FI75167B - Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av 6-beta-substituerad penicillanoyloximetyl-penicillanat- 1,1-dioxid. - Google Patents

Description

1 75167

Parannettu menetelmä 6-beta-substituoidun-penisillanoyyli-oksimetyyli-penisillanaatti-1,1-dioksidin valmistamiseksi

Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 820993 5

Huolimatta penisilliinien ja kefalosporiinien, be-ta-laktaamiantibioottien, laajasta käytöstä ja tunnustuksesta kamppailussa bakteeritulehduksia vastaan, ryhmään kuuluu eräitä antibiootteja, joilla ei ole vaikutusta vas-10 tustuskykyisiin mikro-organismeihin, koska eliö kykenee tuottamaan beta-laktamaasientsyymiä, joka reagoi beta-lak-tamaaniantibiootin kanssa synnyttäen tuotteita, joilla ei ole antibakteerista vaikutusta. Eräillä aineilla on kuitenkin kyky estää beta-laktamaasien toiminta, ja käytet-15 täessä niitä penisilliiniin tai kefalosporiiniin yhdistettynä, ne voivat kohottaa antibiootin antibakteerista vaikutusta tiettyjä beta-laktamaasia tuottavia mikro-organismeja vastaan.

DE-hakemusjulkaisun 2 824 535, julkaistu 14. joulu-20 kuuta 1978, mukaan penisillaanihapposulfoni on mainitun kaltainen tehokas beta-laktamaasi-inhibiittori. Lisäksi mainitun julkaisun mukaan tietyt penisillaanihapposulfo-nin esterit ovat helposti hydrolysoitavissa in vivo, jolloin saadaan vereen korkeita pitoisuuksia tätä beta-lakta-25 maasi-inhibiittoria. Edelleen GB-patentin 2 044 255 (vastaa FI-patenttihakemusta 800411) ja US-patentin 4 244 951 (vastaa FI-patenttia 71 742) mukaan penisillaanihapposul-fonin halogeenimetyyliestereitä voidaan liittää antibak-teerisen penisilliinin karboksiryhmään, jolloin saadaan 30 yhdisteitä, jotka sisältävät helposti hydrolysoituvia es-teriryhmiä, ja jotka hajoavat in vivo antibakteerisiksi penisillaaneiksi ja beta-laktamaasi-inhibiittoriksi, peni-sillaanihapposulfoniksi.

Lisäksi GB-patentin 2 044 255 mukaan välituotteena : 35 esiintyvä kloorimetyylipenisillaanisulfoni voidaan valmis taa liittämällä penisillaanihapposulfonin kaliumsuola kloo- 2 751 67 rijodimetaaniin katalyyttisen määrän tetrabutyyliammonium-sulfaattia ollessa läsnä. Lisäksi kuvataan, että tiettyjen antibakteeristen penisillaanihappojohdannaisten tetra-butyyliammoniumsuoloja voidaan liittää alfa-halogeenial-5 kyylipenisillanaattisulfoneihin, jolloin saadaan yhdisteitä, jotka sisältävät helposti hydrolysoituvia esteriryhmiä, ja jotka hajoavat in vivo antibakteerisiksi penisilliineiksi ja penisillaanihapposulfoniksi.

Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisen 10 6-β -substituoitu-penisillanoyylioksimetyyli-penisillanaat- ti-1,1-dioksidin valmistamiseksi, H » CH, CH 02a X~......'...... ^Sx.i- 3 l________ 15 ! Γ^Η3 CH3 i i (I) ' N /, ------N- 0 'C02CH202Cv o jossa X on / ._Λ 20 a) R, y. /,— CHCONH- tai

R

R1 /rr\ C0 : b) r2-"A V-ch" >- 25 m -A CH3 ch3 joissa R^ on atsido, amino, l-metoksikarbonyylipropen-2-3° yyliamino tai karbobentsyloksiamino ja R2 on vety tai hyd-roksyyli, antamalla yhden moolin yhdistettä, jonka rakenne on H H °2 CH,

" - S-v / J

35 I L.......:

0 * C02CH2-Y

3 75167 jossa Y on kloori, bromi tai jodi, reagoida vähintään yhden moolin kanssa yhdistettä, jolla on kaava: H °2 s 5 ^^3 5 - V "A.

| I ch3 - N-----'% o co2N(R3)4 jossa on C3_4~alkyyli, inertissä liuottimessa ympäris-10 tön lämpötilassa.

Tässä menetelmässä on edullista käyttää inerttinä liuottimena asetonia tai dimetyyliformamidia.

Erityisen edullista tässä menetelmässä on niiden yhdisteiden valmistaminen, joissa X on 15 R /"~\_CHCONH- 2 ‘V/ R, 20 jossa R2 on vety ja R^ on atsido, amino tai 1-metoksikar-bonyylipropen-2-yyliamino, joissa R^ on n-butyyli ja Y on kloori.

Sellaisen rakenteen omaavat yhdisteet, joissa X on 25 /"HA co R9 Λ v /)--c/ Xn~ 2 \\ V \ / «N Τ'"· ph CH3 CH3 ja R2 on edellä määritelty, sisältävät helposti hydroly-30 soituvan esteriryhmän, jolloin in vivo saadaan beta-lak-taamiantibioottia ja beta-laktamaasi-inhibiittoria, peni-sillaanihapposulfonia.

Keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan parempi saanto esim. FI-patentista 71742 tunnettuun menetelmään 35 nähden.

Kun GB-patentin 2 044 255 mukaan kloorijodimetaanin 4 75167 liittäminen penisillaanihapposulfonin kaliumsuolaan tapahtuu katalyyttisen määrän tetrabutyyliammoniumsulfaat-tia ollessa läsnä ja saadaan kloorimetyylipenisillanaatti-sulfonia, tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käyte-5 tään ekvimolaarisia määriä soveltuvan hapon tetra-alkyyli-ammoniumsuoloja ja tarvittavaa halogenidia ja saadaan kon-densaatiotuotteita odottamattoman korkein saannoin.

Keksinnön mukainen menetelmä toteutetaan antamalla yhden moolin kaavan 10 H 5 _ ..CH, X 4 · >

1 , \ CH

.> ... N---·,η 0·'" 'co2ch2-y 15 jossa X ja Y ovat edellä määriteltyjä, mukaista halogeeni-metyylipenisillanaattia reagoida vähintään yhden moolin kanssa kaavan H 09 20 · ; « , c"3 L J- Dch3 O 'C02N(R3)4 jossa on edellä määritelty, mukaista yhdistettä.

25 Reaktio suoritetaan inertissä liuottimessa, jonka tulisi liuottaa reagoivat aineet reagoimatta oleellisessa määrin niiden tai tuotteen kanssa. Edullinen liuotin tähän reaktioon on asetoni, vaikka muitakin hyvin polaarisia, veteen sekoittuvia, aproottisia liuottimia, kuten di-30 metyyliformamidia ja heksametyylifosforamidia, voidaan käyttää.

Reaktioaika on konsentraation, lämpötilan ja lähtöaineiden reaktiivisuuden funktio. Reaktio suoritetaan 0-60°C:n lämpötilassa, edullinen lämpötila on noin 25°C:sta 35 noin 60°C:seen. Edullista lämpötilaa vastaava reaktioaika on noin 0,5-4 tuntia. Käytännöllisyyssyistä reaktion anne-

II

5 75167 taan usein jatkua yön yli, ilman että sillä on haitallista vaikutusta tuotteeseen.

Reaktion päätyttyä reaktioseos laimennetaan vedellä ja veteen sekoittumattomalla liuottimella. Orgaaninen 5 kerros väkevöidään ja tuote puhdistetaan pylväskromatogra-fiaa käyttäen.

Kuten edellä on osoitettu, kaavan H h oti o

f - CH, cii3 1.2 H

10 X ... .j- 'S\ 3 -s···-. ? Ί L ^ CHä"i I ! o ' “ ,J........N --^0 C02CH202c' jossa X on 15 /7-\ R2 /> CHCONH- ,Ri jossa R2 on edellä määritelty ja on amino, mukaiset yh-20 disteet hydrolysoituvat helposti bakteeritulehdusta potevalle kohteelle annettaessa beta-laktaamiantibiootiksi ja beta-laktamaasi-inhibiittoriksi, penisillaanihapposulfo-niksi.

Kuten edellä on mainittu, GB-patentin 2 044 255 mu-25 kaan halogeenimetyylipenillanaattisulfonit, keksinnön mukaisella menetelmällä saatavat tuotteet, voidaan liittää moniin beta-laktaamiantibiootteihin, jolloin saadaan in vivo antibakteerisia aineita seurauksena yhdistetyn tuotteen absorptiosta ja sitä seuraavasta hydrolyysistä, jol-30 loin mainitun hydrolyysin tuloksena saadaan korkeita pitoisuuksia penisillaanihapposulfonia vereen ja kudoksiin. Lisäksi edellä mainitussa GB-patentissa kuvataan, kuinka pe-nisillaanihapposulfonin ja beta-laktaamiantibiootin liitty-mistuotteita käytetään.

35 Seuraavat esimerkit esitetään ainoastaan lisävalais tukseksi. NMR-spektrit mitattiin taajuudella 60 MHz käyt- 6 75167 täen liuottimena deuterokloroformia (CDCl^), perdeutero-dimetyylisulfoksidia (DMSO-dg) tai deuteriumoksidia (D20) tai taajuus on toisin ilmoitettu, ja piikkien asemat on ilmoitettu miljoonasosina (ppm) alaspäin tetrametyylisi-5 läänistä tai natrium-(2,2-dimetyyli-2-silapentaani-5)sul-fonaatista. Seuraavia piikin muotoon viittaavia lyhenteitä käytetään: b = leveä, s = singletti, d = dubletti, t = tripletti, q = kvartetti, m = multipletti.

Esimerkki 1 10 6'-(alfa-atsidofenyyliasetamido)penisillanoyyliok- simetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi 5 ml:aan vedetöntä formaldehydiä lisättiin 424 mg kloorimetyyliä /~6-(alfa-atsidofenyyliasetamido)_7 penisil-lanaattia ja sen jälkeen 474 mg tetrabutyyliammoniumpeni-15 sillanaatti-1,1-dioksidia, ja saatua reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseos laimennettiin 50 ml :11a etyyliasetaattia, jonka jälkeen sitä pestiin vedellä (3 x 15 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (1 x 15 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin natrium-20 sulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin vaahto, josta tuote sen jälkeen erotettiin kromatograafisesti käyttäen adsorbenttina 40 g silikageeliä ja eluenttina metyleeni-kloridi-etyyliasetaatti-seosta (4:1, v/v) ja keräten 8 ml:n fraktioita 30 sekunnin välein. Fraktorit 13-29 yhdistettiin 25 ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 320 mg haluttua tuotetta.

Esimerkki 2 Käyttäen lähtöaineina soveltuvia substituentteja 6-asemassa sisältäviä kloorimetyylipenisillanaatteja sekä 30 tetra-alkyyliammoniumpenisillanaatti-1,1-dioksidia ja käyttäen esimerkin 1 mukaista menetelmää, valmistetaan seuraa-vat yhdisteet: 6' -(alfa-atsido-p-hydroksifenyyliasetamido)penisil-lanoyylioksimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi); 35 6'-(alfa-karbobentsyloksiaminofenyyliasetamido)pe- nisi1lanoyylioksimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi; 7 75167 6'-(alfa-karbobentsyloksiamino-p-hydroksifenyyli-asetamido)penisillanoyylioksiraetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi; 61-(alfa-aminofenyyliasetamido)penisillanoyyliok-5 simetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi; 6'-(alfa-amino-p-hydroksifenyyliasetamido)penisil-lanoyylioksimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi; 61- (2,2-dimetyyli-5-okso-4-fenyyli-l-imidatsolidi-nyyli)penisillanoyylioksimetyylipenisillanaatti-1,1-diok-10 sidi; 6 '-Γ2,2-dimetyyli-5-okso-4-(p-hydroksifenyyli)-1-imidatsolidinyyli_7penisillanoyylioksimetyylipenisillanaat-ti-1,1-dioksidi.

Lähtöaineen valmistus: 15 Kloorimetyyli/"6- (alfa-atsidofenyyliasetamido)_7peni- sillanaatti

Seosta, jossa oli 3,97 g 6-(alfa-atsidofenyyliaset-amido)penisillaanihapon natriumsuolaa 75 ml:ssa etyyliasetaattia ja 35 ml:ssa vettä, käsiteltiin riittävällä määräl-20 lä 6N suolahappoa, jotta pH:ksi saatiin 1,7. Orgaaninen kerros erotettiin, ja vesikerrosta uutettiin vielä tuoreella etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Etyyliasetaattikerrokset yhdistettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 3,8 g vaahtoa. Jäännös 25 liuotettiin 50 ml:aan metyleenikloridia, johon lisättiin 35 ml vettä. pH säädettiin 8,5:een 40-%:isella tetrabutyy-liammoniumhydroksidin vesiliuoksella, ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesikerrosta uutettiin vielä tuoreella mety-leenikloridilla (2 x 50 ml), ja yhdistetyt orgaaniset ker-30 rokset kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 6,2 g haluttua tetrabutyyliammoniumsuolaa.

Magneettisekoittajalla ja korkilla varustetussa pullossa yhdistettiin 6,2 g tetrabutyyliammonium/6-(alfa-atsidofenyyliasetamido)_7penisillanaattia ja 35 ml kloori-35 jodimetaania, ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Tuote erotettiin reaktioseoksesta kroma- 8 751 67 tografisesti käyttäen adsorbenttina 40 g silikageeliä ja eluenttina etyyliasetaatti-heksaani-seosta (1:1, v/v) ja keräten 12 ml:n fraktioita 36 sekunnin välein. Fraktiot 34-68 yhdistettiin ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin 5 saatiin 4,05 g haluttua tuotetta vaaleankeltaisena öljynä.

NMR-spektrissä (CDCl^) esiintyi absorptiopiikkejä kohdissa 1,58 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 4,45 (s, 1H), 5,1 (s, 1H), 5,5 - 5,9 (dd m, 4H), 7,2 (d, 1H) ja 7,4 (s, 5H) ppm.

Toistettaessa edellinen menetelmä lähtien natriumia Γ6- (alfa-atsido-p-hydroksifenyyliasetamido)_7penisillanaa-tista ja tetrapropyyliammoniumhydroksista, saadaan kloori-metyyli/" 6- (alfa-atsido-p-hydroksifenyyliasetamido)_7-peni-sillanaatti.

Vastaavalla tavalla valmistettiin muut esimerkissä 15 2 lähtöaineena käytetyt kloori-metyylipenisillanaatit.

li

Claims (3)

1. 9 Patenttivaatimus 7 516 7 Menetelmä kaavan (I) mukaisen 6-/'7-substituoitu-peni-sillanoyylioksimetyyli-penisillanaatti-1,1-dioksidin valmis-5 tamiseksi, H H sCHl CH °2U X -V/ 3 3. s H ; ‘^CH3 CH ·' 0 '.....- H— l : · M U) C02CH202C jossa X on a) *v /V~CHCONH-, tai
2. 15. Rx / CO b> r2 V /)~chv y~ " HN -l CH, C«3 20 joissa R^ on atsido, amino, karbobentsyloksiamino tai 1-met-oksikarbonyylipropen-2-yyliamino ja R2 on vety tai hydroksi, tunnettu siitä, että yhden moolin yhdistettä, jolla on kaava
3. 25 XJ......H S ..C"3 ! [ h-CH. ^ N \ J o " '' C02CH2-Y 30 jossa Y on kloori, bromi tai jodi, annetaan reagoida vähintään yhden moolin kanssa yhdistettä, jolla on kaava H °2 CH 3 Γ - I N ph 35. ri··-.....i 3 O co2n(r3)4 jossa R3 on C-^-alkyyli, inertissä liuottimessa noin huoneen lämpötilassa.