FI76800B - Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-imidazolyl)pyrrolo/3,2-ij/kinoliner och 2-(2-imidazolyl)azepino /3,2,1-hi/indoler, vilka aer antagonister mot 2-adrenergiska receptorer. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-imidazolyl)pyrrolo/3,2-ij/kinoliner och 2-(2-imidazolyl)azepino /3,2,1-hi/indoler, vilka aer antagonister mot 2-adrenergiska receptorer. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76800B FI76800B FI844069A FI844069A FI76800B FI 76800 B FI76800 B FI 76800B FI 844069 A FI844069 A FI 844069A FI 844069 A FI844069 A FI 844069A FI 76800 B FI76800 B FI 76800B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- imidazolyl
- compound
- mixture
- pyrrolo
- Prior art date
Links
- -1 2-IMIDAZOLYL Chemical class 0.000 title claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 7
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical class N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- MZBVNYACSSGXID-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepine Chemical compound N1CCCCC2=CC=CC=C21 MZBVNYACSSGXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical group C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AENWJXBSCZDKIV-UHFFFAOYSA-N N1C(=NC=C1)C=1C=C2C=CC=C3C=CC=NC23N1 Chemical class N1C(=NC=C1)C=1C=C2C=CC=C3C=CC=NC23N1 AENWJXBSCZDKIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WVEBQVBMPNXJCK-UHFFFAOYSA-N hexane;trimethylalumane Chemical compound C[Al](C)C.CCCCCC WVEBQVBMPNXJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-M quinaldate Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)[O-])=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000003375 selectivity assay Methods 0.000 description 1
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-OUBTZVSYSA-N sodium-24 Chemical compound [24Na] KEAYESYHFKHZAL-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000018405 transmission of nerve impulse Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 76300
Menetelmä 2-(2-imidatsolyyli)pyrrolo£3,2-ii7kinoliinien ja 2-(2-imidatsolyyli)atseplnoZT,2,l-hj^indollen valmistamiseksi, jotka ovat o^-adrenergisten reseptorei-den antagonisteja 5 Tämän keksinnön kohteena on imidatsoliinijohdannaisten valmistus.
Keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden yleinen kaava I on 10 Ν-Λ \L) Γ~\ H f1»
1' N
15 \ TT ^ n tarkoittaa lukua 1 tai 2, 20 R tarkoittaa vetyatomia, (C^-C^)alkyyliryhmää tai allyy-liryhmää, ja X tarkoittaa vety- tai halogeeniatomia tai metyyli- tai metoksiryhmää.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on molekyylissään 25 yksi asymmetrinen hiiliatomi. Ne voivat olla siten enan-tiomeereinä tai näiden seoksena. Näiden eri muotojen valmistus on osa keksintöä.
Yhdisteet voivat muodostaa happoadditiosuoloja. Näiden suolojen valmistus, jos ne ovat farmaseuttisesti 30 hyväksyttäviä, muodostavat osan keksintöä.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että pelkistetään yhdiste, jonka kaava on (II) _ . COOR' 35 / \ y IX CCHJn 2 76300 jossa n ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja R' on alempi alkyyliryhmä, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (III) ^•COOR1 5 J N UII) fT Ί 10 minkä jälkeen haluttaessa valmistaa sellaisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on (C^-C-j)alkyyliryhmä tai allyyliryhmä, näin saatu kaava III mukainen yhdiste al-kyloidaan saattamalla se reagoimaan litium-di-isopropyy-15 liamidin kanssa, ja sen jälkeen sellaisen kaavan RY mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R on (C^-C^)alkyyliryhmä tai allyyliryhmä ja Y on halogeeniatomi, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (IV) 20 C00R' fY Ί
25 X
ja lopuksi kaavan III tai IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan etyleenidiamiinin kanssa trimetyyliälumiinin läsnäollessa.
Lähtöaineina käytettyjä estereitä (II), joissa 30 n on 1 ja R' on C1~C4 alkyyliryhmä voidaan valmistaa
Steckin et ai. kuvaamalla menetelmällä J. Heterocyclic Chem. LI (3), 387-93-julkaisussa metyyliesterille (R=CH3).
Lähtöaineina käytettyjä estereitä (II), joissa n on 2, voidaan valmistaa analogisella menetelmällä 2,2,4,5-35 tetrahydro-lH-bentsatsepiinille, jonka P.E. REYL ja J.L.A. ROLLET ovat kuvanneet FR-patentissa 1 473 839 (cf. A. 68 (1968) , 7816e) . 1 5 3 76300
Kaavio /C00R' s' ^COOR' /A —/wci > 15
H2NCH2CH2NH2 / (iCjN^NH
20 AKCH,),/ py Ψ 25
\jO
\ ^.COOR' r\ " /—r
3o rVνί ^ncH2C,'2NH2 AA
IL (CH ) A1CCH-) j I I
2 n 3 3 x>^A^CCH2)n • (U UV) 35 4 76300
Keksinnön mukaan kaavan (II) mukainen esteri, jossa R' on lyhytketjuinen alkyyliryhmä, erityisesti etyyliryhmä, pelkistetään tinan avulla kloorivetyhapon läsnäollessa, jotta saataisiin kaavan III mukainen esteri.
5 Jos halutaan valmistaa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R esittää vetyä, voidaan silloin saattaa kaavan (III) mukainen esteri reagoimaan suoraan etyleenidiamiinin kanssa trimetyylialumiinin kanssa imidatsolidiinirenkaan muodostamiseksi, 10 Muutoin tätä vaihetta edeltää alkylointi, joka suori tetaan esimerkiksi saattamalla kaavan RY mukainen yhdiste (R on sama kuin edellä on määritelty ja Y labiili ryhmä kuten jodi- tai bromiatomi) reagoimaan litiumjohdannaisen kanssa, joka on valmistettu in situ litiumdi-isopropyyli-15 amidin avulla (butyylilitium + di-isopropyyliamiini).
Sitten kaavan IV mukainen alkyloitu esteri saatetaan reagoimaan etyleenidiamiinin kanssa, kuten edellä on esitetty kaavan II mukaiselle yhdisteelle.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Suoritetut 20 analyysit ja IR- ja NMR-spektrit vahvistavat saatujen yhdisteiden rakenteen.
Esimerkki 1 2-r-(4,5-dihydro) -2- (1H) -imidatsolyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4H^pyrrolo/3,2,1-^ijlTkinollini ja sen fumaraatti.
25 a) Litran vetoiseen kolmikaulakolviin, joka on varustettu pystyjäähdyttäjällä ja kloorivetyhappoa johtavalla putkella ja jota pidetään hiilihappojääisopropyylialkoholihauteessa, pannaan 24,7 g (0,108 moolia) etyyli-5,6-dihydro-4H-pyrrolo ZJ,2,l~ij7kinoliini-2-karboksylaattia 3a 210 ml absoluuttista 30 etanolia, Kloorivetyhappokaasu kondensoidaan, kunnes lähtöaineena käytetty esteri liukenee täydellisesti -20°C:een lämpötilassa. Sitten lisätään yhdellä kertaa 38,3 g (0,323 g.-•rat.) tinaa rakeina. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 17 tuntia.
35 Liuos konsentroidaan ja muodostunut öljy ja kiinteä
II
5 76300 aines liuotetaan 750 ml:aan absoluuttista etanolia.
Kun pH on säädetty 9-10:een lisäämällä kaasumaista ammoniakka, muodostuneet tinasuolat kuivataan sentrifugoi-malla.. Etanolisuodos konsentroidaan kuiviin, liuotetaan 5 jääveteen ja uutetaan dietyylioksidilla. Kuivataan natrium-sulfaatin päällä, konsentroidaan kuiviin vakuumissa.
Näin saadaan etyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo/3,2,1-1 j7 kinoliini-2-karboksylaattia öljyn muodossa, b) Kolviin lisätään argonatmosfäärissä peräkkäin 21 ml 10 tolueenia, 13,7 ml (0,032 moolia) 25,2% trimetyylialumiinia heksaania. Seos jäähdytetään jäissä ja lisätään 2,1 ml (0,032 moolia) etyleenidiamiinia 6 ml:ssa tolueenia.
Seosta sekoitetaan 5 minuuttia, sitten lisätään 50°C:ssa 4,6 g (0,02 moolia) edellä saatua etyyli-1,2,5,6-15 tetrahydro-4H-pyrrolo/3,2,l-ij/kinoliini-2-karboksylaattia 18 ml;ssa tolueenia,
Reaktioseosta kuumennetaan kiehumislämpötilassa pystyjäähdyttäjän alla, Liuottimesta haihdutetaan 18 ml ja seosta pidetään pystyjäähdyttäjän alla 12 tuntia kiehumis-20 lämpötilassa.
Reaktioseos jäähdytetään ja siihen lisätään 13,2 ml vettä % seos uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestään natriumkloridiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatin päällä.
25 Suodattamisen ja konsentroinnin jälkeen saadaan yh distettä, joka on 2-(4,5-dihydrol-2 (1H )imitlatsolyyli- 1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo/3,2,1-ij/klnoliini.
Tämä yhdiste muutetaan suoraan fumaraatiksi saattamalla 4,2 g (0,018 moolia) yhdistettä liuotettuna 50 ml jaan 30 etanolia reagoimaan 1,97 g:n (0,017 moolin) kanssa fumaari-happoa, joka on liuotettu 100 ml jaan etanolia.
Sekoitetaan 15 minuuttia, konsentroidaan kuiviin, liuotetaan asetoniin ja yhdiste suodatetaan. Uudelleenkiteyt-tämisen jälkeen etanolista yhdiste sulaa 186-188°Cjssa.
6 76300
Esimerkki 2 2-metyyli-2(4,5-dihydro)-2(1H)imidatsolyyli- 1,2,5,6-tetrahydro*-4H-pyrrolo/3,2,1-i j ^kinoliini ja sen fumaraatti.
5 a) Tehdään kuten esimerkissä la) .
b) 100 ml;n vetoisen Kellerin kolviin, joka on varustettu magneettisekoittajalla, lämpömittarilla, argon-putkella, reagenssinlisäyspullolla ja joka on kylmässä vesihauteessa, lisätään 1,7 ml (0,012 moolia) di-isopro-10 pyyliamiinia ja 10 ml tetrahydrofuraania ja se jäähdytetään -75°C:seen.
Sitten lisätään 15 minuutin aikana 7,5 ml 1,6M butyyli-litiumliuosta heksaanissa.
Seosta sekoitetaan tunnin ajan -75°C:ssa, sitten 15 lisätään 1Q minuutin aikana 2,1 g (0,009 moolia) edellä saatua öljyä liuotettuna 7,5 ml:aan tetrahydrofuraania.
Sitten sekoitetaan tunnin ajan, sitten 10 minuutin aikana lisätään 7,1 g eli 3,1 ml (0,05 moolia) metyyli-jodia, joka on liuotettu 5 ml:aan tetrahydrofuraania.
20 Seosta sekoitetaan tunnin ajan -75°C:ssa, sitten sen annetaan lämmetä noin 0°C:seen.
Sitten seos kaadetaan jään ja veden seokseen, uutetaan etyylieetterillä kyllästetyn natriumkloridiliuoksen läsnäollessa, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan 25 ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa vesihauteella. Jäljelle jää keltaista öljyä, joka puhdistetaan silikageelipylväässä käyttämällä eluanttina metyleenikloridia, Näin saadaan lopulta keltaista öljyä, joka kiteytyy kylmässä.
Näin saadaan etyyli-2-metyyli-l,2,5,6-4H-pyrrolo-30 ^3,2,1-ij^kinoliini-2-karboksylaatti.
c) 50 ml:n vetoiseen Keller'in kolviin, joka on varustettu magneettisekoittajalla, pystyjäähdyttäjällä, joka on kytketty Dean-Stark'in laitteeseen, lämpömittarilla, reagenssinlisäyspullolla ja argonputkella, lisätään 10 ml to-35 lueenia ja 5,4 ml (0,013 moolia) 25 % trimetyylialuminium-liuosta heksaanissa, ja seos jäähdytetään jäähauteessa.
Sitten lisätään 0,9 ml (0,013 moolia) etyleenidiamiinia li 7 76300 3 ml:ssa tolueenia.
Sekoitetaan 10 minuuttia 0°C:ssa, sitten kuumennetaan 50°C:ssa ja lisätään 2 g (0,0082 moolia) edellä saatua Öljyä liuotettuna 10 ml:aan tolueenia.
5 Sitten kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 15 tuntia kiehumislämpötilassa, sitten seos jäähdytetään -10°C:een ja hydrolysoidaan 5,4 ml:11a vettä.
Sitten sekoitetaan 10 minuuttia, lisätään etyyliasetaattia, epäorgaaninen aines erotetaan, orgaaninen faasi 10 pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivataan natriumsulfaatin päällä sekä konsentroidaan:·. Jäljelle jää tumman keltainen öljymäinen yhdiste, joka kiteytyy muutaman tunnin kuluttua.
Siitä liuotetaan 2,5 g 25 ml:aan etanolia ja lisätään 15 liuos, jossa on 0,8 g fumaarihappoa 50 ml:ssa etanolia.
Seosta sekoitetaan, se haihdutetaan ja pestään asetonilla ja kiteytetään uudelleen metanolista. Vakuumikuivauksen jälkeen fumaraatti sulaa 184,5-186°C:ssa.
Esimerkki 3 20 2-(4,5-dihydro)-2(1H)imidatsolyyli-1,2,4,5,6,7-heksa- hydroatsepino/T,2,l-hi7indoli ja sen fumaraatti.
a) Litran vetoiseen kolmikaulakolviin, joka on varustettu magneettisekoittajalla lämpömittarilla, reagenssinlisäys-pullolla ja joka on jäähauteessa, lisätään 42,3 g (0,287 25 moolia) 2,3,4,5-tetrahydro-lH-bentsatsepiiniä ja 240 ml 25% rikkihappoa. Seos saa jäähtyä 0°C:een, sitten lisätään tipottain 30 minuutin aikana 20,7 g (0,3 moolia) natrium-nitriittiä liuotettuna 30 ml:aan vettä.
Muodostuu sakka, jota sekoitetaan 2 tuntia, sitten 30 seosta uutetaan metyleenikloridillä, orgaaninen faasi erotetaan, pestään, kuivataan ja haihdutetaan vakuumissa vesi-hauteella.
Saadaan talteen öljyä, joka on l-nitroso-2,3,4,5-lH-bentso^b/atsepiini, ja jota käytetään sellaisenaan seuraa-35 vassa vaiheessa.
b) Kolmen litran vetoiseen kolmikaulakolviin, joka on 8 76300 varustettu magneettisekoittajalla, pystyjäähdyttäjällä, kalisumkloridisuodattimella, lämpömittarilla, reagenssin-lisäyspullolla ja jota pidetään argonatmosfäärissä, lisätään 11,7 g (0,308 moolia! alumiini- ja litiumhydridiä jauheena 5 ja 400 ml etyylieetteriä, sitten saatuun suspensioon lisätään liuos, jossa on 49,3 g (0,279 moolia) edellä saatua öljyä 600 ml:ssa etyylieetteriä. Lisäys kestää tunnin ja lämpötilaa pidetään noin 20°C:ssa jäähauteen avulla.
20 tunnin reaktion jälkeen muodostuu kevyt sakka, joka 1Q liuotetaan lisäämällä 500 ml tetrahydrofuraania. Sitten seosta kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla kiehumislämpötilassa 6 tunnin ajan ennen kuin se jätetään seisomaan yli yön huoneen lämpötilaan.
Kun seos on ollut jäähauteessa, se hydrolysoidaan peräk-15 käin 8 ml;11a vettä, 8 ml;11a IN natriumhydroksidia ja 24 milliä vettä.
Tunnin sekoituksen jälkeen muodostunut sakka sentri-fugoidaan kuivaksi, pestään tetrahydrofuraanilla, suodos kuivataan ja haihdutetaan vakuumissa vesihauteella. Jäljelle 20 jää punertavaa öljyä, joka käytetään sellaisenaan seuraavansa vaiheessa.
Näin saadaan l-amino-2,3,4,5-lH-bentso^ti?atsepiini.
cj 5Q0 ml;n kolviin, joka on varustettu magneettisekoittajalla, pystyjäähdyttäjällä ja kalsiumkloridisuodattimella, 25 lisätään peräkkäin 23,8 g (0,147 moolia! edellä saatua öljyä, 230 ml absoluuttista etanolia, 17,9 g (0,154 moolia) etyylipuryvaattia ja 15 tippaa jääetikkaa.
Seosta kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla kiehumis-lämpötilassa tunnin ajan, sitten se kaadetaan 2 litran kol-30 viin, jossa on etanolia,joka on kyllästetty kaasumaisella kloorivedyllä,
Seos kuumennetaan kiehumislämpötilaan 2 tunnin ajaksi, sitten se haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja vesihauteella.
Jäljelle jää ruskea jäännös, joka liuotetaan metyleeni-35 kloridiin, pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan uudestaan, Jäljelle jää hartsimainen yhdiste, joka puhdistetaan
II
9 76300 silikageelikromatografiällä käyttämällä eluanttina mety-leenikloridia. Otetaan talteen lopuksi kirkkaan keltainen öljy/ joka on kyllin juoksevaa.
Näin saadaan etyyli-4,5/6,7-tetrahydroatsepino-5 ^3,2,l-hi7indoli-2-karboksylaatti.
d) 500 ml:n kolmikaulakolviin, joka on varustettu magneetti-sekoittajalla, kloorivetykaasuputkella, jäähdyttäjällä, jossa on kalsiumkloridisuodatin, lämpömittarilla ja jota pidetään jäähauteessa, pannaan 8 g (0,0329 moolia) edellä 10 saatua esteriä ja 70 ml etanolia. Seos jäähdytetään -20°C:een ja kloorivety kondensoidaan tässä lämpötilassa, kunnes saadaan väriltään punaisen oranssi liuos; seoksen tilavuus kaksinkertaistuu.
Sitten lisätään yhdellä kertaa 11,9 g(0,1 g-at) tina-15 rakeita, seos otetaan pois kylmästä vesihauteesta ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa. 26 tunnin reaktioajan jälkeen seos haihdutetaan vakuumissa hauteella, se liuotetaan 250 ml:aan etanolia, jäähdytetään -10°C:een ja sen läpi kuplitetaan ammoniakkia, kunnes pH on 9-10.
20 Saostuneet tinasuolat kuivataan sentrifugoimalla, ne pestään jääkylmällä etanolilla, sitten eetterillä, orgaaniset faasit haihdutetaan, jäännöstä käsitellään jääkylmällä vedellä ja se uutetaan eetterillä.
Eetterifaasi haihdutetaan pesun ja kuivauksen jälkeen 25 ja talteen saadaan väriltään keltaista öljyä.
Näin saadaan etyyli-1,2,4,5,6,7-heksahydroatsepino- 0> ,2, l-hi?indoli"2-karboksy laatii.
e) 100 ml:n vetoiseen Kellerin kolviin, joka on varustettu magneettisekoittajalla, pystyjäähdyttäjällä, jossa on 30 kalsiumkloridisuodatin, lämpömittarilla, argonputkella, reagnesiinlisäyspullolla ja Dean-Starkin laitteella, pannaan peräkkäin 11 ml tolueenia ja 6,85 ml (0,16 moolia ) 25,2% trimetyylialumiinisuspensiota heksaanissa.
Seos jäähdytetään jäähauteessa ja siihen lisätään 35 liuos,jossa on 1,05 ml (0, 016 moolia) eli 0,95 g etyleeni-diamiinia 3 ml:ssa tolueenia.
Seosta sekoitetaan 5 minuutin ajan; sitten sitä kuumennetaan; noin 50°C:ssa siihen lisätään liuos, jossa on 2,45 g 10 76800 (0,01 moolia). edellä valmistettua öljyä 9 mljssa tolu-eenia.
Sitten kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla, liuotti-mesta poistetaan noin 8 ml, kunnes saavutetaan sisäpuolella 5 110°C:een lämpötila. 6 tunnin kuumennuksen jälkeen seos jäähdytetään noin -15°C:een ja hydrolysoidaan 6,6 ml:11a vettä.
Sekoitetaan 10 minuutin ajan, uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestään kolme kertaa kyllästetyllä natrium-10 kloridiliuoksella, se kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja liuotin haihdutetaan. Jäljelle, jää kiinteä aine, joka sulaa 138-140°C:ssa ja josta valmistetaan suoraan fumaraattia.
Tätä varten 1,9 g (0,0079 moolia) yhdistettä liuotetaan 15 25 ml jaan etanolia, suodatetaan ja sekoitetaan liuokseen, joka on suodatettu liuoksesta, jossa on 0,8 g (0,0068 moolia) fumaarihappoa 50 mlrssa etanolia.
Seosta sekoitetaan 15 minuuttia, se konsentroidaan kuiviin vakuumissa vesihauteella ja jäännös liuotetaan ase-20 toniin. Muodostuu kiteitä, jotka kuivataan sentrifugoimalla ja huuhdellaan asetonilla. Vakuumikuivauksen ja isopropyyli-alkoholista tapahtuneen uudelleenkiteyttämisen jälkeen jäljelle jää keltaisia kiteitä, jotka sulavat 108-140°C:ssa. Esimerkki 4 25 2-(4,5-dihydro-2(1H)-imidatsolyyli-2-metyyli-l,2,4, 5f 6,7-^heksahydroatsepino/3,2, l-hi7 indoli ja sen fumaraatti.
a) 100 ml:n vetoiseen Kellerin kolviin, joka on varustettu magneettisekoittajalla, lämpömittarilla, argonputkella, reagenssinlisäyspullolla ja jäähdytyshauteella, pannaan 30 argonatmosfäärissä 2,3 ml (0,016 moolia di-isopropyyliamiinia ja 15 ml tetrahydrofuraania, tämä liuos jäähdytetään noin ^75°C:een sitten 15 minuutin aikana lisätään 10 ml (0,016 moolia) 1,6M butyylilitiumliuosta heksaanissa. Seosta pidetään T-75°C:ssa tunnin ajan, sitten lisätään 10 minuutin aikana 35 3,2 g (0,013 moolia) hydrattua esteriä, joka on valmistettu
II
11 76300 kuten esimerkissä 3. d) liuotettuna 10 ml:aan tetrahydro-furaania, Sitten sekoitetaan vielä tunti -75°C:ssa siten lisätään 10 minuutin aikana 4,5 ml (0,072 moolia) eli 10,3 g jodometaania liuotettuna 7 ml:aan tetrahydrofuraania.
5 Sekoitetaan vielä 1 tunti 30 minuuttia -75°C:ssa, seoksen annetaan sitten seistä muutamia tunteja jääkaapissa, koko ajan argonatmosfäärissä.
Sitten seos kaadetaan jääveteen, uutetaan etyylieette-rillä kyllästetyn natriumkloridiliuoksen läsnäollessa.
10 Orgaanisen faasin pesun, kuivauksen ja haihduttamisen jälkeen jäljelle jää Öljyä, joka puhdistetaan silikageeli-kroroatografiällä käyttämällä eluanttina metyleenikloridia.
Näin saadaan etyyli-1,2,4,5,6,7-heksahydro~2-metyy-liatsepino/3,2,l-hi^-2-karboksylaatti.
15 b) 50 ml:n vetoiseen Kellerin kolviin, joka on varustettu magneettisekoittajalla, pystyjäähdyttäjällä, jossa on kalsium-kloridisuodatin, lämpömittarilla, argonputkella, reagenssin-lisäyspullolla ja Dean-Starkin laitteella, pannaan argonatmos-£äärissä 11 ml tolueenia ja 6,85 ml (0,016 moolia) 25,5% trimetyylialumiinisuspensiota heksaanissa.
20 Seos jäähdytetään, sitten lisätään 1,05 ml (0,016 moolia) eli 0,95 g etyleenidiamiinia liuotettuna 3 ml:aan tolueenia. Koko ajan sekoittaen kuumennetaan ja noin 50°C:ssa siihen lisätään liuos, jossa on 2,5 g (0,0096 moolia) edellä valmistettu öljyä 9 ml:ssa tolueenia.
25 Seosta kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla ja liuotti- mesta poistetaan noin 10 ml, jolloin sisälämpötilaksi saadaan 110°C. 8 tunnin kuumennuksen jälkeen seosta jäähdytetään noin ^15°C:een ja hydrolysoidaan 6,6 ml:11a vettä.
Sekoitetaan 10 minuuttia, sitten uutetaan etyyliase-30 taatilla, orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä natrium-klaridiliuoksella, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäljelle jää keltainen öljy, josta suoraan valmistetaan fu-maraattia.
Sitä varten 2,5 g (0,0096 moolia) tätä öljyä liuotetaan 35 etanoliin, liuos suodatetaan ja sekoitetaan liuokseen, joka on suodatettu liuoksesta, jossa on 0,9 g (0,008 moolia) fu- 12 76800 maarihappoa 50 ml;ssa etanolia.
15 minuutin sekoituksen jälkeen seos haihdutetaan vakuumissa vesihauteella ja jäännös liuotetaan asetoniin. Kuivataan sentrifugoimalla ja muodostuneet kiteet huuhdel-5 laan, ne kuivataan vakuumissa ja kiteytetään uudelleen etanolista. Yhdiste sulaa 212-213°C:ssa.
Esimerkki 5 2~(4,5-dihydro-8-fluori)-2(1H)imidatsolyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo/3,2,1-ij/kinoliini ja sen fumaraatti.
10 ai 1 litran vetoiseen kolmikaulakolviin, joka on varustettu pystyjäähdyttäjällä, magneettisekoittajalla, lämpömittarilla ja kloorivetykaasuputkella ja joka on hiilihappo-isopropyylialkoholihauteessa, pannaan 18,52 g (0,075 moolia) etyyli-5,6-dihydro-8-f luori-4H-pyrrolo/*3,3, l-ij/kinoliini-2-15 karboksylaattia ja 160 ml etanolia. Seos jäähdytetään -60°C:een, sitten kloorivetykaasua kondensoidaan kunnes lähtöaineena käytetty esteri on täysin liuennut. Sitten lisätään 28,72 g (0,24 g~at.) tinarakeita ja seosta sekoitetaan 20 tuntia 20° tuntia 20°C:ssa.
2Q Liuotin haihdutetaan vakuumissa, jäännös liuotetaan 5QQ m;aan etanolia ja seos kyllästetään ammoniakilla, kunnes pH on > 9,
Suspensio suodatetaan ja suodoksen liuotin haihdutetaan. Lisätään 200 ml vettä ja uutetaan 600 ml:11a eetteriä, 25 eetterifaasi pestään vedellä, sitten natriumkloridilla kyllästetyllä vedellä, se kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja eetteri haihdutetaan vakuumissa. Näin saadaan etyyli- 1,2,5,6-tetrahydro-8-fluori-4H-pyrrolo/rB,2,l-ij^-2-karboksy-laattia öljyn muodossa.
30 b) 150 ml:n vetoinen kolmikaulakolviin, joka on varustettu magneettisekoittajalla, jäähdyttäjällä ja argonputkella, pannaan 21 ml tolueenia ja lisätään 25 g (13,7 ml eli 0,032 moolia) 25,2% trimetyylialumiinia heksaanissa. Liuos jäähdytetään *-10°C:een ja lisätään 1,92 g (0,032 moolia) etyleeni-35 diamiinia liuotettuna 6 ml:aan tolueenia, sitten lisätään
II
13 76800 -20°C:ssa 3,73 g (0,015 moolia), edellä saatua esteriä liuotettuna 20 ml:aan tolueenia. Seosta sekoitetaan 110°C:ssa 4 tunnin ajan, se jäähdytetään -10°C:een ja siihen lisätään hitaasti 10 ml vettä ja 50 ml etyyli- 5 asetaattia.
Sekoitetaan 20°C:ssa 30 minuutin ajan, seos suodatetaan, orgaaninen faasierotetaan, pestään ja kuivataan ja etyyliasetaatti haihdutetaan. Näin saatu emäs liuotetaan 2Q ml;aan etanolia ja lisätään liuos, jossa on 0,7 g fu-10 maarihappoa 20 ml:ssa etanolia. Sekoitetaan koko ajan 15 minuuttia ja alkoholi haihdutetaan vakuumissa. Saatu fuma-raati sulaa 182-185°C:ssa.
Seuraava taulukko valaisee muita keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä.
15 f> 20 / / \ " il) /Υί , 25 w 76800
Taulukko 13
Yhdiste Esimerkki R X 0 1 {°q) önäs/ suola (x) 11 H Hl 186-188 08 2 2 -CH3 H 1 184,5-186 08 3 -CH2CH3 H 1 182-184 08 4 -CH2CH2CH3 H 1 218-220 08 5 -CH2CH=CH2 H 1 195-197 08 6 3 H H 2 108-140 08 7 4 -CH3 H 2 212-213 08 8 -CH2CH2CH3 H 2 197-199 08 9 5 H F 1 182-185 08 10 -CH3 F 1 199-202 08 (x) : 08 : fumaraatti 10 : hydrokloridi
II
is 7630 0
Taulukko 14 (jatkoa) -1-1-1---1--- R X n Sp (0 C) Envis/
Yhdiste Esiirerkki suola (X) 11 -CH2CH2CH3 F 1 210-212 08 '
12 -CH2CH2CH3 CH3 1 198-200 08 J
13 H CH3 1 173-175 08 14 -CH3 CH3 1 154-158 08 15 H Cl 1 195-196 08 16 -CH3 Cl 1 >26Q 10 17 H 0CH3 1 144-147 08 (x) : 08 : fumaraatti 10 : hydrokloridi 16 76800
Keksinnön mukaisille yhdisteille on tehty farmakologisia kokeita, jotka osoittavat niiden mielenkiinnon 2 -antagonisteina.
Tässä mielessä yhdisteitä on tutkittu antagonistien 5 voimakkuus·^ ja selektiivisyyskokeella ck 2~reseptorin suhteen in vitro.
pA2*-arvon määrittäminen tunnetun 2~a^on^st^n' kloni-diinin inhibiitioyaikutuksen suhteen on suoritettu rotan siemenjohtimella, jota on stimuloitu 0,1 Hz:n frekvenssillä 10 300 nM pratsosiinin ja 1 um koaiinin läsnäollessa G.M.
Drew'n kuvaamaan menetelmän mukaan (European Journal of Pharmacology, 42,(1977) 123-130.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden pÄ2?t ovat 6,0-9,0.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat oC. 2"anta9°nisteja, 15 joita voidaan käyttää depression hoitoon (joko pelkästään tai yhdessä sellaisten yhdisteiden kanssa, jotka estävät hermoimpulssien johtumismekanismeja), alhaisen verenpaineen hoitoon, hoidettaessa leikkauksen jälkeistä ohutsuolen halvaantumista, hoidettaessa astaa ja liikalihavuutta.
20 Keksinnön mukaiset farmaseuttiset valmisteet voivat olla suun, peräsuolen kautta tai parenteraaliseen annostukseen soveltuvissa muodoissa, esimerkiksi kapseleina, tabletteina, rakeina, gelatiini kapseleina tai nesteinä, siirappeina tai juotavina suspensioina ja ne voivat si-25 sältää sopivia täyteaineita.
Päivittäinen annos voi olla 0,1-20 mg/kg suun kautta annosteltuna. 1
Claims (4)
17 76800 Patenttivaatimus Menetelmä 2-(2-imidatsolyyli)pyrrolo/T, 2,l-il7~ kinoliinien ja 2- (2-imidatsolvvli) atsepinoZ3~> 2, l-h£7in-5 dolien valmistamiseksi, jotka ovat o^-adrenergisten re-septoreiden antagonisteja ja joiden yleinen kaava on I: ϊΤΛ, * II ) 10 \ j-^ H (I) X 15 jossa n tarkoittaa lukua 1 tai 2, R tarkoittaa vetyatomia, ((^-(^)alkyyliryhmää tai allyy-liryhmää ja 20. tarkoittaa vety- tai halogeeniatomia tai metyyli- tai metoksiryhmää, tunnettu siitä, että pelkistetään yhdiste, jonka kaava on (II) ^COOR'
25 N nf Ί 30 jossa n ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja R' on alempi alkyyliryhmä, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (III) _^ COOR' 35 /^\/N \ (III) Cch ) X ^ 2 n 10 76800 minkä jälkeen haluttaessa valmistaa sellaisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on (C^-C^)alkyyliryhmä tai allyyliryhmä, näin saatu kaava III mukainen yhdiste al-kyloidaan saattamalla se reagoimaan litium-di-isopropyy-5 liamidin kanssa, ja sen jälkeen sellaisen kaavan RY mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R on (C^-C3)alkyyliryh-mä tai allyyliryhmä ja Y on halogeeniatomi, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (IV)
10 VC00R' X N (IV)
15 X ja lopuksi kaavan III tai IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan etyleenidiamiinin kanssa trimetyylialumiinin läsnäollessa. 19 76300 Förfarande för framställning av 2-(2-imidazolyl)-pvrroloZJf2,1-ij7kinoliner och 2-(2-imidazolyl)azepino-5 /T,2,l-hi7 indoliner, vilka är antagonister mot ^“^re- nergiska receptorer och vilka har den almänna formeln I: R\ 1 > ίο ΓΛ~" (I) 15 där n är talet 1 eller 2, R betecknar en väteatom, en (C^-C^)alkylgrupp eller en allylgrupp, och X betecknar en väte- eller halogenatom eller en metyl-eller metoxigrupp, kännetecknad därav, att 20 man reducerar en förening med formeln II ^COOR' 25. n J , UI) χ ^2 n där n och X har ovan angiven betydelse och R' är en lägre alkylgrupp, för erhällande av en förening med formeln III 30 ^COOR' γΧί 35 χ^5^Χ^®2»η
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8316474A FR2553416B3 (fr) | 1983-10-17 | 1983-10-17 | Derive de pyrrolo-quinoline, sa preparation et son application en therapeutique |
| FR8316474 | 1983-10-17 | ||
| FR8401997 | 1984-02-09 | ||
| FR8401997A FR2559485B2 (fr) | 1984-02-09 | 1984-02-09 | Derives de pyrrolo-quinoline, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR8408726A FR2565230B3 (fr) | 1984-06-04 | 1984-06-04 | Derives de (1h-dihydro-4,5 imidazolyl-2)-2 hexahydro-1,2,4,5,6,7 azepino (3,2,1-hi) indole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR8408726 | 1984-06-04 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI844069A0 FI844069A0 (fi) | 1984-10-16 |
| FI844069L FI844069L (fi) | 1985-04-18 |
| FI76800B true FI76800B (fi) | 1988-08-31 |
| FI76800C FI76800C (fi) | 1988-12-12 |
Family
ID=27251177
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI844069A FI76800C (fi) | 1983-10-17 | 1984-10-16 | Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-imidazolyl)pyrrolo/3,2-ij/kinoliner och 2-(2-imidazolyl)azepino /3,2,1-hi/indoler, vilka aer antagonister mot 2-adrenergiska receptorer. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4567177A (fi) |
| EP (1) | EP0139584B1 (fi) |
| AR (1) | AR240700A1 (fi) |
| AT (1) | ATE34392T1 (fi) |
| AU (1) | AU564510B2 (fi) |
| CA (1) | CA1219261A (fi) |
| DE (1) | DE3471308D1 (fi) |
| DK (1) | DK493784A (fi) |
| ES (1) | ES536786A0 (fi) |
| FI (1) | FI76800C (fi) |
| GR (1) | GR80671B (fi) |
| HU (1) | HUT36476A (fi) |
| IL (1) | IL73259A (fi) |
| MX (1) | MX157033A (fi) |
| NO (1) | NO161738C (fi) |
| NZ (1) | NZ209912A (fi) |
| PT (1) | PT79365B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3411997A1 (de) * | 1984-03-31 | 1985-10-17 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue redox-indikatoren |
| FR2583048B1 (fr) * | 1985-06-10 | 1987-10-23 | Synthelabo | Derives de pyrrolo (3,2,1-hi) indole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US5403839A (en) * | 1988-03-11 | 1995-04-04 | Pfizer Inc | Pyrrolophenothiazine carboxamides |
| WO1989008654A1 (en) * | 1988-03-11 | 1989-09-21 | Pfizer Inc. | Pyrroloquinoline and pyrrolophenothiazine carboxamides and related compounds |
| DE68919438T2 (de) * | 1988-06-01 | 1995-05-04 | Smithkline Beecham Corp | Alpha-adrenergische Rezeptorantagonisten. |
| EP0375045A1 (en) * | 1988-12-22 | 1990-06-27 | Duphar International Research B.V | New annelated indole derivatives |
| US4981848A (en) * | 1989-02-23 | 1991-01-01 | Smithkline Beecham Corporation | Alpha-adrenergic receptor antagonists |
| US4981849A (en) * | 1989-02-23 | 1991-01-01 | Smithkline Beecham Corporation | Alpha-adrenergic receptor antagonists |
| DE3907388A1 (de) * | 1989-03-08 | 1990-09-13 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Verfahren zur herstellung von indolcarbonsaeurederivaten |
| PH26955A (en) * | 1989-03-08 | 1992-12-03 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Novel 1,7-fused 1H-indole-2-carboxylic acid N-(1,4-benzodiazepin-3-YL) amides |
| GB8913646D0 (en) * | 1989-06-14 | 1989-08-02 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5504080A (en) * | 1992-10-28 | 1996-04-02 | Bristol-Myers Squibb Co. | Benzo-fused lactams |
| NZ314105A (en) | 1996-02-02 | 1997-12-19 | Sumitomo Pharma | Guanidine derivative substituted with a substituted indole which is peri condensed with a heterocyclic ring |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1394373A (en) * | 1972-05-17 | 1975-05-14 | Pfizer Ltd | Control of plant diseases |
| GB1394374A (en) * | 1972-05-17 | 1975-05-14 | Fizer Ltd | Pyrrolo-quinoline and pyrido-quinoline derivatives |
| ZW13782A1 (en) * | 1981-07-28 | 1982-10-06 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Imidazoline derivatives |
| US4472406A (en) * | 1982-11-12 | 1984-09-18 | Riker Laboratories, Inc. | Antimicrobial 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo [ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives |
-
1984
- 1984-10-08 EP EP84402019A patent/EP0139584B1/fr not_active Expired
- 1984-10-08 AT AT84402019T patent/ATE34392T1/de active
- 1984-10-08 DE DE8484402019T patent/DE3471308D1/de not_active Expired
- 1984-10-16 NO NO844118A patent/NO161738C/no unknown
- 1984-10-16 AU AU34270/84A patent/AU564510B2/en not_active Ceased
- 1984-10-16 ES ES536786A patent/ES536786A0/es active Granted
- 1984-10-16 HU HU843864A patent/HUT36476A/hu unknown
- 1984-10-16 MX MX203064A patent/MX157033A/es unknown
- 1984-10-16 IL IL73259A patent/IL73259A/xx unknown
- 1984-10-16 PT PT79365A patent/PT79365B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-10-16 CA CA000465553A patent/CA1219261A/en not_active Expired
- 1984-10-16 FI FI844069A patent/FI76800C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-10-16 DK DK493784A patent/DK493784A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-10-16 US US06/661,483 patent/US4567177A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-10-16 GR GR80671A patent/GR80671B/el unknown
- 1984-10-17 AR AR29827384A patent/AR240700A1/es active
- 1984-10-17 NZ NZ209912A patent/NZ209912A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI844069A0 (fi) | 1984-10-16 |
| NO844118L (no) | 1985-04-18 |
| AU564510B2 (en) | 1987-08-13 |
| NZ209912A (en) | 1987-04-30 |
| DK493784D0 (da) | 1984-10-16 |
| PT79365A (fr) | 1984-11-01 |
| CA1219261A (en) | 1987-03-17 |
| US4567177A (en) | 1986-01-28 |
| EP0139584A3 (en) | 1986-02-19 |
| AR240700A1 (es) | 1990-09-28 |
| AU3427084A (en) | 1985-04-26 |
| ATE34392T1 (de) | 1988-06-15 |
| HUT36476A (en) | 1985-09-30 |
| PT79365B (fr) | 1986-11-20 |
| EP0139584A2 (fr) | 1985-05-02 |
| IL73259A0 (en) | 1985-01-31 |
| MX157033A (es) | 1988-10-19 |
| FI844069L (fi) | 1985-04-18 |
| IL73259A (en) | 1987-10-20 |
| ES8601201A1 (es) | 1985-10-16 |
| NO161738B (no) | 1989-06-12 |
| ES536786A0 (es) | 1985-10-16 |
| GR80671B (en) | 1985-02-18 |
| DE3471308D1 (en) | 1988-06-23 |
| EP0139584B1 (fr) | 1988-05-18 |
| FI76800C (fi) | 1988-12-12 |
| DK493784A (da) | 1985-04-18 |
| NO161738C (no) | 1989-09-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK174161B1 (da) | Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
| FI76800B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-imidazolyl)pyrrolo/3,2-ij/kinoliner och 2-(2-imidazolyl)azepino /3,2,1-hi/indoler, vilka aer antagonister mot 2-adrenergiska receptorer. | |
| US5523318A (en) | Pyrrolidino-substituted oximes useful as anti-atherosclerosis and anti-hypercholesterolemic agents | |
| FI74002C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av - karbolinderivat. | |
| JP2846042B2 (ja) | インドールカルボン酸誘導体の製造法 | |
| JP2843798B2 (ja) | エセレトールからフィソスチグミンカルバメート誘導体を製造する方法 | |
| AU646485B2 (en) | Indolonaphthyridines, their production and use | |
| US4495187A (en) | Method of using [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives as antidepressant and antifatigue agents | |
| US5726175A (en) | Imidazo 1,2-A!indeno 1,2-E!pyrazine-2-carboxylic acid derivatives, preparation thereof and drugs containing same | |
| Jirkovsky et al. | Octahydropyrazino [2', 3': 3, 4] pyrido [1, 2-a] indoles. A new class of potent antihypertensive agents | |
| EP0107455B1 (en) | Triazoloquinoxalines as antidepressants and antifatigue agents | |
| US4623725A (en) | [1,2,4]Triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives | |
| US4547501A (en) | Method of using [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives as antidepressant and antifatigue agents | |
| FI76803B (fi) | Foerarande foer framstaellning av 2-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl-1,2,4,5-tetrahydropyrrolo/3,2,1-hi/ indoler vilka har kativitet mot 2-adrenergiska receptorer. | |
| CN115611901B (zh) | 一种氮杂䓬类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 | |
| SU1181546A3 (ru) | Способ получени конденсированных производных пиримидина в виде рацематов или оптических изомеров | |
| FI82052C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4,5,6,7-tetrahydrofuro/2,3-c/pyridinderivat. pyridinderivat. | |
| US6774230B2 (en) | Methods for the preparation of mirtazapine intermediates | |
| Ohnmacht Jr et al. | Synthesis and carbon‐13 NMR study of 2‐benzyl, 2‐methyl, 2‐aryloctahydropyrrolo [3, 4‐c] pyrroles and the 1, 2, 3, 5‐tetrahydropyrrolo [3, 4‐c] pyrrole ring system | |
| Cannon et al. | 4‐(2‐di‐n‐propylaminoethyl)‐7‐methoxyindole | |
| JPS59141580A (ja) | インド−ル誘導体 | |
| KR20020093090A (ko) | (5Ｒ)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4Ｈ-이미다조[4,5,1-ｉｊ]퀴놀린-2(1Ｈ)-티온 | |
| RU2007395C1 (ru) | Способ получения 5н-дибенз [b,f]азепинов | |
| EP0230016B1 (en) | 6H-Isoxazolo[3,4-d]pyrazolo[3,4-b]pyridines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| Mahmoud et al. | [3, 1] Oxazino [5′, 4′: 5, 6]-, pyrido [3′, 2′: 5, 6]-, pyrimidino [5′, 4′: 5, 6]-, and pyrrolo [3′, 2′: 5, 6] pyrano [3, 2-c] chromene derivatives from 9-amino-7-(4-chlorophenyl)-6-oxo-6 H, 7 H-pyrano [3, 2-c] chromene-8-carbonitrile |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SYNTHELABO |