FI74975C - Foerfarande foer framstaelling av nya 7- -(substituerad)acylamino-3-(substituerad)acylamino-metyl-3-kefem- 4-karboksylsyraderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaelling av nya 7- -(substituerad)acylamino-3-(substituerad)acylamino-metyl-3-kefem- 4-karboksylsyraderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74975C FI74975C FI845034A FI845034A FI74975C FI 74975 C FI74975 C FI 74975C FI 845034 A FI845034 A FI 845034A FI 845034 A FI845034 A FI 845034A FI 74975 C FI74975 C FI 74975C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- water
- compound
- substituted
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
74975
Menetelmä uusien 7-B-(substituoitu)asyyiiatnino_3_ (substituoitu)asyyliamino-metyyli-3-kefem-l|-karboksyyli- happojohdannaisten valmistamiseks i 5 Esillä oleva keksintö koskee kaavan (I) mukaisia uusia 7-3-(substituoitu)asyyliamino-3-(substituoitu)asyyliamino-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihappojohdannaisia, ja etenkin se koskee menetelmää niiden valmistamiseksi.
^ Kefalosporiini-tyyppisiiantibiooteilla on huomattava mer kitys ihmisen infektiotautien hoidossa. Siten esim. kefalo-tiini, kefaloglysiini, kefalotsini ja kefaleksiini (ks. BE-patenttijulkaisu n:o 618,663; GB-patenttijulkaisu n:o 985,747; US-patenttijulkaisu n:o 3,516,997; BE-patenttijul-kaisu n:o 696,026) ovat laajalti tunnettuja, arvokkaita kefalosporiini—johdannaisia, joilla on antibakteerinen ak-t i ivisuus.
Samanaikaisesti on tehty laajoja yrityksiä uusien antibiot-20 tien valmistamiseksi, jotka sopivat erilaisten infektiotautien hoitamiseksi.
- Alunperin semisynteettisiä kefalosporiini-johdannaisia on valmistettu asyloimalla 7-amino-kefalosporaanihapon (seuraa-25 vassa 7-ACA) 7-amino-ryhraä, mutta myöhemmät laajat tutkimukset ovat mahdollistaneet uusien johdannaisten valmistuksen vaihtamalla substituentit myös kefalosporiinirenkaan 7-: ja/tai 3-asemassa (Fortschritte der Chemie Organischer Na- turstoff, 28, s. 343-403 (1970).
30 ~ Tähän mennessä on valmistettu suuri määrä kefalosporiini-johdannaisia samoin kuin farmaseuttisia koostumuksia. Tunnetaan lukuisia tieteellisiä julkaisuja, teknisiä kirjoja ja patentteja, jotka koskevat tätä aihetta (esim. Flynn, E.H.: 35 Cephalosporin and Penicillins", Academic Press, New York ja Lontoo, 1972; Perlman, D.: "Structure-activity Relationship Among the Semisynthetic Antibiotics", New York, 1977; O'Callaghan, C.H.: Antimicrob. Chemother., 5, 635 (1979)).
2 74975
Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan (I) mukaisten, bakteerinvastaisen vaikutuksen omaavien 7-8-(substituoitu)-asyyliamino-3-(substituoitu)asyyliamino-metyyli-3-kefera- 4-karboksyylihappojohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti 5 sopivien suolojen valmistamiseksi, R2-Sa-(CH2)b-C-NH-,-<
Il I (i) o J-N ^L-CH2-NH-C-R1 10 CT Il COOM o jossa kaavassa on C i _4-alkyyli; C2_ij-alkenyyli ; fenyyli; bentsyyli; fenyyli» joka on substituoitu yhdellä tai useammalla 15 erilaisella tai samanlaisella halogeeniatomilla; tai bentsyyli, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla erilaisella tai samanlaisella halogeeniatomi11aj M on vety tai alkaliraetalli; R2 on 3-fenyyli-5-metyyli-isoksatsolin-4-yyli, jos a = 0 20 ja b= 0, 2-tienyyli, jos a = 0 ja b = 1, halogeeni, jos a= 0 ja b = 1, 2, 3 ja M; ja tetratsolyyli, tiadiatsolyyli, tiatsolyyli, oksadiatso-lyylif triatsolyyli, imidatsolyyli tai tiatriatsolyyli, 25 jos a = 1 ja b = 1, jolloin kaikki nämä ryhmät on va linnaisesti substituoitu halogeenilla, aminolla, al-kyylillä, aryyliHä tai aralkyyl i ng.
Keksinnön mukaisilla antibiooteilla ei ole ainoastaan paljon 30 laajempi vaikutuspektri kuin penisilliineillä siinä suhtees— I) 3 74975 sa, että gram-positiivisten bakteerien lisäksi ne ovat tehokkaita myös useimpia gram-negatiivisiä bakteereita vastaan, vaan ne ovat myös in vitro stabiileja erilaisten mikro-organismi-kantojen tuottamia β-laktamaaseja vastaan.
5
Keksinnön kaavan (I) mukaiset yhdisteet poikkeavat tunnetuis„ ta kefalosporiini-johdannaisista siinä, että ne käsittävät asyyliaminometyyli-ryhmän dihydritiatsiini-osan 3-aseraassa. Japanilaisessa julkaistussa patenttihakemuksessa n:o 10 56-140997 on esitetty menetelmä samanlaisen rakenteen omaa- vien 7-amino-3-(substituoitu) metyylikef-3-era-4-karboksyyii_ happojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiset kaavan (I) yhdisteet valmistetaan saatta-15 maila kaavan (II) mukainen yhdiste
S
J— N yJ— CH^-NH-C-R1 o' X 2 H
20 C00U 0 jossa tähteillä ja M on yllä esitetty merkitys, reagoimaan sopivasti substituoidun isoksatsoli-karbonyyliklori-din, 2-tienyyliasetyylikloridin tai kaavan (III) 25 0 {CH5).-C-X (III)
I ‘ D X
mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa X on halogeeniato-50 mi ja b on 1, 2, 3 tai 4, veden ja orgaanisen liuottimen seoksessa, mieluummin vesipitoisessa asetonissa, happoa sitovana aineena käytetyn alkalimetallihydroksidin läsnäollessa pH-arvossa 7-8 0 - 40°C:n, mieluummin 0 - 10°C:n lämpöti lassa. Reaktion suorittamisen jälkeen kaavan (I) mukaiset 55 tuotteet erotetaan tunnetuilla menetelmillä, esim. haihduttamalla liuotin, lisäämällä vett5, uuttamalla veteen sekoittamattomalla orgaanisella liuottimella happamessa väliaineessa .
4 74975
Vaihtoehtoisena menetelmänä kaavan (I) mukaisten tuotteiden valmistamiseksi kaavan (IV)
x-(ch9). -c-:ih---N
11 I
0 CH -NH-C-R1
u d H
COOLI 0 mukaiset yhdisteet, joissa symboleilla R^, M, X ja b on yllä 10 määritelty merkitys ja jotka muodostavat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ahtaamman ryhmän ja jotka valmistetaan kaavan (III) mukaisten happohalidien avulla, saatetaan reagoimaan kaavan li 5 74975
5 N-N N-N N-||-Y
Il I II I J 1
N k YaS/xSH HS V
Y SH
10 Y (V), (VI), (VII),
rj XX
Y Cf^SH γ^ Ν/ SH
*5 (VIII), (IX),
¢-1 N-N
20 μς/ΝΝ N ''
HS N NS/\SH
(X) tai (xi), 25 6 74975 raukaisten heteroaryylitiolien kanssa, joissa kaavoissa Y merkitsee halogeeni-, amino-, alkyyli-, aryyli- tai ar-alkyyliryhraää.
5 Kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä ja yllä olevien kaavojen mukaisia heteroaryylitioleja käytetään olennaisesti ekviva-lenttisena määränä. Tiolien suolat, joita käytetään mieluummin tässä reaktiossa, voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esim. alkalimetallikarbonaattien, esim. nat-10 riumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin tai vastaavien yhdisteiden avulla. Jos käytetään tiolien metallisuoloja, reaktio suoritetaan veden tai veteen sekoittuvan orgaanisen liuottimen, esim. dioksaanin, tetrahydrofuraanin, metanolin, etanolin tai mieluummin asetonin läsnäollessa. Reaktio suorite-15 taan huoneenlämpötilassa heikosti emäksisessä väliaineessa ja emästä, esim. natriumvetykarbonaattia, kaliumkarbonaattia tai trietyyliaraiinia käytetään happoa sitovana aineena. Jos on odotettavissa lähtöaineiden hajaantumista reaktion olosuhteissa, reaktio suoritetaan vedettömässä väliaineessa 20 ja/tai alhaisessa lämpötilassa.
Keksinnön menetelmän eräässä erittäin edullisessa sovellu-tusmuodossa lähtöaineet käytetään vapaan hapon muodossa ja reaktio suoritetaan neutraalissa väliaineessa, esim. vedet-25 tömässä asetonissa tai vedettömässä dimetyyliformamidissa happoa sitovana aineenan käytetyn alkalimetallikarbonaatin, esim. kaliumkarbonaatin läsnäollessa.
Reaktion loputtua yllä esitetyllä tavalla valmistetut kaavan 30 (I) mukaiset yhdisteet erotetaan reaktioseoksesta sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esim. liuotinvaihdolla, haihduttamalla liuotin, uuttamalla veteen sekoittumattomalla orgaanisella liuottimena happamessa väliaineessa. Raa'at tuotteet voidaan puhdistaa edelleen sinänsä tunnetuilla menetelmillä, 35 esim. uudelleenkiteyttämällä, kroraatografiällä tai vastaa villa menetelmillä.
7 74975
Keksinnön kohteena ovat edelleen farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät aktiivisena aineosana kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti sopivaa suolaa yhdessä vähintään yhden orgaanisen tai epäorgaanisen, kiin-5 teän tai nestemäisen farmaseuttisesti sopivan apuaineen kanssa, joka sopii esim. oraaliseen tai parenteraaliseen käyttöön. Farmaseuttiset koostumukset voidaan muodostaa kiinteissä yksikköannosmuodoissa, esim. tablettien tai kapseleiden muodossa, tai liuoksina, suspensioina tai emulsi-10 oina. Farmaseuttiset koostumukset voivat sisältää myös täyteaineita kuten esim. suoja-aineita, stabilointiaineita, kostutusaineita, emulgointiaineita tai puskureita.
Taulukko I sisältää esimerkin I mukaan valmistetun yhdisteen 15 MIC-arvot.
Taulukko I
Mikro-organismi MIC-arvo 20 (yg/rnl)
Salmonella typhi murium 15,6
Bacillus subtilis ATCC 6633 0,015 25 Staphylococcus aureus 53 0,62
Staphylococcus aureus Smith 0,16
Staphylococcus epidermidis ATCC 1-12228 0,16
Streptococcus haemolyticus A 117 0,16
Streptococcus haemolyticus A 118 0,08 30 Streptococcus haemolyticus Robb 0,16
Shigella sonnei 62,5
Escherichia coli R-222 31,2
Escherichia coli K-12 31,2 ___ · τ 8 74975
Keksintöä havainnollistetaan seuraavilla ei-rasoittavilla esimerkeillä.
Seuraavia menetelmiä käytettiin määritettäessä esimerkeissä 5 esitettyjä tunnusarvoja:
Sulamispiste määritettiin Thiele-laitteella. Ohutkerroskro-matografiatutkimukset suoritettiin käyttämällä DC Alufolien Kieselgel 60 F254-adsorbenttia ja asetoni/etikkahappo-10 (95:5) (Rf1)- tai bentseeni/metanoli-(1:1) (Rf2)-eluenttia.
IR-spektri-arvot mitattiin UNICAM SP 200 G-spektrofotomet-rillä ja NMR-spektrit mitattiin BRUKER WP 200 SY-kojeella.
Esimerkki 1 15 2,72 g 7-aminokefalosporiinihappoa (7-ACA) suspendoitiin 15 ml:aan vedetöntä asetonitriiliä ja 5,68 g booritrifluori-dieteraattia lisättiin. Reaktioseosta sekoitettiin 40°C:ssa 5 tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös otettiin 20 30 ral:aan vettä. Liuoksen pH säädettiin arvoon 3,5 lisää mällä noin 10 ml 25i:sta vesipitoista natriumhydroksidiliuosta ja eronnut sakka (reagoimaton 7-ACA) suodatettiin pois. Seoksen pH säädettiin arvoon 7 lisäämällä kaliumfos-faattiliuosta, minkä jälkeen seos laimennettiin 10 ml:lla 25 asetonia. 2,4 g (0,015 moolia) 2-tienyyliasetyylikloridia, joka oli liuotettu 4 ml:aan vedetöntä asetonia, lisättiin tipoittain seokseen 0 - 5°C:ssa ja lisäyksen aikana seoksen pH pidettiin arvossa 7-8. Sen jälkeen kun seosta oli se- 9 74975 koitettu vielä tunnin ajan huoneenlämpötilassa pH-arvossa 7-8, reaktio oli päättynyt. Reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 5 lisäämällä hieman laimennettua rikkihappoa ja sitten liuos uutettiin 30 ralrlla etyyliasetaattia. Vesifaasin 5 pH Säädettiin arvoon 2 lisäämällä hieman laimennettua rikkihappoa ja seos uutettiin 60 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaninen uute kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jäännös käsiteltiin eetterillä, suodatettiin ja pestiin. Saatiin 2,76 g 7-(2-tienyyli)ase-10 tyyliamino-3-asetyyliaminometyylikef-3-em-4-karboksyyli-happoa jauhemaisessa muodossa.
Tuote liuotettiin 20 ml:aan vedetöntä asetonia ja lisättiin ekvimolaarinen määrä natriumasetaattia, joka oli liuotettu 15 vedettömään metanoliin. Eronnut aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä.
S.p.: 168 - 172°C (hajoten).
Rf1: 0,351 1H-NMR: (6ppm) DMSO-dg: 20 2,08 (s, 3H, CH3CO); 3,6i* (ABq, 2H, H-2); 3,96 (s, 2H, CH2C0); 4,26 (ABdq, 2H, H-10); 5,20 (d, 1H, H-6); 5,84 (Q, 1H, H-7); 7,08-7,48 (m, 3H, H-Ar); 8,26 (t, 1H,C10-NH); 9,26 (d, 1H, C7-NH).
Saanto: 70%.
25
Esimerkki 2 2,72 g 7-ACA:ta liuotettiin 19 ml:aan trifluorietikkahappoa, sitten lisättiin 5,68 g booritrifluoridieteraattia ja 0,74 g 30 akryylinitriiliä. Reaktioseosta sekoitetaan 40°C:ssa 4 tuntia. Sitten noudatettiin esimerkissä 1 esitettyä menetelmää. Saatiin 2,4 g 7-(2-tienyyli)asetyyliamino-3-akroyyliaminome-tyylikef-3-em-karboksyylihappoa jauhemaisessa muodossa.
S.p.: 182 - 185°C (haj.) 35 Rf2: 0,51 1H-NMR (fippm) DMSO-dg: 3,17 (ABq, 2H, H-2); 3,75 (s, 2H, CH2C0); 4,06 (ABdq, 2H, H-10); 4,88 (d, 1H-H-6); 5,45 (q, 1H, H-7); 5,53-6,36 (m, _ - Γ ,0 74975 3Η, -CH=CH2); 6,92-7,37 (m, 3Η, H-Ar); 8,17 (t, 1H,C10-NH); 8,95 (d, 1H, C7-NH).
Saanto: 59*· 5 Esimerkki 3
Noudatettiin esimerkin 1 menetelmää sillä erotuksella, että käytettiin 3»56 g 3-fenyyli-5-metyyli-isoksatsoli-4-karbo-nyylikloridia.
10
Saatiin 3,09 g 7-(3-fenyyli-5-metyyli-isoksatsol-4-yyli)-karboksamido-3-asetyyliaminoraetyyli-kef-3-em-karboksyylihappoa. Tuote liuotettiin 25 mitään vedetöntä asetonia ja lisättiin ekvivalenttinen määrä natriumasetaattia, joka oli 15 liuotettu vedettömään metanoliin. Eronnut aine suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä.
Paino: 2,6 g.
S.P.: 170 - 17U°C. (haj.)
Rf1: 0,26 20 1H-NMR Uppra) DMSO-döt 1,90 (s, 3H, CH3CO); 2,60 (s, 3Hf CH3); 350 (ABq, 2H, H-2); 4,11 (ABdq, 2H, H-10); 5,20 (d, 1H, H-6); 5,83 (q, 1H, H-7); 7,50-7,73 (m, 5H, H-Ar); 8,16 (t, 1H, C10-NH); 9,53 (d, 1H-C7-NH).
25 Saanto: 67*.
Esimerkki 4
Noudatettiin esimerkissä 2 esitettyä menetelmää sillä ero-30 tuksella, että käytettiin 3,56 g 3-fenyyli-5-metyyli- isoksatsoli-4-karbonyylikloridia. Saatiin 2,63 g 7-(3-fenyy-li-5-metyyli-isoksatsol-4-yyli)-karboksamidi-3-akryylioksyy-1iaminoraetyyli kef-3-em-4-karboksyylihappoa.
35 1H-NMR: (6ppm) DMSO-dg: 2,60 (s, 3H, CH3); 3,17 (ABq, 2H, H-2); 4,06 (ABdq, 2H-H-10); 5,20 (d, 1H, H-6); 5,83 (q, 1H, H-7); 5,53-6,36 (ra, 3H, -CH=CH2); 7,50-7,73 (m, 5H, H-Ar); 8,17 (t, 1H, c10-NH); 8,95 (d, 1H, C7-NH).
Saanto: 56*.
1 1
Esimerkki 5 7 4 9 7 5 2.72 g 7-ACA:ta liuotettiin 19 ml:aan trifluorietikkahappoa, sitten lisättiin 5,68 g booritrifluoridieteraattia ja 2,12 g 5 syaanimetyyliklooribentseeniä. Reaktioseosta sekoitettiin 40°C:ssa 4 tuntia. Muut vaiheet olivat samat kuin esimerkissä 1. Siten saatiin 3»13 g 7-(2-tienyyli)asetyyliamino-3-(4-kloorifenyyliasetyyliamino)metyylikef-3-em-4-karboksyyli-happoa.
10 S.p.: 119 - 123°C (haj.).
Rf2: 0,46 1H-NMR (öppro) DMSO-dfc: 3,40 (ABq, 2H, H-2); 3,47 (s, 2H, C0CH2-); 3,77 (s,2H, -CH2C0-); 4,07 (ABdq, 2H, H-10); 5,03 (d, 1H, H-6); 5,67 15 (q, 1H, H-7); 6,92-7,37 (m, 7H, H-Ar); 8,32 (t, 1H, C10-NH); 9,14 (d, 1H, C7_NH).
Saanto: 62ί.
Esimerkki 6 20 2.72 g 7-ACA:ta liuotettiin 19 ml:aan trifluorietikkahappoa, sitten lisättiin 5,68 g booritrifluoridieteraattia ja 2,4 g 2,6-diklooribentsoyylinitriiliä. Reaktioseosta sekoitettiin 50°C:ssa 5 tuntia. Muut vaiheet olivat samat kuin e3imerkis- 25 sä 1. Siten saatiin 3,42 g 7-(2-tienyyli)a3etyyliamino-3-(2,6-di klooribentsamino)-metyylikef-3-em-4-karboksyylihap-poa.
S.p.: 183 - 185°C (haj.)
Rf ^: 0,6 30 1H-NMR (6ppm) DMSO-dg: 3,45 (ABq, 2H, H-2); 3,77 (s, 2H, CH2CO); 4,32 (ABdq, 2H, H-10); 4,95 (d, 1H, H-6); 5,50 (q, 1H, H-7); 6,93-7,52 (m, 6H, H-Ar); 8,67 (t, 1H, C1°-NH); 9,03 (d, 1H, c7-NH).
Saanto: 65Ϊ.
35 __ τ 12 74975
Esimerkki 7
27,2 g 7-ACA:ta suspendoitiin 150 ml:aan vedetöntä asetonit-riiliä ja lisättiin 56,8 g booritrifluoridieteraattia. Reak-5 tioseosta sekoitettiin 40°C:ssa 5 tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös otettiin 200 ml:aan vettä. Liuoksen pH säädettiin arvoon 7 lisäämällä kaliumfosfaattiliuosta ja seos laimennettiin 100 ml:lla asetonia. 16,9 g klooriasetyy-likloridia, joka oli liuotettu 80 ml:aan vedetöntä asetonia, 10 lisättiin liuokseen tipoittain 0 - 5°C:ssa ja lisäyksen aikana seoksen pH pidettiin arvossa 7-8. Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu vielä kaksi tuntia 25°C:ssa ja pH-arvos-sa 7 - 8, reaktio päättyi. Reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 5 lisäämällä laimennettua rikkihappoa ja liuos uutet-15 · tiin 300 ml:lla etyyliasetaattia. Vesipitoisen faasin pH
säädetiin arvoon 2 ja se uutettiin 600 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaninen uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jäännös käsiteltiin eetterillä, pestiin ja kuivattiin. Saatiin 25 g 7-klooriasetyyliamino-20 3-asetyyliaminometyylikef-3-em-4-karboksyylihappoa.
S.p.: 192 - 196°C (haj.)
Rf2: 0,51 1H-NMR (6ppm) DMS0-d6: 1,08 (s, 3H, -CH3); 3,47 (ABq, 2H, H-2); 4,05 (ABq, 2H, 25 H-10); 4,17 (s, 2H, C1-CH2-); 5,07 (d, 1H, H-6); 5,67 (q, 1H, H-7); 8,13 (t, 1H, C10-NH); 9,22 (d, 1H, C7-NH);
Saanto: 71,7%.
Esimerkki 8 30 1,75 g 7-klooriasetyyliamino-3-asetyyliaminometyylikef-3-em- 4-karboksyylihappoa ja 0,42 g natriumvetykarbonaattia liuotettiin 10 ralraan vettä. Tämän jälkeen lisättiin 0,9 g 2-fenyyli-5-merkapto-1,3,4-oksadiatsolia ja 0,42 g natriumvetykarbonaattia, joka oli liuotettu 10 ml:aan vettä ja 5 35 ral'.aan asetonia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpöti lassa 12 tuntia. Asetoni haihdutettiin tyhjössä. Jäännöksen 74975 13 pH säädettiin arvoon 2 lisäämällä hieman laimennettua rikkihappoa. Eronnut sakka poistettiin suodattamalla ja kuivattiin. Näin saatiin 1,83 g 7-(2-fenyyli-1,3,4-oksadiat-so1-5-yylitio)asetyyliamino-3-asetyyliaminometyyli kef-3-em-5 karboksyylihappoa.
S.p.: 170 - 174°C (haj.).
Rf1: 0,2 1H-NMR (6 ppra) DMSO-dg: 1,90 (s, 3H, -CH3); 3,38 (ABq, 2H, H-2); 4,05 (ABdq, 2H, 10 H-10); M,25 (s, 2H, S-CH2-); 5,06 (d, 1H, H-6); 5,70 (q, 1H, H—7); 7,60-8,00 (m, 5H, H-Ar); 8,15 (t, 1H, C10-NH); 9,35 (d, 1H, C7-NH).
Saanto: 75ί.
15 Esimerkki 9 1,96 g 7-bromiasetyyliamino-3-asetyyliaminoraetyylikef-3-em- 4-karboksyylihappoa ja 1,45 g 2-(4-kloorifenoksimetyyli)-5-merkapto-1,3,4-oksadiatsolia liuotettiin 20 ral:aan vedetöntä 20 dimetyyliformamidia ja siihen lisättiin 1,52 g kalsinoitua kaliumkarbonaattia. Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 8 tuntia. Lisättiin 50 ml eetteriä, sakka suodatettiin pois ja liuotettiin 50 mliaan vettä. Liuoksen pH sädettiin arvoon 5 lisäämällä hieman laimennettua rikkihap-25 poa ja sitten se uutettiin 30 ml:11a etyyliasetaattia. Vesi-faasin pH säädettiin arvoon 2 lisäämällä hieman laimennettua rikkihappoa ja seos uutettiin 60 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaninen uute kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös käsiteltiin eetteril-30 lä. Näin saatiin 2,07 g [2-(4-kloorifenoksiraetyyli )_11 3f oksadiatsol-5-yylitio]asetamido-3-asetyyliaminoroetyylikef- 3-em-4-karboksyylihappoa.
S.p.: 115°C (haj.)
Rf2: 0,6 35 1H-NMR (6ppra) DMSO-dg: 1,87 (s, 3H,-CH3); 3,^5 ((ABq, 2H, H-2); 4,02 (ABdq, 2H, H-10); 4,18 (s, 2H, -S-CH2); 5,05 (d, 1H, H-6); 5,22 (s, 2H, 0-CH2); 5,62 (q, 1H, H-7); 7,07-7,40 (AA'XX'm, 4H, H-Ar); __ - T“ 14 7 4 9 7^ 8,12 (t, 1Η, C10-ΝΗ); 9,29 (d, 1Η, C7-NH).
Saanto: 75¾.
Esimerkki 10 5 1,0 g 7-broraiasetamido-3-asetyyliaminoraetyylikef-3-era-4-kar-boksyylihappoa, 0,23 g 2-amino-5-merkapto-1,3,4-tiadiatsolia ja 0,7 g kalsinoitua kaliumkarbonaattia liuotettiin 10 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoi-10 tettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Lisättiin 30 ml die-tyylieetteriä, eronnut sakka suodatettiin pois ja tuote kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta asetonista. Näin saatiin 0,78 g 7-(2-araino-1,3,4-tiadiatsol-5-yylitio)asetamido-3-asetyyliaminometyylikef-3-em-4-karboksyylihapon kaliumsuo-15 laa.
S.p.: 243 - 245°C (haj.)
Rf2: 0,24 ^H-NMR (<5ppm) DMSO-dg: 1,82 (s, 3H,-CH3); 3,30 ((ABq, 2H, H-2); 3,87 (s, 2H, 20 -S-CH2_); 4,02 (ABdq, 2H H-10); 4,91 (d, 1H H-6); 5,47 ( q, 1H, H-7); 7,47 (s, 2H, -NH2); 7,88 (t, 1H, C10_NH); 9,06 (d, 1H, C7-NH).
Saanto: 67¾.
25 Esimerkki 11
Esimerkin 10 mukaisesti 7-(1-amino-2-fenyyli-1,3,4-triatsol- 5-yylitio)asetamido-3-asetyyliarainoraetyylikef-3-em-4-karbok-syylihapon kaliumsuola valmistettiin lähtemällä 7-bromiaset-30 amido-3-asetyyli-aminoraetyyli kef-3-em-4-karboksyylihaposta ja 1-araino-2-fenyyli-5-merkapto-1,3,4-triatsOlista.
S.p.: 126 - 127°C.
Rf2: 0,51 1H-NMR (6 ppra) OMSO-dg: 35 1,85 (s, 3H-CH3); 3,45 (ABq, 2H, H-2); 4,02 (ABq, 2H, H-10); 4,07 (s, 2H, S-CH2); 7,52-7,96 (m, 5H, H-Ar); 8,15 (t, 1H, C10-NH); 9,30 (d, 1H, C7-NH).
Saanto: 65¾.
15
Es i roerkki 12 7 4· 9 V 5 1.0 6 7-bromiasetamido-3-asetyyliaminometyylikef-3-em-4-karboksyylihappoa, 0,3 g 1-metyyli-5-merkapto-1H-tetrasolia 5 ja 9,1 g trietyyliainiinia liuotettiin 20 mlraan vedetöntä diraetyyliformaraidia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 12 tuntia. Ensin reaktioseokseen lisättiin 0,7 g kalsinoitua kaliumkarbonaattia, sitten 30 ml eetteriä. Eronnut sakka suodatettiin pois, liuotettiin veteen, liuoksen pH 10 säädettiin arvoon 2 lisäämällä laimennettua rikkihappoa ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös käsiteltiin dietyylieetterillä. Näin saatiin 0,76 g 7-(1-metyyli-1H-tetrasol-5-yylitio)-asetami-15 do-3-asetyyliaminometyyli kef-3-em-karboksyylihappoa.
S.p.: 170 - m°C (haj.).
Rf2; 0,35 1H-NMR (6ppra) DMSO-dg: 20 M3 (s, 3H, -CH3); 3,47 (ABq, 2H, H-2); 3,97 (s, 3H, N-CH3); 4,02 (ABdq, 2H, H-10); 4,13 (s, 2H, -S-CH2-); 5,05 (d, 1H-H-6); 5,65 (q, 1H, H-7); 8,12 (t, 1H, C10-NH); 9,24 (d, 1H, c7-NH).
Saanto: 71¾.
25
Esimerkki 13 13,6 g ACA-ta liuotettiin 95 ml:aan trifluorietikkahappoa, sitten lisättiin 28,40 g booritrifluoridieteraattia ja 12,0 g 30 2,6-diklooribentsoyylinitriiliä. Reaktioseosta sekoitettiin 50°C:ssa 5 tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös suspendoitiin 50 ral:aan vettä. Suspension pH säädettiin arvoon 3,5 lisäämällä natriumhydroksidiliuosta ja erottunut sakka poistettiin suodattamalla. 13 - 15 g saatua kiinteää 35 ainetta ja 8 g natriumvetykarbonaattia liuotettiin seokseen, jossa oli 200 ml vettä ja 200 ml asetonia. 8 g bromiasetyy-likloridia, joka oli liuotettu 20 mlraan vedetöntä asetonia, lisättiin liuokseen tipoittain 0 - 5°C:ssa samalla, kun re- 16 74975 aktioseoksen pH pidettiin arvossa 7-8 lisäämällä siihen kaliumfosfaatin liuosta. Reaktio suoritettiin loppuun sekoittamalla seosta 25°C:ssa pH-arvossa 8 vielä 2 tuntia. Re-aktioseoksen pH säädettiin arvoon 5 lisäämällä rikkihapon 5 laimennettua liuosta ja liuos uutettiin 300 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen uute kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jäännös käsiteltiin eetterillä, suodatettiin ja kuivattiin. Saatiin 13,9 g 7-broraiasetamido-3-(2,6-diklooribentsaraino)metyyli kef-3-era-10 karboksyylihappoa.
S.p.: 110 - 113°C (haj. ).
Rf2: 0,58 1H-NMR (öppm) DMSO-dg: 3,60 (ABq, 2H, H-2); 4,17 (s, 2H, Br-CH2); 4,32 (ABdq, 2H, 15 H-10); 5,11 (d, 1H, H-6); 5,65 (q, 1H, H-7); 7,32-7,57 (m, 3H, H-Ar); 9,27 (d, 1H, C?-NH).
Saanto: 53*·
Esimerkki 14 20 1,0 g 7-bromiasetamido-3-(2,6-diklooribentsamino)metyylikef- 3-em-4-karboksyylihappoa, 0,23 g 1-metyyli-5-merkapto-1H-tetrasolia ja 9,1 g trietyyliamiinia liuotettiin 10 ml:aan vedetöntä asetonia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlärapö-25 tilassa 4 tuntia. Liuoksen viimeistelemiseksi lisättiin 10 ml vettä, pH säädettiin arvoon 2 lisäämällä laimennetun rikkihapon liuosta ja seos uutettiin 30 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen uute kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös käsiteltiin eet-30 terillä ja kuivattiin. Saatiin 0,7 g (62*) 7-(1-metyyli- 1H-tetrasol-5-yylitio)asetamido-3-(2,6-diklooribentsamino)-metyylikef-3-em-4-karboksyylihappoa.
S.p.: 154 - 156°C (haj.)
Rf2: 0,56 35 1H-NMR (6ppm) DMSO-dg: 3,58 (ABq, 2H, H-2); 4,00 (s, 3H, N-CH2); 4,17 (s, 2H, S-CH2); 4,30 (ABdq, 2H, H-10); 5,10 (d, 1H, H-6); 5,67 (q, 1H, H-7); 7,42-7,55 (m, 3H, H-Ar); 9,00 (t, 1H,C10-NH); 9,27 17 _ 7497^ (d,1H, C7_NH). ' ^ °
Saanto: 62¾.
Esimerkki 15 5 1.0 g 7-bromiasetamido-3-(2,6-diklooribentsamino)metyylikef- 3-em-4-karboksyylihappoa, 0,36 g 2-fenyyli-5-merkapto-1, 3, *1-oksadiatsolia liuotettiin 10 mlraan dimetyyliforraamidia ja lisättiin 0,28 g kalsinoitua kaliumkarbonaattia. Reaktiose- 1° osta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 8 tuntia, lisättiin 30 ml eetteriä, sakka suodatettiin pois ja liuotettiin 30 ml:aan vettä. Liuos säädettiin pH-arvoon 5 lisäämällä laimeaa rikkihappoa ja uutettiin 20 ml:lla etyyliasetaattia. Vesipitoinen kerros saatettiin pH-arvoon 2 lisäämällä laime-aa rikkihappoa ja uutettiin 60 mlrlla etyyliasetaattia. Orgaaninen uute kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös käsiteltiin eetterillä ja kuivattiin. Saatiin 0,72 g 7-(2-fenyyli-1,3,M-oksadiatsol-5-yylitio)asetamido-3-(2,6-diklooribentsamino)metyylikef-3-20 em-karboksyylihappoa.
S.p.: 178 - 180°C (haj.)
Rf2: 0,68 1H-NMR (6ppm) DMSO-dg: 3,56 (ABq, 2H, H-2); H,2H (s, 2H, S-CH2); 4,30 (ABdq, 2H, 25 H — 10); 5,10 (d, 1H, H-6); 5,70 (q, 1H, H-7); 7,35-8,02 (m, 8H, H-Ar); 9,00 (t, 1H, C10-NH); 9,38 (d,1H, C?-NH).
Saanto: 58¾.
Esimerkki 16 30 1.0 g 7-bromiasetamido-3-(2,6-diklooribentsamino)metyylikef- 3-era-4-karboksyylihappoa, 0,39 g 2-merkapto-4-fenyyli-1,3-tiatsolia saatettiin reagoimaan ja viimeisteltiin esimerkin 15 menetelmän mukaisesti. Siten saatiin 0,78 g (62¾) 7-(4- 35 fenyyli-1,3-tiatsol-2-yylitio)asetamido-3-(2,6-dikloori-bentsamino)metyylikef-3-em-4-karboksyylihappoa.
1H-NMR (6ppm) DMSO-dg: 3, 47 (ABq, 2H, H-2); -4,07 (s, 2H, S-CH2-),* ^»32 (ABdq, 2H, _____.- τ~ 18 74 975
H-10); it,95 (d, 1H, H-6); 5,50 (q, 1H, H-7); 5,83 (s, 1H, H
S); 7,2-7,5 (m, 5H, H-Ar); 8,67 (t, 1H,C10-NH); 9,03 (d,1H, C7-NH).
Saanto: 62%.
Γ>
Esimerkki 17 1.0 g 7-bromiasetamido-3-(2,6-diklooribentsamino)raetyylikef- 3-em-4-karboksyylihappoa, 0,23 g 1-metyyli-2-merkapto-irai- 10 datsolia saatettiin reagoimaan ja viiraeisteltiin esimerkin 15 mukaisesti. Näin saatiin 0,67 g (60%) 7-(1-metyyli-irai-datsol-2-yylitio)asetamido-3-(2,6-diklooribentsamino)-metyyli kef-3-em-4-karboksyylihappoa.
1H-NMR (fippm) DMSO-d6: 15 3,45 (ABq, 2H, H-2); 4,00 (s, 3H, N-CH3); 4,02 (ABdq, 2H, H-10); 4,15 (s, 2H, -S-CH2); 4,92 (d, 1H, H-6); 5,60 (q·, 1H, H-7); 7,10-7,30 (m, 2H, H-Ar); 8,65 (t, 1H,C10-NH); 9,04 (d, 1H, C7-NH).
Saanto: 60%.
20
Esimerkki 18 1.0 g 7-broraiasetamido-3-(2,6-diklooribentsamino)metyylikef- 3-era-4-karboksyylihappoa, 0,24 g 5-merkapto-1,2,3,4-tiatri- 25 atsolia saatettiin reagoimaan ja viiraeisteltiin esimerkin 15 menetelmän mukaisesti. Näin saatiin 0,73 g (65%) 7-(1,2,3,4-tiatriatsol-5-yylitio)asetamino-3-(2,6-diklooribentsamino)-metyyli kef-3-era-4-karboksyylihappoa.
1H-NMR (fippra) DMSO-dg: 30 3,49 (ABq, 2H, H-2); 4,05 (s, 2H, -S-CH2); 4,35 (ABdq, 2H, H-10); 4,95 (d, 1H, H-6); 5,52 (q, 1H, H-7); 8,67 (t, 1H, C10-NH); 9,03 (d, 1H, C7-NH).
Saanto: 65%.
Claims (4)
1. Menetelmä kaavan (I) RZ-Sa-tcH^-c-NH-j—^X (i> o ^-N CH2-NH-C-R1 COOM O 10 mukaisten uusien, bakteerinvastaisen vaikutuksen omaavien 7-3-Csubstituoitu)asyyliamino-3-(substituoitu)asyyliamino-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihappojohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti sopivien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa
15 R1 on C1 _ij-alkyyli ; C2_H-alkenyyli; fenyyli; bentsyyli; fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla erilaisella tai samanlaisella halogeeniatomilla; tai bentsyyli, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla erilaisella tai samanlaisella halogeeniatomilla; 20. on vety tai alkalimetalli; R2 on 3-fenyyli-5-metyyli-isoksatsol-iJ-yyli, jos a = 0 ja b= 0, 2-tienyyli, jos a = 0 ja b = 1, halogeeni, jos a= 0 ja b r 1, 2, 3 ja 4; ja 25 tetratsolyyli, tiadiatsolyyli, tiatsolyyli, oksadiatso- lyyli, triatsolyyli, imidatsolyyli tai tiatriatsolyyli-jos a = 1 ja b = 1, jolloin kaikki nämä ryhmät on valinnaisesti substituoitu halogeenilla, aminolla, al-kyylillä, aryylillä tai aralkyylillä, 30 tunnettu siitä, että kaavan (II) 74975 s 2 l_u CH -HH-C-R1 (II) 0" 2 I COOM 0 5 mukainen yhdiste, jossa tähteillä R1 ja M on yllä määritelty merkitys, saatetaan reagoimaan 2-tienyyliasetyylikloridin, 3-fenyyli-5-metyyli-isoksatsoli-4-karbonyylikloridin tai kaavan (III) 10 0 , I , . (CH.J.-C-X (III) I 2 b X 15 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X merkitsee halogeenia, b on 1, 2, 3 tai 4, veden ja orgaanisen liuottimen, mieluummin tetrahydrofuraanin, dimetyyliformamidin, N,N-dimetyyli-asetamidin, asetonitriilin seoksessa tai mieluummin asetonissa happoa sitovana aineena käytetyn alkalimetallihydrok- 20 sidin läsnäollessa pH-arvossa 7 - 8,0 - 40°C:n, mieluummin 0 - 10°C:n lämpötilassa, eristetään saatu tuote sinänsä tunnetulla tavalla ja valinnaisesti saatetaan näin saatu kaavan (IV) 25 x-(cHjK-c-:fH—j—
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä että saatetaan kaavan (IV) mukainen yhdiste reagoimaan vedessä tai veden ja orgaanisen liuottimen seoksessa käyttämällä happoa sitovana aineena natriumvetykarbonaattia. 15
2. II I
0. Nx CH--iiH-C-R1 ( *'<)
0. Il cooa 0 30 mukainen yhdiste, jossa symboleilla R1, M, X ja b on yllä määritelty merkitys, vedessä, orgaanisessa liuottimessa, mieluummin dimetyyliformamidissa, tai veteen sekoittuvassa orgaanisessa liuottimessa happoa sitovana aineena käytetyn alkalimetallisuolan tai orgaanisen emäksen läsnäollessa, 35 reagoimaan kaavan 74975
5 N-N N-N N-.-Y il I il i n II \J'SH yas/xsh HS'Y y 10 ' (v), (VI), (VXD, N—N N—N Il II II II γ /NoSH y^V^sh 15 (VIII), (IX), Ή N-N 20 lk/nN N ® HS N Is/XSH (X) tai (XI), 74975 raukaisen yhdisteen kanssa, joissa kaavoissa Y on halogeeni, amino, alkyyli, aryyli tai aralkyyli, tai sen raetallisuolan, mieluummin natriumsuolan kanssa 20 -60°C:n lämpötilassa, mieluummin huoneenlämpötilassa sekoit-5 tamalla 8-12 tuntia, eristämällä näin saatu yhdiste haihduttamalla liuotin tai uuttamalla happaraessa väliaineessa veteen sekoittamattomalla liuottimena, ja haluttaessa muunnetaan eristetty kaavan (I) mukainen tuote farmaseuttisesti sopivaksi suolaksi, mieluummin alkalimetallisuolaksi. 10
3· Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään vedetöntä dimetyyliformami-dia orgaanisena väliaineena ja kalsinoitua kaliumkarbonaattia tai trietyyliamiinia happoa sitovana aineena. 20
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään vedetöntä asetonia orgaanisena liuottimena ja trietyyliamiinia happoa sitovana a i neena. 74975
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU831351A HU188874B (en) | 1983-04-19 | 1983-04-19 | Process for producing new 7-acylamido-3-acylaminomethyl-ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof |
HU135183 | 1983-04-19 | ||
HU8400026 | 1984-04-19 | ||
PCT/HU1984/000026 WO1984004096A1 (en) | 1983-04-19 | 1984-04-19 | Novel cephalosporin derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, their use in therapy as antibiotics and a process for the preparation of the novel compounds |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI845034L FI845034L (fi) | 1984-12-19 |
FI845034A0 FI845034A0 (fi) | 1984-12-19 |
FI74975B FI74975B (fi) | 1987-12-31 |
FI74975C true FI74975C (fi) | 1988-04-11 |
Family
ID=10954068
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI845034A FI74975C (fi) | 1983-04-19 | 1984-12-19 | Foerfarande foer framstaelling av nya 7- -(substituerad)acylamino-3-(substituerad)acylamino-metyl-3-kefem- 4-karboksylsyraderivat. |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4626533A (fi) |
EP (1) | EP0140949A1 (fi) |
JP (1) | JPS60501058A (fi) |
AU (1) | AU565567B2 (fi) |
FI (1) | FI74975C (fi) |
HU (1) | HU188874B (fi) |
NO (1) | NO845077L (fi) |
WO (1) | WO1984004096A1 (fi) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8413152D0 (en) * | 1983-06-03 | 1984-06-27 | Ici Pharma | Cephalosporin derivatives |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1057883A (en) * | 1962-07-11 | 1967-02-08 | Glaxo Lab Ltd | Improvements in or relating to antibiotics |
CH527215A (de) * | 1967-04-15 | 1972-08-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Verfahren zur Herstellung von 3,7-disubstituierten Cephalosporinderivaten |
FR1601149A (fi) * | 1968-01-02 | 1970-08-10 | ||
US3728342A (en) * | 1970-12-03 | 1973-04-17 | Lilly Co Eli | 3-acyloxymethyl cephalosporins and method of preparation |
US3887549A (en) * | 1971-11-19 | 1975-06-03 | Merck & Co Inc | Process for preparing 7-acylamido-7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, esters and salts |
US3947413A (en) * | 1972-11-13 | 1976-03-30 | Merck & Co., Inc. | 3-α-Substituted cephalosporins |
JPS5625187A (en) * | 1979-08-08 | 1981-03-10 | Toho Iyaku Kenkyusho:Kk | Preparation of cephapirin |
JPS56140997A (en) * | 1980-04-04 | 1981-11-04 | Toyama Chem Co Ltd | 7-amino-3-substituted methylcephemcarboxylic acid and its preparation |
-
1983
- 1983-04-19 HU HU831351A patent/HU188874B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-04-19 US US06/689,056 patent/US4626533A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-04-19 EP EP84901799A patent/EP0140949A1/en not_active Ceased
- 1984-04-19 WO PCT/HU1984/000026 patent/WO1984004096A1/en not_active Application Discontinuation
- 1984-04-19 AU AU28276/84A patent/AU565567B2/en not_active Ceased
- 1984-04-19 JP JP59501782A patent/JPS60501058A/ja active Pending
- 1984-12-18 NO NO845077A patent/NO845077L/no unknown
- 1984-12-19 FI FI845034A patent/FI74975C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4626533A (en) | 1986-12-02 |
HUT34498A (en) | 1985-03-28 |
NO845077L (no) | 1984-12-18 |
JPS60501058A (ja) | 1985-07-11 |
EP0140949A1 (en) | 1985-05-15 |
FI845034L (fi) | 1984-12-19 |
WO1984004096A1 (en) | 1984-10-25 |
AU2827684A (en) | 1984-11-07 |
FI74975B (fi) | 1987-12-31 |
FI845034A0 (fi) | 1984-12-19 |
HU188874B (en) | 1986-05-28 |
AU565567B2 (en) | 1987-09-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4517361A (en) | Cephalosporin derivatives | |
KR870000848B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
SU1303029A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина | |
US5401734A (en) | Cephem compounds | |
FR2511682A1 (fr) | Derives de cephalosporine, leur procede de preparation et leur application therapeutique | |
FR2509310A1 (fr) | Nouvelles cephalosporines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
DE69626389T2 (de) | Antibakterielle cephalosporinverbindungen | |
KR870001986B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
SE446536B (sv) | Forfarande for framstellning av omettade derivat av 7-acylamido-3-cefem-4-karboxylsyra | |
EP0376724A2 (en) | Cephalosporin compounds | |
US4971962A (en) | Cephalosporin compounds | |
US3907786A (en) | 7-{8 {60 -(2-aminomethyl-1,4-cyclohexadienyl)acetamido{9 -3-heterocyclic-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids and salts | |
US5409918A (en) | Crystalline cephem acid addition salts and process for their preparation | |
FI74975C (fi) | Foerfarande foer framstaelling av nya 7- -(substituerad)acylamino-3-(substituerad)acylamino-metyl-3-kefem- 4-karboksylsyraderivat. | |
HU191911B (en) | Process for producing intermediate of cephtazidim | |
US4080451A (en) | Cephalosporin derivatives | |
US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
NZ337732A (en) | Antibacterial substituted 7-acylamino -3-(methylhydrazono) methyl-cephalosporins and intermediates | |
EP0883621A1 (en) | Cephalosporin derivatives and processes for the preparation thereof | |
US4379924A (en) | Cephalosporin derivatives | |
EP0098615B1 (en) | 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same | |
CA1271741A (en) | Cephem derivatives | |
US4497811A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same | |
US4841044A (en) | Cephalosporin derivatives | |
FR2536074A1 (fr) | Nouvelles cephalosporines, procedes pour les preparer, agents antibacteriens les contenant, intermediaires pour leur preparation, et procede de preparation des intermediaires |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: BIOGAL GYOGYSZERGYAR RT. |