 ml vettä ja 40 ml väkevää suolahappoa. Kirkas, ruskea liuos jäähdytetään ja siihen lisätään 800 ml asetonia.
Tällöin N-(2-metoksietyy1i)-noroksimorfoni-hydrokloridi kiteytyy. Seisotetaan yön yli kylmäkaapissa, minkä jälkeen erotetaan imulla, pestään asetonilla ja kuivataan 60°C:ssa. Tällöin saadaan 74,0 g (70,7 %) N-(2-metoksietyy1i)-nor-oksimorfoni-hydrokloridia, jonka sulamispiste on 205°C.
Kun uudelleenkiteyttämisessä käytetään 167 ml vettä (liuotetaan kiehumislämmössä) ja 1,4 1 asetonia (lisätään sen jälkeen, kun vesiliuos on jäähdytetty 50°C:een) saadaan 62,0 g puhdasta yhdistettä, jonka sulamispiste on 265 - 267°C. Analyysipuhtaan yhdisteen, joka on saatu kiteyttämällä vielä kerran uudelleen metanolista, sulamispiste on 269 - 270°C.
Claims (1)
12 „ Λ 78101 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita N-(2-metoksi-etyyli)-noroksimorfoneja, joiden kaava I on — N-CHo-CHo-0-CH, A ja sen happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että a) kaavan IV mukainen noroksimorfoni —N-H saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen 2-metoksietyyli- halogenidin kanssa X-(CH2)2-OCH3 V tai b) kaavan VI mukainen N-(2-metoksietyyli)-noroksimorfoni-etyleeniketaali 13 781 01 -N-CH2-CH2-OCH3 /—-( OH /* /^0 HO 0^ VI ketaalilohkaistaan saattamalla se reagoimaan laimeiden happojen kanssa, ja että saatu kaavan I mukainen emäs mahdollisesti muunnetaan happoadditiosuolaksi. 14 7 81 01 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla N-(2-metoxietyl)noroximorfoner med formeln I — n-ch2-ch2-o-ch3 j—(oh ho' ^0 och dess syraadditionssalter, kännetecknat därav, att a) noroximorfon med formeln IV r-U-H bringas att reagera med en 2-metoxietylihalogenid med den allmänna formeln V X-(CH2)2“OCH3 V eller b) en N-(2-metoxietyl)-noroximorfonetyleenketal med formeln IV
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19823220831 DE3220831A1 (de) | 1982-06-03 | 1982-06-03 | N-(2-methoxyethyl)-noroxymorphon, dessen saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
DE3220831 | 1982-06-03 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI831941A0 FI831941A0 (fi) | 1983-05-31 |
FI831941L FI831941L (fi) | 1983-12-04 |
FI78101B FI78101B (fi) | 1989-02-28 |
FI78101C true FI78101C (fi) | 1989-06-12 |
Family
ID=6165151
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI831941A FI78101C (fi) | 1982-06-03 | 1983-05-31 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla n-(2-metoxietyl)-noroximorfoner. |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4473573A (fi) |
EP (1) | EP0096279B1 (fi) |
JP (1) | JPS591487A (fi) |
KR (1) | KR900006754B1 (fi) |
AU (1) | AU558319B2 (fi) |
CA (1) | CA1196633A (fi) |
CS (1) | CS236882B2 (fi) |
CZ (1) | CZ410691A3 (fi) |
DD (1) | DD209834A5 (fi) |
DE (2) | DE3220831A1 (fi) |
DK (1) | DK156068C (fi) |
ES (1) | ES8403487A1 (fi) |
FI (1) | FI78101C (fi) |
GB (1) | GB2121041B (fi) |
GR (1) | GR78273B (fi) |
HK (1) | HK1389A (fi) |
HU (1) | HU185832B (fi) |
IE (1) | IE55232B1 (fi) |
IL (1) | IL68872A0 (fi) |
NO (1) | NO158579C (fi) |
NZ (1) | NZ204451A (fi) |
PH (1) | PH19518A (fi) |
PL (1) | PL139569B1 (fi) |
PT (1) | PT76805B (fi) |
SG (1) | SG58788G (fi) |
SU (1) | SU1195909A3 (fi) |
ZA (1) | ZA833981B (fi) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4132159A1 (de) * | 1991-09-27 | 1993-04-01 | Boehringer Ingelheim Kg | 14-hydroxy-n-(2-methoxyethyl)-7,8-dihydromorphin und -norisomorphin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
NZ600379A (en) | 2009-12-04 | 2014-05-30 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Morphinan derivatives for the treatment of drug overdose |
CA2807965C (en) | 2010-08-23 | 2016-03-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Methods for treating antipsychotic-induced weight gain |
US9211293B2 (en) | 2011-12-15 | 2015-12-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Opioid agonist antagonist combinations |
US9656961B2 (en) | 2013-05-24 | 2017-05-23 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Methods for treating depressive symptoms |
CA2911231C (en) | 2013-05-24 | 2021-12-07 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Morphan and morphinan analogues, and methods of use |
EP4243768A1 (en) | 2020-11-12 | 2023-09-20 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Immediate release multilayer tablet |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3332950A (en) * | 1963-03-23 | 1967-07-25 | Endo Lab | 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives |
DE2538075A1 (de) * | 1975-08-27 | 1977-03-17 | Boehringer Sohn Ingelheim | N-tetrahydrofurfuryl-noroxymorphone, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu ihrer herstellung |
-
1982
- 1982-06-03 DE DE19823220831 patent/DE3220831A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-05-17 US US06/495,513 patent/US4473573A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-05-20 PH PH28942A patent/PH19518A/en unknown
- 1983-05-21 EP EP83105077A patent/EP0096279B1/de not_active Expired
- 1983-05-21 DE DE8383105077T patent/DE3361165D1/de not_active Expired
- 1983-05-23 SU SU833593066A patent/SU1195909A3/ru active
- 1983-05-31 FI FI831941A patent/FI78101C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-06-01 PT PT76805A patent/PT76805B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-06-01 PL PL1983242312A patent/PL139569B1/pl unknown
- 1983-06-01 ES ES522897A patent/ES8403487A1/es not_active Expired
- 1983-06-01 KR KR1019830002440A patent/KR900006754B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-06-01 GR GR71534A patent/GR78273B/el unknown
- 1983-06-01 DD DD83251639A patent/DD209834A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-02 IL IL68872A patent/IL68872A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-06-02 DK DK250783A patent/DK156068C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-06-02 CA CA000429503A patent/CA1196633A/en not_active Expired
- 1983-06-02 IE IE1299/83A patent/IE55232B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-02 HU HU831975A patent/HU185832B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-06-02 JP JP58098749A patent/JPS591487A/ja active Granted
- 1983-06-02 NO NO831995A patent/NO158579C/no unknown
- 1983-06-02 CS CS833996A patent/CS236882B2/cs unknown
- 1983-06-02 AU AU15314/83A patent/AU558319B2/en not_active Ceased
- 1983-06-02 NZ NZ204451A patent/NZ204451A/en unknown
- 1983-06-02 ZA ZA833981A patent/ZA833981B/xx unknown
- 1983-06-03 GB GB08315292A patent/GB2121041B/en not_active Expired
-
1988
- 1988-09-09 SG SG587/88A patent/SG58788G/en unknown
-
1989
- 1989-01-05 HK HK13/89A patent/HK1389A/xx unknown
-
1991
- 1991-12-27 CZ CS914106A patent/CZ410691A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5037844A (en) | Substituted 1H-indazole-3-carboxamides | |
US4816586A (en) | Delta opioid receptor antagonists | |
JP2988711B2 (ja) | 縮合プリン誘導体 | |
PL92086B1 (fi) | ||
FI78101C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla n-(2-metoxietyl)-noroximorfoner. | |
Hardtmann et al. | Synthesis and biological evaluation of some 10-substituted 2, 3-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-5 (10H)-ones, a new class of bronchodilators | |
US4528289A (en) | Corynantheine derivates, processes for their preparation, and their use | |
EP0379483B1 (en) | 1,2,3,4,10,14b-HEXAHYDRODIBENZO c,f]PYRAZINO- 1,2-a]AZEPINO DERIVATIVES | |
CA1068266A (en) | N-tetrahydrofurfuryl-noroxymorphones, the acid addition salts thereof, pharmaceuticals comprising same as well as process for production thereof | |
JP4292738B2 (ja) | インドール誘導体およびその医薬用途 | |
CS199610B2 (en) | Process for preparing 8-8-disubstituted 6-methylergolines and derivatives thereof | |
PT92594B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de ergolina | |
PL80112B1 (fi) | ||
FI68841C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara erotpeptidalkaloidderivat | |
Brizzi et al. | Synthesis, binding affinity and selectivity of new β1-and β2-adrenoceptor blockers | |
FI64942B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 6'-desoxo-9,10-dihydro-beta-ergocryptin och salter daerav | |
US5030624A (en) | R-diastereomer of an N6 -[(2-hydroxypropyl)aryl]adenosine and its medicinal uses | |
US5032584A (en) | S-diastereomer of an n6 -((2-hydroxypropyl)aryl)adenosine and its medicinal uses | |
JPH0559056A (ja) | キサンチン誘導体 | |
KR800000558B1 (ko) | 6-메틸-8-(치환) 메틸에르골린류의 제조방법 | |
CN116744935A (zh) | 苯并氮杂䓬类化合物及其制备方法和医药用途 | |
HU218379B (hu) | Új biciklusos imidazoszármazékok, eljárás a vegyületek előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
PH26225A (en) | Condensed bis-[3,4-dihydro-1-pyridinyl]methanes and pharmaceutical compositions containing those compounds and method of use thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM KG |