FI74461B - A FRUIT REQUIREMENT FOR BENSIMIDAZOLDERIVAT MED DIURETISK OCH ANTIHYPERTENSIV VERKAN. - Google Patents
A FRUIT REQUIREMENT FOR BENSIMIDAZOLDERIVAT MED DIURETISK OCH ANTIHYPERTENSIV VERKAN. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74461B FI74461B FI791083A FI791083A FI74461B FI 74461 B FI74461 B FI 74461B FI 791083 A FI791083 A FI 791083A FI 791083 A FI791083 A FI 791083A FI 74461 B FI74461 B FI 74461B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- chloro
- formula
- filtered
- compound
- och
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
KUULUTUSJULKAISU ,, ·®ί [Β] (11) UTLÄGQNINGSSKRIFT /4461 ^--ν'---^ (51) Kv.ik.4/Int.ci.4 C 07 D 235/30 , 235/18NOTICE OF ADVERTISEMENT ,, · ®ί [Β] (11) UTLÄGQNINGSSKRIFT / 4461 ^ - ν '--- ^ (51) Kv.ik.4 / Int.ci.4 C 07 D 235/30, 235/18
SUOMI-FINLANDSUOMI FINLAND
(FI) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 791083 (22) Hakemispäivä-Ansökningsdag 02.04.79(FI) (21) Patent application - Patentansökning 791083 (22) Application date-Ansökningsdag 02.04.79
Patentti-ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä - Giltighetsdag 02.04.79National Board of Patents and Registration (23) Start date - Giltighetsdag 02.04.79
Patent- och registerstyrelsen (41) Tullut julkiseksi - Biivit offentiig ^ 10 79 (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - ,n o 7Patent- och registerstyrelsen (41) Published to the public - Biivit offentiig ^ 10 79 (44) Date of publication and of publication. -, n o 7
Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad · 1 u ' (86) Kv. hakemus - Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus - Begärd prioritet 10.04.78 USA(US) 895048 (71) Mundipharma AG, St. AIban-Vorstadt 94, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Bola Vithal Shetty, Stamford, Connecticut,Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad · 1 u '(86) Kv. application - Int. ansökan (32) (33) (31) Privilege requested - Begärd priority 10.04.78 USA (US) 895048 (71) Mundipharma AG, St. Alban-Vorstadt 94, Basel, Switzerland-Switzerland (CH) (72) Bola Vithal Shetty , Stamford, Connecticut,
Arthur McFadden, East Brunswick, New Jersey, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä diureettista ja antihypertensiivΐsta vaikutusta omaavien bentsimidatsolijohdannaiSten valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av bensimidazolderivat med diuretisk och antihypertensiv verkanArthur McFadden, East Brunswick, New Jersey, USA (74) Oy Kolster Ab (54) Process for the preparation of benzimidazole derivatives having diuretic and antihypertensive activity - For the preparation of benzimidazole derivatives having diuretic and antihypertensive activity
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on diureettista ja antihypertensiivistä vaikutusta ja joilla on kaava IThe present invention relates to a process for the preparation of new compounds having diuretic and antihypertensive activity and of formula I
cvvv (i) η2ϊ/ %o h ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jos-sa kaavassa R2 on amino, guanidino, N -metyyliguanidino tai fenyyli.cvvv (i) η2ϊ /% o h and physiologically acceptable salts thereof, wherein R2 is amino, guanidino, N-methylguanidino or phenyl.
Näitä yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että yhdiste, jolla on kaava 74461 \ΌΓ /Λ ^«2 H2N 0 saatetaan reagoimaan a) bentsaldehydin ja etikkahapon kanssa, jolloin muodostuu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on fenyyli, b) syaanibromidin kanssa, jolloin muodostuu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on amino, tai c) syaaniguanidiinin tai N-metyylisyaaniguanidiinin kanssa, jolloin muodostuu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R9 on guanidino tai 3 ^ N -metyyliguanidino, ja haluttaessa muutetaan menetelmällä a), b) tai c) saatu kaavan I mukainen yhdiste fysiologisesti hyväksyttäväksi suolakseen.These compounds are prepared according to the invention by reacting a compound of formula 74461 with N 2 H 2 N 2 O 2 a) benzaldehyde and acetic acid to form a compound of formula I wherein R 2 is phenyl, b) cyanogen bromide, wherein forming a compound of formula I wherein R 2 is amino, or c) with cyanoguanidine or N-methyl cyanoguanidine to form a compound of formula I wherein R 9 is guanidino or 3 N-methylguanidino and optionally modified by method a), b) or c ) to give a compound of formula I as a physiologically acceptable salt.
2-amio-5-kloori-4-sulfamyylianiliinin (VI) valmistusPreparation of 2-amino-5-chloro-4-sulfamylaniline (VI)
C (CH3CO) 20 C1'sY^vJiHCC (CH3CO) 2 O C1'Y
"ch3 ly > ly — 1 II HNO3 o C1V^v-NH, NaOCH, C1 srr^Y-NHC-CH3"ch3 ly> ly - 1 II HNO3 o C1V ^ v-NH, NaOCH, C1 srr ^ Y-NHC-CH3
1. CISO3H ^ 1 2 ^_f-. I I1. CISO3H ^ 1 2 ^ _f-. I I
2. nh4oh y„2 ^\o22. nh4oh y „2 ^ \ o2
IV IIIIV III
-$oc yxxi H2N 0 „/\>- $ oc yxxi H2N 0 „/ \>
V H2N VIV H2N VI
Kaavan I mukaisten yhdisteiden terapeuttisesti vaikuttavia suoloja voidaan valmistaa sinänsä tunnetuin menetelmin, ja suolat ovat myös käyttökelpoisia diureetteja ja antihypertensiivisiä aineita. So- 74461 pivimpia suoloja ovat happoadditiosuolat, jotka on muodostettu fysiologisesti sopivien happojen kanssa, kuten esimerkiksi sulfaatit, hydrokloridit,. hydrobromidit, sykloheksyylisulfamaatit, maleaatit, sitraatit, tartraatit, sukkinaatit, etaanidisulfonaatit jne.Therapeutically active salts of the compounds of formula I may be prepared by methods known per se, and the salts are also useful diuretics and antihypertensive agents. The most common salts are acid addition salts formed with physiologically acceptable acids such as sulfates, hydrochlorides. hydrobromides, cyclohexyl sulfamates, maleates, citrates, tartrates, succinates, ethane disulfonates, etc.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden diureettinen vaikutus todettiin määrätyillä yhdisteillä suoritetuissa farmakologisissa kokeissa. Esimerkiksi annettaessa 5-kloori-2-guanidino-6-sul-famyyli-lH-bentsimidatsolihydrokloridia intravenöösisti Spraque Dawley rotille ja annettaessa vertailuryhmän rotille vastaava määrä suolaliuosta, voitiin todeta ensin mainittujen rottien virtsan tilavuuden, natrium- ja kloridi-ionien erittymisen olevan suurempi kuin suolaliuosta saaneilla rotilla.The diuretic activity of the compounds of the invention was found in pharmacological experiments with certain compounds. For example, when 5-chloro-2-guanidino-6-sulfamyl-1H-benzimidazole hydrochloride was administered intravenously to Spraque Dawley rats and an equivalent amount of saline was administered to control rats, urinary volume, sodium and chloride ion excretion of the former rats were greater than rats.
Keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet voidaan sekoittaa sopivien kiinteiden tai nestemäisten farmaseuttisten kantaja-aineiden kanssa ja muodostaa diureetti- ja antihypertensiolääke koostumuksiksi. Nämä koostumukset voidaan tehdä oraaliin lääkeantoon tai injektiolääkeantoon sopiviksi. Aktiivinen aine voi olla emäksen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodossa.The novel compounds of the invention may be mixed with suitable solid or liquid pharmaceutical carriers to form diuretic and antihypertensive compositions. These compositions may be made suitable for oral or injectable administration. The active agent may be in the form of a base or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.The following examples illustrate the invention.
Esimerkki 1 3-klooriasetanilidin (II) valmistus 4,5 litraan vettä suspendoitu 500 g 3-kloorianiliinia (I) kuumennettiin 35°C:een, ja suspensioon lisättiin 40 minuutin kuluessa 690 g etikkahappoanhydridiä. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin 4 tuntia, se suodatettiin ja tuote pestiin 12 litralla vettä ja kuivattiin, jolloin saatiin 620,2 g 3-klooriasetanilidia (II) valkeina kiteinä, sp. 72,5-73°C.Example 1 Preparation of 3-chloroacetanilide (II) 500 g of 3-chloroaniline (I) suspended in 4.5 liters of water were heated to 35 ° C, and 690 g of acetic anhydride was added to the suspension over 40 minutes. At the end of the addition, the reaction mixture was stirred for 4 hours, filtered and the product washed with 12 liters of water and dried to give 620.2 g of 3-chloroacetanilide (II) as white crystals, m.p. 72.5 to 73 ° C.
5-kloori-2-nitroasetanilidin (III) valmistus 100 g:aan 3-klooriasetanilidia (II) 110 ml:ssa etikkahappoa ja 120 ml:ssa etikkahappoanhydridiä lisättiin tipottain -10-5°C:ssa 44 ml 90-%:ista savuavaa typpihappoa 50 ml:ssa jääetikkaa. Lisäyksen päätyttyä keltaista liuosta sekoitettiin tunnin ajan 0 - +5°C:ssa, sitten seos kaadettiin jääveteen. Saostunut keltainen sakka sudotet-tiin, sitä sekoitettiin 30 minuuttia vedessä, se suodatettiin ja sekoitettiin sitten 20 minuuttia 1 litrassa eetteriä, sitten se suo- datettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 110 g 5-kloori-2-nitro- asetanilidia (III) vaaleanruskeana kiinteänä aineena, sp. 114- 116°C.Preparation of 5-chloro-2-nitroacetanilide (III) To 100 g of 3-chloroacetanilide (II) in 110 ml of acetic acid and 120 ml of acetic anhydride was added dropwise at -10-5 ° C 44 ml of 90% smoke. nitric acid in 50 ml of glacial acetic acid. After the addition was complete, the yellow solution was stirred for 1 hour at 0 to + 5 ° C, then the mixture was poured into ice water. The precipitated yellow precipitate was combined, stirred in water for 30 minutes, filtered and then stirred for 20 minutes in 1 liter of ether, then filtered and dried to give 110 g of 5-chloro-2-nitroacetanilide (III) as a light brown solid. as a substance, m.p. 114-116 ° C.
74461 5-kloori-2-nitroaniliinin (IV) valmistus 3 litraan absoluuttista metanolia lisättiin hitaasti 2,4 g natriumia. Natriumin liuettua lisättiin sekoittaen 68 g 5-kloori- 2-nitroasetanilidia ja liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen 7 tuntia. Liuos sai sitten seistä yön yli ja sitten se väkevöitiin tyhjössä, kunnes saatiin kiteitä. Kiteet suodatettiin, jolloin saatiin 51 g 5-kloori-2-nitroaniliinia (IV) keltaisina neulasina, sp. 124-126°C.74461 Preparation of 5-chloro-2-nitroaniline (IV) To 3 liters of absolute methanol was slowly added 2.4 g of sodium. After the sodium was dissolved, 68 g of 5-chloro-2-nitroacetanilide was added with stirring, and the solution was refluxed for 7 hours. The solution was then allowed to stand overnight and then concentrated in vacuo to give crystals. The crystals were filtered to give 51 g of 5-chloro-2-nitroaniline (IV) as yellow needles, m.p. 124-126 ° C.
5-kloori-2-nitro-4-sulfamyylianiliinin (V) valmistus 235 ml:aan kloorisulfonihappoa lisättiin annoksittain 2-10°C:ssa 83,0 g 5-kloori-2-nitroaniliinia (IV). Lisäyksen päätyttyä tummanruskeata liuosta sekoitettiin 96-98°C:ssa tunnin ajan, luos jäähdytettiin ja kaadettiin varovasti 2 litralle jäitä. Saatu sakka suodatettiin, pestiin 1 litralla vettä ja ilmakuivattiin. 365 ml:aan 30-%:ista ammoniumhydroksidia lisättiin 4:nä annoksena raakaa sulfamyylikloridia. Susoensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia, sitä kuumennettiin 100°C:ssa tunnin ajan, se jäähdytettiin ja jätettiin yöksi seisomaan. Sakka suodatettiin ja kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 30 g 5-kloori-2-nitro-4-sul-famyylianiliinia (V) vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 249-251°C.Preparation of 5-chloro-2-nitro-4-sulfamylaniline (V) To 235 ml of chlorosulfonic acid was added portionwise at 2-10 ° C 83.0 g of 5-chloro-2-nitroaniline (IV). At the end of the addition, the dark brown solution was stirred at 96-98 ° C for 1 hour, cooled and carefully poured onto 2 liters of ice. The resulting precipitate was filtered, washed with 1 liter of water and air dried. To 365 ml of 30% ammonium hydroxide was added 4 portions of crude sulfamyl chloride. The susceptibility was stirred at room temperature for 2 hours, heated at 100 ° C for 1 hour, cooled and allowed to stand overnight. The precipitate was filtered and crystallized from ethanol to give 30 g of 5-chloro-2-nitro-4-sulfamylaniline (V) as pale yellow crystals, m.p. 249-251 ° C.
2-amino-5-kloori-4-sulfamyyllaniliinin (VI) valmistus 300 ml:aan absoluuttista metanolia lisättiin 19,25 g 5-kloo-ri-2-nitro-4-sulfamyylianiliinia (V). Seokseen lisättiin typpike-hässä 5,5 g 5-%:ista palladium-hiiltä, ja seosta hydrattiin 2 tuntia, minkä jälkeen vetyä ei enää sitoutunut. Reaktioseos suodatettiin, katalysaattori pestiin 100 ml:11a absoluuttista metanolia, suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 10,4 g epäpuhdasta tuotetta. Uudelleen kiteyttämällä etanolista ja käsittelemällä aktiivihiilellä saatiin 10,4 g 2-amino-5-kloori-4-sulfamyylianiliinia (VI) ruskeina neulasina, sp. 216°C.Preparation of 2-amino-5-chloro-4-sulfamyllaniline (VI) To 300 ml of absolute methanol was added 19.25 g of 5-chloro-2-nitro-4-sulfamylaniline (V). 5.5 g of 5% palladium on carbon was added to the mixture under nitrogen, and the mixture was hydrogenated for 2 hours, after which hydrogen was no longer bound. The reaction mixture was filtered, the catalyst was washed with 100 ml of absolute methanol, the filtrate was evaporated to give 10.4 g of crude product. Recrystallization from ethanol and treatment with activated carbon gave 10.4 g of 2-amino-5-chloro-4-sulfamylaniline (VI) as brown needles, m.p. 216 ° C.
2-amino-5-kloori-6-sulfamyyli-lH-bentsimidatsolihydrobromi-din valmistus 19,38 g:aan syaanibromidia 408 ml:ssa vettä lisättiin annoksittain 5-10°C:ssa 15 g 2-amino-4-kloori-5-sulfamyylianiliinia (VI). Suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia, sitten 74461 sen annettiin seistä yön yli. Reaktioseos haihdutettiin tyhjössä, jäännös liuotettiin kiehuvaan etanoliin, ja liukenematon aines poistettiin suodattamalla. Etanoliliuosta käsiteltiin keittämällä aktiivihiilen kanssa, seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin 200 ml:ksi ja jäähdytettiin. Jäähdytettyyn liuokseen lisättiin eetteriä ja seos jäähdytettiin jäillä, jolloin siitä kiteytyi lähes valkeita kiteitä, jotka kuivattiin, jolloin saatiin 7,30 g 2-amino- 5-kloori-6-sulfamyylibentsimidatsolihydrobromidia, sp. 317°C.Preparation of 2-amino-5-chloro-6-sulfamyl-1H-benzimidazole hydrobromide To 19.38 g of cyanogen bromide in 408 ml of water was added portionwise at 5-10 ° C 15 g of 2-amino-4-chloro-5 -sulfamylaniline (VI). The suspension was stirred at room temperature for 2 hours, then allowed to stand overnight. The reaction mixture was evaporated in vacuo, the residue was dissolved in boiling ethanol, and insoluble matter was removed by filtration. The ethanol solution was treated with boiling with activated carbon, the mixture was filtered and the filtrate was evaporated to 200 ml and cooled. Ether was added to the cooled solution, and the mixture was cooled with ice to crystallize off-white crystals, which were dried to give 7.30 g of 2-amino-5-chloro-6-sulfamylbenzimidazole hydrobromide, m.p. 317 ° C.
Analyysi laskettu kaavalle C7HgBrClN402SAnalysis calculated for C7HgBrClN402S
25,66 % C, 2,46 % H, 17,10 % N, 9,79 % S saatu: 25,78 % C, 2,52 % H, 17,25 % N, 9,60 % S.25.66% C, 2.46% H, 17.10% N, 9.79% S found: 25.78% C, 2.52% H, 17.25% N, 9.60% S.
NMR (DMSO-dg-CDClg): 7,55 (bd, 4H), 7,78 (s, 1H), 8,18 (s, 1H) ja 8,959 (bd, 2H) IR (KBr): 1680 cm"1 (NH2) TLC (silikageeli): Rf = 0,60, eluentti: metanoliNMR (DMSO-d 6 -CDCl 3): 7.55 (bd, 4H), 7.78 (s, 1H), 8.18 (s, 1H) and 8.959 (bd, 2H) IR (KBr): 1680 cm -1 1 (NH 2) TLC (silica gel): Rf = 0.60, eluent: methanol
Esimerkki 2 5-kloori-2-guanidino-6-sulfamyyli-lH-bentsimidatsolihydro-kloridin valmistusExample 2 Preparation of 5-chloro-2-guanidino-6-sulfamyl-1H-benzimidazole hydrochloride
Kaavan VI mukaisen yhdisteen valmistus suoritetaan samalla tavalla kuin esimerkissä 1. Seosta, jossa oli 2,22 g 2-amino-4-kloori-5-sulfamyylianiliinia (VI), 0,84 g syaaniguanidiinia, 2 ml väkevää kloorivetyhappoa ja 8 ml vettä, keitettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin sitten tyhjössä, jolloin saatiin tummansininen jäännös, joka liuotettiin metanoliin. Liuosta keitettiin aktiivihiilen kanssa 5 minuuttia, seos suodatettiin, jäähdytettiin ja suodatettiin celite-suodatusapuainetta käyttäen. Laimentamalla eetterillä ja jäähdyttämällä jäillä saatiin 0,2 g 5-kloori-2-guanidino-6-sulfamyyli-lH-bentsimidatsolihydrokloridia lähes valkeina kiteinä, sp. 291-292°C.The preparation of the compound of formula VI is carried out in the same manner as in Example 1. A mixture of 2.22 g of 2-amino-4-chloro-5-sulfamylaniline (VI), 0.84 g of cyanoguanidine, 2 ml of concentrated hydrochloric acid and 8 ml of water, boiled at reflux for 4 hours. The reaction mixture was then evaporated in vacuo to give a dark blue residue which was dissolved in methanol. The solution was boiled with charcoal for 5 minutes, the mixture was filtered, cooled and filtered using Celite filter aid. Dilution with ether and ice-cooling gave 0.2 g of 5-chloro-2-guanidino-6-sulfamyl-1H-benzimidazole hydrochloride as off-white crystals, m.p. 291-292 ° C.
Analyysi laskettu kaavalle C0H1 nCL,.N,.0,,S: o iU 2 6 2 29,55 % C, 3,10 % H, 21,81 % Cl, 25,85 % N, 9,86 % S saatu: 29,42 % C, 3,17 % H, 21,97 % Cl, 25,67 % N, 9,70 % S.Analysis calculated for the formula COH 1 nCl, .N, .0,, S: iU 2 6 2 29.55% C, 3.10% H, 21.81% Cl, 25.85% N, 9.86% S obtained : 29.42% C, 3.17% H, 21.97% Cl, 25.67% N, 9.70% S.
IR (KBr): 1630, 1685 cm-1 (NCNH2) TLC (silikageeli): R^ = 0,55, eluentti: metanoli.IR (KBr): 1630, 1685 cm-1 (NCNH2) TLC (silica gel): Rf = 0.55, eluent: methanol.
6 744616 74461
Esimerkki 3 5-kloori-2-fenyyli-6-sulfamyyli-lH-bentsimidatsolin valmistusExample 3 Preparation of 5-chloro-2-phenyl-6-sulfamyl-1H-benzimidazole
Seosta, jossa oli 2,21 g 2-amino-4-kloori-5-sulfamyylianiliinia (VI), 50 ml jääetikkaa ja 1,06 g bentsaldehydiä, keitettiin palautus-jäähdyttäen 16 tuntia, sitten seos kaadettiin veteen. Saatu sakka suodatettiin, liuotettiin etanoliin, liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä (Darco®) , seos suodatettiin ensin paperisuotimella sitten celi-teä käyttäen. Haihduttamalla suodos tyhjössä saatiin jäännös, joka liuotettiin etanoliin, liuos suodatettiin ja saostettiin vedellä. Saatua beigenväristä sakkaa keitettiin asetonitriilissä, jolloin saatiin lähes valkea kiinteä tuote, sp. 314-316°C.A mixture of 2.21 g of 2-amino-4-chloro-5-sulfamylaniline (VI), 50 ml of glacial acetic acid and 1.06 g of benzaldehyde was refluxed for 16 hours, then the mixture was poured into water. The resulting precipitate was filtered, dissolved in ethanol, the solution treated with activated carbon (Darco®), the mixture first filtered on a paper filter then using Celite. Evaporation of the filtrate in vacuo gave a residue which was dissolved in ethanol, filtered and precipitated with water. The resulting beige precipitate was boiled in acetonitrile to give an off-white solid, m.p. 314-316 ° C.
Analyysi laskettu kaavalle C13H10C1N3°2SAnalysis calculated for C 13 H 10 ClN 3 ° 2 S
50,73 % C, 3,28 % H, 13,65 % N50.73% C, 3.28% H, 13.65% N
saatu: 50,61 % C, 3,54 % H, 13,40 % N.found: 50.61% C, 3.54% H, 13.40% N.
Esimerkki 4 5-kloori-2-N^-metyyliquanidino-6-sulfamyyli-lH-bentsimidi-datsolihydrokloridin valmistus 2,22 g:aan 2-amino-4-kloori-5-sulfamyylianiliinia (VI) 12 mlrssa vettä lisättiin 2 ml väkevää kloroivetyhappoa ja 2 ml metanolia. Sitten lisättiin 1,23 g N-metyylisyaaniguanidiinia, ja tummaa liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen 45 minuuttia, sitten liuos jäähdytettiin ja saatu kiinteä aine suodatettiin. Sakka liuotettiin metanoliin ja liuos suodatettiin. Sakka liuotettiin metanoliin ja liuos suodatettiin. Suodokseen lisättiin aktiivihiiltä (Darco®^ , suspensiota keitettiin 10 minuuttia, sitten se suodatettiin suodatinpaperin lävitse, jäähdytettiin ja suodatettiin celiten avulla. Laimentamalla eetterillä saatiin vaaleanpunainen sakka, josta kuivaamalla saatiin 0,5 g vaaleanpunaista kiinteätä ainetta, sp. 284-286°C.Example 4 Preparation of 5-chloro-2-N-methylquanidino-6-sulfamyl-1H-benzimidazole hydrochloride To 2.22 g of 2-amino-4-chloro-5-sulfamylaniline (VI) in 12 ml of water was added 2 ml of concentrated water. hydrochloric acid and 2 ml of methanol. Then, 1.23 g of N-methylcyanoguanidine was added, and the dark solution was refluxed for 45 minutes, then the solution was cooled and the resulting solid was filtered. The precipitate was dissolved in methanol and the solution was filtered. The precipitate was dissolved in methanol and the solution was filtered. Activated carbon (Darco®) was added to the filtrate, the suspension was boiled for 10 minutes, then filtered through filter paper, cooled and filtered through celite. Dilution with ether gave a pink precipitate which on drying gave 0.5 g of a pink solid, mp 284-286 ° C.
Analyysi laskettu kaavalle CgHi2Cl2N6°2s 38,86 % C, 3,57 % H, 24,78 % N, 9,45 % S saatu: 31,44 % C, 3,58 % H, 24,58 % N, 9,62 % S.Analysis calculated for C 9 H 12 Cl 2 N 6 O 2 S 38.86% C, 3.57% H, 24.78% N, 9.45% S Found: 31.44% C, 3.58% H, 24.58% N, 9 , 62% S.
IR (KBr): 1680 cm"1 (NH2) TLC (silikageeli): Rf = 0,10, eluentti: etyyliasetaatti.IR (KBr): 1680 cm -1 (NH 2) TLC (silica gel): Rf = 0.10, eluent: ethyl acetate.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US89504878A | 1978-04-10 | 1978-04-10 | |
| US89504878 | 1978-04-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI791083A FI791083A (en) | 1979-10-11 |
| FI74461B true FI74461B (en) | 1987-10-30 |
| FI74461C FI74461C (en) | 1988-02-08 |
Family
ID=25403870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI791083A FI74461C (en) | 1978-04-10 | 1979-04-02 | A FRUIT REQUIREMENT FOR BENSIMIDAZOLDERIVAT MED DIURETISK OCH ANTIHYPERTENSIV VERKAN. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS54138561A (en) |
| AT (1) | AT372951B (en) |
| AU (1) | AU531086B2 (en) |
| BE (1) | BE875425A (en) |
| CA (1) | CA1126280A (en) |
| DE (1) | DE2914084A1 (en) |
| DK (1) | DK139079A (en) |
| ES (1) | ES479446A1 (en) |
| FI (1) | FI74461C (en) |
| FR (1) | FR2422644A1 (en) |
| GB (1) | GB2018766B (en) |
| GR (1) | GR68483B (en) |
| IL (1) | IL57105A (en) |
| IT (1) | IT1193755B (en) |
| NL (1) | NL7902802A (en) |
| NZ (1) | NZ190136A (en) |
| PT (1) | PT69458A (en) |
| SE (1) | SE446532B (en) |
| ZA (1) | ZA791726B (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102070466A (en) * | 2010-12-28 | 2011-05-25 | 天津市筠凯化工科技有限公司 | Preparation method of 5-chiorine-2-nitroaniline |
| CN108558712A (en) * | 2018-06-20 | 2018-09-21 | 新乡市锦源化工有限公司 | It is a kind of using antifebrin as the method and P-aminobenzene-sulfonamide of Material synthesis high-purity P-aminobenzene-sulfonamide |
| CN110305018B (en) * | 2019-06-06 | 2022-07-15 | 浙江普洛家园药业有限公司 | Preparation method of 3-bromo-2-fluoronitrobenzene |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH404675A (en) * | 1961-06-29 | 1965-12-31 | Siegfried Ag | Process for the preparation of new heterocyclic sulfonamido compounds |
| FR1469504A (en) * | 1964-10-22 | 1967-02-17 | Fisons Pest Control Ltd | Insecticidal compounds |
| FR1477792A (en) * | 1965-03-24 | 1967-04-21 | Fisons Pest Control Ltd | New benzimidazoles |
| GB1163262A (en) * | 1966-01-13 | 1969-09-04 | Fisons Pest Control Ltd | Substituted Benzimidazoles and Biocidally Active Compositions |
| GB1356244A (en) * | 1970-07-29 | 1974-06-12 | Fisons Ltd | Substituted benzimidazole parasiticides |
-
1979
- 1979-03-26 CA CA324,146A patent/CA1126280A/en not_active Expired
- 1979-04-02 FI FI791083A patent/FI74461C/en not_active IP Right Cessation
- 1979-04-02 SE SE7902911A patent/SE446532B/en not_active IP Right Cessation
- 1979-04-02 AU AU45675/79A patent/AU531086B2/en not_active Ceased
- 1979-04-03 GR GR58771A patent/GR68483B/el unknown
- 1979-04-04 DK DK139079A patent/DK139079A/en not_active IP Right Cessation
- 1979-04-06 GB GB7912255A patent/GB2018766B/en not_active Expired
- 1979-04-07 DE DE19792914084 patent/DE2914084A1/en not_active Withdrawn
- 1979-04-09 ES ES479446A patent/ES479446A1/en not_active Expired
- 1979-04-09 FR FR7908945A patent/FR2422644A1/en active Granted
- 1979-04-09 AT AT0263379A patent/AT372951B/en not_active IP Right Cessation
- 1979-04-09 PT PT69458A patent/PT69458A/en unknown
- 1979-04-09 BE BE0/194480A patent/BE875425A/en not_active IP Right Cessation
- 1979-04-09 JP JP4211979A patent/JPS54138561A/en active Granted
- 1979-04-09 NZ NZ190136A patent/NZ190136A/en unknown
- 1979-04-10 NL NL7902802A patent/NL7902802A/en not_active Application Discontinuation
- 1979-04-10 ZA ZA791726A patent/ZA791726B/en unknown
- 1979-04-10 IT IT48686/79A patent/IT1193755B/en active
- 1979-04-22 IL IL57105A patent/IL57105A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT372951B (en) | 1983-12-12 |
| AU4567579A (en) | 1979-10-18 |
| ES479446A1 (en) | 1979-08-01 |
| FI791083A (en) | 1979-10-11 |
| FI74461C (en) | 1988-02-08 |
| IT7948686A0 (en) | 1979-04-10 |
| SE446532B (en) | 1986-09-22 |
| DK139079A (en) | 1979-10-11 |
| JPS54138561A (en) | 1979-10-27 |
| CA1126280A (en) | 1982-06-22 |
| BE875425A (en) | 1979-07-31 |
| JPH0250904B2 (en) | 1990-11-05 |
| GB2018766B (en) | 1982-09-22 |
| IL57105A0 (en) | 1979-07-25 |
| AU531086B2 (en) | 1983-08-11 |
| FR2422644A1 (en) | 1979-11-09 |
| PT69458A (en) | 1979-05-01 |
| ATA263379A (en) | 1983-04-15 |
| DE2914084A1 (en) | 1979-10-25 |
| GR68483B (en) | 1982-01-04 |
| NZ190136A (en) | 1982-11-23 |
| IT1193755B (en) | 1988-08-24 |
| IL57105A (en) | 1983-10-31 |
| NL7902802A (en) | 1979-10-12 |
| FR2422644B1 (en) | 1982-12-17 |
| ZA791726B (en) | 1980-05-28 |
| SE7902911L (en) | 1979-10-11 |
| GB2018766A (en) | 1979-10-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69637040T2 (en) | Derivatives of monocyclic polyamines, their preparation and their use as antiviral agents | |
| EP1071420B1 (en) | Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives with antitumoral activity | |
| US4315007A (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxyquinazol-2-yl alkylenediamines | |
| US4857662A (en) | N-phenylbenzamide derivatives | |
| EP1799214B1 (en) | Non-peptide bradykinin antagonists and pharmaceutical compositions therefrom | |
| JP2001502296A (en) | Neuropeptide-Y ligand | |
| DE2305575C2 (en) | ||
| JPH07508266A (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines with angiotensin 2 receptor antagonist properties | |
| CS247073B2 (en) | Production method of 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyghinolins | |
| EP0014951A2 (en) | Heterocyclic oxypropanolamine derivatives, process for their preparation and medicines containing these compounds | |
| DD216717A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF BENZAZOCINON AND BENZAZONINONE DERIVATIVES | |
| EP0047923B1 (en) | Isoquinoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ20031538A3 (en) | Substituted 2-anilinobenzimidazoles and pharmaceutical preparations containing thereof | |
| EP0189473B1 (en) | New dopamine derivatives, process for their production, and their use as medicinal products | |
| DE19962300A1 (en) | New N-benzylindolyl glyoxylic acid derivatives are useful as antitumor agents | |
| JPH01132597A (en) | Dideoxycitidine derivative | |
| EP0387821A2 (en) | 2-Alkyl-4-arylmethylaminoquinolines, their use and medicines containing them | |
| CH643809A5 (en) | AMINO ALCOHOL DERIVATIVES. | |
| CH619712A5 (en) | ||
| DE2720545C3 (en) | Derivatives of 2,4-diamino-6,7-dimethoxyquinazoline, their preparation and pharmaceutical agents | |
| FI74461B (en) | A FRUIT REQUIREMENT FOR BENSIMIDAZOLDERIVAT MED DIURETISK OCH ANTIHYPERTENSIV VERKAN. | |
| US4868175A (en) | 4-Benzyl-1-(2H)-phthalazineone derivatives having an amino acid radical | |
| DD271517A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW NAPHTHYL DERIVATIVES | |
| NO833217L (en) | ISOQINOLINE DERIVATIVES, PROCEDURES FOR THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS BASED ON THESE COMPOUNDS AND THEIR USE | |
| JP2690749B2 (en) | Benzimidazole derivative, its production method and its application to medicine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MUNDIPHARMA AG |