FI76572B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cykloheptenderivat och nya cykloheptenderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cykloheptenderivat och nya cykloheptenderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76572B FI76572B FI820106A FI820106A FI76572B FI 76572 B FI76572 B FI 76572B FI 820106 A FI820106 A FI 820106A FI 820106 A FI820106 A FI 820106A FI 76572 B FI76572 B FI 76572B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dibenzo
- cyclohepten
- pyrrolidine
- tetrahydro
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
- C07C2603/32—Dibenzocycloheptenes; Hydrogenated dibenzocycloheptenes
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 76572
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten syklohepteeni-johdannaisten valmistamiseksi ja uudet syklohepteenijohdannaiset 5 Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyt
tökelpoisen l-£2-(4,5,10,H-tetrahydro-lH-dibentso£ä,d7~ syklohepten-5-yyli)etyyl\7pyrrolidiinin valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava I
10 (CH2)2 _ \ 1 o ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Näitä yhdisteitä ei ole aikaisemmin kuvattu; niillä on arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia ja 20 niitä voidaan käyttää sairauksien hoitoon tai torjuntaan.
Lisäksi keksinnön kohteena ovat eräät uudet välituotteina käyttökelpoiset syklohepteenijohdannaiset.
BE-patenttijulkaisusta 620 169 tunnetaan rakenteellisesti uuden, kaavan I mukaisen syklohepteenijohdannaisen 25 kaltaisia yhdisteitä, jotka omaavat antihistamiinivaikutuk-sen. Tunnetuissa yhdisteissä molemmat 6-jäseniset renkaat ovat aromaattisia (vrt. ko. julkaisun esimerkki 7), kun taas uudessa kaavan I mukaisessa yhdisteessä 1- ja 4-asemat ovat pelkistyneessä tilassa.
30 Julkaisussa J. Med. Chem. 14 (1971) 331-335 on esi tetty trisyklisen antidepressiivisesti vaikuttavan imipra-miinin 1,4-pelkistys 6,9-dihydroimipramiiniksi, jolla imi-pramiinilla on tietty rakenteellinen sukulaisuus kaavan I mukaisen yhdisteen kanssa. Imipramiini on hyvin aktiivinen 35 antidepressiivisenä aineena, kun taas 6,9-dihydroimipramii-ni on tehoton antidepressiivisenä aineena. Lisäksi 6,9-di- 2 76572 hydroimipramiinin on todettu olevan epästabiili mm. ilman hapen suhteen, ts. se hapettuu jo mm. ilman hapen vaikutuksesta. Täten alan ammattimiehelle on tämän julkaisun perusteella täysin ilmeistä välttää samankaltaisen trisyk-5 lisen systeemin 1,4-pelkistämistä.
Uudella kaavan I mukaisella yhdisteellä on samankaltaiset erinomaiset antihistamiini-H^-ominaisuudet kuin BE-patenttijulkaisun 620 169 esimekrin 7 mukaisella yhdisteellä, mutta kaavan I mukaisella yhdisteellä ei ole hai-10 tallisia sivuvaikutuksia, kun taas mainitulla tunnetulla yhdisteellä on eräitä erittäin vakavia sivuvaikutuksia.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uuden, kaavan I mukaisen yhdisteen ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että 15 a) l-£2- (10, ll-dihydro-5H-dibentso£ä , <ä7syklohepten- 5-yyli)etyyli7pyrrolidiini 20 (CH2) 2
O
25 1,4-pelkistetään, tai b) 1,4,10,ll-tetrahydro-5H-dibentso£ä,47syklohepteeni
saatetaan vahvan emäksen läsnäollessa reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava II
3 76572
X-CHoCH,/ II
W
5 jossa X tarkoittaa lähtevää ryhmää, joka on halogeeniatomi, kuten kloori, bromi tai jodi, sulfonihapporyhmä, kuten me-taanisulfonyylioksi-, p-tolueenisulfonyylioksi-, p-bromi-bentseenisulfonyylioksi- tai bentseenisulfonyylioksiryhmä 10 tai jokin muu ekvivalentti lähtevä ryhmä tai
c) yhdiste, jolla on yleinen kaava III
15 or 111
(CH2)2 X
20 jossa X merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan pyrrolidiinin kanssa, ja saatu 1 -£2- (4,5,10, ll-tetrahydro-lH-dibentso£ä,(17-syklohepten-5-yyli)etyyli7pyrrolidiini eristetään vapaana 25 emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditio-suolana.
Ilmaisu "farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditio-suola" kattaa kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat sekä epäorgaanisten happojen, kuten 30 suola-, bromivety-, fosfori- ja rikkihapon ja vastaavien kanssa, että orgaanisten happojen, kuten maleiini-, sitruuna-, etikka-, meripihka-, omena-, viini-, kamferisulfoni-, manteli-, fumaari-, metaanisulfoni- ja p-tolueenisulfoni-hapon ja vastaavien kanssa. Farmaseuttisesti hyväksyttävien 35 happoadditiosuolojen valmistus tapahtuu sinänsä tunnetuilla ja alan asiantuntijoiden ymmärtämällä menetelmillä.
4 76572
Kaavan I mukaisessa yhdisteessä on asymmetrinen hiiliatomi, joten ko. yhdiste voi olla jonain optisena enantiomeerinään tai niiden seoksena (erikoisesti rase-maattina). Rasemaatin jakaminen voidaan suorittaa sinän-5 sä tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi jakokiteyttämäl- lä kaavan I mukaisen yhdisteen optisesti aktiivisen hapon (esim. viinihapon, kamferisulfonihapon, mantelihapon ja vastaavien) kanssa muodostettu happoadditiosuola. Optiset enantiomeerit voidaan saada kuitenkin myös käyttämällä 10 menetelmävaihtoehdossa c) optisesti enantiomeeristä lähtöainetta .
Eräs erikoisen edullinen farmaseuttisesti hyväksyttävä kaavan I mukaisen yhdisteen happoadditiosuola on l-{2- (4,5,10, ll-tetrahydro-lH-dibentso^a,j3?syklohepten-15 5-yyli)etyyli}pyrrolidiinimaleaatti.
Keksinnön mukaisen menetelmän vaihtoehdon a) mukaan voidaan kaavan I mukainen yhdiste valmistaa 1,4-pel-kistämällä toinen aromaattisista renkaista 1-^2-(10,11-dihydro-5H-dibentso£a,d^syklohepten-5-yyli)etyylitpyrro-20 lidiinissä. Pelkistimenä voidaan käyttää esimerkiksi al-kalimetallia, kuten litiumia, natriumia tai kaliumia, jolloin liuottimena käytetään nestemäistä ammoniakkia tai tällaisiin pelkistyksiin soveltuvaa amiinia, kuten metyy-liamiinia, etyyliamiinia, dimetyyliamiinia tai vastaavaa. 25 Tarkoituksenmukaisesti työskennellään protoninluovuttajän ja liuotinväliaineen läsnäollessa. Protoninluovuttajina tulevat kysymykseen ensisijassa alkoholit, kuten metano-li, etanoli, propanoli, isopropanoli, butanoli, t-butano-li, 1,1-dimetyylipropanoli, etyleeniglykolimonometyyli-30 eetteri, propyleeniglykolimonometyylieetteri ja vastaavat. Sopivia liuotinväliaineita ovat esimerkiksi eetterit, kuten dietyylieetteri, t-butyylimetyylieetteri, tetrahydro-furaani, dioksaani, etyleeniglykolidimetyylieetteri, di-glyymi ja vastaavat. Reaktiolämpötila on aina käytetyn 35 liuottimen mukaan alueella noin -50°C - reaktioseoksen kiehumislämpötila.
5 76572 1,4-pelkistys voidaan suorittaa esimerkiksi si-ten, että valmistetaan 1-/2-(10,ll-dihydro-5H-dibentso-/a,d7syklohepten-5-yyli)etyyli^pyrrolidiinin liuos liuottimen, edullisesti kiehuvan ammoniakin, liuotinväliaineen, 5 edullisesti kuivan tetrahydrofuraanin, ja protoninluovut-tajan, edullisesti kuivan t-butanolin tai etanolin, kanssa ja tähän liuokseen lisätään alkalimetalli, edullisesti litium tai natrium.
Voidaan kuitenkin toimia myös päinvastoin, ts.
10 voidaan valmistaa alkalimetallin liuos liuottimessa ja lisätä tähän 1-^2-(10,ll-dihydro-5H-dibentso£a,d^syklo-hepten-5-yyli)etyyli^pyrrolidiinin liuos liuotinväliaineen ja protoninluovuttajän seoksessa.
Edelleen eräs toteutusmuoto on, että protoninluo-15 vuttaja lisätään vasta päättyneen 1,4-pelkistyksen jäl keen reaktioseokseen. Tässä tapauksessa sopivat protoninluovutta jiksi myös happamet ammoniumsuolat, kuten ammo-niumkloridi ja vastaavat.
Haluttu 1,4-pelkistys voidaan suorittaa myös säh-20 kökemiallisesti. Sähkökemiallinen 1,4-pelkistys voidaan suorittaa jakamattomassa tai jaetussa kennossa, jolloin jakamaton kenno on edullinen. Katodimateriaali ei ole kriittinen ja voidaan käyttää platinaa, grafiittia, elohopeaa, lyijyä, nikkeliä, alumiinia ja vastaavia. Katodi-25 materiaalina käytetään edullisesti platinaa. Edullinen anodimateriaali on platina, kuitenkin myös lyijyä tai grafiittia tai muita syövyttämättömiä valmistusaineita voidaan käyttää. Liuottimina tulevat kysymykseen amiinit, kuten metyyliamiini, propyyliamiini ja etyleenidiamiini 30 tai vastaavat. Mahdollisesti voidaan myös käyttää liuotin- väliaineita, kuten tetrahydrofuraania tai dietyleenigly-kolidimetyylieetteriä, ja/tai protoninluovuttajia, kuten etanolia ja t-butanolia. Esillä olevaan menetelmä-aspektiin sopivia johtavia suoloja ovat esimerkiksi litiumklo-35 ridi, natriumkloridi, tetrabutyyliammoniumkloridi ja vastaavat. Reaktiolämpötila ei ole kriittinen, voidaan työskennellä riippumatta lisätyistä liuottimista lämpötila-alueella välillä noin -20°C - noin 100°C.
6 76572
Erikoisen edullisessa toteutusmuodossa käytetään liuottimena metyyliamiinia, johtavana suolana litiumklo-ridia ja anodi- ja katodimateriaalina platinaa, ja työskennellään lämpötilassa noin -10°C.
5 Keksinnön mukaisen menetelmän vaihtoehdon b) mukai sesti voidaan kaavan I mukainen yhdiste valmistaa siten, että 1,4,10,ll-tetrahydro-5H-dibentso/a,φsyklohepteeni saatetaan reagoimaan vahvan emäksen läsnäollessa kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa. Tarkoituksenmukaisesti muu-10 tetaan 1,4,10,ll-tetrahydro-5H-dibentso£a,d)syklohepteeni sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, dietyylieetteris-sä, dimetoksietaanissa, diglyymissä, t-butyylimetyylieet-terissä tai vastaavassa, tai seoksessaan alkaanien, kuten 15 pentaanin, heksaanin tai heptaanin kanssa yhdessä vahvan emäksen, esim. alkyyli- tai aryylilitiumyhdisteen, kuten n-butyylilitiumin, metyylilitiumin tai fenyylilitiumin kanssa, tai alkalimetaalliamidien, kuten litiumdi-isopro-pyyliamidin tai natriumamidin, tai natriumhydridin tai 20 vastaavien kanssa vastaavaksi anioniksi, ja tämä saatetaan reagoimaan kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa. Käytetystä emäksestä riippuen voidaan työskennellä lämpötiloissa väliltä noin -70°C - noin huoneen lämpötila.
Keksinnön mukaisen menetelmän vaihtoehdon c) mu-25 kaisesti voidaan kaavan I mukainen yhdiste valmistaa siten, että kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan pyrrolidiinin kanssa. Tämä reaktio tapahtuu tarkoituksenmukaisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa happoa sitovan aineen läsnäollessa. Esillä olevaan menetelmä-30 aspektiin sopivia liuottimia ovat esim. eetterit, kuten dietyylieetteri, t-butyylimetyylieetteri, tetrahydrofuraa-ni, etyleeniglykolidimetyylieetteri ja vastaavat, alkoholit, kuten etanoli, etyleeniglykoli ja vastaavat, ja ylimäärä pyrrolidiiniä. Happoa sitovina aineina tulevat kysy-35 mykseen epäorgaaniset emäkset, kuten kalium- ja natrium-karbonaatti ja vastaavat, tai orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini, kinuklidiini ja vastaavat, tai ylimäärä pyrrolidiiniä. Edullisessa toteutusmuodossa käytetään yli- 7 76572 määrä pyrrolidiiniä liuottimena ja samanaikaisesti happoa sitovana aineena. Reaktiolämpötila voi vaihdella alueella noin 0°C - reaktioseoksen kiehumislämpötila, ja se on luonnollisesti riippuvainen X:llä merkityn lähtevän ryh-5 män reaktiivisuudesta.
Kaavan I mukainen yhdiste eristetään keksinnön mukaisesti vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana. Vapaan emäksen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan eristäminen 10 tapahtuu sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esim. uuttamis ta! suodatusmenetelmillä, mahdollisesti jakokiteyttämällä, kromatografisilla menetelmillä, kuten kaasukromatografi-sesti ja korkeapaine-nestekromatografisesti, tai tislaamalla, tai sopivasti yhdistelemällä useampia näistä tunne-15 tuista menetelmistä.
Lähtöaineena käytetty l-^2-(10,ll-dihydro-5H-di-bentso^a,d/syklohepten-5-yyli)etyyli^pyrrolidiini on tunnettu yhdiste. Siitä huolimatta useat jäljempänä esitetyt esimerkit sisältävät yksityiskohtaisia ohjeita liittyen 20 tämän aineen valmistukseen.
Lähtöaineena käytetty 1,4,10,ll-tetrahydro-5H-di-bentso/a,d/syklohepteeni valmistetaan edullisesti tunnetusta 10, ll-dihydro-5H-dibentso^a,d./syklohepteenistä vastaavasti pelkistämällä analogisesti esitetyn menetelmä-25 vaihtoehdon a) kanssa.
Kaavan III mukaiset lähtöaineina käytettävät yhdisteet voidaan valmistaa siten, että 10,ll-dihydro-5H-dibentso^a,ci)syklohepteeni-5-etanoli pelkistetään analogisesti edellä kuvattua menetelmävaihtoehtoa a) vastaavas-30 ti ja hydroksiryhmä saadussa 1,4,10,ll-tetrahydro-5H-di- bentso^a,d^syklohepteeni-5-etanolissa muutetaan lähteväksi ryhmäksi. Tämä reaktio tapahtuu tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi käsittelemällä 1,4,10,ll-tetrahydro-5H-dibentso^aid^syklohepteeni-S-etanoli halogenoivalla ai-35 neella, kuten tionyylikloridilla, fosforioksikloridilla, fosforipentakloridilla, hiilitetrabromidi/trifenyylifos-fiinilla, jodi/punaisella fosforilla tai vastaavalla, tai reaktiivisella sulfonihappojohdannaisella, kuten mesyyli- 8 76572 kloridilla, tosyylikloridilla, brosyylikloridilla, bents- eenisulfonihappokloridilla tai vastaavalla, ja haluttaes sa vaihtamalla sulfonihapporyhmä halogeeniatomiin tunnetuilla menetelmillä. 10,ll-dihydro-5H-dibentso£a,d?syklo-5 hepteeni-5-etanoli on tunnettu yhdiste? siitä huolimatta sisältävät jotkut jäljempänä esitetyt esimerkit yksityiskohtaisia tämän aineen valmistusta koskevia ohjeita.
Kaavan III mukaiset yhdisteet ja 1,4,10,11-tetra-hydro-5H-dibentso^a,d/syklohepteeni ovat samoin esillä 10 olevan keksinnön kohteina.
Yllättävästi on osoittautunut, että keksinnön mukaiset tuotteet kykenevät estämään histamiinin H^-vaiku-tuksen. Kaavan I mukainen yhdiste ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat siten arvokkaita 15 histamiini-H^:tä vastustavia aineita, ja ne soveltuvat erikoisesti allergisten reaktioiden hoitoon ja torjuntaan, kuten nokkosihottumaan, heinänuhaan, anafylaksiaan ja lää-keaineyliherkkyyteen. Näitä histamiini-H^:tä vastustavia ominaisuuksia voidaan esittää seuraavien uros- ja naaras-20 marsuille (paino 240 - 300 g; SPF, Fiillinsdorf) tehtyjen kokeiden avulla:
Koe-eläimet (10 annosta kohti) pidettiin 24 tunnin ajan ennen kokeen alkua ravinnotta, jolloin vettä oli saatavissa vapaasti. Tunnin kuluttua kokeiltavan aineen 25 (10 ml/kg) antamisesta suun kautta koe-eläimet saivat tap pavan annoksen histamiini-dihydrokloridia (10 mg/kg ihon alaisesti). Suojaamattomat eläimet (vain histamiini-dihyd-rokloridilla käsitellyt eläimet) kuolivat tunnin kuluessa. Eloon jääneiden suojattujen eläinten laskennan jälkeen il-30 moitettiin ED,.q probitmenetelmän mukaan. EDj-q on se annos, joka tarvitaan 50 % kokeiltavalla aineella käsiteltyjen eläinten kuolemalta suojaamiseksi.
1-^-(4,5,10,11-tetrahydro-lH-dibentso^a,ά)syklo-hepten-5-yyli)etyyli^pyrrolidiinimaleaatille ilmoitettiin 35 EDj-g-arvoksi 0,18 mg/kg suun kautta annettuna ja LD50- arvoksi 200 mg/kg (suun kautta annettuna 5:nä peräkkäisenä päivänä hiirille).
9 76572
Verrattaessa uuden kaavan I mukaisen yhdisteen (yhdiste A) terapeuttisia ominaisuuksia BE-patenttijulkaisun 620 169 esimerkin 7 yhdisteen (yhdiste B) terapeuttisiin ominaisuuksiin 5
Yhdiste A '^J
II I kaavan I mukainen uusi yhdiste Ί 10 f N^i
Yhdiste B \y^y ^ L\ IL \ 15 BE-patenttijulkai- \ sun 620 169/ esi- J merkin 7 yhdiste Ω 20 todettiin, että keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetulla yhdisteellä A on erinomaiset antihistamiini-H^-ominaisuudet, mutta sillä ei ole mitään haitallisia sivuvaikutuksia. Annoksella 50 mg/kg p.o. havaitut syljen eri- 25 tys ja lievä rentoutuminen olivat harmittomia ja siten hyväksyttäviä sivuvaikutuksia. Tunnetulla vertailuyhdis-teellä, ts. yhdisteellä B oli samanlaiset erinomaiset an-tihistamiini-H^-ominaisuudet kuin uudelle yhdisteellä A, mutta yhdisteellä B oli lisäksi niin vakavia sivuvaikutuk- 30 siä, että sen kliininen kehittäminen ei tule kysymykseen.
Kaavan I mukaisella yhdisteellä ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla voi olla käyttöä lääkkeinä, esim. farmaseuttisten valmisteiden muodossa.
35 Farmaseuttiset valmisteet voidaan antaa oraalises ti, esim. tablettien, kiilloitettujen tablettien, rakeiden, kovien ja pehmeiden gelatiinikapselien, liuosten, emulsioiden tai suspensioiden muodossa. Antaminen voi ta 10 76572 pahtua kuitenkin myös peräsuoleen, esim. peräpuikkojen muodossa, tai parenteraalisesti, esim. ruiskeliuosten muodossa.
Farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi 5 voidaan keksinnön mukaiset tuotteet yhdistää farmaseuttisesti inertteihin epäorgaanisiin tai orgaanisiin kantaja-aineisiin. Tällaisina kantaja-aineina voidaan käyttää tabletteihin, kiiloitettuihin tabletteihin, makeisiin ja koviin gelatiinikapseleihin esimerkiksi laktoosia, mais-10 sitärkkelystä tai sen johdannaisia, talkkia, steariinihap-poa tai sen suoloja, ja vastaavia. Pehmeisiin gelatiinikapseleihin soveltuvat kantaja-aineiksi esimerkiksi kasvi-öljyt, vahat, rasvat, puolikiinteät ja nestemäiset poly-olit, ja vastaavat; vaikuttavan aineen ominaisuuksien mu-15 kaan ei pehmeissä gelatiinikapseleissa kuitenkaan aina tarvita kantaja-ainetta. Liuosten ja siirappien valmistukseen soveltuvat kantaja-aineiksi esimerkiksi vesi, poly-olit, sakkaroosi, inverttisokeri, glukoosi ja vastaavat. Ruiskeliuoksiin soveltuvat kantaja-aineiksi esimerkiksi 20 vesi, alkoholit, polyolit, glyseriini, kasviöljyt ja vas taavat. Peräpuikkoihin soveltuvat kantaja-aineiksi esimerkiksi luonnolliset tai kovetetut öljyt, vahat, rasvat, puolikiinteät tai nestemäiset polyolit, ja vastaavat.
Farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää vielä 25 säilöntäainetta, liuotinväliainetta, stabilointiainetta, verkkoutusainetta, emulgointiainetta, makeutusainetta, väriainetta, aromiainetta, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseen, puskureita, pinnoiteainetta tai hapetuksen-estoainetta. Ne voivat sisältää myös muita terapeuttises-30 ti arvokkaita aineita.
Annostelu voi vaihdella laajoissa rajoissa ja se on luonnollisesti sovellettava jokaisessa yksityistapauksessa henkilökohtaisiin ominaisuuksiin. Yleensä lienee suun kautta annettaessa sopiva päiväannos kaavan I mu-35 kaista yhdistettä tai sen suolaa noin 10 - 150 mg.
Π 76572 Käyttöesimerkki 1-/2-(4,5,10,ll-tetrahydro-lH-dibentso/a,d)syklo-hepten-5-yyli)etyyli/pyrrolidiinimaleaattia voidaan käyttää seuraavasti farmaseuttisten valmisteiden valmistuk-5 seen:
Kapselit mq/kapseli
Vaikuttava aine 6,98
Maissitärkkelys 20,00
Maitosokerijauhe 40,00 10 Maitosokeri, kiteinen 68,02
Talkki 4,50
Magnesiumstearaatti 0,50_
Kapselin täyttöpaino 140,00 15 Vaikuttava aine sekoitetaan apuaineisiin ja seu lotaan. Uuden sekoittamisen jälkeen täytetään saatu kapse-lintäyttömassa täysautomaattisessa kapselintäyttökoneessa sopivan kokoisiin gelatiinikapseleihin.
20 Seuraavat suoritusesimerkit kuvaavat lähemmin esillä olevaa keksintöä. Suoritusesimerkeissä on kaikki lämpötilat annettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1 a) Seosta, joka sisältää 208 g 10,ll-dihydro-5H-di-25 bentso/a,d^syklohepten-5-onia, 2 1 etanolia, 200 g nat-riumhydroksidia ja 300 g sinkkijauhetta, lämmitetään sekoittaen 2 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Vielä lämmin reaktioseos suodatetaan piimään läpi pesten noin litralla metanolia. Kun keltainen liuos on haihdutettu noin 30 litraksi, jaetaan saatu paksu puuro 2 l:aan kloroformia ja 1 l:aan vettä. Emäksinen vesikerros säädetään jäissä jäähdyttäen noin 400 ml:11a väkevää suolahappoa pH-arvoon 3-4, ja ravistellaan 1 1:11a kloroformia. Yhdistetyt klo-roformiuutteet pestään vedellä neutraalireaktioon ja sen 35 jälkeen kuivataan magnesiumsulfaatilla pienen määrän ak tiivihiiltä läsnäollessa. Kun kirkas, heikosti kellertävä liuos on suodatettu, ja haihdutettu, saadaan 10,11-dihyd-ro-5H-dibentso/a,d^syklohepten-5-oli melkein valkeana, kiteisenä massana; sp. 89 - 91°C.
12 76572 Näyte tästä aineesta kiteytetään uudelleen eette-ri/petrolieetteristä, jolloin saadaan puhdas tuote, jonka sp. on 92 - 93°C.
b) Liuokseen, joka sisältää 201,5 g raakaa 10,11-di-5 hydro-5H-dibentso/a,d/syklohepten-5-olia 700 ml:ssa kuivaa bentseeniä, tiputetaan 40 minuutin kuluessa 350 ml tionyylikloridia lämpötilassa välillä 30 - 40°C. Sitten liuosta kuumennetaan vielä 1,5 tuntia palautusjäähdyttäen ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös laimennetaan 2-3 kertaa 10 kulloinkin 300 ml:11a bentseeniä ja haihdutetaan kulloinkin kuiviin jälleen. Saadaan 5-kloori-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeniä beigenä, kiteisenä massana; sp. 99 - 101°C; joka käytetään enempää puhdistamatta seuraavassa vaiheessa.
15 Kiteyttämällä uudelleen hiilitetrakloridista saa daan aine, jonka sp. on 104 - 105°C.
c) Seosta, joka sisältää 11,4 g magnesiumlastuja, 151,5 g malonihappodietyyliesteriä ja 300 ml kuivaa etanolia, lämmitetään argonilmakehässä 30 minuuttia 60°C:ssa.
20 Kiivaan reaktion vaimennuttua lämmitetään vielä 1 tunnin ajan palautusjäähdyttäen kiehuvaksi ja sitten haihdutetaan tyhjössä. Jäännökseen lisätään 2 kertaa kulloinkin 300 ml kuivaa bentseeniä ja haihdutetaan kulloinkin hyvin. Saatu jäännös liuotetaan argonilmakehässä 350 ml:aan kui-25 vaa tetrahydrofuraania. Tähän tiputetaan huoneen lämpötilassa 20 minuutin kuluessa liuos, joka sisältää 195,5 g 5-kloori-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeniä 500 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen yön yli samalla sekoittaen 30 ja haihdutetaan sitten tyhjössä. Saatu jäännös jaetaan 2,0 l:aan tolueenia ja 500 ml:aan jäävettä. Orgaaninen kerros pestään peräkkäin 2 kertaa kulloinkin 500 ml:11a suolahappoa, 2 kertaa 500 ml:lla vettä, 2 kertaa 250 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta ja useita kerto-35 ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Saadaan 10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d7-syklohepteeni-5-malonihappo-dietyyliesteriä oranssina öljynä.
13 76572 d) Liuosta, joka sisältää 305 g raakaa 10,11-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5-malonihappo-dietyylieste-riä ja 138 g kaliumhydroksidia 1,5 l:ssa etanolia ja 400 mlrssa vettä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen ja samal-5 la sekoittaen 1,5 tuntia ja sen jälkeen haihdutetaan tyhjössä. Saatu jäännös jaetaan 1 Iraan eetteriä ja 1 Iraan jäävettä.Vesipitoinen, emäksinen kerros ravistellaan vielä 500 ml tila eetteriä, tehdään happameksi jäissä jäähdyttäen noin 220 mlr11a väkevää suolahappoa ja 10 ravistellaan 2 lrlla eetteriä. Eetterikerros pestään 3 kertaa kulloinkin 500 mlr11a vettä; pesuvesi uutetaan 1 lrlla eetteriä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestään vielä 3-4 kertaa kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan noin 400 mlrn 15 tilavuuteen. Laimennetaan 300 mlrlla petrolieetteriä, jäähdytetään saatu kirkas liuos jäähauteessa ja annetaan seistä yön yli 4°Crssa. Kiteytynyt aine suodatetaan imulla petrolieetterillä pesten. Saadaan 10,ll-dihydro-5H-dibent-so^a,d^syklohepteeni-5-malonihappoa; sp. 183°C (dekarbok-20 syloituen).
e) 200 g 10,ll-dihydro-5H-dibentso£a,d}sykloheptee-ni-5-malonihappoa lämmitetään 30 minuutin aikana sekoittaen 180°Crseen. Kun on jäähdytetty 120°Crseen, lisätään noin 1 1 bentseeniä ja lämmitetään sekoittaen ja palautus- 25 jäähdyttäen kiehuvaksi, kunnes kaikki kiteytynyt aine on jälleen liuennut. Seuraavaksi lisätään 500 ml heksaania, jäähdytetään sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen noin 10°Crseen, annetaan seistä yön yli kylmässä ja suodatetaan saatu kidepuuro imulla. Kun on pesty petrolieetterillä ja 30 kuivattu tyhjökuivauskaapissa 50°Crssa, saadaan 10,11-di- hydro-5H-dibentso£a,d^syklohepteeni-5-etikkahappoa beigei-nä kiteinä; sp. 163 - 165°C.
f) Seos, joka sisältää 160 g 10,ll-dihydro-5H-di-bentso/a,d^syklohepteeni-5-etikkahappoa ja 230 ml tionyy- 35 likloridia, lämmitetään 2,5 tunnin kuluessa palautusjääh dyttäen kiehuvaksi. Kun reaktioseos on haihdutettu tyhjössä, lisätään jäännökseen 2 kertaa kulloinkin 300 ml kuivaa bentseeniä ja haihdutetaan kulloinkin kuivaksi. Saadaan 14 76572 10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d7syklohepteeni-5-etikkahap-pokloridia punaruskeana öljynä.
g) Seos, joka sisältää 270 ml pyrrolidiinia ja 400 ml kuivaa bentseeniä, sekoitetaan argonkehässä 0 - 5 20°C:ssa tipoittain liuokseen, jossa on 174,4 g 10,11-di- hydro-5H-dibentso^a,d/syklohepteeni-5-etikkahappoklori-dia 400 ml:ssa kuivaa bentseeniä. Reaktioseosta kuumennetaan vielä 1 tunti palautusjäähdyttäen, annetaan jäähtyä noin 30°C:seen ja kaadetaan noin 2 l:lle jäävettä.
10 Vesikerros erotetaan ja ravistellaan 1 1:11a bentseeniä.
Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään peräkkäin 2 kertaa kulloinkin 500 ml:11a 2-n natronlipeää, 500 ml:11a vettä, 500 ml :11a 2-n suolahappoa ja 2 tai 3 kertaa kulloinkin 500 ml:11a kyllästettyä keittosuolaliuosta, 15 kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään. Kun jäännös on otettu 500 ml:aan kuumaa asetonia, annetaan jäähtyä 50°C:seen ja lisätään 1,2 1 petrolieetteriä. Annetaan seistä yön yli 4°C:ssa ja saadaan kiteytyneen aineen suodatuksen jälkeen l-^(10,ll-dihydro-5H-dibentso-20 /a,£.7syklohepten-5-yyli)asetyyli^pyrrolidiiniä; sp. 130 - 131°C. Emäliuoksesta saadaan vielä toinen annos haluttua amidia; sp. 128 - 130°C.
h) Argonkehässä sekoitettuun seokseen, joka sisältää 28,5 g litiumalumiinihydridiä ja 300 ml kuivaa diok- 25 saania, lisätään 1,25 tunnin kuluessa tipoittain liuos, joka sisältää 230 g 1-£(10,ll-dihydro-5H-dibentso^a,d)-syklohepten-5-yyli)asetyyli^pyrrolidiinia 700 ml:ssa kuivaa dioksaania, jolloin lämmitetään palautusjäähdyttäen kiehuvaksi. 10 minuutin kuluttua lisäyksen loppumi-30 sesta jäähdytetään noin 10 - 15°C:seen ja hajotetaan yli määrä litiumalumiinihydridiä varovasti lisäämällä 200 ml etyyliasetaattia, jolloin lämpötila nousee noin 40°C:seen. Reaktioseos jäähdytetään seuraavaksi noin 10°C:seen ja hydrolysoidaan jäähdyttäen tiputtamalla hitaasti noin 35 250 ml vettä joukkoon. Suodatetaan imulla 15 76572 pesten noin 200 ml:11a kloroformia ja haihdutetaan tyhjössä. Jäljelle jäänyt ruskea öljy liuotetaan 1 l:aan eetteriä ja ravistellaan peräkkäin 300 ml:11a ja 150 ml: 11a 2N suolahappoa ja kaksi kertaa kulloinkin 100 ml:11a 5 vettä. Hapan vesikerros tehdään emäksiseksi noin 100 ml: 11a 28 % natronlipeää jäissä jäähdyttäen ja ravistellaan peräkkäin 500 ml:11a ja kahdesti kulloinkin 300 ml:11a heksaania. Orgaaniset uutteet pestään kahdesti kulloinkin 250 ml:11a kyllästettyä ruokasuolaliuos-10 ta ja kahdesti kulloinkin 250 ml:11a tislattua vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla spaattelinkärjellisen aktiivihiiltä läsnäollessa ja haihdutetaan tyhjössä. Kun jäännös on kuivattu tyhjössä 40°:ssa, saadaan 1-/2-(10,11-dihydro-5H-dibentso^ä,djsyklohepten-5-yyli)etyyli^pyrro-15 lidiinia vaaleankeltaisena öljynä, joka kiteytyy hitaasti; sp. 51-53°. Tislaamalla raaka emäs argonkehässä
Hickmann-laitteella 163-165°/12,0 Pa saadaan puhdasta ainetta sulamispisteeltään 53,5-54°.
i) Seokseen, joka sisältää 2,6 1 kuivaa ammoni-20 äkkiä ja 1,6 1 kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään -50°: ssa argonkehässä 10,4 g litiumia. 2,5 minuutin jälkeen lisätään tumman siniseen reaktioliuokseen hyvin sekoittaen -50...-43°:ssa 6 minuutin kuluessa -50°:seen esijäähdytetty liuos, joka sisältää 150 g 1-^2-(10,11-25 dihydro-5H-dibentso/a,d^syklohepten-5-yyli)etyyli}pyrro- lidiinia ja 351 g t-butanolia 1,8 l:ssa kuivaa tetrahydro furaania. Kun lisäys on päättynyt, sekoitetaan tummansinistä reaktioseosta -43°...-39°:ssa, kunnes väri häviää (noin 10 minuuttia). Edelleen 2 minuutin 30 kuluttua lisätään 12,0 g natriumbentsoaattia ja poiste taan seuraavaksi ammoniakki. Jäännös pestään seuraavaksi kuudesti kulloinkin 500 ml:11a kyllästettyä ruokasuola-liuosta, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Saatu vaaleanruskea öljy puhdistetaan pylväs-35 kromatografisesti 500 g:11a alumiinioksidia (aktiivi- 16 76572 suusaste II, neutraali) eluoiden bentseenillä, jolloin saadaan raakaa 1-/2-(4,5,10,11-tetrahydro-lH-dibentso-,/a,d7syklohepten-5-yyli) etyylf/pyrrolidiinia vaaleankeltaisena öljynä, joka kiteytyy hitaasti seistessään.
5 j) 660 g raakaa l-/2-(4,5,10,ll-tetrahydro-lH- dibentso/a,d7syklohepten-5-yyli)etyyli7pyrrolidiinia liuotetaan argonkehässä hiukan lämmittäen (noin 40°: seen) 3,0 Iraan asetonia. Saatu liuos jäähdytetään noin 10°:seen ja siihen lisätään sekoittaen noin 10°: 10 seen esijäähdytetty liuos, joka sisältää 264,0 g raale-iinihappoa 1,6 lrssa asetonia ja laimennetaan 4,0 1:11a n-heksaania johtaen argonia liuoksen läpi. 15 tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa valolta suljettuna suodatetaan muodostunut kidepuuro imulla, pestään kahdesti 15 kulloinkin 1,0 1:11a petrolieetteriä ja kuivataan tyh-jökuivauskaapissa 20 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Saadaan 1-/2-(4,5,10, ll-tetrahydro-lH-dibentso/a,^-syklohepten-5-yyli)etyyli^pyrrolidiini-maleaattia sulamispisteeltään 127-129°. Emäliuoksesta saadaan haih-20 duttamalla noin 1 l:ksi vielä toinen annos sulamispisteeltään 123-125°.
k) Seosta, joka sisältää 8 g 1-/2-(4,5,10,11-tetrahydro-lH-dibentsoJjl,syklohepten-5-yyli)etyyli^-pyrrolidiini-maleaattia, 20 ml 3N natronlipeää ja 50 ml 25 eetteriä, ravistellaan niin kauan, että muodostuu kaksi kirkasta kerrosta. Kun vesikerros on erotettu, kuivataan eetterinen liuos magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan kiteistä 1-^2-(4,5,10,11-tetrahydro-lH-dibentso-/e^d/'syklohepten-S-yyli)etyyli^pyrrolidiiniä sulamispis-30 teeltään 57-58,5°, joka sulaa matalalla kiehuvasta petro-lieetteristä uudelleen kiteytettynä -25°:ssa välillä 61-63°.
l) Suorittamalla 10 g:lie yllä saatua ainetta korkeapainenestekromatografia kahdella sarjaan kytke- 35 tyllä kaupassa saatavalla esitäytetyllä piihappogeeli- pylväällä (5,7 x 30 cm) saadaan yhdeksänkertaisen uudel- 17 76572 leen kierrättämisen jälkeen eluoimalla 10 %:isella tetra-hydrofuraanilla ja 0,5 %nsella isopropyyliamiinilla n-heksaanissa ja kiteyttämällä uudelleen petrolieetteris-tä (matalalla kiehuva) -25 :ssa puhdasta 1-^2-(4,5,-5 10,11-tetrahydro-lH-dibentso/a ,d7syklohepten-5-yyli)- etyyli^pyrrolidiinia sulamispisteeltään 63-65°.
Uudelleen kiteytettynä asetoni n-heksaanista on ylläesitetystä aineesta valmistetulla maleiinihappo-suolalla sulamispiste 129-131°.
10 Esimerkki 2 a) Seokseen, jota sekoitetaan -40°:ssa ja joka sisältää 1,28 1 kuivaa tetrahydrofuraania ja 2,1 1 nestemäistä kuivaa ammoniakkia, lisätään 8,6 g litiumlan-kaa. Sekoitetaan 2 minuutin ajan ja lisätään seuraavak- 15 si -40°:seen esijäähdytetty liuos, joka sisältää 80,0 g 10,ll-dihydro-5H-dibentso^a,d7syklohepteeniä 1,44 l:ssa kuivaa tetrahydrofuraania ja 280 g:ssa t-butanolia 6 minuutin aikana. Kun väri on vaihtunut sinisestä värittömäksi, lisätään 6,0 g natriumbentsoaattia ja haihdute-20 taan ammoniakki. Reaktioseos pestään kolmesti kulloinkin 500 ml:11a vettä. Yhdistetyt pesuvedet uutetaan kahdesti kulloinkin 1,0 1:11a eetteriä. Orgaaniset kerrok set yhdistetään, pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään.
25 öljymäinen jäännös puhdistetaan kiteyttämällä jaksot-tain petrolieetteristä (matalalla kiehuva) -25°:ssa.
___ v,
Saadaan 1,4,10,ll-tetrahydro-5H-dibentso^a,d/syklohep-teeniä valkoisina kiteinä sulamispisteeltään 42,5-43°.
b) 1,0 g:aan 1,4,10,ll-tetrahydro-5H-dibentso-30 £a,d/syklohepteeniä 20 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania lisätään välillä -70.-.-60° tipoittain 9,0 ml noin 0,85 M n-butyylilitiumliuosta heksaanissa. Sekoitetaan 60 minuutin ajan -70°:ssa ja 30 minuutin ajan -30°:ssa, tiputetaan joukkoon liuos, joka sisältää 2,1 g 2-kloorietyy-35 lipyrrolidiiniä 5 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania -30°: ssa ja sekoitetaan seuraavaksi vielä 30 minuutin 18 76572 ajan -30°:ssa, 3 tunnin ajan 0-5°:ssa ja 30 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. Kun reaktioseos on haihdutettu kuiviin, liuotetaan jäljelle jäänyt jäännös tolu-eeniin ja pestään vedellä ionittomaksi. Orgaaninen ker-5 ros suodatetaan eluoiden tolueenilla alumiinioksidin läpi (aktiivisuusaste II, neutraali). Saadaan raakaa 1- ^2-(4,5,10,ll-tetrahydro-lH-dibentso£a,d?syklohepten- 5-yyli)-etyyli^pyrrolidiinia.
Preparatiivisella kaasukromatografialla käyt-10 täen 2 m pitkää (halkaisija: 40 mm) 4 %:isella Carbowax 20M:llä täytettyä (polyetyleeniglykoli) kolonnia (kantaja-aine: Chromosorb G NAW (piimää)) saadaan uunin lämpötilassa 220° käyttäen heliumia kantajakaasuna puhdasta 1-^2-(4,5,10, H-tetrahydro-lH-dibentso,(a,d7-15 syklohepten-5-yyli)etyyli^pyrrolidiinia sulamispisteel tään 58-60°.
Esimerkki 3 a) 1,0 g: aan 10, ll-dihydro-5H-dibentso^iT,d^-syklohepteeniä 25 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania li-20 sätään -70°:ssa tipoittain 6,8 ml noin 1,14 M n-butyyli-litiumin liuosta heksaanissa. Sekoitetaan 60 minuutin ajan -70°:ssa, tiputetaan seuraavaksi -30°:ssa 1,1 g 2- kloorietyylipyrrolidiiniä 2,5 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania joukkoon ja sekoitetaan 1 tunnin ajan 30°:ssa 25 ja 3 tunnin ajan 0-5°:ssa. Kun reaktioseos on haihdutettu kuiviin, liuotetaan jäljelle jäänyt jäännös tolu-eeniin ja pestään vedellä. Orgaaninen kerros suodatetaan tolueenilla eluoiden 10 g:n alumiinioksidia (aktiivisuus-aste II, neutraali) läpi. Saadaan raakaa 1-^2-(10,11-di-30 hydro-5H-dibentso/a,d7syklohepten-5-yyli)etyyli^pyrroli- diiniä keltaisena öljynä.
Kun tämä tuote on puhdistettu esimerkin lh) ohjeiden mukaan, saadaan esimerkkien li) - 11) ohjeiden mukaan puhdasta 1-^2-(4,5,10,11-tetrahydro-lH-dibentso-35 /a,d?syklohepten-5-yyli)etyyli^pyrrolidiiniä.
19 76572
Esimerkki 4 a) Argonkehässä sekoitettu liuos, joka sisältää 58,3 g dibentsosuberaania 750 ml:ssa tetra-hydrofuraania, jäähdytetään jäähauteella noin 10°:seen 5 ja siihen lisätään tipoittain 190 ml noin 2M butyyli-litiumin liuosta heksaanissa. Tummanpunaista reaktio-liuosta lämmitetään 2 tunnin ajan palautusjäähdyttäen kiehuvana. Noin 10°:seen jäähdytettyyn reaktioliuokseen johdetaan 15 minuutin ajan etyleenioksidia, sekoitetaan 10 seuraavaksi 1 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja lämmitetään lopuksi vielä 30 minuutin ajan palautusjäähdyttäen kiehuvana. Jäähtynyt reaktioseos kaadetaan 300 ml:lie jääkylmää 3N suolahappoa ja se ravistellaan kahdesti kulloinkin 2 1:11a eetteriä. Orgaaniset uutteet pes-15 tään 500 ml:11a 2N kaliumbikarbonaattiliuosta, yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös uutetaan kolmasti kulloinkin 50 ml:11a pen-taania. Saadaan 10,ll-dihydro-5H-dibentso^a,d/syklo-heptaani-5-etanolia hyvin viskoosin kellertävän öljyn 20 muodossa, Rf: 0,25 (tolueeni/etyyliasetaatti, 9:1).
b) Argonilmakehässä sekoitettuun seokseen, joka sisältää 80,0 g 10,ll-dihydro-5H-dibentso^ä,d^syklohep-teeni-5-etanolia, 195,7 ml kuivaa etanolia, 2,0 1 kuivaa tetrahydrofuraania ja 3,2 1 kuivaa tislattua ammo- 25 niakkia, lisätään -30°···-31°:ssa 25,09 g natriumia (3-4 palasta). Kun eksoterminen reaktio on vaimentunut, sekoitetaan reaktioseosta vielä noin 10 minuutin ajan ja seuraavaksi lisätään annoksittain yhteensä 60 g ammoniumkloridia. Kun ammoniakki on poistettu, pestään 30 jäljelle jäänyt suspensio kolmesti kulloinkin 800 ml :11a kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta. Vesiuutteet ravistellaan kahdesti kulloinkin 1,5 1:11a eetteriä. Orgaaniset kerrokset pestään 800 ml :11a vettä, yhdistetään, kuivataan ja haihdutetaan tyhjössä. Saadaan raakaa 4,5,10,-35 ll-tetrahydro-lH-dibentso£ä,d^syklohepteeni-5-etanolia öljyn muodossa, joka käytetään seuraavassa vaiheessa enempää puhdistamatta.
20 76572 c) Huoneen lämpötilassa sekoitettuun liuokseen, joka sisältää 87,5 g raakaa 4,5,10,11-tetrahydro-lH-dibentso/a, ci/syklohepteeni-5-etanolia, 103,7 g p-tolu-eenisulfonikloridia ja 7,2 g bentsyylitrietyyliammonium- 5 kloridia 1440 mlsssa metyleenikloridia, lisätään liuos, joka sisältää 664 g natriumhydroksidia 996 mlsssa vettä ja sekoitetaan seosta yli yön huoneen lämpötilassa. Reak-tioseokseen lisätään 2 1 jäävettä ja se ravistellaan 3 l:n metyleenikloridia kanssa. Orgaaniset uutteet pestään ve-10 dellä neutraaliksi. Jäljelle jääneet vesiuutteet uutetaan seuraavaksi kolmesti kulloinkin 2 1:11a metyleenikloridia. Orgaaniset uutteet yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Kun kiinteä jäännös on kiteytetty neljä kertaa uudelleen tolueenista, saa-15 daan puhdasta 2-(4,5,10,ll-tetrahydro-lH-dibentso^a,d/- syklohepten-5-yyli)etyyli-p-tolueenisulfonaattia sulamispisteeltään 150-151°.
d) Suspensiota, joka sisältää 59,8 g 2-(4,5,10,11-tetrahydro-lH-dibentso^a,dfsyklohepten-5-yyli)etyyli-p- 20 tolueenisulfonaattia 180 mlsssa pyrrolidiiniä, sekoite taan 21 tunnin ajan huoneen lämpötilassa argonke-hässä, kaadetaan sen jälkeen jäille ja 300 ml s aan vettä ja ravistellaan kahdesti kulloinkin 1,2 1:11a tislattua eetteriä. Orgaaniset uutteet pestään kahdesti kulloin-25 kin 400 ml s 11a vettä ja vähällä jäällä, yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan kahdesti kulloinkin 100 ml s aan kuivaa toluee-nia ja haihdutetaan saadut liuokset kulloinkin kuiviin. Saadaan 1-^2-(4,5,10,11-tetrahydro-lH-dibentso^a,d2-30 syklohepten-5-yyli)etyyLi^pyrrolidiiniä öljyn muodossa, joka seisomaan jätettäessä kiteytyy; sp. 56-57°. Kiteyttämällä uudelleen pentaanista saadaan tuote sulamispisteeltään 62°.
e) Analogisesti esimerkin lj) ohjeiden kanssa saa-35 daan 1-^2-(4,5,10,11-tetrahydro-lH-dibentso^a,d^syklo- hepten-5-yyli)etyyli^pyrrolidiinimaleaattia sulamispisteeltään 129 - 130°.
21 76572
Esimerkki 5 a) Argonkehässä sekoitettuun suspensioon, joka sisältää 35,6 g litiumalumiinihydridiä 1,5 l:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, tiputetaan 90 minuutin kulu- 5 essa liuos, joka sisältää 237 g 10,ll-dihydro-5H-dibentso-^a,dysyklohepteeni-5-etikkahappoa 1 l:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta kuumennetaan sitten 90 min ajan palautusjäähdyttäen, se jäähdytetään ja siihen lisätään peräkkäin tipoittain 35,6 ml vettä, 35,6 ml 15 % 10 natronlipeää ja 106,8 ml vettä. Muodostunut suspensio suodatetaan samalla kun sitä pestään useita kertoja 2 1:11a tetrahydrofuraania. Kun liuotin on poistettu tyhjössä, jäännös liuotetaan kolmesti kulloinkin 500 ml:aan tolueenia, jolloin saadut liuokset kulloinkin haihdute-15 taan. Saadaan puhdasta 10, ll-dihydro-5H-dibentso/a,d,/syklo-hepteeni-5-etanolia öljyn muodossa, joka kiteytyy hitaasti.
b) Saatu aine muutetaan analogisesti esimerkkien 4b) - 4f) ohjeiden mukaan 1-/2-(4,5,10,11-tetrahydro-lH-dibentso/a,d7 syklohepten-5-yyli)-etyyli^pyrrolidii- 20 niksi.
Esimerkki 6 a) Argonkehässä sekoitettuun 10°:seen jäähdy tettyyn liuokseen, joka sisältää 39 g natriumia 850 ml: ssa kuivaa etanolia, lisätään 60 minuutin kuluessa ti-25 poittain liuos, joka sisältää 208,2 g dibentsosubero- nia 600 ml:ssa kuivaa etanolia. Sekoitetaan 60 minuutin ajan 10°:een lämpötilassa ja lisätään seuraavaksi 5 minuutin kuluessa 318 g trietyylifosfonoasetaattia 400 ml: ssa etanolia (Horner-reagenssi). Sekoitetaan vielä 261 30 tuntia huoneen lämpötilassa, jolloin kulloinkin 24, 101, 173 ja 197 tunnin kuluttua lisätään kulloinkin 85 ml Horner-reagenssia. Seuraavaksi haihdutetaan reaktioseos ja kaadetaan jäännös jää-vesi-seokseen (500 ml H20). Sen 22 76572 jälkeen kun on ravisteltu kulloinkin 1 l:n heksaania kanssa, pestään orgaaniset uutteet 500 ml:11a vettä, yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu raakatuote kiteytetään uudelleen 250 ml: 5 sta petrolieetteriä (matalalla kiehuva), jolloin saadaan kiteistä 10,ll-dihydro-5-dibentso^a,d?syklohepten-5-yli-deeni-etikkahappoetyyliesteriä sulamispisteeltään 54°.
b) Liuosta, joka sisältää 516,8 g 10,11-dihydro- 5-dibentso/a,d/syklohepten-5-ylideeni-etikkahappoetyyli- 10 esteriä 1,5 l:ssa etanolia, hydrataan sekoittaen 51,7 g: 11a 5 % palladiumhiiltä 48 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa. Kun reaktioseos on suodatettu ja haihdutettu, saadaan 10,ll-dihydro-5H-dibentso-25,j^7syklohepteeni-5-etikkahappoetyyliesteriä öljyn muo-15 dossa, joka käytetään enempää puhdistamatta seuraavassa vaiheessa.
c) 513,2 g:aan 10,ll-dihydro-5H-dibentso^a,d/-syklohepteeni-5-etikkahappoetyyliesteriä lisätään liuos, joka sisältää 130 g kaliumhydroksidia 900 ml:ssa etano- 20 lia ja 300 ml:ssa vettä. Seosta lämmitetään 5,5 tunnin ajan palautusjäähdyttäen kiehuvana, se kaadetaan jää-vesi-seokseen (1,5 1 I^O) ja uutetaan kerran eetterillä. Orgaaninen kerros uutetaan kerran 500 ml:11a vettä. Vesifaasit yhdistetään, tehdään happamaksi 300 ml:11a 50 % rikki-25 happoa ja ravistellaan kahdesti kulloinkin 3 1:11a eet teriä. Eetteriuutteet pestään 1 1:11a vettä, yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään. Saadusta raakatuotteesta saadaan tetrahydrofuraani/heksaanista uudelleen kiteytettynä 10,ll-dihydro-5H-dibentso^a,d7-30 syklohepteeni-5-etikkahappoa sulamispisteeltään 163-165°.
Haihduttamalla emäliuos tyhjössä saadaan toinen annos tuotetta sulamispisteeltään 163-165°.
d) Argonkehässä sekoitettuun ja jäävedellä jäähdytettyyn liuokseen, joka sisältää 446,4 g 10,11-di- 35 hydro-5H-dibentso/X,d^syklohepteeni-5-etikkahappoa 2,2 l:ssa tetrahydrofuraania, lisätään annoksittain 87,0 g 23 7 6 5 7 2 natriumboorihydridiä. Seosta sekoitetaan 30 minuutin ajan ja seuraavaksi sekoitetaan 90 minuutin aikana 10° lämpötilassa tipoittain joukkoon liuos, joka sisältää 290 ml vasta tislattua booritrifluoridieteraat-5 tia 300 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunnin ajan 0°:ssa ja 16 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, se jäähdytetään 0°:seen ja siihen lisätään 30 minuutin kuluessa tipoittain 400 ml metanolia. Sekoitetaan vielä 15 minuutin ajan 0°:ssa 10 ja 15 minuutin ajan huoneen lämpötilassa ja väkevöidään liuos seuraavaksi tyhjössä. Kaadetaan jäännös jää-vesi-seokseen (1 1 I^O), uutetaan kolmesti kulloinkin 2 1:11a eetteriä, pestään orgaaniset uutteet peräkkäin 1 1:11a 1,5 N suolahappoa, 1 1:11a 1,5 N kaliumbikarbonaatti-15 liuosta ja 1 1:11a vettä. Orgaaniset kerrokset yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään. Saadaan 10,ll-dihydro-5H-dibentso^a,d/syklohepteeni-5-etanolia öljyn muodossa, joka seisomaan jätettäessä kiteytyy hitaasti.
20 e) Saatu aine muutetaan analogisesti esimerkkien 4b) - 4f) ohjeiden mukaan 1-/2-(4,5,10,11-tetrahydro-lH-di-bentso/a,d/ syklohepten-5-yyli) etyyli^/pyrrolidiiniksi.
Esimerkki 7 a) Jäävedessä jäähdytettyyn, argonkehässä 25 sekoitettuun liuokseen, joka sisältää 160,36 g 10,11-di-hydro-5H-dibentso/a,^/syklohepteeni-5-etikkahappoetyy-liesteriä 1 l:ssa kuivaa tolueenia, tiputetaan 1 tunnin kuluessa jäähdyttäen 1120 ml 20 % (til/til) di-isobutyy-lialumiinihydridin liuosta tolueenissa. Reaktioseosta 30 sekoitetaan seuraavaksi 16,5 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, siihen lisätään varovasti sekoittaen 20 ml kuivaa metanolia, sekoitetaan edelleen 30 minuutin ajan ja tehdään lopulta happamaksi hyvin jäähdyttäen 1,5 1:11a 3N suolahappoa. Orgaaninen kerros erotetaan ja pestään 35 1 1:11a vettä; hapan vesikerros uutetaan vielä kahdesti 24 76572 kulloinkin 2 1:11a eetteriä. Kun eetteriuutteet on pesty 1 1:11a vettä, yhdistetään orgaaniset kerrokset, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään. Jäännös liuotetaan vielä kahdesti kulloinkin 200 ml:aan kuivaa tolu-5 eenia, jolloin saadut liuokset kulloinkin jälleen haihdutetaan kuiviin. Saadaan 10,ll-dihydro-5H-dibentso-£a,d7syklohepteeni-5-etanolia öljyn muodossa, joka seisomaan jätettäessä kiteytyy vain hitaasti.
b) Saatu aine muutetaan analogisesti esimerk-10 kien 4b) - 4f) ohjeiden mukaan 1-/2-(4,5,0,11-tetra- hydro-lH-dibentso/a,d/syklohepten-5-yyli)etyyli/pyrro-lidiiniksi.
Esimerkki 8 100 ml:n lasiastia, jossa on irrotettava 5:llä 15 hiosaukolla varustettu kansi, johon on kiinnitetty kuiva-jääjäähdytin, lämpömittari, platinalevyanodi ja -katodi (kumpikin 2,5 x 2,5 cm, etäisyys 2 cm), panostetaan 2,0 g:11a 1-/2-(10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d?-syklohepten-5-yyli) etyylj/7pyrrolidiiniä ja 2,5 g: 11a 20 litiumkloridia. Seuraavaksi johdetaan 20 minuutin ajan typpeä laitteen läpi, asetetaan kokooja-astia kuivajää/ alkoholihauteeseen, täytetään kuivajääjäähdytin kuiva-jäällä ja tislataan magneettisekoittimella sekoittaen 70 g metyyliamiinia painepullosta suoraan laitteeseen.
25 Seuraavaksi kytketään 2 A virta, jolloin muodostuu 44 V jännite ja katodi värjäytyy heti tumman siniseksi. Lämpötila pidetään -10°:ssa. Kun on johdettu läpi 300 A vir-tamäärä (vastaten 230 % teoreettisesta koko reaktioon tarvittavasta virtamäärästä) katkastaan virta ja reak-30 tioliuos väkevöidään 50°:ssa ja kevyessä tyhjössä. Jäännöstä uutetaan muutaman minuutin ajan ultraäänikylvyssä heksaanissa. Kun on suodatettu ja väkevöity, saadaan raakaa 1-/2-(4,5,10, ll-tetrahydro-lH-dibentso/a,jj/-syklohepten-5-yyli)etyyli/pyrrolidiiniä, joka puhdiste-35 taan analogisesti esimerkkien lj) - 11) ohjeiden mukaan.
Claims (4)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen l-£2-(4,5,10, H-tetrahydro-lH-dibentso£ä,d7syklohepten-5-yyli) -5 etyylijpyrrolidiinin valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava I ίο (CH2)2 | £ Δ I 0 15 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) l-£2-(10,ll-dihdyro-5H-dibentsoZä,d7syklohepten-5-yyli)etyyli7 pyrrolidiini 20 O 1,4-pelkistetään, tai 30 b) 1,4,10,ll-tetrahydro-5H-dibentso£ä,d7syklohepteeni 35 26 7 6 5 7 2 saatetaan vahvan emäksen läsnäollessa reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava II
5 X-CH2CH2^^j II jossa X tarkoittaa lähtevää ryhmää, joka on halogeeniatomi, kuten kloori, bromi tai jodi, sulfonihapporyhmä, kuten melo taanisulfonyylioksi-, p-tolueenisulfonyylioksi-, p-bromi-bentseenisulfonyylioksi- tai bentseenisulfonyylioksiryhmä tai jokin muu ekvivalentti lähtevä ryhmä, tai c) yhdiste, jolla on yleinen kaava III III (ch2)2 20 jossa X merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan pyrrolidiinin kanssa, ja saatu \-Q.- (4,5,10, ll-tetrahydro-lH-dibentso£ä,47“ syklohepten-5-yyli)etyyljjpyrrolidiini eristetään vapaana 25 emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditio-suolana.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä a), b) tai c) saatu 1- D.- (4,5,10,11-tetrahydro-lH-dibentso£ä, «47syklohepten-5- 30 yyli)etyyljjpyrrolidiini eristetään maleaattina.
3. 1,4,10,11-tetrahydro-5H-dibentso£ä,d7syklohepteeni 35 27 76572
4. Yhdisteet, tunnetut siitä, että niillä on yleinen kaava III III (ch2)2 X 10 jossa X merkitsee samaa kuin patenttivaatimuksessa 1. 28 76572
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH27381 | 1981-01-16 | ||
| CH27381 | 1981-01-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI820106L FI820106L (fi) | 1982-07-17 |
| FI76572B true FI76572B (fi) | 1988-07-29 |
| FI76572C FI76572C (fi) | 1988-11-10 |
Family
ID=4183246
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI820106A FI76572C (fi) | 1981-01-16 | 1982-01-13 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cykloheptenderivat och nya cykloheptenderivat. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4513002A (fi) |
| EP (1) | EP0056617B1 (fi) |
| JP (1) | JPS57139021A (fi) |
| KR (1) | KR880001863B1 (fi) |
| AR (1) | AR229877A1 (fi) |
| AT (1) | ATE16484T1 (fi) |
| AU (1) | AU550523B2 (fi) |
| CA (1) | CA1157853A (fi) |
| DE (1) | DE3267334D1 (fi) |
| DK (1) | DK17982A (fi) |
| ES (2) | ES508775A0 (fi) |
| FI (1) | FI76572C (fi) |
| GR (1) | GR75161B (fi) |
| HU (1) | HU184981B (fi) |
| IE (1) | IE51955B1 (fi) |
| IL (1) | IL64755A (fi) |
| MC (1) | MC1439A1 (fi) |
| NO (1) | NO157374C (fi) |
| NZ (1) | NZ199451A (fi) |
| PH (1) | PH17091A (fi) |
| PT (1) | PT74287A (fi) |
| YU (1) | YU6782A (fi) |
| ZA (1) | ZA82136B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4513002A (en) * | 1981-01-16 | 1985-04-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cycloheptene derivatives |
| US5049673A (en) * | 1987-10-30 | 1991-09-17 | The Regents Of The University Of California | Fluorescent indicator dyes for calcium working at long wavelengths |
| US4920025A (en) * | 1988-04-08 | 1990-04-24 | Xerox Corporation | Control of selenium alloy fractionation |
| US5223409A (en) * | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
| ZA200804550B (en) | 2005-11-09 | 2009-08-26 | Combinatorx Inc | Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3409640A (en) * | 1959-07-22 | 1968-11-05 | Schering Corp | 5-(3'-dimethylamino-2'-methyl-propyl)dibenzocycloheptenes |
| GB1017696A (en) * | 1961-09-25 | 1966-01-19 | Merck & Co Inc | Substituted 5h-dibenzo[a, d]cycloheptenes and 10,11-dihydro-5h-dibenzo[a, d]cycloheptenes |
| US3922305A (en) * | 1962-08-09 | 1975-11-25 | Merck & Co Inc | Chemical compounds |
| US4136116A (en) * | 1968-05-03 | 1979-01-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Tricyclic compounds |
| US4127717A (en) * | 1978-03-20 | 1978-11-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzo-cyclitolamines |
| US4513002A (en) * | 1981-01-16 | 1985-04-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cycloheptene derivatives |
| US4337260A (en) * | 1981-09-10 | 1982-06-29 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Imidazopyridine-spiro-piperidine compounds |
-
1981
- 1981-12-14 US US06/330,733 patent/US4513002A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-12-23 CA CA000393170A patent/CA1157853A/en not_active Expired
-
1982
- 1982-01-08 NZ NZ199451A patent/NZ199451A/en unknown
- 1982-01-08 ZA ZA82136A patent/ZA82136B/xx unknown
- 1982-01-11 IL IL64755A patent/IL64755A/xx unknown
- 1982-01-11 AU AU79418/82A patent/AU550523B2/en not_active Ceased
- 1982-01-12 HU HU8273A patent/HU184981B/hu unknown
- 1982-01-12 JP JP57002366A patent/JPS57139021A/ja active Pending
- 1982-01-13 FI FI820106A patent/FI76572C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-01-13 EP EP82100204A patent/EP0056617B1/de not_active Expired
- 1982-01-13 YU YU00067/82A patent/YU6782A/xx unknown
- 1982-01-13 DE DE8282100204T patent/DE3267334D1/de not_active Expired
- 1982-01-13 AT AT82100204T patent/ATE16484T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-01-13 AR AR288115A patent/AR229877A1/es active
- 1982-01-14 MC MC821569A patent/MC1439A1/xx unknown
- 1982-01-14 GR GR67001A patent/GR75161B/el unknown
- 1982-01-15 PH PH26740A patent/PH17091A/en unknown
- 1982-01-15 DK DK17982A patent/DK17982A/da unknown
- 1982-01-15 KR KR8200159A patent/KR880001863B1/ko active
- 1982-01-15 IE IE72/82A patent/IE51955B1/en unknown
- 1982-01-15 PT PT74287A patent/PT74287A/pt unknown
- 1982-01-15 NO NO820125A patent/NO157374C/no unknown
- 1982-01-15 ES ES508775A patent/ES508775A0/es active Granted
- 1982-11-19 ES ES517501A patent/ES8401760A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-02-05 US US06/698,493 patent/US4691040A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0056617A2 (de) | 1982-07-28 |
| PH17091A (en) | 1984-05-29 |
| NO820125L (no) | 1982-07-19 |
| US4691040A (en) | 1987-09-01 |
| JPS57139021A (en) | 1982-08-27 |
| KR830009021A (ko) | 1983-12-17 |
| NZ199451A (en) | 1984-12-14 |
| ES8304557A1 (es) | 1983-03-16 |
| AU550523B2 (en) | 1986-03-27 |
| NO157374B (no) | 1987-11-30 |
| ES508775A0 (es) | 1983-03-16 |
| GR75161B (fi) | 1984-07-13 |
| DE3267334D1 (en) | 1985-12-19 |
| ZA82136B (en) | 1982-11-24 |
| HU184981B (en) | 1984-11-28 |
| CA1157853A (en) | 1983-11-29 |
| NO157374C (no) | 1988-03-09 |
| EP0056617B1 (de) | 1985-11-13 |
| IL64755A0 (en) | 1982-03-31 |
| KR880001863B1 (ko) | 1988-09-23 |
| PT74287A (en) | 1982-02-01 |
| AR229877A1 (es) | 1983-12-30 |
| DK17982A (da) | 1982-07-17 |
| IL64755A (en) | 1985-04-30 |
| MC1439A1 (fr) | 1982-12-06 |
| US4513002A (en) | 1985-04-23 |
| AU7941882A (en) | 1982-07-22 |
| IE820072L (en) | 1982-07-16 |
| YU6782A (en) | 1985-03-20 |
| EP0056617A3 (en) | 1982-11-17 |
| ES517501A0 (es) | 1984-01-01 |
| FI820106L (fi) | 1982-07-17 |
| FI76572C (fi) | 1988-11-10 |
| ES8401760A1 (es) | 1984-01-01 |
| ATE16484T1 (de) | 1985-11-15 |
| IE51955B1 (en) | 1987-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5116863A (en) | Dibenz[b,e]oxepin derivative and pharmaceutical compositions thereof | |
| AU634602B2 (en) | 5-(1-(imidazol)methyl)-3,3-disubstituted-2(3h)furanone derivatives | |
| AU628121B2 (en) | Substituted indole, benzofuran and benzothiophene derivatives as 5-lipoxygenase inhibitors | |
| US4372955A (en) | Anti-arrythmic sulphonamide compositions | |
| FI76572B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cykloheptenderivat och nya cykloheptenderivat. | |
| KR850000626B1 (ko) | 시클로헥센 유도체의 제조방법 | |
| FR2482965A1 (fr) | 1-(4-chlorobenzhydryl)-4-(2,3-dihydroxypropyl)-piperazine, son procede de preparation et son application en therapeutique | |
| US4395559A (en) | 2,3-Indoledione derivatives | |
| FI71936B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiskt aktiva 2-substituerade-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a 5,9b-hexahydro-4a 9b-trans-1h-pyrido/4,3-b/indolderivat | |
| US4539318A (en) | Tertiary aminohydroxypropoxy substituted thiadiazoles, pharmaceutical compositions and use | |
| KR840001775B1 (ko) | 헤테로 사이클릭 유도체의 제조방법 | |
| JPH0217176A (ja) | 鎮痛作用を有する化合物、その製法ならびに該化合物を含む鎮痛剤 | |
| WO1993015080A1 (en) | Azabicyclo compounds as calcium channel antagonists | |
| IE48808B1 (en) | Furyl-nonatetraene derivatives and the pharmaceutically acceptable salts thereof,processes for their preparation starting compounds used in these processes,and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4987137A (en) | Certain 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-α]indoles and their use for the treatment of cerebrovascular disorders | |
| DK160043B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-alk-2-en-4-yn-yl-benzothienylalkylaminer eller syreadditionssalte deraf | |
| US5120852A (en) | Process for preparing (1r,2r)-2-(3-pyridyl)-tetrahydrothiopyran-2-carbothioamide 1-oxides thereby | |
| CH675123A5 (fi) | ||
| US4285942A (en) | Cyclododecanone oximes | |
| KR830001838B1 (ko) | 페닐-퀴놀리지딘의 제조방법 | |
| US5739334A (en) | Alkyl derivatives of trazodone with CNS activity | |
| JPS61271280A (ja) | 新規アゾ−ル誘導体、その製造方法と用途 | |
| US5523303A (en) | Trisubstituted cycloalkane derivatives and process for the preparation thereof | |
| KR810000808B1 (ko) | 치환 퀴놀리지딘-및 인돌리지딘 유도체의 제법 | |
| US3873616A (en) | (Aminoalkoxy) phenylacetamides and derivatives thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. |