FI76790C - Process for Preparation of 2,4-Diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine - Google Patents
Process for Preparation of 2,4-Diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine Download PDFInfo
- Publication number
- FI76790C FI76790C FI822268A FI822268A FI76790C FI 76790 C FI76790 C FI 76790C FI 822268 A FI822268 A FI 822268A FI 822268 A FI822268 A FI 822268A FI 76790 C FI76790 C FI 76790C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ch3o
- general formula
- formula
- compound
- guanidine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
- C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
7679076790
MENETELMÄ 2,4-DIAMINO-5-(3',4',5’-TRIMETOKSIBENT-SYYLI)PYRIMIDIININ VALMISTAMISEKSIPROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 2,4-DIAMINO-5- (3 ', 4', 5'-TRIMETHOXYBENTYL) PYRIMIDINE
Tämä keksintö koskee parannettua menetelmää 2,4-diamino-5-(3'»4*,5'-trimetoksibentsyyli)pyrimidiinin valmistamiseksi siten, että yleisen kaava* II mukainen yhdiste ch3° CH3oY>CH2-i (II) )==/ ch-o-ch2-ch2-orThe present invention relates to an improved process for the preparation of 2,4-diamino-5- (3 ', 4 *, 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine, wherein the compound of general formula * II ch3 ° CH3OY> CH2-i (II)) == / ch-o-CH2-CH2-or
CHjOCHjO
(jossa R on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä) saatetaan reagoimaan guanidiinin kanssa.(wherein R is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) is reacted with guanidine.
Kaavan I mukainen 2,4-diaraino-5-(3’»4,,5’-trimetoksi-bentsyyli)pyrimidiini ch3o ._ CH30—</ ch2 —^>-NH2 (i)2,4-Diaraino-5- (3 ', 4, 5'-trimethoxy-benzyl) pyrimidine of formula I ch3o. CH3O - CH2 - NH2 (i)
CHjOCHjO
on hyvin tunnettu kemoterapeuttinen aine (siitä käytetään jäljempänä nimeä trimetopriimi).is a well-known chemotherapeutic agent (hereinafter referred to as trimethoprim).
Ennestään tunnetaan useita kaavan I mukaisen yhdisteen valmistusmenetelmiä, joista jotkut tapahtuvat a- (3»4,5,-trime-toksibentsyyli) - 8 -(substituoitujen)-akryylinitriilien kautta.Several methods for preparing a compound of formula I are known, some of which are via α- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -8- (substituted) acrylonitriles.
Unkarilaisen patentin no. 149 799 mukaan 3»4,5-trimetoksi-bentsaldehydi kondensoidaan 8-alkoksipropionitriilin kanssa. Kondensaatioreaktion saanto on yli 80 £ ja näin ____.. im__ __ 2 76790 saatu kondensaatiotuote sisältää noin 80 $6 a-(3,4,5-trimetoksibentsaali) - β -alkoksipropionitriiliä ja 20 56 a - (3,4,5-trimetoksibentsyyli) - β -alkoksiakryyli-nitriiliä. Tämän jälkeen kondensaatiotuote saatetaan reagoimaan guanidiinin kanssa. Kuitenkin vain bentsyyli-johdannainen ottaa osaa reaktioon guanidiinin kanssa, kun taas bentsaaliyhdiste isomeroituu bentsyyliyhdisteeksi hyvin pienessä määrin. Näin ollen trimetopriimin saanto on korkeintaan 28 % ja kokonaissaanto 3,4,5-trimetoksibentsaldehydin suhteen on korkeintaan 20 - 24 *.Hungarian patent no. 149,799, 3,4,5-trimethoxy-benzaldehyde is condensed with 8-alkoxypropionitrile. The yield of the condensation reaction is more than 80 pounds and thus ____ .. im__ __ 2,76790 The condensation product obtained contains about 80 $ 6 α- (3,4,5-trimethoxybenzal) -β-alkoxypropionitrile and 20 56 α- (3,4,5-trimethoxybenzyl) - β-alkoxyacrylic nitrile. The condensation product is then reacted with guanidine. However, only the benzyl derivative participates in the reaction with guanidine, while the benzal compound isomerized to the benzyl compound to a very small extent. Thus, the yield of trimethoprim is at most 28% and the total yield at 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde is at most 20-24 *.
Unkarilaisen patentin no. 162 316 mukaan edellä selostettu prosessi voidaan tehdä taloudellisemmaksi, kun 3,4,5-tri-metoksibentsaldehydi kondensoidaan β-alkoksipropionitrii-lin kanssa, näin saatu kondensoitumistuote saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, näin saatu a-(3,4,3-trimetoksibentsaa-li)- β-aminopropionitriili isomeroidaan vastaavaksi bentsyy-lijohdannaiseksi ja tämä saatetaan reagoimaan guanidiinin kanssa. Trimetopriimin kokonaissaanto lähtöaineena käytetyn 3,4,5-trimetoksibentsaldehydin suhteen on kuitenkin vain keskimääräinen.Hungarian patent no. 162,316, the process described above can be made more economical by condensing 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde with β-alkoxypropionitrile, reacting the condensation product thus obtained with an amine, the α- (3,4,3-trimethoxybenzaldehyde) thus obtained ) - β-aminopropionitrile is isomerized to the corresponding benzyl derivative and this is reacted with guanidine. However, the overall yield of trimethoprim relative to the starting 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde is only average.
Myös unkarilaisen patentin no. 174 318 mukaan 3,4,5-tri-metoksibentsaldehydi saatetaan reagoimaan β- (2-alkoksi-etoksi)propionitriilin kanssa. Näin saadaan yleisen kaavan Ha mukainen a- (3,4,5-trimetoksibentsaali) -6-(2-alkoksietoksi)propionitriiliThe Hungarian patent no. 174,318, 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde is reacted with β- (2-alkoxyethoxy) propionitrile. There is thus obtained α- (3,4,5-trimethoxybenzal) -6- (2-alkoxyethoxy) propionitrile of general formula Ha
CH3OCH 3 O
y~\ ? ch3° ~\ / CHi (IIa) \=/ ch2-o-ch2-ch2-or ch30 3 76790 (jossa R on edellä määritelty) yli 80 % saannolla, Ja sitten tämä eristetään, puhdistetaan perusteellisesti Ja isome-roidaan 90-95°C:ssa emäksen läsnäollessa vastaavaksi kaavan II mukaiseksi bentsyyli-isomeeriksi, Joka sitten saatetaan reagoimaan guanldllnln kanssa niin, että muodostuu trimeto-priimiä noin 80 % saannolla. Näin ollen laboratoriomittakaa-vaisen trimetopriimituotannon kokonaissaanto on noin 64-72*.y ~ \? ch3 ° ~ \ / CHi (IIa) \ = / ch2-o-ch2-ch2-or ch30 3 76790 (where R is as defined above) in more than 80% yield, And then this is isolated, thoroughly purified and isomerized 90-95 In the presence of a base to give the corresponding benzyl isomer of formula II, which is then reacted with guanaldehyde to form trimethimide in about 80% yield. Thus, the total yield of laboratory-scale trimethoprim production is about 64-72 *.
Vaikka edelläkuvattu menetelmä onkin aikaisempiin verrattuna taloudellisesti paljon edullisempi, sen käyttöön teollisessa mittakaavassa liittyy vakavia ongelmia. 3,4,5-trimetoksi-bentsaldehydin Ja (l-(2-alkoksletoksi)propionitriilin välisessä reaktiossa muodostuu vettä, Joka tislautuu pois noin 120°C:ssa. Näin korkeassa lämpötilassa *<-(3,4,5-trimetoksi-bentsaali)- (*>-(2-alkoksietoksi)propionitriill hydrolysoituu läsnäolevan veden vaikutuksesta.Although the method described above is much more economically advantageous than before, there are serious problems with its use on an industrial scale. In the reaction between 3,4,5-trimethoxy-benzaldehyde and (1- (2-alkoxylethoxy) propionitrile, water is formed, which distills off at about 120 ° C. At this high temperature * <- (3,4,5-trimethoxy-benzal ) - (*> - (2-alkoxyethoxy) propionitrile is hydrolyzed by the presence of water.
On osoittautunut, että näissä olosuhteissa nitriiliryhmä hydrolysoituu Ja vas taavaa karboksyylihappoa muodostuu muutama prosentti.Tämä sivureaktio Johtaa tervamaisten sivutuotteiden muodostumiseen, Jolla on huomattava merkitys panoskoon suuretessa.It has been shown that under these conditions the nitrile group is hydrolyzed and the corresponding carboxylic acid is formed by a few percent. This side reaction results in the formation of tarry by-products, which play a significant role in increasing the batch size.
Näin ollen laboratoriomittakaavassa saavutettu 64 - 72 * kokonaissaanto laskee noin 50 - 55 * tasolle Jo silloin, kun panoksen koko on noin 10 moolia. Voidaan todeta, että edelläkuvattu, tunnettu menetelmä on taloudellisesti katsoen epätyydyttävä.Thus, the total yield of 64-72 * achieved on a laboratory scale drops to about 50-55 * Even when the batch size is about 10 moles. It can be stated that the known method described above is economically unsatisfactory.
USA:n patenttijulkaisun no. 4 115 650 esimerkkien 1 Ja 2 mukaisesti saatetaan 3,4,5-trimetoksibentsaldehydistä Ja £>-metoksipropionitriilistä valmistettu 3,4,5-trimetoksi-/*-metoksimetyylikanelihapponitriili eli X-(3,4,5-trimetoksi-bentsaalD-^-metokeipropionitrilli reagoimaan alkanolin, alkalimetallialkoholaatln Ja etyleeniglykolimonometyylieet-terln läsnäollessa niin, että muodostuu seos, Jossa on vastaava enolieetteri eli x-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-[i-metok-siakryylinitriili Ja diasetaali, Ja sen Jälkeen tämä seos ___- - ___ ίγ=___ 4 76790 syklisoidaan guanidilnin kanssa 2,4-diamino-5-(3,4,5-tri-metoksibentsyyli)-pyrimldiiniksi. Kriittinen reaktiovaihe on kanelihapponitriilijohdannaisen käsittely alkalimetallialko-holaatilla, koska tällöin esiintyy nimittäin osittain kanelihapponitriili johdannaisen uudelleenleomerlsoitumlnen ja osaksi kaksolseldoksen katkeaminen ja muodostuu asetaall. Koska vain enolleetteri on sykllsoltavissa guanidilnin kanssa hyvällä saannolla, ei ole yllättävää, että epäpuhtaan lopputuotteen saanto kanelihapponitriilijohdannaieen perusteella laskettuna on vain 74 %· Tässä yhteydessä mainittakoon, ettei ennestään tunnetun menetelmän reaktio-olosuhteissa ety-leeniglykolimonometyylieetterin läsnäolo Johda keksinnön-mukalsessa menetelmässä esiintyvien kaavojen (II) Ja (Ha) mukaisten yhdisteiden muodostumiseen.U.S. Pat. 4,115,650 According to Examples 1 and 2, 3,4,5-trimethoxy-N-methoxymethylcinnamic acid nitrile prepared from 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde and N-methoxypropionitrile, i.e. X- (3,4,5-trimethoxy-benzalaldehyde- methoxypropionitrile to react in the presence of an alkanol, an alkali metal alcoholate and ethylene glycol monomethyl ether to form a mixture of the corresponding enol ether, i.e. x- (3,4,5-trimethoxybenzyl) - [i-methoxyacrylonitrile] and its diacetal, ___ ίγ = ___ 4 76790 is cyclized with guanidinyl to 2,4-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -pyrimldine. Since only the enol ether is cyclizable with guanidine in good yield, it is not surprising that the final impurity The yield of the product, calculated on the basis of a cinnamic acid nitrile derivative, is only 74%.
Nyt käsillä oleva keksintö tähtää taloudellisesti kannattavaan 2,4-diamino-5-(3’,4’»S’-trimetoksibentsyyll)-pyrimidiinin valmistusmenetelmään.The present invention is directed to an economically viable process for the preparation of 2,4-diamino-5- (3 ', 4', S'-trimethoxybenzyl) pyrimidine.
Nyt on havaittu, että kaavan III mukainen « - (3,4,5-tri-metokslbentsaali)- -metoksipropionitriili ch3o, CHjO—^ VCH=C <Ilr) \==/ ch2-och3 ch3o voidaan trans-eetteröidä vastaavaksi yleisen kaavan Ha mukaiseksi bentsaali-isomeeriksi lähes kvantitatiivisilla saannoilla suorittamalla reaktio yleisen kaavan IV mukaisen etyleeniglykolimonoalkyylieetterin kanssa ho-ch2-ch2-or (IV) 5 76790 (jossa R on edellä määritelty) ja yleisen kaavan Ha mukainen yhdiste voidaan helposti muuntaa yleisen kaavan II mukaiseksi vastaavaksi bentsyyli-isomeeriksi lähes teoreettisilla saannoilla. Yleisen kaavan II mukainen bentsyyli-isomeeri on niin puhdas, että se voidaan ilman eristystä ja puhdistusta saattaa reagoimaan guanidiinin kanssa niin, että saadaan aikaan trimetopriimi.It has now been found that the β- (3,4,5-trimethoxybenzal) -methoxypropionitrile of formula III, CH 2 O, CH 2 = CH 2 = C <Ilr), = == / ch 2 -och 3 ch 3 can be trans-etherified according to the general formula The benzal isomer of formula Ha in almost quantitative yields is reacted with an ethylene glycol monoalkyl ether of general formula IV ho-ch2-ch2-or (IV) 5 76790 (where R is as defined above) and the compound of general formula Ha can be easily converted to the corresponding benzyl of general formula II. to the isomer in almost theoretical yields. The benzyl isomer of general formula II is so pure that it can be reacted with guanidine without isolation and purification to give trimethoprim.
Tämä keksintö tarjoaa menetelmän yleisen kaavan I mukaisen 2,4-diamino-5-(3'»4',5'-trimetoksibentsyyli)pyrimidiinin valmistamiseksi saattamalla yleisen kaavan II mukainen yhdiste, jossa R on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä) reagoimaan guanidiinin kanssa siten, että valmistetaan mainittu yleisen kaavan II mukainen yhdiste saattamalla kaavan III mukainen a-(3,4,5-trimetoksibentsaali)- β -metoksipropionit-riili reagoimaan yleisen kaavan IV mukaisen etyleeniglykoli-monoalkyylieetterin (jossa R on edellä määritelty) kanssa alkali-metallialkoksidin läsnäollessa 60 - 90°C:ssa ja näin saatu yleisen kaavan II mukainen yhdiste saatetaan - haluttaessa ilman erotusta - reagoimaan guanidiinin kanssa 4-8 hiiliatomia sisältävän alkanolin läsnäollessa.This invention provides a process for the preparation of 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine of general formula I by reacting a compound of general formula II wherein R is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) with guanidine by preparing said compound of general formula II by reacting an α- (3,4,5-trimethoxybenzal) -β-methoxypropionitrile of formula III with an ethylene glycol monoalkyl ether of general formula IV (wherein R is as defined above) to give an alkali metal alkoxide in the presence of 60-90 ° C and the compound of general formula II thus obtained is reacted - if desired without separation - with guanidine in the presence of an alkanol having 4 to 8 carbon atoms.
Yleisen kaavan IV mukaisena yhdisteenä on edullista käyttää etyleeniglykolimonometyylieetteriä. Yleisen kaavan IV mukaista yhdistettä on edullista käyttää ylimäärin, jolloin se toimii myös liuottimena.It is preferred to use ethylene glycol monomethyl ether as the compound of general formula IV. It is preferred to use the compound of general formula IV in excess, in which case it also acts as a solvent.
Alkalimetallialkoksidina on edullista käyttää natriurmetoksidia.As the alkali metal alkoxide, it is preferable to use sodium methoxide.
Ei ole tarpeen erottaa yleisen kaavan Ha mukaista bentsaali-isomeeriä, joka on saatu kaavan III mukaisen a -(3,4,5-tri-metoksibentsaali)- β -metoksipropionitriilin ja yleisen kaavan IV mukaisen etyleeniglykolimonoalkyylieetterin välisessä reaktiossa. Kun reaktio-olosuhteissa käytetään 60 - 90°C - mielellään 80 - 90©c - lämpötilaa, bentsyyli-isomeeri muodostuu kvantitatiivisesti muutamassa tunnissa. Yleisen kaavan II mukainen bentsyyli-isomeeri voidaan eristää tai haluttaessa saattaa reagoimaan guanidiinin kanssa ilman eristämistä.It is not necessary to separate the benzal isomer of general formula IIa obtained by the reaction of α - (3,4,5-trimethoxybenzal) - β-methoxypropionitrile of formula III with ethylene glycol monoalkyl ether of general formula IV. When a temperature of 60 to 90 ° C - preferably 80 to 90 ° C is used under the reaction conditions, the benzyl isomer is formed quantitatively in a few hours. The benzyl isomer of general formula II can be isolated or, if desired, reacted with guanidine without isolation.
ΊΓΖ___ _ e 76790ΊΓΖ ___ _ e 76790
Yleisen kaavan II mukainen bentsyyli-ieomeeri saatetaan reagoimaan guanidiinin kanssa 4-8 hiiliatomia sisältävän alkoholin kanssa. Tähän tarkoitukseen on edullista käyttää tert-butanolia tai isobutanolia. Bentsyyli-isomeerin ja guanidiinin välinen reaktio voidaan suorittaa siten, että 4 - 8 hiiliatomia sisältävän alkoholin lisäksi läsnä on vielä toista orgaanista liuotinta (esim. toista alkoholia, kuten metanolia).The benzyl isomer of general formula II is reacted with guanidine with an alcohol having 4 to 8 carbon atoms. For this purpose, it is preferable to use tert-butanol or isobutanol. The reaction between the benzyl isomer and guanidine can be carried out in the presence of another organic solvent (e.g., another alcohol such as methanol) in addition to the alcohol having 4 to 8 carbon atoms.
Jos tämän keksinnön edullisen toteutustavan mukaan yleisen kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan guanidiinin kanssa ilman eristämistä, on yleisen kaavan IV mukaista etyleeniglykolimonometyylieetteriä aina läsnä reaktion renkaanmuodostusvaiheessa edellyttäen, että sitä käytetään ylimäärin bentsyylijohdannaisen valmistuksessa.If, according to a preferred embodiment of this invention, a compound of general formula II is reacted with guanidine without isolation, the ethylene glycol monomethyl ether of general formula IV is always present in the ring-forming step of the reaction, provided that it is used in excess in the preparation of the benzyl derivative.
On edullista lisätä guanidiini happoadditiosuolan - esim. hydrokloridin - muodossa bentsyylijohdannaista sisältävään reaktioseokseen ja vapauttaa guanidiini happoadditiosuolas-taan reaktioseoksessa emäksen, mielellään alkalimetallialkoksin avulla.It is preferred to add guanidine in the form of an acid addition salt - e.g. hydrochloride - to the reaction mixture containing the benzyl derivative and to release guanidine from its acid addition salt in the reaction mixture by means of a base, preferably alkali metal alkoxy.
Bentsyyli-isomeerin ja guanidiinin välinen reaktio on edullista suorittaa 70 - 100°C:ssa, mielellään reaktioseoksen kiehumispisteessä.The reaction between the benzyl isomer and guanidine is preferably carried out at 70 to 100 ° C, preferably at the boiling point of the reaction mixture.
Kaavan III mukainen ot-(3,4,5-trimetoksibentsaali)- β-me-toksipropionitriili valmistetaan tunnetulla tavalla saattamalla 3,4,5-trimetoksibentsaldehydi reagoimaan β-metoksi-propionitriilin kanssa. β-metoksipropionitriili valmistetaan saattamalla akryylinitriili reagoimaan metanolin kanssa emäksisessä väliaineessa.The ot- (3,4,5-trimethoxybenzal) -β-methoxypropionitrile of formula III is prepared in a known manner by reacting 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde with β-methoxypropionitrile. β-Methoxypropionitrile is prepared by reacting acrylonitrile with methanol in a basic medium.
Keksinnönmukainen menetelmä tekee mahdolliseksi trimetoprii-min taloudellisen valmistamisen. Unkarilaisen patentin no 174 318 mukaiseen menetelmään liittyvät haitat on eliminoitu.The process according to the invention makes it possible to prepare trimethoprim economically. The disadvantages associated with the method according to Hungarian Patent No. 174,318 have been eliminated.
7 767907 76790
Kokonaissaanto 3»4,5-trimetoksibentsaldehydin mukaan laskettuna on noin 80 $>· Tämän keksinnön mukaisesti voidaan trime-topriimiä valmistaa kaavan III mukaisesta yhdisteestä yksi-vaiheisesti. Saadun tuotteen puhtaus vastaa terapeuttisia vaatimuksia.The total yield, based on 3 to 4,5-trimethoxybenzaldehyde, is about $ 80. According to the present invention, trimethoprim can be prepared from a compound of formula III in one step. The purity of the obtained product meets the therapeutic requirements.
Seuraavien esimerkkien tarkoitus on valaista keksintöä.The following examples are intended to illustrate the invention.
Esimerkki 1 Lähtöaineen valmistus 1,75 g kaliumhydroksidia liuotetaan 115 ml:aan metanolia.Example 1 Preparation of starting material 1.75 g of potassium hydroxide are dissolved in 115 ml of methanol.
Saatuun liuokseen lisätään 20 minuutin kuluessa alle 40°C:ssa 55 g akryylinitriilia. Seosta sekoitetaan 1 tunti 40OC:ssa Ja sen Jälkeen lisätään 100 g 3,4,5-trlmetoksl-bentsaldehydiä. Reaktioseosta sekoitetaan 8 tuntia 60°C:ssa Ja sen Jälkeen se Jäähdytetään 30°C:een Ja lisätään 55 ml metanolia Ja 30 g kaliumhydroksidia pienissä erissä. Muodostunutta suspensiota sekoitetaan 5 tuntia, Jäähdytetään 20OC:een Ja lisätään 500 ml vettä 15 minuutin kuluessa.To the resulting solution is added 55 g of acrylonitrile within 20 minutes at less than 40 ° C. The mixture is stirred for 1 hour at 40 DEG C. and then 100 g of 3,4,5-trimethoxy-benzaldehyde are added. The reaction mixture is stirred for 8 hours at 60 [deg.] C. and then cooled to 30 [deg.] C. and 55 ml of methanol and 30 g of potassium hydroxide are added in small portions. The resulting suspension is stirred for 5 hours, cooled to 20 ° C and 500 ml of water are added over 15 minutes.
Tuote kiteytetään 5 - 10°C:ssa, suodatetaan, pestään kolme kertaa 15 ml:11a metanolia Ja kolme kertaa 100 ml:11a vettä Ja kuivataan. Näin saadaan 116 g i*-(3,4,5-trimetoksibentsaa-li)-β -metokslpropionitriiliä. Sp. 8l-83°C. Saanto: 86 %.The product is crystallized at 5-10 ° C, filtered, washed three times with 15 ml of methanol and three times with 100 ml of water and dried. 116 g of i * - (3,4,5-trimethoxybenzyl) -β-methoxypropionitrile are thus obtained. Sp. 8l-83 ° C. Yield: 86%.
Esimerkki 2 2,4-diamino-5-(3’,4’,5’-trimetokslbentsyy1i)pyrimidiinin valmistusExample 2 Preparation of 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine
Seosta, Jossa on 100 g *-(3,4,5-trimetokslbentsaali)- ^ -metokslpropionitriiliä, 100 ml vedetöntä etyleeniglykoli- jA mixture of 100 g of * - (3,4,5-trimethoxybenzal) -N-methoxypropionitrile in 100 ml of anhydrous ethylene glycol and
monometyylieetteriä Ja 5 g natriummetoksla sekoitetaan 3 Imonomethyl ether And 5 g of sodium methoxy are stirred in 3 l
tuntia 82 - 84<>C:ssa. Reaktioseos Jäähdytetään 30°C:een Ja β 76790 sitten lisätään 160 ml isobutanolia, 40 ml metanolia, 85 g guanidiinihydrokloridia Ja 50 g Jauhemaista natriummetoksia. Reaktioseosta sekoitetaan tunti 35 - 40O0:ssa Ja 7 tuntia 90 - 92°C:ssa. Kidesuspensio Jäähdytetään 20°C:een, suodatetaan Ja pestään suotimen päällä kolme kertaa 20 ml:11a metanolia. Saatu kostea aine pestään 500 ml:11a haaleata vettä (30 - 35°C) Ja kuivataan. Näin saadaan 102,5 g otsikon yhdistettä. Saanto: 93,6 %. Sp. 198 - 201°C.hours at 82-84 ° C. The reaction mixture is cooled to 30 ° C and β 76790 is then added with 160 ml of isobutanol, 40 ml of methanol, 85 g of guanidine hydrochloride and 50 g of powdered sodium methoxy. The reaction mixture is stirred for one hour at 35-40 ° C and for 7 hours at 90-92 ° C. The crystal suspension is cooled to 20 ° C, filtered and washed on the filter three times with 20 ml of methanol. The resulting wet substance is washed with 500 ml of lukewarm water (30-35 ° C) and dried. 102.5 g of the title compound are obtained. Yield: 93.6%. Sp. 198-201 ° C.
Esimerkki 3Example 3
Seosta, Jossa on 250 kg (3,4,5-trimetoksibentsaali)- fb-met-oksipropionitriiliä, 250 litraa vedetöntä etyleeniglykoli-monometyylieetteriä Ja 12,5 kg natriummetylaattia, sekoitetaan 3 tuntia 85 - 88°C:ssa. Jäähdytetään 30°C:een, lisätään 400 litraa isobutanolia, 100 litraa metanolia, 212,5 kg guanldiinihydrokloridia Ja 125 kg hienojakoista natriummetylaattia. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti 35 - 40OC:ssa Ja sen Jälkeen 7 tuntia 90°C:ssa. Kidesuspensio Jäähdytetään, sentrifugoidaan Ja pestään metanolilla. Tuote pestään vedellä 30°C:ssa, sentrifugoidaan Ja kuivataan. Näin saadaan 254 kg (92 %) 2,4-diamino-5-(3',4’,5’-trlmetoksibentsyyli)-pyri-midiiniä.A mixture of 250 kg of (3,4,5-trimethoxybenzal) -b-methoxypropionitrile, 250 liters of anhydrous ethylene glycol monomethyl ether and 12.5 kg of sodium methylate is stirred for 3 hours at 85-88 ° C. Cool to 30 ° C, add 400 liters of isobutanol, 100 liters of methanol, 212.5 kg of guanldine hydrochloride and 125 kg of finely divided sodium methylate. The reaction mixture is stirred for 1 hour at 35-40 ° C and then for 7 hours at 90 ° C. The crystal suspension is cooled, centrifuged and washed with methanol. The product is washed with water at 30 ° C, centrifuged and dried. 254 kg (92%) of 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) -pyrimidine are thus obtained.
Kokonaissaanto 3,4,5-trimetoksibentsaldehydin perusteella laskettuna on 79 %·The total yield based on 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde is 79% ·
Claims (5)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU811869A HU187370B (en) | 1981-06-26 | 1981-06-26 | Improved process for producing 2,4-diamino-5-bracket-3-comma above, 4-comma above,5-comma above-trimethoxy-benzyl-bracket closed-pyrimidine |
| HU186981 | 1981-06-26 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI822268A0 FI822268A0 (en) | 1982-06-24 |
| FI822268L FI822268L (en) | 1982-12-27 |
| FI76790B FI76790B (en) | 1988-08-31 |
| FI76790C true FI76790C (en) | 1988-12-12 |
Family
ID=10956594
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI822268A FI76790C (en) | 1981-06-26 | 1982-06-24 | Process for Preparation of 2,4-Diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5838266A (en) |
| AT (1) | AT387961B (en) |
| AU (1) | AU547823B2 (en) |
| BE (1) | BE893611A (en) |
| CA (1) | CA1174679A (en) |
| CH (1) | CH648834A5 (en) |
| CS (1) | CS244908B2 (en) |
| DD (1) | DD202703A5 (en) |
| DK (1) | DK155434C (en) |
| ES (1) | ES8304949A1 (en) |
| FI (1) | FI76790C (en) |
| FR (1) | FR2508450B1 (en) |
| GB (1) | GB2104508B (en) |
| GR (1) | GR76159B (en) |
| HU (1) | HU187370B (en) |
| IE (1) | IE53466B1 (en) |
| IL (1) | IL66132A (en) |
| IT (1) | IT1190889B (en) |
| SE (1) | SE451133B (en) |
| SU (1) | SU1145929A3 (en) |
| YU (1) | YU42774B (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2602507B1 (en) * | 1986-08-08 | 1989-06-09 | Sanofi Pharma | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2,4-DIAMINO-BENZYL-5 PYRIMIDINES |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB743221A (en) * | 1953-05-26 | 1956-01-11 | Wellcome Found | Improvements in or relating to the manufacture of acrylonitriles |
| DE1303727B (en) * | 1959-09-03 | 1976-02-05 | Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London | Alpha-arylidene-substituted propioni-iriles |
| NL122146C (en) * | 1960-09-02 | |||
| US4033962A (en) * | 1975-06-26 | 1977-07-05 | Hoffman-La Roche Inc. | 2,4-Diamino-pyrimidine derivatives and processes |
| DE2635765C3 (en) * | 1976-08-09 | 1979-02-08 | Ludwig Heumann & Co Gmbh, 8500 Nuernberg | Process for the preparation of 2,4-EMamino-5- (3 ', 4'r5'-trimethoxybenzyl) -pyrimidine |
| US4115650A (en) * | 1976-11-17 | 1978-09-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for preparing 2,4-diamino-5-(substituted benzyl)-pyrimidines |
| DE2730467A1 (en) * | 1977-07-06 | 1979-01-18 | Basf Ag | BENZYLPYRIMIDINE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THE SAME |
-
1981
- 1981-06-26 HU HU811869A patent/HU187370B/en not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-06-23 BE BE1/10544A patent/BE893611A/en not_active IP Right Cessation
- 1982-06-23 SE SE8203914A patent/SE451133B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-06-24 GR GR68560A patent/GR76159B/el unknown
- 1982-06-24 IL IL66132A patent/IL66132A/en unknown
- 1982-06-24 IT IT22035/82A patent/IT1190889B/en active
- 1982-06-24 GB GB08218310A patent/GB2104508B/en not_active Expired
- 1982-06-24 SU SU823456294A patent/SU1145929A3/en active
- 1982-06-24 FI FI822268A patent/FI76790C/en not_active IP Right Cessation
- 1982-06-24 CS CS824717A patent/CS244908B2/en unknown
- 1982-06-24 AT AT0244982A patent/AT387961B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-06-25 DK DK288082A patent/DK155434C/en not_active IP Right Cessation
- 1982-06-25 ES ES513482A patent/ES8304949A1/en not_active Expired
- 1982-06-25 CH CH3908/82A patent/CH648834A5/en not_active IP Right Cessation
- 1982-06-25 DD DD82241097A patent/DD202703A5/en not_active IP Right Cessation
- 1982-06-25 AU AU85346/82A patent/AU547823B2/en not_active Ceased
- 1982-06-25 JP JP57109647A patent/JPS5838266A/en active Pending
- 1982-06-25 FR FR8211151A patent/FR2508450B1/en not_active Expired
- 1982-06-25 YU YU1385/82A patent/YU42774B/en unknown
- 1982-06-25 CA CA000406060A patent/CA1174679A/en not_active Expired
- 1982-06-25 IE IE1520/82A patent/IE53466B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1242715A (en) | 7-aminoazolo [1,5-a] pyrimidines and fungicides containing these | |
| US7312329B2 (en) | Process for the preparation of pyrimidine derivatives | |
| US4855466A (en) | Purinyl cyclobutanes | |
| US20080167464A1 (en) | Processes for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile | |
| Cottrell et al. | An improved procedure for the preparation of 1‐benzyl‐1H‐1, 2, 3‐triazoles from benzyl azides | |
| US20110178296A1 (en) | Process for preparing pyrimidine propenaldehyde | |
| Ghozlan et al. | Studies with functionally substituted enamines: Synthesis of new aminoazolo-pyrimidines and-1, 2, 4-triazines | |
| FI76790B (en) | FORM OF FRAMSTAELLNING AV 2,4-DIAMINO-5- (3 ', 4', 5'-TRIMETOXYBENYL) PYRIMIDINE. | |
| US4115650A (en) | Process for preparing 2,4-diamino-5-(substituted benzyl)-pyrimidines | |
| US6960592B2 (en) | 1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one compound for the treatment of impotence | |
| JPH06199786A (en) | Substituted derivative of diamidophthalimide | |
| EP0427335A1 (en) | An aqueous process for the preparation of 5-methyl-N-(aryl)-1,2,4-triazolo (1,5-a)pyrimidine-2-sulfonamides | |
| US4125721A (en) | Process for the production of 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidine | |
| US8252927B2 (en) | Synthesis of substituted 4-amino-pyrimidines | |
| US4543215A (en) | α-iminodiacetonitriles and their preparation | |
| US5288868A (en) | Process for the preparation of 2-hydroxy-4,6-diaryl-1,3,5-triazine | |
| US3018305A (en) | Alpha-phenylben-zoyl-alpha-arylaminocarbinol derivatives | |
| FI76789B (en) | PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF 2,4-DIAMINO-5- (3 ', 4', 5'-TRIMETOXYBENYL) PYRIMIDINE. | |
| JP3031279B2 (en) | Method for producing 2-alkoxy-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-4-ol | |
| SK278153B6 (en) | Method of preparation 2-substituted 4,6-dialkoxypyrimidines | |
| US6620932B2 (en) | 2-alkoxy-5-methoxypyrimidines or their tautomeric forms and methods for producing the same | |
| FI65991C (en) | PROCEDURE FOR THERAPEUTIC USE OF THERAPEUTIC VAERDEFULL 5 ((3,4,5-TRIMETOXIFENYL) METHYL) -2,4-PYRIMIDINDIAMINE | |
| FI77656C (en) | PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF 2,4-DIAMINO-5- / 3,5-DIMETOXY-4- (2-METHOXYETOXY) -BENYL / -PYRIMIDINE. | |
| McFadden et al. | Synthesis of 4, 6-Dialkylpyrimidine-5-carbonitriles | |
| JPS626706B2 (en) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: E GY T GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR |