FI76341B - Foerfarande foer framstaellning av 5,6-dihydroimidazo/4,5,1-j-k//1/benzazepin-2,7(1h,4h)-dion. - Google Patents

Description

7 6 3 41

Menetelmä 5,6-dihydroimidatsoZT4 ,5, 1-j-k7ZT7bentsatsepiini-2,7(1H,4H)dionin valmistamiseksi

Erotettu jakamalla patenttihakemuksesta 833697 5

Keksintö koskee menetelmää yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on (II) o>

H

15 ja joka käytetään välituotteena valmistettaessa terapeuttisesti käyttökelpoisia 6-amino-7-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydro-imidatso£4,5,1-j-£7£17bentsatsepin-2(1H)onijohdannaisia, joiden kaava on (I)

H R

20 HO \

Js. N

uc>

25 I

H

jossa R on vetyatomi, suoraketjuinen tai haarautunut, 1-8 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, joka voi olla substi-tuoitu hydroksyyliradikaalilla, fenyyliradikaalilla tai fe-30 noksiradikaalilla, tai 3-7 hiiliatomia sisältävä sykloalkyy-liradikaali, joka voi sisältää lisäksi typpiatomin, ja joka voi olla substituoitu 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyli-radikaalilla, ja aaltoviivat tarkoittavat sitä, että asemassa 7 olevalla hydroksyyliradikaalilla ja asemassa 6 olevalla 35 aminoradikaalilla on toisiinsa nähden transkonfiguraatio, kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on (II) 2 76341 Ί > Ν\ 5 i li ,=0 (II)

'·> \N H

saatetaan reagoimaan alkyylinitriitin kanssa, edullisesti ha-10 pon läsnäollessa, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (III):

HO

nn o,, Λ \ I / (III) 15 ,>VN\ L I /=0

V KK

H

joka pelkistetään yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (I );

A

20

H \ H

H0;J^ 25 I >=0 — n/

H

jossa aaltoviivat tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että yhdiste (IA) sitten erotetaan ja haluttaessa muutetaan suolak-30 si, tai alkyloidaan kun ensin on suojattu -NH2~ryhmä bentsyyli-johdannaisella, jolloin saadaan suojaryhmän poistamisen jälkeen yhdiste, jonka kaava on (Ιβ): 3 76341

H .R

-- - N

5 H0Y^ (IB> I 11 >=°

H

10 jossa aaltoviivat tarkoittavat samaa kuin edellä ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, paitsi että se ei voi olla vety-atomi, minkä jälkeen yhdiste erotetaan ja haluttaessa muutetaan suolaksi, tai yhdiste (1^) saatetaan reagoimaan karbonyy-lijohdannaisen kanssa, jonka kaava on (IV): 15

Ri 0=C (IV) ^R2 20 jossa ja R2 ovat sellaiset, että -CHC^" tarkoittaa ^R2 samaa kuin R edellä, paitsi että se ei voi olla vetyatomi eikä metyyliradikaali, tertiäärisen amiinin läsnäollessa ja sen jälkeen pelkistysaineen kanssa, yhdisteen saamiseksi, 25 jonka kaava on (I^,) :

H

HO,, ^R, 30 ^ (lc)

H

35 jossa aaltoviivat 5 4 76341 ^"Rl

-CH

tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että saatu yhdiste erotetaan .

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste (II) on edellä kuvatussa menetelmässä käyttökelpoinen vä-10 lituotteena.

Esillä olevalle keksinnölle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on (V)

H

15 NX

il 0 (V)

HjCT' C^CH3 20 saatetaan reagoimaan alkyyli-4-halogeenibutyraatin kanssa, jonka kaava on (VI)

Hai-(CH2)3-COOalc (VI) 25 jossa Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi ja ale on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, minkä jälkeen näin saatu yhdiste, jonka kaava on (VII) / H,C..

30 ^ alcO-C | 2 ^CH„ || \=0 (VII) 35 i H2c N:h3 76341 5 hydrolysoidaan happamissa olosuhteissa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (VIII) / H0C .

, / 2 -CH

5 alcO-C ; 2 •CH2 «VIII) !i N>=o

io S

H

ja jonka esteriryhmä saippuoidaan hapon saamiseksi, jonka kaava on (IX) 15 /H2C“C[h / XH0 H0„C | 2 I il >=° (IX) 20 j

H

ja jonka sivuketju syklisoidaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen saamiseksi.

25 Keksinnön mukaisen menetelmän suositeltavan suoritus muodon mukaisesti: - alkyylihalogeenibutyraatti on edullisesti metyyli- tai etyylibromibutyraatti ja kondensointi suoritetaan emäksen kuten alkalimetallihydridin läsnäollessa; 30 - kaavan (VII) mukaisen yhdisteen hydrolyysi suoritetaan ha pon kuten rikkihapon läsnäollessa käyttämällä reaktiossa liuottimena alkoholia kuten etanolia; - kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen saippuointi suoritetaan emäksen kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin avulla 35 alkoholissa kuten metanolissa tai etanolissa; - kaavan (IX) mukaisen yhdisteen sivuketjun syklisointi suoritetaan joko valmistamalla happokloridi esimerkiksi reaktiolla 7 6 3 41 6 tionyylikloridin kanssa, jota sitten käsitellään Lewis-hapol-la esimerkiksi alumiinikloridilla orgaanisessa liuottimessa kuten metyleenikloridissa tai dikloorietaanissa, tai sitten vettä poistavan aineen kuten polyfosforihapon avulla.

5 Lähtöaineena käytetty kaavan V mukainen yhdiste on tunnettu ja kuvattu esimerkiksi julkaisussa J.Chem.Soc. Perkin I (1982) - 261.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1 10 (6RS,trans)-6-amino-7-hydroksi-4,5,6,7-tetra.hydro- imidatsoZ~4,5,1-j-k7Z.l/bentsatsepin-2- (1H) -onin hydro- kloridi

Vaihe A: 1.3- dihydro-2-okso-3-fenyylimetyyli-lH-bentsimidatsoli- 15 1-butanolin etyyliesteri

Sekoitettiin 29,6 g 1,3-dihydro-l-fenyylimet.yyli-2H-bentsimidatsoli-2-onia (kuvattu julkaisussa Helv. (44) 1961 3 p 1278) 296 cm :iin dimetyyliformamidia, lisättiin 30 minuutin aikana 7,6 g natriumhydridiä 50-prosenttisena öljyseok-20 sena, sekoitettiin vielä 30 minuuttia, reaktioseos jäähdytettiin +5 °C:seen, lisättiin tipoittain 33,9 g etyyli-4-bromibutyraattia 15 minuutin aikana ja sekoitusta -jatkettiin vielä 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuos kaadettiin 900 cm^tiin jäävettä, uutettiin eetterillä, uutteet pestiin 25 vedellä, kuivattiin, haihdutettiin kuiviin ja näin saatu öljy 3 liuotettiin 50 cm :iin isopropyylieetteriä, jätettiin kiteytymään 16 tunniksi, kiteet erotettiin linkoamalla ja saatiin näin 22,6 g haluttua yhdistettä (sp—50 °C) , (spci52 °C kiteytettynä uudelleen sykloheksaanista).

30 Analyysi C20H22N2^3 = ^38,39

Laskettu: C % 70,98, H % 6,55, N % 8,28 Saatu: 70,8 6,6 8,2

Vaihe B: 1.3- dihydro-2-okso-3-fenyylimetyyli-lH-bentsimidatsoli- 35 1-voihappo

Keitettiin palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan typpikaa-sukenässä seosta, joka sisälsi 40,6 g edellä saatua tuotetta 3 7 76341 ja 400 cm natnumhydroksidin IN metanoliliuosta, seos konsentroitiin puoleen tilavuuteensa, se kaadettiin 1 litraan jäävettä, lisättiin konsentroitua kloorivetyhappoa kunnes seoksen pH oli 2, tuote erotettiin linkoamalla, pestiin, kui-5 vattiin ja näin saatiin 35,2 g haluttua tuotetta, sp ^ 166 °C (168 °C uudelleen kiteytettynä etyyliasetaatista).

Analyysi: ^^8^28^^2^3 = ^10,33 Laskettu: C % 69,66, H % 5,84, N % 9,02 Saatu: 69,4 5,9 8,9 10 Vaihe C: 5.6- dihydro-l-fenyylimetyyli-imidatso/l,5,1-j-k7/l_/-bentsatsepiini-2,7-(1H,4H)-dioni

Suspensoitiin 21,5 g edellä saatua yhdistettä 3 430 cm :iin kloroformia, lisättiin 21,5 g tionyylikloridia, 15 reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen 1 tuntia ja 15 minuuttia ja se haihdutettiin sitten kuiviin alennetussa paineessa .

3 Näin saatu tuote liuotettiin 860 cm :iin dikloori-etaania inertissä kaasukehässä, jäähdytettiin +15 °C:seen, 20 lisättiin 18,67 g alumiinikloridia, sekoitettiin 4 tunnin ajan 20 °C:ssa, reaktioseos kaadettiin 1 litraan jäävettä, 3 lisättiin 43 cm konsentroitua kloorivetyhappoa, sekoitettiin 10 minuuttia ja suodatettiin. Orgaaninen faasi erotettiin dekantoimalla, vesifaasi uutettiin metyleenikloridilla, 25 orgaaniset faasit yhdistettiin, ne pestiin kaliumkarbonaatin 10-prosenttisella vesiliuoksella, kunnes pesuveden pH oli 6, kuivattiin, haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa, tuote kiteytettiin etyyliasetaatista ja saatiin kuivaksi linkoamalla 8,7 g haluttua yhdistettä (sp = 135 °C).

30 Analyysi: (uudelleen kiteytettynä isopropanolista) C18H16N2°2 = 292'32

Laskettu: C % 73,95, H % 5,51, N % 9,58 Saatu: 73,9 5,5 9,4

Vaihe D: 35 5,6-dihydro-imidatso-£4,5 , 1-j-k7-//l/-bentsatsepiini- 2.7- (1H,4H)-dioni

Kuumennettiin inertissä kaasukehässä 150 °C:seen seos, 8 76341 joka sisälsi 29,2 g edellä saatua yhdistettä, 292 g o-fosfori- happoa ja 14,1 g fenolia ja seos jäähdytettiin kahden tunnin kuluttua noin +35 °C:seen, seos kaadettiin samalla sekoittaen 3 1200 cm :iin jäävettä, lisättiin 2 litraa metyleenikloridia, 5 seos tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidilla, liukenematon aineosa suodatettiin ja pestiin metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Saatiin 9,7 g haluttua yhdistettä (sp = 235 °C) kiteyttämällä edellä saatu jäännös uudelleen ja puh-10 distamalla se sitten kromatografisesti paineella (eluentti: etyyliasetaattia - metanoli - trietyyliamiini 90-2-2).

Analyysi: chhioN2°2 ~ 202,20 Laskettu: C % 65,33, H % 4,98, N % 13,85 Saatu: 65,0 4,9 13,7 15 Vaihe E: 4,5-dihydro-imidatso-£3,5 , 1-j-k7“/T7-bentsatsepiini- 2,6,7-(1H)-trionin oksiimi

Suspendoitiin inertissä kaasukehässä 15,5 g edellä 3

saatua yhdistettä 620 cm :iin tetrahydrofuraania, seos jääh-20 dytettiin +5 °C:seen, lisättiin 42,5 cm kloorivetyhapon 1,8N

3 etanoliliuosta ja 10,5 cm tert-butyyli-nitriittiä, sekoitettiin 3 tuntia +5 °C:ssa, tuote erotettiin linkoamalla, pestiin tetrahydrofuraanilla ja sen jälkeen kloroformin ja metanolin seoksella (1:1) ja näin saatiin 16,5 g haluttua tuotetta 25 (sp > 280 °C).

Vaihe F: (6RS-trans) -6-amino--7-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydro-imidatso-74,5,1- j-k7-Z~l7~bentsatsepiini-2 (1H) -onin hydrokloridi 30 Suspendoitiin 4 g edellä saatua yhdistettä ja 2 g ... 3 palladiumia 10-prosenttisena hnliseoksena 150 cm :iin metanolia, sekoitettiin vetykaasun läsnäollessa 2 tuntia ja 30 minuuttia, suodatettiin, suodos jäähdytettiin jäähauteella ja lisättiin hitaasti samalla kevyesti sekoittaen 0,66 g 35 natriumboorihydridiä, sekoitettiin vielä 1 tunti ja 30 minuuttia +5 °C:ssa ja seos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa +30 °C:ssa. Saatu jäännös liuotettiin 15 cm^:iin 9 7 6 3 41 metanolia, lisättiin kloorivetyä sisältävää etyyliasetaattia, kunnes seoksen pH oli 1-2, tuote erotettiin linkoamalla ja näin saatiin 3,6 g haluttua hydrokloridia. (Sp > 260 °C). Yhdiste kiteytettiin uudelleen metanolista ja sen jälkeen 5 etanolista (sp > 260 °C).

Analyysi: C11H14N3C1°2 = 255,7

Laskettu: C % 51,66, H % 5,51, N % 16,43, Cl % 13,86 Saatu: 51,5 5,6 16,7 14,2

Esimerkki 2 10 4,5-dihydro-imidatso£4,5,1-j-k7 Z7-_7bentsatsepiini-2,7- (1H,6H)-dioni Vaihe A: 2.3- dihydro-3-(1-metyleenietenyyli)-2-okso-lH-bentsimidatsoli-l-voihapon etyyliesteri 15 Sekoitettiin 5,75 g natriumhydridiä 50-prosenttisena 3 öljyseoksena 10 cm :iin dimetyyliformamidia, lisättiin 45 minuutin aikana pitäen lämpötila samalla 20 °C - 2 °C:ssa 19 g 1,3-dihydro-l-(1-metyylietenyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-onia (kuvattu julkaisussa J.Chem.Soc.perkin (1982) 261) 20 150 cm :ssä dimetyyliformamidia ja sekoitusta jatkettiin vie lä puoli tuntia. Lisättiin 15 minuutin aikana 23,4 g etyyli- 4-bromibutyraattia ja sekoitettiin 4 tuntia huoneen lämpöti- 3 lassa. Reaktioseos kaadettiin 800 cm :iin jäävettä, uutettiin eetterillä, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kui-25 viin. Saatiin 33 g haluttua yhdistettä.

Vaihe B; 2.3- dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsoli-l-voihapon etyyliesteri 3 3

Sekoitettiin 15,5 cm rikkihappoa 155 cm :iin etanolia, 30 seos jäähdytettiin 0 - +5 °C:seen, lisättiin 31,4 g edellä saatua yhdistettä ja sekoitettiin 5 tuntia 0 - +5 °C:ssa. Reaktioseos neutraloitiin natriumhydroksidiliuoksella ja se kaadettiin 1,5 litraan jäävettä ja sekoitettiin 5 minuuttia. Muodostunut saostuma erotettiin linkoamalla, pestiin vedellä 35 ja näin saatiin 22 g haluttua yhdistettä. Sp = 88 °C.

Vaihe C: 2.3- dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsoli-l-voihappo 76341 ίο

Liuotettiin 22 g vaiheessa B saatua yhdistettä 3 3 22 cm :iin natriumhydroksidiliuosta ja 200 cm :iin metanolia.

Keitettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan, metanoli haihdutettiin pois ja jäännös otettiin talteen 1,5 litraan jäävet-5 tä. Reaktioseos tehtiin happamaksi lisäämällä konsentroitua kloorivetyhappoa, muodostunut saostuma erotettiin linkoamalla, pestiin vedellä ja näin saatiin 18,1 g tuotetta. Sp = 180 °C. Tuote kiteytettiin uudelleen isopropanolista ja saatiin 15,2 g haluttua yhdistettä. Sp = 185 °C.

10 Vaihe D: 4,5-dihydro-imidatso£4,5,1-j-k7Z~l_7bentsatsepiini-2,7-(1H,6H)-dioni

Keitettiin palautusjäähdyttäen puolentoista tunnin 3 3 ajan seosta, joka sisälsi 300 cm kloroformia, 15,2 cm 15 tionyylikloridia ja 15,2 g edellisessä vaiheessa saatua happoa. Reaktioseos jäähdytettiin +15 °C: seen ja lisättiin kerralla 18,4 g alumiinikloridia. Sekoitettiin 4 tuntia huoneen lämpötilassa ja reaktioseos kaadettiin 600 cm^:iin jäävettä, 3 joka sisälsi 15 cm konsentroitua kloorivetyhappoa, sekoitet-20 tiin 5 minuuttia ja muodostunut saostuma erotettiin linkoamalla ja näin saatiin 9,9 g haluttua yhdistettä raakatuotteena. Emäliuoksesta saatiin vielä talteen 2,5 g. Saadut tuote-erät yhdistettiin ja kiteytettiin uudelleen isopropanolista. Saatiin 8,5 g haluttua yhdistettä. Sp = 238 °C.

Claims (5)

76341

1. Menetelmä 5,6-dihydroimidatso/4,5,1-j-k7 ZTJbentsat-sepiini-2,7(1H,4H)dionin valmistamiseksi, jonka kaava on (II) 5 f) rYN\ | /=0 (II)

10 I H tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on (V) H i CI./“ ! H2C ch3 20 saatetaan reagoimaan alkyyli-4-halogeenibutyraatin kanssa, jonka kaava on (VI) Hal-(CH2)3-C00alc (VI) 25 jossa Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi ja ale on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, minkä jälkeen näin saatu yhdiste, jonka kaava on (VII) 30 i ^ Λ XCH„ alcO„C I 2 Z ^CH \ (VII) il /=0 V" ^ N 7

35 I H27 ^TH 76341 hydrolysoidaan happamissa olosuhteissa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (VIII) / H„C \ / 2 ^CH„ alcO„C | z

5. CH_ / ^ (VIII) UL>-

10 H ja jonka esteriryhmä saippuoidaan hapon saamiseksi, jonka kaava on (IX) /H2C-CH^

15 H02C f*2 | (IX) H 20 ja jonka sivuketju syklisoidaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen saamiseksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 25. alkyyli-4-halogeenibutyraatti on metyyli- tai etyyli-4- butyraatti ja kondensointi suoritetaan emäksen kuten alkali-metallihydridin läsnäollessa; - kaavan (VII) mukainen yhdiste hydrolysoidaan hapon kuten rikkihapon läsnäollessa alkoholissa kuten etanolissa; 30. kaavan (VIII) mukainen yhdiste saippuoidaan emäksellä kuten natrium- tai kaliumhydroksidilla alkoholissa kuten metanolis-sa tai etanolissa; - kaavan (IX) mukaisen yhdisteen syklisointi suoritetaan joko valmistamalla happokloridi, jota käsitellään Lewis-hapolla 35 kuten alumiinikloridilla orgaanisessa liuottimessa kuten metyleenikloridissa tai dikloorietaanissa, tai dehydratointi-aineen kuten polyfosforihapon vaikutuksesta. 5 13 7 6 3 41