FI73423B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma tetrazolderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma tetrazolderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI73423B
FI73423B FI810571A FI810571A FI73423B FI 73423 B FI73423 B FI 73423B FI 810571 A FI810571 A FI 810571A FI 810571 A FI810571 A FI 810571A FI 73423 B FI73423 B FI 73423B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
tetrazole
thio
colorless
thiopropyl
Prior art date
Application number
FI810571A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI810571L (fi
FI73423C (fi
Inventor
Kazuyuki Nakagawa
Minoru Uchida
Takao Nishi
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP2552180A external-priority patent/JPS56122363A/ja
Priority claimed from JP2570780A external-priority patent/JPS56122364A/ja
Priority claimed from JP2570880A external-priority patent/JPS56122365A/ja
Priority claimed from JP2708480A external-priority patent/JPS56122366A/ja
Priority claimed from JP55128160A external-priority patent/JPS5750968A/ja
Priority claimed from JP13690280A external-priority patent/JPS5759877A/ja
Priority claimed from JP14005180A external-priority patent/JPS5764682A/ja
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of FI810571L publication Critical patent/FI810571L/fi
Publication of FI73423B publication Critical patent/FI73423B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI73423C publication Critical patent/FI73423C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/29—Saturated compounds containing keto groups bound to rings
    • C07C49/327—Saturated compounds containing keto groups bound to rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

, 73423
Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia tetratsoli-johdoksia - Förfarande för framställning av farmakologiskt verksamma tetrazolderivat
Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa kaavan (I) mukaista tetratsolijohdannaista
N-N
« Il N\ Ά N S(0)!-A-(X)m-R3 (I) R2'
jossa n2’ on vety, Ci~Cg-alkyyli, fenyyli tai C2-C3 syklo-alkyyli; A on C^-Cg alkyleeni; X on -CO- tai -S-(0)n-, kun X on -CO-, se voidaan suojata tavallisella karbonyyli suora-ryhmällä; 1 ja n ovat molemmat 0, 1 tai 2; m on 0 tai 1; R3 on Ci-Cg alkyyli, Cg-Cg sykloalkyyli, naftyyli, kaavan ^NH
-C
^ NHR5 mukainen ryhmä (r5 on C1-C5 alkyyli), fenyyli-C^-Cg alkyyli, jossa voi olla halogeenisubstituentti fenyylirenkaana, fenyyli, jossa voi olla 1-3 substituenttia valittuna ryhmästä, johon kuuluvat halogeeni, C^-Cg alkyyli, C^-Cg alkoksi, C^-Cg alkano-yyliamino, hydroksi, karboksi ja amino, heterosyklisellä ryhmällä substituoitu C1-C6 alkyyli, jossa voi olla substituentti, joka voi olla hetersyklinen rengas, jossa on amino-ryhmä, jolloin heterosyklinen ryhmä on valittu pyridyylistä, furyylis-tä, tiatsolyylist, heterosyklinen ryhmä valittuna ryhmästä, johon kuuluvat tienyyli, furyyli, pyrrolyyli, pyridyyli, pyra-nyyli, pyrimidyyli, kinolyyi, 1,2,3,4-tetrahydrokinolyyli, imidatsolyyli, 1,3,4-tiadiatsolyyli, 1,3,4-oksatdiatsolyyli,
TT
7342 3 1H-1,2,3,4-triatsolyyli, 4H-1,2,4-triatsolyyli, tiatsolyyli, 1.2.3.4- tetratsolyyli, bentsimidatsolyyli, kinatsolyyli, 2.4- dihydrokinatsolyyli ja 3H,4H-1,3,4-bentsotriatsepinyyli, jolla voi olla 1 tai 2 substituenttia valittuna ryhmästä, johon kuuluvat C^-Cg alkyyli, halogeeni, karboksi, okso, amino, C^-Cg alkoksikarbonyyli, C^-Cg alkoksi, hydroksi, nitro, fenyyli, C3-C8 sykloalkyyli tai C^-Cg alkyyliamino; ja kun m on 0, r3 voi myös olla ryhmä, jonka kaava on: -NR®R^, jossa R6 on vety, C3-C5 alkyyli tai fenyyli-C^-Cg alkyyli ja R? on vety, C^-Cg alkyyli, ryhmä -CZ-NHR® (Z on rikki tai imino, joka voi olla substituoitu C^-Cg alkyylillä ja R® on C^-Cg alkyyli tai amino) tetratsolyyli, jossa voi olla C^-Cg alkyyli-substituentti tai ryhmä -CO-R9, jossa R9 on C^-Cg alkyyli, fenyyli, jossa voi olla 1-3 C^-Cg alkoksi-substituenttia, C3-C8 sykloalkyyli tai 5- tai 6-jäseninen tyydyttämätön hetero-syklinen ryhmä, joka voi olla pyridyyli, pyranyyli, pyrrolyyli tai furyyli tai R® ja R^ voivat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne liittyvät, muodostaa ryhmän
·*' „ XJ
tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaat valmistaa eri menetelmillä, esim: a) kaavan (II) mukainen
N — N
Il I
N\ A
N [SiOJi-Ajy-Y1 (II) r2' 3 73423 yhdiste, jossa R2 ' , A ja 1 tarkoittavat samaa kuin edellä, y on 0 tai 1 ja on halogeeni, merkapto tai amidinotio, saatetaan reagoimaan kaavan (III) Y2-[A-(X)m]z-R3 (III) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R3, A, X ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, z on 0 kun y on 1 tai z on 1 kun yon 0 ja Y2 on halogeeni, kun Y3 on merkapto tai amidinotio tai Y2 on merkapto tai amidinotio kun γΐ on halogeeni, valinnaisesti suojarvhmä voidaan siirtää heteroryhmään ja edelleen valinnaisesti hapettamalla tulokseksi saatu yhdiste; b) kaavan (IV) mukainen yhdiste
N— N
II
N (IV) Y1 R2 ' jossa R2 ' on vety, alempi alkyyli, fenyyli tai sykloalkyyli ja Yl on halogeeni, merkapto tai amidinotio, saatetaan reagoimaan kaavan Y2-A-(X)m-R3 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa A, X, m ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y2 on halogeeni, kun ^ on merkapto tai amidinotio, tai Y2 on merkapto tai amidino— tio, kun γΐ on halogeeni, jolloin saadaan kaavan (V) mukainen yhdiste 4 73423
N — N
Il I
N I (V) XN S-A-(X)m-R3 1, jossa ', A, X m ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä; c) kaavan (VI) mukainen yhdiste,
N — N
II
N (VI ) \ , N SiOJi-A-Y1 r2' jossa R^', l, A ja Y3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan Y^-R3 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Y^ ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan (VII) mukainen yhdiste
N — N
II
N (VII) \ _ N SfO^-A-S-R3 r2' d) kaavan (VIII) mukainen yhdiste,
N— N
II
N (VIII)
S (O ) ]_-A-Y
r2 ‘ 5 73423 jossa Y tarkoittaa halogeenia ja R2', 1 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan: R6 /
NH
mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja R^4 on vety, alempi alkyyli tai tetrasolyyli, jossa voi olla alempi alkyyli-substituentti, jolloin saadaan kaavan (IX) mukainen yhdiste
N— N
II
N I R6 S (O) A—N (IX) | Rl4 r2* jossa r2', 1, A, R*> ja R1^ tarkoittavat samaa kuin edellä; e) kaavan (X) mukainen yhdiste
N —N
Il I
“s Λ , , (x)
N S (O) ]_-A-Y
r2' jossa R2', 1/ A ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (XI) ^C0 NH (XI)
^ CO
6 73423 mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan (XII) mukainen yhdiste
N— N
II
N I ^ co (XII) XN SfOjj-A-N ||
I ^ CO
r2’ jossa r2', 1 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen valinnaisesti hydrolysoidaan yhdiste (XII), jolloin saadaan vastaava amiiniyhdiste.
Yhdisteet (1), joissa on hapan ryhmä, voidaan muuntaa suolakseen farmaseuttisesti hyväksyttävän emäksisen yhdisteen kanssa. Näitä emäksisiä yhdisteitä ovat metallihydroksidit, kuten natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi, alkalimetalli-alkoholaatit, kuten natriummetylaatti tai kaliumetylaatti ja vastaavat. Yhdisteet (1), joissa on emäksinen ryhmä, voidaan myös muuntaa suolakseen farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoja ovat epäorgaaniset hapot, kuten rikkihappo, typpihappo, suolahappo tai bromivetyhappo, ja orgaaniset hapot, kuten etikkahappo, p-tolueenisulfonihappo, etaanisulfonihappo, oksaalihappo, maleiinihappo, meripihkahappo tai bentsoehappo.
Edellisillä menetelmillä saadut yhdisteet voidaan helposti eristää reaktioseoksesta ja puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä. Eristäminen voidaan esimerkiksi suorittaa tislaamalla, kiteyttämällä uudelleen, pylväskromatograafisesti, uuttamalla tai vastaavasti.
7 73423
Oheisen keksinnön mukaisilla yhdisteillä (1) tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on erinomaisia inhiboivia aktiivisuuksia stressiulkkuksia ja indometa-siinilla indusoituja ulkkuksia vastaan, samalla kun niillä on vähemmän sivuvaikutuksia. Näitä sivuvaikutuksia ovat keskushermostoon vaikuttavat aktiivisuudet, anti-kolinerginen aktiivisuus ja vaikutus mahan tyhjentymis-nopeuteen. Nämä yhdisteet ovat siten hyödyllisiä lääkkeinä peptisten ja duodenaalisten ulkkusten hoidossa.
Oheisen keksinnön mukaisia yhdisteitä (1) tai niiden suoloja käytetään tavallisesti tavanomaisina farmaseuttisina valmisteina. Farmaseuttiset valmisteet voidaan tehdä käyttämällä tavanomaisia laimentimia ja kantoaineita, kuten suodatusaineita, massanmuodostamisaineita, sideaineita, kostutusaineita, hajotusaineta, pinta-aktiivisia aineita, voiteluaineita tai vastaavia. Valmisteet voivat olla eri muodoissa, kuten tabletteina, pillereinä, jauheina, liuoksina, suspensioina, emulsioina, rakeina, kapseleina, puikkoina, injektioina (liuos, suspensio jne.) ja vastaavina. Tabletit voidaan valmistaa käyttämällä tavanomaisia kanto-aineita, kuten apuaineita (esimerkiksi laktoosi, sakkaroosi, natriumkloridi, glukoosi, urea, tärkkelykset, kalsiumkar-bonaatti, kaoliini, kiteinen selluloosa, piihappo jne.), sideaineita (esimerkiksi vesi, etanoli, propanoli, puhdas siirappi, glukoosin vesiliuos, tärkkelysten vesiliuos, gelatiinin vesiliuos, karboksimetyy1iselluloosa, sellakka, metyyliselluloosa, kaliumfosfaatti, polyvinyylipyrrolidoni jne.), hajotusaineita (esimerkiksi kuivat tärkkelykset, natriumarginaatti, agarjauhe, laminaran-jauhe, natriumvety-karbonaatti, kalsiumkarbonaatti, polyoksietyleenisorbitaani-rasvahappoesterit, natriumlauryylisulfaatti, monoglyseryyli-stearaatti, tärkkelykset, laktoosi jne.), hajoamisen estoaineita (esimerkiksi sakkaroosi, steariini, kaakovoi, tislatut öljyt jne.), absorboitumista nopeuttavia aineita (esimerkiksi kvaternäärinen ammoniumsuola, natriumlauryyli-sulfaatti jne.), kostutusaineita (esimerkiksi glyseriini, s 73423 tärkkelykset jne.)» adsorbointiaineita (esimerkiksi tärkkelykset, laktoosi, kaoliini, pentoniitti, kolloidaalinen piidioksidi jne.), voiteluaineita (esimerkiksi puhdistettu talkki, steariinihapposuolat, boorihappojauhe, polyetyleeni-glykoli jne.) ja vastaavia. Tabletit voivat olla sokeripäal-lysteisinä tabletteina, gelatiinipäällysteisinä tabletteina, enteerisinä päällystetabletteina, kalvolla päällystettyinä tabletteina, kaksikerroksisina tai useampikerroksisina tabletteina ja vastaavina. Pillerit voidaan valmistaa käyttämällä tavanomaisia kantoaineita, kuten apuaineita (esimerkiksi glukoosi, laktoosi, tärkkelykset, kaakaovoi, kovetetut kasvisöljyt, kaoliini, talkki jne.), sideaineita, esimerkiksi arabikumijauhe, trakanttijauhe, gelatiini, etanoli jne.), hajotusaineita (esimerkiksi laminaran, agar, jne.) ja vastaavia. Lääkepuikot voidaan valmistaa käyttämällä tavanomaisia kantoaineita, kuten polyetyleeni-glykolia, kaakaovoita, korkeampia alkoholeja tai niiden estereitä, gelatiinia, puolisynteettisiä glyseridejä tai vastaavia. Kun aktiiviset yhdisteet valmistetaan injisointimuotoon, aktiivisia yhdisteitä sisältävät liuos tai suspensio steriloidaan ja tehdään veren suhteen isotonisiksi. Liuos-, emulsio- tai suspensiomuotoiset injektiot voidaan valmistaa käyttämällä tavanomaisia laimentimia, kuten vettä, etyleeniglykolia , propyleeniglykolia, etoksy-loitua isostearyylialkoholia, polyoksi-isostearyylialkoholia, polyoksietyleenisorbitaanirasvahappoestereitä tai vastaavia. Injektiovalmiste voidaan tehdä isotoniseksi lisäämällä siihen riittävä määrä natriumkloridia, glukoosia, glyseriiniä tai vastaavaa, ja valmisteeseen voidaan valinnaisesti lisätä tavanomaisia liuotusaineita, puskuriliuoksia, kivunestoaineita, väriaineita, säilytysaineita, parfyymejä, flavori-aineita, makeutusaineita ja muita lääkeaineita.
Oheisen keksinnön mukaiset ulkkuksen vastaiset valmisteet voivat sisältää aktiivisia yhdisteitä hyvin eri määrinä.
Tavallisesti ne sisältävät noin 1-70 painoprosenttia, 9 73423 parhaiten 5-50 painoprosenttia oheisen keksinnön mukaisia aktiivisia yhdisteitä laskettuna valmisteiden kokonaismäärästä.
Oheisen keksinnön mukaisten ulkkuksen vastaisten valmisteiden antamistie ei Die rajoitettu. Sopiva antamistapa määräytyy valmisteiden muodoista, hoidettavien potilaiden iästä, sukupuolesta ja muusta tilasta, taudin ankaruudesta ja vastaavista seikoista. Tabletteja, pillereitä, liuoksia, suspensioita, emulsioita, rakeita ja kapseleita annetaan tavallisesti suun kautta. Injektiot annetaan tavallisesti yksinään laskimonsisäisesti tai valinnaisesti yhdessä sopivan apuaineen, kuten glukoosin tai aminohappojen kanssa tai ne voidaan antaa yksinään lihaksensisäisesti, ihonsisäisesti, ihonalaisesti tai intraperitoneaalisesti.
Oheisen keksinnön mukaisten aktiivisten yhdisteiden annos voi vaihdella riippuen käyttötavasta, hoidettavien potilaiden iästä, sukupuolesta tai muusta tilasta, taudin ankaruudesta tai vastaavista seikoista. Tavallisesti se on välillä 0. 6.- 50 mg/painokilo päivää kohti. Ulkkuksen vastaisissa valmisteissa on oheisen keksinnön mukaisia aktiivisia yhdisteitä parhaiten yksikköannokeena 10 - 1000 mg.
Farmakologiset testit:
Oheisen keksinnön mukaisten yhdisteiden (1) farmakologiset aktiivisuudet testattiin tavanomaisilla, jäljempänä mainituilla menetelmillä. Seuraavat yhdisteet tutkittiin: 1. l-metyyli-5-/4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiobutyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli 2. 1-metyyli-5-/3-(2-pyridyyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli 73423 ίο 3. l-met> yli-5-(3-sykloheksyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli 4. 1-metyyli-5-/3-(5-metyyli-1,3,4-oksadiatsol-2-yyliiti op ropyyli /ti o-l,2,3,4-tetratsoli 5. 1-metyyli-5-/5-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiopentyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli 6. 1-metyyli-5-/3-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tio-3-metyylipropyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli 7. 1-metyyli-5-(3-etyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli 8. 1-metyyli-5-(3-butyylitiopropyyli)tio-l,2,3f4-tetratsoli 9. 1-metyyli-5-/2-metyyli-3-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol- 5-yyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetrateoli 10. 1-metyyli-5-(3-f enyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli 11. l-metyyli-5-/3-(l-metyyli-imdatsol-2-yyli)tiopropyyli/-tio-l,2,3,4-tetrateoli 12. l-metyyli-5-/3-(5-amino-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tio-propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli 13. l-metyyli-5-/3-(4-metyyli-2-pyrimidyyli)tiopropyyli/-tio-l,2,3,4-tetratsoli 14. l-metyyli-5-/3-(3-hydroksi-2-pyridyyli)tiopropyyli/-tio-l,2.3,4-tetratsoli 1 li l-metyyli-5-/3-(4,5-dimetyyli-l,2,4-triatsol-3-yyli)-tiopropyylitio-1,2,3,4-tetratsoli n 73423 16. 5-(3-fenyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli 17. l-metyyli-5-/3-(2-amino-4-tiatsolyyli)metyyli-tiopropyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli 18. l-metyyli-5-/3-(2-kinolyyli)tiopropyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli 19. l-metyyli-5-/3-(2-bentsimidatsolyyli)tiopropyyli/tιοί, 2,3,4-tetrataoli 20. 1-metyyli-5-/3-(2-naftyyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli 21. l-metyyli-5-/3-(2-furyyli)metyylitiopropyyli/tio- 1,2,3,4-tetratsoli 22. l-metyyli-5-(3-bentsyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli 23. l-metyyli-5-/3-(2-pyridyyli)metyylitiopropyyli/-tio-l,2,3,4-tetratsoli 24. 1-metyy H-5-/3- (4-metyyli-2-tiatsolyyli)tiopropyyli/-tio-1,2,3,4-tetratsoli 25. 1-metyyli-5-/3-(4-pyridyyli)tiopropyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli 26. l-metyyli-5-/3-(2-amino-6-metyyli-4-pyrimidyyli)tio-propyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli 27. 1-metyyli-2-/4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiobutyyli/isotioureahydrobromidi 28. 1-metyyli-5-(4-fenyylitiobutyyli) tio-1,2,3,4-tetratsoli I 12 73423 29 . 1-metyyli-5-/4-(4-okso-3,4-dihydrokinatsolin-2-yyli)-tiobutyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli 30. 1-syklohekeyyli-5-(3-etyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli 31. l-metyyli-5-/2-(2-pyridyyli)tioetyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli 32. l-metyyli-5-/5-(2-pyridyyli)tiopentyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli 33. 1-metyyli-5-/6-(2-pyridyyli)tioheksyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli 34. l-metyyli-5-/2-metyyli-3-(2-pyridyyli)tiopropyyli/-tio-l,2,3,4-tetratsoli 35. 1-metyyli-5-/2-(l-metyyli-l,2,3f4-tetratsol-5-yyli)-tioetyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli 36. 1-metyyli-5-/6-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tioheksyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli 37. l-metyyli-5-/3-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli 38. l-fenyyli-5-/3-(l-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli 39. l-metyyli-5-/3-(l-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli 1 2
II
1-metyyli-5-/3-(5-nitro-2-pyridyyli)tiopropyyli/tιο 2 ί, 2,3,4-tetratsoli 7 3 4 2 3 13 41. l-metyyli-5-/3<+ (4-klooribentsyyli) tiopropyyli/tio- 1.2.3.4- tetratsoli 42. l-metyyli-5-/3-metyyli-3-(5-metyyli-l,3,4-ok8adiatsol- 2-yyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli 43. 1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli 3-metyyli-3-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsol-2-yyli)tiopropyylisulfoksidi 44. 3-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiopropyyli 2-pyrdiyylieulfoksidi 45. l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli 4-(2-pyridyyli)-tiobutyylisulfoksidi 46. 4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiobutyyli l-metyyli-l,2,3,4-t6tratsol-5-yylisulf oksidi 47. 4-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiobutyyli 1- metyyli-1,2,3,4-tetrataol-5-yylisulfoni 48. 3-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiopropyyli 2- pyridyylisulfoni 49. l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli 3-metyyli-3-ilme tyyli- 1,2,3,4- tetratsol- 5- yylijtiopropyyliaulfoksidi 50. 1-metyyli-5-(3-propionyylipropyyli)tio-l,2,3,4-tetrat-soli 51. 1-fenyyli-5-(3-bentsoyylipropyyli)tio-l,2,3,4-tetrat-soli 1 2 l-eykloheksyyli-5-(3-syklohekeyylikarbonyylipropyyli)tio- 2 1.2.3.4- tetratsoli 73423 14 i 53. l-metyyli-5-(3-bentsoyylipropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli 54. l-metyyli-5-/3-(2-teonyyli)propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli 55. 1-metyyli-5-/3-(iS^uroyyli)propyyli/tio-lf 2,3,4-tetratsoJ i 56. 1-metyyli-5-/3-(3,4-dimetoksibentsoyyli)propyyli/tιοί ,2,3,4-tetratsoli 57. 1-metyyli-5-(3-bentsyylikarbonyylipropyyli)tio- 1.2.3.4- tetratsoli 58. l-metyyli-5-/3-(4-asetyyliaminobentsoyyli)propyyli/tio- 1.2.3.4- tetrateoli 59. 1-metyyli-5-(3-aeetyylipropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli 60. 1-metyyli-5-/3-(β-fenetyylikarbonyyli)propyyli/tιοί, 2,3,4-tetratsoli 61. 1-metyyli-5-(bentsoyylimetyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli 62. l-metyyli-5-(3-pentanoyylipropyyli)ti0-1,2,3,4-tetratsoli 63. l-metyyli-5-/3-(4-metoksibentsoyyli)propyyli/tio- 1.2.3.4- tetratsoli 64. 1-metyyli-5-/3-(5-metyyli-2-teonyyli)propyyli/tιοί, 2,3,4-tetratsoli 1 2
II
1-metyyli-5-(3-syklopentyylikarbonyylipropyyli)tιο 2 ί, 2,3,4-tetratsoli is 73423 66. l-metyyli-5-(3-8yklohek9yylikarbonyylipropyyli)tio- 1.2.3.4- tetratsoli 67. l-metyyli-5-(asetyylimetyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli 68. 1-metyyli-5-/3-(4-hydroksibentsoyyli)propyyli/tio- 1.2.3.4- tetratsoli 69. l-metyyli-5-/3- (4-etyyliber»tsoyyli)propyyli/tio- 1.2.3.4- tetratsoli 70. l-metyyli-5-/3-(4-klooribentsoyyli)propyyli)tio-l, 2,3,4-tetratsoli 71. l-metyyli-5-(4-bentsoyylibutyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli 72. l-metyyli-5-(5-bentsoyylipentyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli 73. l-metyyli-5-/3-(2-pyrrolyyli )karbonyylipropyyli/tio- 1.2.3.4- tetratsoli 74. l-metyyli-5-/3-(2-pyridyyli)karbonyylipropyyli/tio- 1.2.3.4- tetratsoli 75. l-metyyli-5-/3-(5-kloori-2-teonyyli)propyyli/tio-l,2,3,4-tetiatsoli 76. l-metyyli-5-/3-(5-karboksimetyyli-2-furoyyli)ptopyyli/-tio-l,2,3,4-tetratsoli 77. l-fenyyli-5-(3-sykloheksyylikarbonyylipropyyliitiöin,3,4-tetrat soli 1 5-asetyylimetyylitio-l,2,3,4-tetratsoli 16 734 2 3 79. I-metyyli-5-/3-(4-butoksibentsoyyli)propyyli/tio- 1.2.3.4- tetratsoli BO. l-metyyli-5-/3-(4-metyyli-5-tiatsolyyli)karbonyyli-propyyli/tio-l,2,3,4-tetrat8oli 81. l-metyyli-5-(3-sykloheksyylikarbonyyliaminopropyyli)-ti0-1,2,3,4-tetratsoli 82 . 1- ;metyyli-5-/3-(N-etyyli-N-propionyyliamino)propyy-li/ti0-1,2,3,4-tetratsoli 83. l-metyyli-5-/3-(N-metyyli-N-asetyyliamino)propyyli/tio- 1.2.3.4- tetratsoli 84. 1-metyyli-5-/3-(N,N-dietyyllaminoJpropyyli/tio-l^^S^-tetratsoli 85. 1-metyyli-5-/3-(ftali-imido)propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli 86. l-metyyli-5-(3-aSETYYLIAMIN0PR0PYYLI)tio-l,2,3,4-tetratsoli 87. l-metyyli-5-(3-propionyyliaminopropyyli )tio-1,2,3,4-tecratsoli 88. l-metyyli-5-(3-bentsoyyliaminopropyyli)tio-l,2,3,4-tetrasoli 89. l-metyyli-5-/3-(N-metyyli-N-sykloheksyylikarbonyyli- amino)propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli 90. 1-mety yli-5-/( 3-(N-ety yli-N-syk‘loheksyylikarbonyyli- amino)propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli 17 73423 91. l-metyyli-5-/3-(N-etyyli-N-bentsoyyliamino)propyyli/-tio-1,2,3,4-tetratsoli 92· l-metyyli-5-/3-(N-etyyli-N-syklopentyylikarbonyyliamino)-propyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli 93. l-metyyli-5-{3-/N-etyyli-N-(2-furyylikarbonyyli)amino/-propyyli}tio-l,2,3,4-tetratsoli 94. l-metyyli-5-/3-(N-bentsyyli-N-propionyyliamino)propyy-li/tio-1,2,3,4-tetratsoli 95. 1-me tyyli-5-(3-heksanoyyliaminopropyyli)tio-1,2,3,4-i tetratsoli 96. l-metyyli-5-/3-(4-metoksibentsoyyliamino Jpropyyli/-tio-l,2,3,4-tetratsoli 97. 1-fenyyli-5-/3-(N-etyyli-N-bentsoyyliamino)propyyli/-tio-1,2,3,4-tetratsoli 9B. l-metyyli-5-(2-pyridyylimetyyli)tio-1,2,3,4-tetratsoli 99. l-/3-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiopropyyli/- 3-metyylitiourea 100. l-metyyli-/3-(5-metyyliamino-l,2,3,4-tetratsol-l-yyli)propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli 101. l-metyyli-5-/3-(3-metyyliguanidino)propyyli/tio- 1,2,3,4-tetratsolihydrojodidi 102. l-amino-2-metyyli-3-/3-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol- 5-yyli)tiopropyyli/guanidiinihydrojodidi 103. l-metyyli-5-sykloheksyylimetyylitio-l,2,3,4-tetratsoli 18 f 734 23 104. 1-metyyli-5-(4-metoksibentsyyli)tio-1,2,3,4-tetratsoli 105. N,N-dietyyli-4-(5-metyyli-l,2,3,4-tetrat8ol-l-yyli)-butyramidi 106. N-etyyli-N-sykloheksyyli-4-(5-metyyli-1,2,3,4-t3tratsol-l-yyli)butyramidi 107. N,N-dipropyyli-4-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-l-yyli)» butyramidi 108. N-butyyli-4-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-l-yyli)butyr-amidi 108. N-butyyli-4-(5-metyyli-l,2,3,4-tetrasol-l-yyli)butyr-amidi 109. 4-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-l-yyli)butyyrihappo 110. Metyyli 4-G5-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-l-yyli)bytyraat-ti 111. N,N-dietyyli-4-(5-fenyyli-l,2,3,4-tetrataoll-yyli)-butyramidi 112. 5-metyyli-l-/3-(4-metyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)-propyyli/-l,2,3,4-tetratsoli 113. N-(2-furyyli)metyyli-4-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-l-yyli)butyramidi 114. N-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli/-4-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-l-yyli)butyramidi 115. N-(2-metyyli-3-kloorifenyyli)-4-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-l-yyli)butyramidi 19 73423 6. N-etyyli-N-[2-hydroks isykloheksyy1i)-4-(5-metyy1i- 1,2,3,4-tetratsol-l-yyli)butyramid i 7. 5-metyy1i-1-(3-morfolinokarbonyylipropyyli ) -1,2,3,4-tetratsoli 8. 1-metyyli-5-[3-(N-heksanoyy1iamino)propyy1i]tio-1,2,3,4-tetratsoli 9. 1-metyyli-5-( 2-bentsoyylietyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli 0. 1-metyyli-5-(2-(2-furyylimetyyli)t ioetyyli]ti0-1,2,3,4-tetratsoli 1. 1-metyyli-5-[3-(5-nitro-2-pyridyy1i)tiopropyyli]-tιοί,2,3,4-tet rat soli 2. 1-metyyli-5-(sykloheptyy1itiopropyy1i)-tio-l,2,3,4-tetratsoli 3. 1-metyyli-5-[4-(2-karboks ifenyyli)tiobutyyli]-1ιοί, 2 ,3 , 4-tetratsoli 4. 1-metyyli-5-[4-(2-aminofenyy1i)tiobutyyli]tio-1,2,3,4-tetratsoli 5. 1-metyyli-5-[3-(3-metoks i-2-pyridyy1i)tiopropyyli]tιοί, 2,3,4-tetratsoli 6. 1-metyyli-5- [3-(5-metoksikarbonyyli-1-furoyy1i)-propyy1i]-tio-1,2,3,4-tetratsoli 7. 1-metyyli-5-[3-(5-karboks i-2-furoyy1i)propyy1i1tιοί, 2, 3 , 4-tetratsoli 8. 1-metyyli-5-[3-(1-sykloheksyyli-1,2,3,4-tetratsoli-5-yyli)tiopropyyli1tio-1,2,3,4-tetratsoli 1 1-metyyli-5-[3-[N-(1-metyyli-1,2,3,4-tetrasoli-5-yyli)-amino]propyy1i]tio-1,2,3,4-tetratsoli __.___ - ττ 2» 734 2 3 130. 1-metyyli-5-[3-[N-(2-pyridyy1ikarbonyyli)amino]propyy1i]-t io-1,2,3,4-tetratsoii A. 5-metyyli-ΙΗ-tetratsoli-l-etikkahappo (tämä yhdiste on US-patenttijulkaisussa 3 767 667, esimerkki 3) B. 1-metyyli-lH-tetratsoli-5-tioli (tämä yhdiste on US-patenttijulkaisussa 4 110 338, esimerkki 1)
Farmakologinen testi 1:
Yhdisteiden (1) farmakologiset aktiivisuudet testattiin Shay’n rotan pyloruksen 1igitointimenetelmällä (vrt. H. Shay et ai: Gastroenterol., voi. 5, sivu 43, 1945). Tämä on suosituin menetelmä, jolla mahanesteen erittymistä inhiboivaa aktiivisuutta mitataan. Testi suoritettiin käyttämällä Wistar-koiras-hiiriä, joiden paino oli noin 170 g ja joita oli paastotettu 24 tuntia.
Testiyhdisteet annettiin 30 minuuttia ennen pyloruksen ligitoin-tia. Testiyhdisteitä 37, 38, 50, 51 ja 52 annettiin subkutaanisti 100 mg/kg ja testiyhdisteitä 105 ja 106 annettiin subkutaanisti 200 mg/kg. Muut testattavat yhdisteet annettiin duodenaalisesti 100 mg/kg. Mahanesteen tilavuus, kokonaishappamuus ja pepsini-aktiivisuus mitattiin 4 tuntia ligitoinnin jälkeen. Vertailuna annettiin testiyhdisteen asemesta suolaliuosta. Testattavien yhdisteiden inhibiitiosuhde (%) laskettiin pitämällä kontrollin inhibiitioaktiivisuutta nollana (0). Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 1.
Inhibiitiosuhde (%) laskettiin taulukossa seuraavasti: + : 10 - alle 50 % ++ : yli 50 % Tähdellä merkityillä (*) testiyhdisteillä se laskettiin seuraavasti: + : 30 - alle 60 % ++ : yli 60 %.
21 7 3 4 2 3
Taulukko 1 τ .. ... Inhibiitiosuhde
Tutkittavan yhdisteen - i ....... ------ n:o Mahanesteen Kokonais- Pepsiini- tilavuus happamuus aktiviisuus 1* ++ ++ + 2* ++ ++ + 3* ++ ++ 4* ++ ++ + 5* ++ ++ + 6* ++ ++ 7 ++ 8 ++ 10 + 11 ++ 13 ++ 16 + 18 + 19 + 20 + 21 ++ 22 ++ 23 + 24 -w- 23 ++ 27 ++ 28 + 12 + 17 + 29 + 31 ++ 32 + 33 + 34 ++ 35 ++ 22 73423
Taulukko 1 (jatk.)
Tutkittavan Inhibiitiosuhde yhdisteen I—- - - .
n:o lahanesteen Kokonais- Pepsiini- bilavuus happamuus aktiviisuus — r - 36 ++ 37 ++ ++· ++ 38 + + + 39 + 44 ++ 45 + 46 + 47 ++ 48 + 50 ++ ++ ++ 51 + + ++ 52 + + + 53 ++ ++ + 54 ++ ++ 55 ++ ++ + 56 + + + 43 + 49 + 57 ++ + + 58 + - + 59 ++ ++ + 60 ++ + 61 ++ + 62 + + + 63 + 64 + + + 65 + 66 + 67 ++ 68 + 73423 23 ..... Inhibiitiosuhde
Tutkittavan yhdisteen 1 ..... ^ —_ n:o Mahanesteen Kokonais- Pepsiini- tilavuus happamuus aktiviisuus 71 + 72 ++ 73 ++ 74 ++ 77 + 78 + 81 + + + B2 ++ ++ + 83 ++ ++ + 84 + + + 85 ++ ++ ++ 96 + 87 ++ 88 ++ 90 ++ 91 + 93 + 94 + 96 ++ 97 + 98 ’++ 99 ++ 101 + 102 + 103 + 105 + + + 106 + + + 108 + 109 + 110 + 73423
Taulukko 1 (jatk.) T ... Inhibiitiosuhde
Tutkittavan yhdisteen ..........— -—, . .... - - n:o Mahanesteen Kokonais- Pepsiini- tilavuus happamuus aktiviisuus 80 ++ 92 + 104 ++ 1 25 734 2 3
Farmakologinen testi 2: Stressiulkkus
Wistar-koirasrottia, joiden paino oli noin 170 g, paastotettiin 24 tuntia ja sen jälkeen rotat suljettiin sterssi-häkkiin ja upotettiin rintaansa asti 23-asteiseen vesi-hauteeseen. 7 tunnin kuluttua rotat tapettiin ja mahat eristettiin. Eristettyyn mahaan kaadettiin 10-prosenttista formaliinia (8 ml) ja vakiinnutettiin. Maha avattiin pitkin suurempaa kaarta ja membraanin jokaisen ulkkuksen pituus mitattiin. Kaikkien ulkkusten pituuksien summa on uxkkusindeksi (UI). Testiyhdiste annettiin oraalisesti rotille ennen niiden sulkemista sterssihäkkiin. Testi-yhdisteiden 3, 4, 6, 15 ja 27 annos oli 300 mg/kg 0,5-prosenttisena karboksimetyyliselluloosasuspensiona.
Muiden testattavien yhdisteiden konsentraatio oli 1 x 10 moolia. Vertailuna annettiin vain luotinta (CMC-liuos). Testiyhdisteiden stressiulkkuksen inhibiitiosuhde (?a) laskettiin seuraavalla kaavalla:
Vertailu- (Rottien, joille rottien UI) - annettiin testiyh-
Ihnibiitiosuhde s -— . ——MJ.λ — — χ ΐοο
Vertailurottien UI
Tulokset on esitetty taulukossa 2. Inhibiitiosuhde (%) laskettiin taulukosta seuraavasti: + : 30 - alle 60 % ++ : yli 60 %.
Taulukko 2 26 7 3 4 2 3
Tutk. Inhibii- Tutk. Inhibii- Tutk. Inhibii- yhdiste tiosuhde yhdiste tiosuhde yhdiste tiosuhde n ; o___n : o___n : o___ 3 ++ 48 + 97 ++ 4 ++ 49 ++ 98 + + 6 ++ 54 ++ 100 ++ 7 ++ 55 + 104 + + 8 ++ 56 + 105 ++ 10 + 57 ++ 106 + + 12 ++ 58 + 107 ++ 14 ++ 59 + 108 + 15 ++ 62 ++ 111 ++ 17 ++ 63 ++ 112 + + 21 ++ 64 + 113 + 24 ++ 67 ++ 114 + 25 ++ 74 ++ 115 + 26 ++ 75 ++ 116 + 27 ++ 78 ++ 117 + 30 ++ 79 ++ 118 + 31 ++ 80 ++ 119 + 33 t+ 82 ++ 120 + 34 ++ 83 ++ 121 + 36 ++ 84 ++ 122 + 38+85 + 123 + 40 ++ 86 + 124 + 2 ++ 87 ++ 125 + 5 ++ 88 ++ 126 + 41 ++ 89 ++ 127 + 42 f+ 90 ++ 128 + 43 ++ 91 ++ 129 + 44 ++ 92 ++ 130 +
45 ++ 94 + A
46 __++__95__+__B__-_ - merkitsee tehotonta 27 i 7 3 4 2 3
Farmakologinen testi 3: Indometasiinilla indusoitu ulkkus
Wistar-koirasrottia, joiden paino oli noin 160 g, paastotettiin 24 tuntia ja sen jälkeen rotille annettiin subku-taanisti indometasiinia 20 mg/kg suspensiona 0,5-prosent-tisen karboksimetyyliselluloosan ja pienen 7\i/een 80 (so. polyoksietylepnisorbitaanimono-oleaatti) määrän seoksessa. 5 tunnin kuluttua rotat eristettiin ja maha eristettiin. Eristettyyn mahaan kaadettiin 10-prosenttista formaliinia (8 ml) ja maha vakiinnutettiin. Maha aukaistiin pitkin suurempaa kaarta ja membraanin kunkin ulkkuksen pituus mitattiin. Näihin tuloksiin pohjautuen laskettiin testattavien yhdisteiden indometasiinilla indusoidun ulkkuksen inhibiitiosuhde samalla tavoin kuin farmakologisessa kokeessa 2. Testattavaaa yhdistettä annettiin oraalisesti rotille 100 mg/kg 0,5-prosenttisena CMC-suspensiona 30 minuuttia ennen indometasiinin antamista.
Tulokset on esitetty taulukossa 3. Inhibiitiosuhde (¾) laskettiin taulukossa seuraavasti:
+ : 30 - alle 60 S
++ : yli 60 %.
Taulukko 3 28 7 3 4 2 3
Futk. yhdisteen Inhibiitio- Tutk.yhdisteen Inhibiitio-i:o suhde n:o suhde 3 + 63 ++ 4 ++ 64 ++ 5 ++ 67 ++ 6 ++ 69 ++ 9 ++ 70 ++ 5 3 ++ 76 ++ 54 ++ 84 ++ 55 ++ 105 + 61 + 106 + 62 +
Akuutti toksisuus:
Testiyhdisteet annettiin oraalisesti Uistar-koirashiirille ja mitattiin tappava annos (LD^g). Tulokset on esitetty taulukossa 4.
>
Taulukko 4 29 7 34 2 3
Tutkittavan yhdisteen n:o LD5q (mg/kg, p.o.) 4 2 500 7 2 500 25 ϊ 500 44 2 500 54 £ 500 67 * 500 90 £ 500 92 ϊ 500 105 2 500 106 2: 500 30 73423
Seuraavat vertailuesimerkit ja esimerkit havainnollistavat oheista keksintöä yksityiskohtaisesti.
Vertailuesimerkki 1 l-metyyli-5-merkapto-l,2,3,4-tetratsolia (4,6 g) ja l-bromi-3-klooripropaania (9,4 g) liuotetaan asetoniin (100 ml). Liuokseen lisätään kaliumkarbonaattia (6,0 g) ja seosta refluksoidaan 3 tuntia. Asetoni tislataan pois ja jäännökseen lisätään vettä. Seos uutetaan kloroformilla ja kloroformiliuos pestään kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridilla ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kloroformi tislataan pois ja jäännös puhdistetaan silikageeli-py1väskromatograafisesti (Wakogel C-200, valmistaja Wako Jun Yaku Co., Ltd.). Pylväs eluoidaan bentseeni-eetterillä (5:1, V/V), jolloin saadaan 1- metyyli-5-(3-klooripropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsolia 14 (8,5 g) värittömänä nesteenä, n^ s 1,5396 Vertailuesimerkki 2
Seuraavat yhdisteet saadaan vertailuesimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä: l-sykloheksyyli-5-(3-klooripropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, 14 väritön neste, n£ = 1,5387 1- metyyli-5-(4-bromibutyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, 19 väritön neste, nQ = 1,5530 Vertailuesimerkki 3 2- merkaptopyridiiniä (5,6 g) ja l-bromi-3-klooripropaania (11,7 g) liuotetaan asetoniin (100 ml) ja liuokseen lisätään kaliumkarbonaattia (6,9 g). Seosta refluksoidaan 5 tuntia. Asetoni tislataan pois, minkä jälkeen jäännökseen lisätään vettä ja seos uutetaan kloroformilla. Kloroformi-
I
73423 31 liuos pestään kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridilla ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kloroformi tislataan pois ja jäännös puhdistetaan py1väskromatograafisesti (Kieselgel 60, valmistaja Merck & Co.). Pylväs eluoidaan kloroformi-metanolilla ja eluaatti tislataan pois, jolloin saadaan punaisena öljynä 2-(3-klooripropyyli)tiopyridiiniä (8,2 g).
NMR (90 MHz, CDC13): 62,00 - 2,40 (2H, m), 3,30 (2H, t, J S 6 Hz), 3,70 (2H, t, 3 = 6 Hz), 6,80 - 7,60 (3H, m), 8,30 - 8,50 (1H, m).
Vertailuesimerkki 4
Seuraavat yhdisteet saadaan vertailuesimerkissä 3 kuvatulla menetelmällä: 5-amino-2-(3-klooripropyyli)tio-l,3,4-tiadiatsoli, vaaleankeltaisia neulasia, sp. 121 - 121,5 (etanoli-vesi) 5-metyyli-2-(4-bromibutyyli)tio-l,3,4-oksadiatsoli, ruskea neste, NMR (90 MHz, CDCl^): 6 1,70 - 2,30 (4H, m), 2,43 (3H: s), 3,17 (2H, t, J = 6 Hz), 3,43 (2H, t, J = 6 Hz), 6,79 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,32 (1H, d, J = 4,5 Hz)
Vertailuesimerkki 5 '
Vertailuesimerkissä 2 valmistettua l-metyyli-5-(4-bromibutyyli ) tio-1 , 2 , 3 , 4- te t ra t soi ia liuotetaan muurahaishappoon (50 ml). Liuokseen lisätään sekoittaen huoneen lämpötilassa 30-prosenttista vesipitoista vetyperoksidia (2,3 g) ja seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa kahden yön yli. Seos laimennetaan vedellä ja uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos pestään vedellä, kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja sen jälkeen kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridilla ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kloroformi tislataan pois, jolloin 73423 32 saadaan 1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli 4-bromibutyyli-sulfoksidia (5,5 g) värittömänä nesteenä.
NMR (90 MHz, CDCl-j): 61,80 - 2,30 (4H, m), 3,30 - 3,70 (4H, m), 4,34 (3H, s)
Vertailuesimerkki 6
Vertailuesimerkissä 2 valmistettua l-metyyli-5-(4-bromi-butyyli)tio-l,2,3,4-tetratsolia liuotetaan muurahaishappoon (50 ml). Liuokseen lisätään 30-prosenttista vesipitoista vetyperoksidia (6,9 g) ja seosta sekoitetaan 6 tuntia. Ylimääräinen muurahaishappo hävitetään lisäämällä seokseen jäissä jäähdyttäen natriumvetysulfiittia. Seokseen lisätään vettä ja seos uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos pestään vedellä ja kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kloroformi tislataan pois ja jäännös kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan 1-metyyli-l,2,3,4-tetrtsol-5-yyli 4-bromibutyyli8ulfonia (2,9 g) värittöminä hiutaleina, sp. 83,5 - 85,5°C.
Vertailuesimerkki 7 2-(3-klooripropyyli)tiopyridiiniä (4,4 g), joka oli valmistettu esimerkissä 3, liuotetaan muurahaishappoon (40 ml). Liuokseen lisätään 30-prosenttista vesipitoista vetyperoksidia (2,7 g) ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa yön yli, laimennetaan vedellä ja uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos pestään vedellä, kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridillä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kloroformi tislataan pois ja jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti (Kieselgel 60).Pylväs eluoidaan kloroformi-metanolilla (50:1), jolloin saadaan 2-pyridyyli 3-klooripropyylisulfoksidia (2,7 g) värittömänä nesteenä.
7342 3 3 3 NMR (90 MHz, CDC13): δ 1,80 - 2,60 (2H, m), 2,80 - 3,50 (2H, m), 3,60 (2H, t, J = 6 Hz), 7,30 - 7,50 (1H, m), 7,80 - 8,10 (2H, m), 8,50 - 8,70 (1H, m)
Vertailuesimerkki 8
Vertailuesimerkissä 3 valmistettua 2-(3-klooripropyyli )-tiopyridiiniä (3,7 g) liuotetaan muurahaishappoon (30 ml). Liuokseen lisätään 30-prosenttista vesipitoista vetyperoksidia (6,9 g) ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Laimennetaan vedellä, minkä jälkeen ylimääräinen muurahaishappo hävitetään lisäämällä seokseen jäissä jäähdyttäen natriumvetysulfiittia. Seos uutetaan kloroformilla ja uute pestään vedellä, kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridilla ja kuivataan magnesium-sulfaatilla. Kloroformi tislataan pois ja jäännös puhdistetaan pyiväskromatograafisesti (Kieselgel 60). Pylväs eluoidaan kloroformi-metanolilla (50:1), jolloin saadaan 2-pyridyyli 3-klooripropyylisulfonia (4 g) värittömänä nesteenä.
NMR (90 MHz, CDCl^): δ 2,10 - 2,50 (2H, m), 3,40 - 4,70 (4H, m), 7,50 - 7,70 (1H, m), 7,80 - B,20 <2H, m), 8,70 - 8,80 (1H, m)
Vertailuesimerkki 9
Seuraavat yhdisteet saadaan vertailuesimerkissä 8 kuvatulla menetelmällä:
l-metyyli-5-(2-kloorietyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (eetteri), sp. 48 - 49,5°C
5-metyyli-2-(3-klooripropyyli)tio-l,3,4-oksadiatsoli, 26 väritön neste, n^i. , r , . _ ’ D = 1,5147 34 7 3 4 2 3 5-metyyli-2-(3-klooripropyyli)sulfinyyli-l,3,4-oksadiatsoli, 26 väritön neste, n^ = 1,5279 Vertailuesimerkki 10 1-metyyli-5-merkapto-l,2,3,4-tetratsoli (0,9 g) ja 3-kloori-propyylietyyliketonietyleeniketaalia (1,3 g) liuotetaan asetoniin (50 ml). Liuokseen lisätään kaliumjodidia (0,1 g) ja kaliumkarbonaattia (1,1 g) ja seosta refluk-soidaan 6 tuntia. Asetoni tislataan pois ja jäännökseen lisätään vettä. Seos uutetaan kloroformilla ja kloroformi-liuos pestään kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridilla ja kuivataan magnesiumsulfaaatilla. Jäännös puhdistetaan silikageeli-pylväskromatograafisesti (Kieselgel 60).
Pylväs eluoidaan bentseeni-eetterillä (5:1), jolloin saadaan l-metyyli-5-(4,4-etyleenidioksiheksyyli)tio-l,2,3,4-tetratsolia (0,6 g) värittömänä nesteenä.
NMR (60 MHz, CDCl-j): 6 0,87 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30 .
- 2,00 (6H, m), 3,32 (2H, t, J s 6 Hz), 3,90 (3H, s)
Vertailuesimerkki 11 l-metyyli-5-merkapto-l,2,3,4-tetratsolia (11,6 g) liuotetaan asetoniin (100 ml). Liuokseen lisätään metyyli 4-bromibuty-raattia (21,7 g) ja kaliumkarbonaattia (15 g) ja seosta refluksoidaan 4 tuntia. Asetoni tislataan pois alipaineessa ja jäännökseen lisätään vettä. Seos uutetaan kloroformilla ja kloroformiliuos pestään kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridilla ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kloroformi tislataan pois ja jäännös käsitellään pylväs-kromatograafisesti silikageelillä (Wakogel C-200). Pylväs eluoidaan bentseeni-eetterillä (5:1) ja eluaatti tislataan pois alipaineessa, jolloin saadaan metyyli 4-(1-metyyli- 1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiobutyraattia (20 g) värittömänä nesteenä, kp. 175 - 177°C/0,80 mmHg.
35 73423
Vertailuesimerkki 12 20-prosenttista suolahappoa (150 ml) lisätään metyyli 4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiobutyraattiin (17 q) ja seosta refluksoidaan 2 tuntia. Jäähtymisen jälkeen reaktioseos laimennetaan vedellä ja uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos pestään kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridilla ja kuivataan magnesium- sulfaatilla. Kloroformi tislataan pois, jolloin saadaan 4- (1-metyyli-l ,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiovoihappoa värit- 26 tömänä nesteenä, s 1,5133
Vertailuesimerkki 13 l-metyyli-5-merkapto-l,2,3,4-tetratsolia (2,3 g) ja 4-bromibutyronitriiliä (3,6 g) liuotetaan asetoniin (50 ml). Liuokseen lisätään kaliumkarbonaattia (3 g) ja seosta refluksoidaan 3 tuntia. Asetonitriili tislataan pois ja jäännökseen lisätään vettä. Vesiseos uutetaan kloroformilla ja kloroformiliuos pestään kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridilla ja kuivataan magnesium-sulfaatilla. Kloroformi tislataan pois ja jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti (Wakogel C-200). Pylväs eluoidaan bentseeni-eetterillä (5:1), jolloin saadaan 4-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiobutyronitriiliä (3,5 g).
Alkuaineanalyysi, C^H^N^S:
Laskettu (?i): C, 35,07; H, 5,30; N, 40,90 Saatu (?ί) : C, 35,26; H, 5,41; N, 40,9B
Vertailuesimerkki 14
Asetoanilidia (20 g, 0,15 ml) liuotetaan rikkihiileen (110 ml) ja liuokseen lisätään 4-kloorivoihappokloridia (37 g, 0,27 moolia). Seokseen lisätään hitaasti samalla sekoittaen huoneen lämpötilassa alumiinikloridia (60 g, i 36 7342 3 0,45 moolia). Saatua seosta refluksoidaan 30 minuuttia ja annetaan seistä huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia.
Rikkihiili dekantoidaan pois ja jäännös kaadetaan jään ja väkevän suolahapon (20 ml) seokseen. Saostuneet kiteet otetaan talteen suodattamalla ja pestään vedellä. Näin saadut puhdistamattomat kiteet suspendoidaan etanoliin.
Sekoittamisen jälkeen kiteet otetaan talteen suodattamalla, pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan γ -kloori-4-asetamidobutyrofenonia (10 g) värittöminä rakeina (etanoli), sp. 157 - 163°C.
Vertailuesimerkki 15
Alumiinikloridia (16 g, 0,12 moolia) suspendoidaan hiilitet-rakloridiin (80 ml) ja suspensioon lisätään tipottain ja jäissä jäähdyttäen 6-klooriheksanoyylikloridia (20 g, 0,12 moolia). Lisäyksen jälkeen seosta sekoitetaan 15 minuuttia ja seokseen lisätään tipottain ja jäissä jäähdyttäen bentseeniä (7,8 g, 0,1 moolia). Seosta sekoitetaan 1 tunti jäissä jäähdyttäen ja sen jälkeen se kaadetaan jään ja suolahapon seokseen ja utuetaan hiili-tetrakloridillä. Hiilitetrakloridiuute pestään vedellä, kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, vedellä ja sen jälkeen natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kuivattu liuos tislataan, jolloin saadaan 5-klooripentyylifenyyli-ketonia (7,3 g), kp. 143 - 150°C/0,5 mmHg.
Vertailuesimerkki 16
Alumiinikloridia (26,7 g) lisätään nitrobentseeniin (20 ml) ja seokseen lisätään tipottain ja jäissä jäähdyttäen 4-kloorivoihappokloridia (15,5 g). Seokseen lisätään hitaasti samalla jäissä jäähdyttäen naftaleenia (12,8 g) ja sekoittamista jatketaan samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Rektioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 37 7 3 4 2 3 vielä 2 tuntia, minkä jälkeen se kaadetaan jään ja suolahapon seokseen ja uutetaan kloroformilla. Kloroformiuute pestään vedellä, natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, vedellä ja sen jälkeen natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Kuivattu liuos tislataan. Jae, jonka kiehumispiste on 187 - 191°C/1,6 mmHg, erotetaan ja puhdistetaan silikageelillä pylväskromatograafisesti.
Näin saatu tuote kiteytetään heksaanista ja sen jälkeen uudelleen heksaani-petrolieetteristä, jolloin saadaan 2-(4-klooributyryyli)naftaleenia (4,2 g) värittöminä hiutaleina, sp. 43 - 44°C,
Vertailuesimerkki 17
Alumiinikloridia (16 g, 0,12 moolia) suspendoidaan hiili-tetrakloridiin (80 ml). Suspensioon lisätään tipottain ja jäissä jäähdyttäen 4-kloorivaleriaanahappokloridia (18,6 g, 0,12 moolia). Seosta sekoitetaan 15 minuuttia ja seokseen lisätään alle 5°C:ssa tipottain bentseeniä (7,8 g, 0,1 moolia). Sekoittamista jatketaan samassa lämpötilassa 1 tunti. Seos kaadetaan jään ja suolahapon seokseen ja uutetaan kloroformilla. Kloroformikerros pestään vedellä, natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, vedellä ja sen jälkeen natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kloroformi tislataan pois ja saadut puhdistamattomat kiteet kiteytetään uudelleen heksaanista, jolloin saadaan 4-klooributyylifenyyliketonia (8,3 g) värittöminä hiutaleina, sp. 49 - 50°C.
Vertailuesimerkki 18
Seuraavat yhdisteet saadaan edellisissä vertailuesimerkeissä kuvatulla menetelmällä: __ .. TT” 38 7342 3 y-kloori-3,4-dimetoksibutyrofenoni, vaaleankeltaisia prismoja (uudelleenkiteytetty ligroiinista), sp. 90 - 92°C.
2-(Y-klooributyryyli)furaani, NMR ^^*3 2,0 - 2,5 (2H, m), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,62 (2H, t, 3 = 6 Hz), 6.47 (1H. m), 7,14 (1H, d, J = 4 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2 Hz)
Y-kloori-4-klooributyrofenoni, värittömiä rakeita (uudelleenkitey tys: metanoli-vesi), sp, 30°C
Y-kloori-4-etyylibutyrofenoni, väritön neste, kp. 141 - 148°C/0,9 mmHg
Y-kloori-4-metoksibutyrofenoni, värittömiä hiutaleita (uudelleenkiteytys: petrolieetteri-etyyliasetaatti), sp. 31°C
pnp 1 2- (γ-klooributyryyli )pyrroli, NMR δ ρρπι ** ^,5 (2H, m), 2,96 (2H, t, J s 7 Hz), 3,63 (2H, t, 3 = 6 Hz), 6,25 (1H, m), 6,85 - 7,18 (2H, m), 10,2 (1H, lev.
1H) r DC 1 2- (γ-klooributyryyli)-5-metyylitiofeeni, NMR6 3 2.0 - 2,5 (2H, m), 2,52 (3H, s), 3,04 (2H, t, 3 = 7
Hz), 3,62 (2H, t, 3 = 6 Hz), 6,74 (1H, d, J = 4Hz), 7.48 (1H, d, J = 4 Hz) CDC1 3- (Y-klooributyryyli)-2,5-dimetyylifuraani, NMR6 ppm 3 2.0 - 2,5 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,84 (2H, t, 3 = 7 Hz), 3,16 (/1H, s), 3,60 (2H, t, J = 6
Hz) ··'*·-·· - - ** .«»M.
73423 39 2-(γ-klooributyryyli)-5-klooritiofeeni, väritön neste, kp. 139 - 144°C/0,75 mmHg 2- (γ-klooributyryyli)pyridiini, väritön neste, NMR rnr l 6 pp“3 2,23 (2H, m), 3,43 (2H, t, J = 7 Hz), 3,68 (2H, t, J = 7 Hz), 7,2 - 8,1 (3H, m), 8,63 (1H, d)
Vertailuesimerkki 19
Grignard-reagenssi valmistetaan magnesiumista (1,9 g), n-butyylibromidista (11,2 g) ja kuivatusta eetteristä (80 ml) ja tähän reagenssiin lisätään tipottain ja jäissä jäähdyttäen 4-klooributyronitriilin (7 g) liuos eetterissä (15 ml). Seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 2 tuntia ja sen jälkeen vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa.
Tuote hajotetaan ja seos tehdään happameksi pH-arvoon noin 1 lisäämällä seokseen hitaasti tipottain 10-prosent-tista suolahappoa samalla jäähdyttäen jäissä. Sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa ja seos uutetaan eetterillä. Eetcerikerros pestään natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislataan pois ja jäännös tislataan, jolloin saadaan 3-klooripropyy-libutyyliketonia (1,6 g), kp. 104 - 106°C/30 mmHg.
<
Vertailuesimerkki 20
Seuraavat yhdisteet saadaan vertailuesimerkissä 12 kuvatulla menetelmällä: 3- klooripropyylisyklopentyyliketoni, väritön neste, kp. 127 - 137°C/22 mmHg 3-klooripropyylibutyyliketoni, väritön neste, kp. 108 - 119°C/0,15 mmHg i 4o 73423 CDC1 3-bromipropyylisykloheksyyliketoni, NMR $ 3 1,2 - 2,4 (11H, m), 2,0 - 2,5 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 7 Hz), 3,44 (2H, t, J = 6 Hz)
Vertailuesimerkki 21 3-klooripropyylietyyliketonia (1,5 g) liuotetaan etyleeni-glykoliin (10 ml) ja liuokseen lisätään metyyliortofor-maattia (2 g) ja p-tolueenisulfonihappoa (0,2 g). Seosta sekoitetaan 5 tuntia huoneen lämpötilassa. Neutraloidaan natriumhydroksidilla ja sen jälkeen seokseen lisätään vettä ja seos uutetaan eetterillä. Eetteriliuos pestään vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Eetteri tislataan pois ja jäännös tislataan alipaineessa, jolloin saadaan 3- klooripropyylietyyliketonietyleeniketaalia (1,3 g), kp. 98 - 102°C/33 mmHg.
Vertailuesimerkki 22
Seuraavat yhdisteet saadaan vertailuesimerkissä 21 kuvatulla menetelmällä: CDC1 4- klooributyrofenonietyleeniketaali, NMR δ 3 1,8 - 2,2 (4H, m), 3,43(2H, t, J = 6 Hz), 3,65 - 4,0 (4H, m), 7,1 - 7,5 (5H, m) 3-bromipropyylisykloheksyyliketonietyleeniketaali, NMR 6 CD“3 0,9 - 2,2 (15H, m), 3,40 (2H, t, J = 6 Hz), 3,93 (4H, s) 3-klooripropyyli 8-fenetyyiketoni, kp. 130 - 139°C/0,25 mmHg 2-(4-klooributyryyli)-5-metoksikarbonyylifuraani, NMR δ pp^X3 2,0 - 2,5 (2H, m), 3,11 (2H, t, J = 7 Hz), 3,63 (2H, t, 0 = 6 Hz), 3,92 (3H, s), 7,1 - 7,3 (2H) n 41 73423 6-(4-klooributyryyli)-3,4-dihydrokarbostyriili, vaaleankeltaisia neulasia (asetoni), sp. 158 - 160°C.
Vertailuesimerkki 23 Ύ-aminovoihappo (15,5 g) suspendoidaan metanoliin (200 ml) ja suspensioon lisätään tipottain tionyylikloridia (53,6 g) samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäissä. Seoksen annetaan seistä yön yli ja metanoli ja tionyylikloridi tislataan pois. Lisätään bentseeniä ja seos väkevöidään alipaineessa. Saatu jäännös (25 g) liuotetaan asetoniin (200 ml) ja veteen (50 ml). Liuokseen lisätään kaliumkarbonaattia (22,8 g) ja sen jälkeen seokseen lisätään tipottain asetyylikloridia (13 g) samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäissä. Sekoittamista jatketaan 1 tunti samalla jäissä jäähdyttäen ja sen jälkeen vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Asetoni tislataan pois ja jäännökseen lisätään vettä. Seos uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kloroformi tislataan pois ja jäännös tislataan alipaineessa, jolloin saadaan metyyli 4-asetamidobutyraattia (1,6 g) värittömänä nesteenä, kp. 130 - 132°C/0,7 mmHg.
Esimerkki 1 l-metyyli-5-merkapto-l,2,3,4-tetratsolia (1,2 g) liuotetaan asetoniin (50 ml). Liuokseen lisätään 3-bromipropyylifenyyli-sulfidia (2,5 g) ja kaliumkarbonaattia (1,5 g) ja seosta refluksoidaan 4 tuntia. Asetoni tislataan pois ja jäännökseen lisätään vettä. Seos uutetaan kloroformilla. Kloro- i 42 73423 fortniliuos pestään kyllästetyllä vesipitoiisella natrium- kloridilla ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kloroformi tislataan pois ja jäännös puhdistetaan pyiväskromatograa- fisesti (Kieselgel 60). Pylväs eluoidaan bentseeni- kloroformillä (3:2), jolloin saadaan l-metyyli-5-(3- fenyylitiopropyyli )tio-l,2,3,4-tetratsolia (1,8 g)
IB
värittömänä nesteenä, n^ s 1,6008.
Alkuaineanalyysi,
Lasketus («): C, 49,60; H, 5,30; N, 21,03 Saatu (¾): C, 49,70; H, 5,13; N, 20,94
Esimerkki 2
Seuraavat yhdisteet saadaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla: l-metyyli-5-(3-sykloheksyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4- 18 tetratsoli, väritön neste, n£ = 1,5433
1-fenyyli-5-/4-(l-fenyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen etanoli-kloroformista), sp. 127 -128,5°C
1-metyyli-5-/3- (l-syk*loheksyyli-l, 2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltainen neste, nj8 = 1,5653
l-fenyyli-5-/3-(1-fenyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiopro-pyyli/tio-l,2,3,4-tetrateoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen metanoli-kloroformista), sp. 81 - 82°C
1-metyyli-5-/3-(1-metyyli-imidatsol-2-yyli)tiopropyyli)-tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen eetteristä), sp. 59,5 - 60,5°C
43 7342 3 l-metyyli-5-/3-(2-pyridyyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4- 18 tetratsoli, vaaleankeltainen nese, njj = 1,6022
l-metyyli-5-/2-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-etyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (kiteytetty uudelleen etanoli-kloroformista), sp. 145 - 147°C
l-metyyli-5-/3-metyyli-3-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsol-2-yyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, väritön neste, n“>5 = 1,5553
l-metyyli-5-/(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiometyyli/-tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä hiutaleita (kiteytetty uudelleen metanoli-kloroformista), sp. 156 - 159°C
1-metyyli-5-/3-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsol-2-yyli)sulfi-nyylipropyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltainen neste, n*3»5 s 1,5598 l-sykloheksyyli-5-(3-etyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4- 14 tetratsoli, väritön neste, n£ = 1,5433
1-metyyli-5-/3-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-propyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (kiteytetty uudelleen etanolista), sp. 141,5 - 143,5°C
l-metyyli-5-/4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiobu-tyy1i/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen etanolista), sp. 122 - 123°C
Esimerkki 3 1-metyyli-5-merk ap to-1,2,3,4-tetratsolia (1,2 g) liuobi-e . : taan asetoniin (50 ml). Liuokseen lisätään 2-(2-klooripro-pyyli)tiopyridiiniä (2,0 g) ja kaliumkarbonaattia (1,5 g) ja seosta refluksoidaan 4 tuntia. Asetoni tislataan pois ja jäännökseen lisätään vettä. Seos uutetaan kloro- 44 73423
L
formilla. Kloroformiliuos pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla.
Kloroformi tislataan pois ja jäännös puhdistetaan pylväs-kromatograafisesti (Kiselgel 60). Pylväs eluoidaan kloro-formi-metanolilla ja tuote kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan 1-metyy1Ϊ-5-/2-(2-pyridyyli)tioetyyli/tio- 1.2.3.4- tetratsolia (1,5 g) värittöminä prismoina, sp.
77 - 79,5°C.
Alkuainenalyysi,
Lask. (¾): C, 42,67; H, 4,38; N, 27,64 Saatu (¾): C, 42,43; H, 4,30; N, 27,53
Esimerkki 4
Esimerkissä 3 kuvatulla tavalla saadaan seuraavat yhdisteet : 1-metyyli-5-/4-(2-pyridyyli)tiobutyyli/tio-l,2,3,4-tetrat-soli, vaaleankeltaisia prismoja, sp. 49 - 51,5°C (etanoli-vesi) 1-metyyli-5-/5-(2-pyridyyli)tiopentyyli/tio-1,2,3,4-tetrat- 19 soli, väritön neste, n^ s 1,5853 1-metyyli-5-/6-(2-pyridyyli)tioheksyyli/tio-l,2,3,4-tet-ratsoli, värittömiä prismoja, sp. 58 - 60°C (etanoli) 1-metyyli-5-/3-(3-hydroks i-2-pyridyyli)tiopropyyli/tio- 1.2.3.4- tetratsoli, vaaleankeltaisia rakeita, sp. 87,5 -88,5°C (heksaani-etyyliasetaatti) 1-metyyli-5-/3-(4-metyyli-2-pyrimidyyli)tiopropyyli/tio- 25 5 1.2.3.4- tgetratsoli, väritön neste, n^ * s 1,5853 <5 7 3423 1-metyyli-2-/4-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyyli/isotiourea-hydrobromidi, valkoinen jauhe (asetoni), sp. 116,5 - 118°C (haj. ) l-metyyli-5-/3-/2-bentsimidatsolyyli)tiopropyyli/-tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (etanoli), sp.
137 - 139°C
l-metyyli-5-/3-(3,5-di-tert-butyyli-4-hdyroksifenyyli)-tiopropyyli/ti0-1,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia neulasia (metanoli-vesi), sp. 76 - 77°C
l-metyyli-5-/3-(5-amino-1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiopropyyli/-tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (etanoli), sp. 120,5 - 122°C
1-metyy1Ϊ-5-/3-(5-metyyli-1,3,4-oksadiatsol-2-yyli)tio- 25 5 propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, väritön neste, n^ ' = 1,5644
l-metyyli-5-/3-(8-naftyyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetrat-soli, värittömiä neulasia (etanoli), sp. 56 - 58°C
1-metyyli-5-/3-(2-kinolyyli)tiopropyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia neulasia (metanoli), sp. 87 - 89°C
l-metyyli-5-(4-fenyylitiobutyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä pilareita (etanoli), sp. 51,5 - 53°C
l-metyyli-5-/4-(2-karboksifenyyli)tiobutyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia primsoja (etanoli), sp.
143,5 - 144,5°C
1-metyyli-5-/4-(2-metyylifenyyli)tiobvutyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, väritön neste, n^ - 1,5786 73423 l-metyyli-5-/4-(2-aminofenyyli9tiobutyyli/tio-l,2,3,4- 2 9 tetratsoli, keltainen neste, = 1,5961 l-metyyli-5-/4-(4-kloorifenyyli)tiobutyyli/tio-l,2,3,4-i 29 tetratsoli, väritön neste, n^ s 1,5971 l-metyyli-5-/3-(2-furyylimetyyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4- 26 5 tetratoli, ruskea neste, * s 1,5641 l-metyyli-5-(3-bentsyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, 26 5 väritön neste, n£ f = 1,5856 1-metyyli-5-/3-(4-klooribentsyyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4- 29 tetratscli, väritön neste, n£ s 1,5858
l-metyyli-5-/3-(4,5-dimetyyli-l,2,4-triatsol-3-yyli)tio-propyyli/tio-l,2,3,4-tetrateoli, värittömiä prismoja (etanoli-heksaani), sp. 74 - 77°C
1-metyy1i-5-/3-(kinatsolin-4-on-2-yyli)tiopropyyli/tio-
1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä hiutaleita (eanoli-heksaani), sp. 132,5 - 134,5°C
l-metyyli-5-/4-(3H,4H-1,3,4-bentsotriatsepin-5-on-2-yyli)-tiobutyy1i/tio-1,2,3,4-tetratsoli, vräittömiä prismoja, sp. 94 - 95°C (metanoli) 1-metyyli-5-(3-etyylitiopropyyli)tio-1,2,3,4-tetratsoli, 2 9 väritön neste, n^ = 1,5385 1-metyyli-5-(3-n-butyylitiopropyyli)tio-1,2,3,4-tetratsoli, 29 keltainen neste, nD s 1,5192 l-metyyli-5-(3-sykloheptyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4- 29 tetratsoli, vaaleankeltainen nste, n^ s 1,5469 47 734 2 3 l-metyyli.-5-/3-(2-pyridyylimetyyli)tiopropyyli)tio-l,2,3,4- 2 9 tetatsoli, ruskea neste, = 1,5820 1-metyyli-5-/3-(4-metyyli-2-tiatsolyyli)tiopropyyli/tio- 2 9 1.2.3.4- tetratsoli, väritön neste, n^ = 1,5919 l-matyyli-5-/3-(4-pyridyyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4- 2 6 tetratsoli, vaaleankeltainen neste, n£ = 1,6017 1-metyyli-5-/3-(5-nitro -2-pyridyyli)tiopropyyli/tio- 2 9 1.2.3.4- tetratsoli, vaaleanruskea neste, n* = 1,6289
1-metyyli-5-/3-(2-amino-4-metyyli-6-pyrimidyyli)tiopropyy-li/tio-1,2,3,4-tetratsoli, väritön jauhe (metanoli), sp. 119 - 120°C
1-me tyyli-5-/2-(2-furyylimetyyli)tioetyyli/tio-l,2,3,4- 29 tetratsoli, vaaleanruskea neste, n^ = 1,5711
l-metyyli-5-{3-/(2-amino-4-tiatsolyyli)metyyli/tiopropyyli}-tio-1,2,3,4-tetratsoli, keltaisia prismoja (metanoli-vesi), sp. 117 - 118,5°C
1-sykloheksyyli-5-/3-(1-sykloheksyyli-1,2,3,4-tetratsol-
5-yyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia rakeita (eetteri-etaholi), sp. 88,5 - 89,5°C
1-metyyli-5-/3-(1-fenyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-propyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (etanoli-ligroiini), sp. 89 - 90,5°C
1-metyyli-5-/5-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-pentyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (etanoli), sp. 64 - 65°C
"s 73423
l-metyyli-5-/6-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-heksyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, väritömiä prismoja (asetoni), sp. 91 - 93,5°C
l-metyyli-5-/2-metyyli-3-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratso1-5-yyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (etanoli), sp. 87 - 89,5°C
1-metyyli-5-/3-metyyli-3-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratso1-5-yyli)tiopropyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli , värittömiä neulasia (etanoli), sp. 68,5 - 70,5°C
1-metyyli-5-/2-metyyli-3-(2-pyridyyli )tiopropyyli/tio- 25 5 1,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltainen neste, » = 1,5936 l-metyyli-5-/4-(4-metoks ifenyyli)tiobutyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, väritön neste, NMR (90 MHz, CDCl^) 1,50 - 2,20 (4H, m), 2,83 (2H, t, J = 6 Hz), 3,30 (2H, t, J = 6 Hz), 3,77 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,82 (2H, d, J = 9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 9 Hz)
Esimerkki 4 1-metyyli-5-merkapto-l,2,3,4-tetratsolia (1,2 g) liuotetaan asetoniin (50 ml), liuokseen lisätään 1-metyyli-5-(8-kloori-oktyyli)tio-l,2,3,4-tetratsolia (4,1 g) ja kaliumkarbonaattia (1,5 g) ja seosta refluksoidaan 4 tuntia. Asetoni tislataan pois ja jäännökseen lisätään vettä. Seos uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kloroformi tislataan pois ja jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatti-heksaanista, jolloin saadaan 1-metyyli-5-/8-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-oktyyli/tio-l,2,3,4-tetrat8olia (2,0 g) värittöminä neulasina, sp. 52 - 54°C.
49 73423
Esimerkki 5
Seuraavat yhdisteet saadaan esimerkissä 4 kuvatulla tavalla: l-metyyli-5-/3-(3-metoksi-2-pyridyyli)tiopropyyli/tio- 1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (etanoli), sp.
53,5 - 55°C
l-metyyli-5-/3-(2-aminotiatsol-5-yyli)metyylitiopropyyli/-tio-1,2,3,4-tetratsoli, keltaisia prismoja (metanoli-vesi), sp. 117 - 118,5°C
Esimerkki 6 l-metyyli-5-kloori-l,2,3,4-tetratsolia (1,18 g) ja tioureaa (0,8 g) liuotetaan etanoliin (50 ml) ja liuosta refluksoi-daan 3 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen saostuneet kiteet erotetaan suodattamalla ja kuivataan. Kiteet liuotetaan etanoliin (50 ml) ja liuokseen lisätään 2-(2-kloorietyyli)-tiopyridiiniä (1,7 g) ja 10-prosenttista vesipitoista natriumhydroksidia (5 ml). Seosta refluksoidaan 3 tuntia.
Etanoli tislataan pois ja jäännökseen lisätään vettä.
Seos uutetaan kloroformilla ja uute pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kloroformi tislataan pois ja jäännös puhdistetaan pyiväskromatograafisesti (Kieselgel 60, eluointiaine: kloroformi). Tuote kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan 1-metyyli-5-/2-(2-pyridyyli)tioetyyli/tιοί, 2,3,4-tetratsolia (0,7 g) värittöminä prismoina, sp.
77 - 79,5°C.
Alkuaineanalyysi, C9H11N5S2‘
Lask. («): C, 42,67; H, 4,38; N, 27,64 Saatu («): C, 42,53; H, 4,29; N, 27,38
Esimerkki 7 so 7 3423
Seuraavat yhdisteet saadaan esimerkissä 6 kuvatulla tavalla: 1-me tyyli-5-/4-(2-pyridyyli)ti obutyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia prismoja, sp. 49 - 51,5°C (etanoli-vesi) l-metyyli-5-/5-(2-pyridyyli)tiopentyyli/tio-l,2,3,4- 19 tetratsoli, väritön neste, n£ = 1,5853 l-metyyli-5-/6-(2-pyridyyli)tioheksyyli/tio-l,2,3,4-tetrasoli, värittömiä prismoja, sp. 58 - 60°C (etanoli) l-metyyli-5-/3-(4-metyyli-2-pyrimidyyli)tiopropyyli/tio- 1.2.3.4- tetratsoli, väritön neste, nj^'^ s 1,5853 i l-metyyli-5-/3-/2-bentsimidatsolyyli)tiopropyyli/tio- 1.2.3.4- tetratsoli, värittömiä neulasia (etanoli), sp.
137 - 139°C
l-metyyli-5-/3-(3,5-di-tert-butyyli-4-hdyrok3ifenyyli)-tio-propyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia neulasia (metanoli-vesi), sp. 76 - 77°C
l-metyyli-5-/3-(5-amino-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiopropyyli/-tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (etanoli), sp. 120,5 - 122°C
l-metyyli-5-/3-(5-metyyli-1,3,4-oksadiatsol-2-yyli)tio- 25 5 propyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, väritön neste, n^ ' = 1,5644
1-metyyli-5-/3-(8-naftyyli)tiopropyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (etanoli), sp. 56 - 58°C
II
51 73423 l-metyyli-5-/3-(2-kinolyyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia neulasia (metanoli), sp.
B7 - 89°C
l-metyyli-5-(4-fenyylitiobutyyli)tio-l,2,3,4-tetrat8oli, värittömiä prismoja (etanoli), sp. 51,5 - 53°C
1-metyyli-5-/4-(2-karboksifenyyli)tiobutyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia prismoja (etanoli), sp.
143,5 - 144,5°C
1-metyyli-5-/4-(2-metyylifenyyli9tiobutyyli/ti0-1,2,3,4- 29 tetratsoli, väritön neste, nQ = 1,5786 l-metyyli-5-/4-(2-aminofenyyli)tiobutyyli/tio-l,2,3,4- 29 tetratsoli, keltainen neste, ηβ = 1,5961 1-metyy11-5-/4-(4-kloorifenyyli)tiobutyyli/tio-l,2,3,4- 29 tetratsoli, väritön neste, Πρ = 1,5971 l-metyyli-5-/3-(2-furyylimetyyli)tiopropyyli/tio-1,2,3,4- 26 5 tetratsoli, ruskea neste, np f = 1,5641 l-metyyli-5-(3-bentsyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4- 26 5 tetratsoli, väritön neste, n£ 9 = 1,5856 l-metyyli-5-/3-(4-klooribentsyyli)tiopropyyli)tio-l,2,3,4- 29 tetratsoli, väritön neste, n^ = 1,5858
l-metyyli-5-/3-(4,5-dimetyyli-l,2,4-triatsol-3-yyli)tio-propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (etanoli-heksaani), sp. 74 - 77°C
l-metyyli-5-/3-(kinatsolin-4-oni-2-yyli)tiopropyyli/tiΟΙ, 2,3,4-tetratsoli, värittömiä hiutaleita (etanoli-heksaani), sp. 132,5 - 134,5°C
_ _ _ τ~ 73423 52 l-metyyl.’-5-/4-(3H,3H-l,3,4-bentsotraatsepin-5-on-2-yyli)-tiobutyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja, sp. 94 - 95°C (metanoli) l-metyyli-5-(3-etyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, 29 väritön neste, n£ = 1,5385 l-metyyli-5-(3-n-butyylitiopropyyli)tio-1,2,3,4-tetratsoli, 29 keltainer neste, nQ s 1,5192 1-metyyli-5-(3-sykloheptyylitiopropyyli)tio-1,2,3,4-tetrat- 29 soli, vaaleankeltainen neste, n^ = 1,5469 1-metyyli-5-/3-(2-pyridyylimetyyli)tiopropyyli)tio-l,2,3,4- 29 tetratsoli, ruskea neste, n£ = 1,5820 1-metyyl1-5-/3-(4-metyyli-2-tiatsolyyli)tiopropyyli/tio- 29 1,2,3,4-tetratsoli, väritön neste, n£ s 1,5919 1-metyyl1-5-/3-(4-pyridyyli)tiopropyyli/tio-l,2>3,4- 26 tetratsoli, vaaleankeltainen neste, n£ = 1,6017 1-metyyl1-5-/3-(5-nitro-2-pyridyyli)tiopropyyli/tio-1,2,3,4- 29 tetratsoli, vaaleanruskea neste, Πρ = 1,6289 1-metyyli-5-/3-(2-amino-4-metyyli-6-pyrimidyyli)tiopropyyli/-tio-1,2,3,4-tetratsoli, väritön jauhe (meanoli), sp.
119 - 120°C
1-metyyli-5-/2-(2-furyylime tyyli)tioetyyli/tio-l,2,3,4- 29 tetratsoli, vaaleanruskea neste, Πρ = 1,5711
l-metyyli-5-{3-/(2-amino-4-tiatsolyyli)metyyli/tiopropyyli}-tio-1,2,3,4-tetratsoli, keltaisia prismoja (metanoli-vesi), sp. 117 - 118,5°C
53 73423 l-sykloheksyyli-5-/3-(l-sykloheksyyli-l,2,3,4-tetratsol-
5-yyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia rakeita (eetteri-etanoli), sp. 88,5 - B9,5°C
l-metyyli-5-/3-(l-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (etanoli-ligroiini), sp. 89 - 90,5°C
1-metyyli-5-/5-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-pentyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (etanoli), sp. 64 - 65°C
1-metyy1i-5-/6-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-heksyyli/tio-l,2,3,4-tetrasoli, värittömiä prismoja (asetoni), sp. 91 -|93,5°C
l-metyyli-5-/2-metyyli-3-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (etanoli), sp. 87 - 89,5°C
1-metyyli-5-/3-metyyli-3-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (etanoli), sp. 68,5 - 70,5°C
l-metyyli-5-/2-metyyli-3-(2-pyridyyli)tiopropyyli/tio- • 25 5 1,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltainen neste, n^ ' = 1,5936 1-metyyli-5-/4-(4-metoks if enyyli)tiobutyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, väritön neste, NMR (90 MHz, CDCl^) δ 1,50 - 2,20 (4H, m), 2,83 (2H, t, J = 6 Hz), 3,30 (2H, t, J = 6 Hz), 3,77 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,82 (2H, d, J = 9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 9 Hz) l-metyyli-5-(3-fenyylitiopropyyli)tio-1,2,3,4-tetratsoli, väritön neste, n^® - 1,6008 73423 54 1-metyyli-5-(3-sykloheksyyiitiopropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, väritön neste, n^® = 1,5433 l-metyyli-5-/3-(2-pyridyyli)tiopropyyli)tio-l,2,3,4- 1 fl tetratsoli, vaaleankeltainen neste, n^ = 1,6022 l-sykloheksyyli-5-(3-etyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4-tetrat-soli, väritön neste, n^ = 1,5433
l-metyyli-5-/3-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-propyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (kiteytetty uduelleen etanolista), sp. 141,5 - 143,5°C
l-metyyli-5-/4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (kitetyetty uudelleen etanolista), sp. 122 - 123°C
1-fenyyli-5-/4-(1-fenyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen etanoli-kloroformista), sp. 127 -128,5°C
l-metyyli-5-/3-(l-sykloheksyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltainen neste, n£® = 1,5653
l-fenyyli-5-/3-(l-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-propyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli , värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen metanoli-kloroformsta), sp. 81 -82°C
1-metyyli-2-/3-(l-metyyli-imidatsol-2-yyli)tiopropyyli/tιοί,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uuelleen eetteristä), sp. 59,5 - 60,5°C
!
Esimerkki 8 55 73423 2- pyridyyli 3-klooripropyylisulfonia (2,2 g) ja 1-metyyli- 5-merkapto-l,2,3,4-tetratsolia (1,2 g) liuotetaan asetoniin (50 ml). Liuokseen lisätään kaliumkarbonaattia (1,4 g) ja seosta refluksoidaan 5 tuntia. Asetoni tislataan pois ja jäännökseen lisätään vettä. Seos uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla.
Kloroformi tislataan pois ja jäännös puhdistetaan pylväs-kromatograafisesti (Kieselgel 60). Pylväs eluoidaan kloroformi-metanolilla ja tuote kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan 3-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol- 5-yyli)tiopropyyli 2-pyridyylisulfonia (1 g) värittöminä prismoina, sp. 98,5 - 101°C.
Alkuaineanalyysi; ^10^13^5^2^2!
Lask. (%)·. C, 40,12·, H, 4,38} N, 23,39 Saatu (K): C, 40,02; H, 4,46; N, 23,29
Esimerkki 9
Seuraava yhdiste saadaan esimerkissä 8 kuvatulla tavalla: 3- (l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiopropyyli 2-pyri-dyyllisulfoksidi, värittömiä prismoja (etanoli), sp.
88,5 - 90,5°C
Esimerkki 10 l-metyyli-5-(4,4-etyleenidioksiheksyyli)tio-l,2,3,4-tetratsolia (0,6 g) liuotetaan etikkahappoon (5 ml).
Liuokseen lisätään vettä (2,5 ml) ja väkevää suolahappoa (0,5 ml) ja seosta kuumennetaan vesihauteella 1 tunti.
Reaktioseokseen lisätään vettä ja seos uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuoa pestään vedellä, natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja sen jälkeen 56 7 3 4 2 3 natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kloroformi tislataan pois ja jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti silikageelillä (Kieselgel 60). Pylväs eluoidaan bentseeni-eetterillä (10:1), jolloin saadaan l-metyyli-5-(3-propionyylipropyyli)-tio-1,2,3,4-tetratsolia (0,4 g) värittömänä nesteenä, nj*5 s 1,5042.
Alkuaineanalyysi, CgH^N^OS:
Lask. (JS): C, 44,84; H, 6,59; N, 26,15 Saatu (JS): C, 44,89; H, 6,63; N, 26,23
Esimerkki 11
Seuraavat yhdisteet saadaan esimerkissä 10 kuvatulla tavalla: l-metyyli-5-(3-sykloheksyylikarbonyylipropyyli)tio-1,2,3,4- 12 tetratsoli, väritön neste, n^ = 1,5267
l-metyyli-5-(3-bentsoyylipropyyli)tio-l,2,3,4~tetrataoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen metanoli-vedestä), sp. 57,5 - 58°C
l-fenyyli-5-(3-sykloheksyylikarbonyylipropyyli)tio-l,2,3,4-tetatsoli, värittömiä rakeita (kiteytetty uudelleen metanoli-vedestä), sp. 57,5 - 58,5°C
l-fenyyli-5-(3-bentsoyylipropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä rakeita (kiteytetty uduelleen metanoli-vedestä), sp. 71 - 72°C
l-sykloheksyyli-5-(3-sykloheksyylikarbonyylipropyyli)tio- 12 1,2,3,4-tetrateoli, vaaleankeltainen neste, n* = 1,5282 l-metyyli-5-asetyylimetyylitio-1,2,3,4-tetratsoli, värittö miä neulasia (kiteytetty uudelleen metanoli-eetteristä),
sp. 31°C
57 7 34 2 3
1-metyyli-5-bentsoyylimetyylitio-1, 2,3,4-tetratsoli, värittömiä rakeita (kiteytetty uudelleen metanolista), sp. 130,5 - 131,5°C
l-metyyli-5-(2-bentsoyylietyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä levysiä (kiteytetty uudelleen ligroiinista), sp. 78 - 80°C
l-metyyli-5-(4-bentsoyylibutyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä hiutaleita (kiteytetty uudelleen metanoli-vedestä), sp. 72 - 73,5°C
l-metyyli-5-(5-bentsoyylipentyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä levysiä (kiteytetty uudelleen heksaani-eette-ristä). sp. 44°C
1-metyyli-5-(3-asetyylipropyyli)tio-1,2,3,4-tetratsoli, 20 väritön neste, Πρ = 1,5194 1-metyyli-5-(3-pentanoyylipropyyli)tio-1,2,3,4-tetratsoli, 23 5 väritön neste, np * = 1,5059 l-metyyli-5-(3-syklopentyylikarbonyylipropyyli)tio-l,2,3,4- 25 tetratsoli, väritön neste, Πρ s 1,5256
Esimerkki 12 · l-metyyli-5-/4,4-etyleenidioksi-4-(4-etyylifenyyli)butyyli/-tio-1,2,3,4-tetratsolia (0,8 g) liuotetaan etikkahappoon (5 ml). Liuokseen lisätään vettä (2,5 ml) ja väkevää suolahappoa (0,5 ml) ja seosta kuumennetaan 1 tunti vesihauteella. Reaktioseokseen lisätään vettä ja seos uutetaan kloroformilla. Kloroformi peetään vedellä, natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja sen jälkeen natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kloroformi tislataan pois ja jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti 58 73423 silikageelillä (Kieselgel 60). Pylväs eluoidaan bentseeni-eette-rillä (10:1), jolloin saadaan l-metyyli-5-[3-(4-etyylibentsoyyli)-propyyli]tio-l,2,3,4-tetratsolia (0,5 g) värittöminä neulasina, sp. 68 - 69°C (kiteytetty uudelleen heksaani-eetteristä). Alkuaineanalyysi, ci4Hi8N4OS:
Lask. (%): C 57,91; H 6,25; N 19,90
Saatu (%): C 57,68; H 6,20; N 19,81
Esimerkki 13
Seuraavat yhdisteet saadaan esimerkissä 12 kuvatulla tavalla:
l-metyyli-5-[3-(4-asetyyliaminobentsoyyli)propyyli]tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen etanolista), sp. 170 - 172°C
l-metyyli-5-[3-(3,4-dimetoksibentsoyyli)propyyli]tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (kiteytetty uudelleen heksaani-etyyliasetaatista), sp. 86 - 87°C
l-metyyli-5-[3-(4-klooribentsoyyli)propyyli]tio-l,2,3,4-tetrat-soli, värittömiä prismoja (kiteytetty uudelleen metanoli-vedestä), sp. 139 - 140°C
l-metyyli-5-[3-(4-metoksibentsoyyli)propyyli]tio-1,2,3,4-tet-ratsoli, värittömiä hiutaleita (kiteytetty uudelleen heksaani-etyyliasetaatista), sp. 107 - 108°C
l-metyyli-5-[3-(4-hydroksibentsoyyli)propyyli]tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen vedestä), sp. 128,5 - 129,5°C
l-metyyli-5-[3-(2-naftoyyli)propyyli]tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (kiteytetty uudelleen etanolista), sp. 118 - 120°C
II
59 73423 1-metyyl1-5-/3-(bentsyylikarbonyyli)propyyli/tio-l,2,3,4- 25 tetratsoli, väritön neste, n^ s 1,5610 1-metyyl1-5-/3-($-fenetyylikarbonyyli)propyyli)tio-l,2,3,4- 25 5 tetratsoli, väritön neste, nQ ' = 1,5561
Esimerkki 14 l-metyyli-5-/4,4-etyleenidioksi-4-(2-pyridyyli)butyyli/tio- 1,2,3,4-tetratsolia (0,7 g) liuotetaan etikkahappoon (5 ml). Liuokseen lisätään vettä (2,5 ml) ja väkevää suolahappoa (0,5 ml) ja seosta kuumennetaan 1 tunti vesihauteella. Reaktioseokseen lisätään vettä ja seos uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos pestään vedellä, natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kloroformi tislataan pois ja jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatograafisesti (Kieselgel 60). Pylväs eluoidaan bentseeni-eetterillä (10:1) ja tuote kiteytetään uudelleen heksaani-eetteristä, jolloin saadaan l-metyyli-5-/3-(2-pyridyylikarbonyyli)pro-pyyli/tio-l,2,3,4-tetratsolia (0,5 g) värittöminä neulasina, sp. 73 - 75°C.
Alkuaineanalyysi, C^^H^jN^OS:
Lask. (Ä): C, 50,17;·H, 4,97; N, 26,60 Saatu (Ä): C, 50,12; H, 4,97; N, 26,90
Esimerkki 15
Seuraavat yhdisteet saadaan esimerkissä 14 kuvatulla tavalla: l-metyyli-5-/3-(2-teonyyli)propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen heksaani-eette4i
ristä), sp. 55 - 56°C
73423
1-metyyli-5-/3-(2-furoyyli)propyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen heksaani-eetteris-tä), sp. 41 - 42°C
l-metyyli-5-/3-(5-metyyli-2-tenoyyli)propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia neulasia (kiteytetty uudelleen heksanai-etyyliasetaatista), sp. 78 - 80°C
1-metyyli-5-/3-(5-kloori-l-tenoyyli)propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia neulasia (kiteytetty uudelleen heksaani-etyyliasetaatista), sp. 91 - 92°C
l-metyyli-5-/3-(2-pyrrolyylikarbonyyli)propyyli/tio-
1,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia prismoja (kiteytetty uudelleen heksaani-etyyliasetaatista), sp. 94 - 96°C
1-metyyli-5-/3-(2,5-dimetyyli-3-furoyyli)propyyli/tio-. 1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä levysiä (kiteytetty uduelleen heksaani-eetteristä), s-, 67 - 68,5°C
l-metyyli-5-{3-/(3,4-dihydrokarbostyriili-6-yyli Jkarbonyy-li/propyyli}tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen etanolista), sp. 188 - 190°C
l-metyyli-5-{3-/(l-metyyli-3,4-dihydrokarbostyriili-6-yyli)karbonyyli/propyyliStio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen heksaani-etyyliasetaatista), sp. 110 - 113,5°C
Esimerkki 16A
1-metyyli-5-merkapto-l,2,3,4-tetratsoli (0,01 moolia), kaliumkarbonaattia (0,015 mooli) ja a-klooriasetonia (0,015 moolia) lisätään asetoniin (50 ml) ja seosta refluksoidaan sekoittaen 2 tuntia. Reaktioseos väkevöidään kuiviin alipaineessa ja jäännös liuotetaan kloroformiin.
«ι 7 3423
Liukenematon aines erotetaan suodattamalla. Suodos väkevöidään alipaineessa ja jäännös puhdistetaan pylväskroma-tograafisesti silikageelillä /Kieselgel 60, eluointiaine: bentseeni-eetteri (10:1)/ ja tuote kiteytetään uudelleen metanoli-eetteristä, jolloin saadaan l-metyyli-5-asetyyli-metyylitio-1,2,3,4-tetratsolia (saanto 48 5) värittöminä neulasina, sp. 31°C
Alkuaineanalyysi, CjHgN^OS:
Lask. (S): C, 34,87} H, 4,68; N, 32,54 Saatu (S)i C, 34,43; H, 4,54; N, 38,83
Esimerkki 16B
5-merkapto-l,2,3,4-tetratsolia (1 g), kaliumkarbonaattia (2 g) ja a-klooriasetonia (1,4 g) lisätään asetoniin (50 ml) ja liuosta refluksoidaan 2 tuntia sekoittaen.
Reaktioseoe väkevöidään alipaineessa kuiviin ja jäännös liuotetaan kloroformiin. Liukenematon aines erotetaan suodattamalla ja suodos väkevöidään alipaineessa. Jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti silikageelillä (Kieselgel 60, eluointiaine: bentseeni-eetteri (10:1), jolloin saadaan 5-aBetyylimetyylitio-l,2,3,4-tetratsolia (0,4 g) värittömänä nesteenä.
Alkuaineanalyysi, C^H^ON^S:
Lask. (¾): C, 30,37; H, 3,82; N, 35,42 Saatu («): C, 30,35; H, 3,81; N, 35,50
Esimerkki 17
Esimerkissä 16A kuvatulla tavalla saadaan seuraavat yhdisteet: l-metyyli-5-(3-sykloheksyylikarbnyylipropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, väritön neste, n^2 _ ^5267 62 7 342 3
1—metyyli—5—(3-bentsoyylipropyyli )tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen metanoli-vedestä), sp. 57,5 - 58°C
l-fenyyli-5-(3-sykloheksyylikarbonyylipropyyli)tio-
1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä rakeita (kiteytetty uudelleen metanoli-vedestä), sp. 57,5 - 58,5°CT
l-fenyyli-5-(3-bentsoyylipropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä rakeita (kiteytetty uudelleen metanoli-vedestä), sp. 71 - 72°C
l-sykloheksyyli-5-(3-sykloheksyylikarbonyylipropyyli)-yio-1,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltainen neste, n*2 = 1,5282 l-metyyli-5-(3-propionyylipropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, 25 väritön neste, n^ s 1,5042
l-metyyii-5-bentsoyylimetyylitio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä rakeita (kiteytetty uudelleen metanolista), sp. 130,5 - 131,5°C
l-metyyli-5-(2-bentsoyylietyyli)tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä levysiä (kiteytetty uudelleen ligroiinista), sp. 78 - 80°C
1-metyyli-5-(4-bentsoyylibutyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä hiutaleita (kiteytetty uudelleen metanoli-vedestä), sp. 72 - 73,5°C
l-metyyli-5-(5-bentsoyylipentyyli)tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä levysiä (kiteytetty uudelleen heksaani-eette-rietä), sp. 44°C
l-metyyli-5-(3-aeetyylipropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, väritön neste, n^ s 1,5194 1-metyyli-5-(3-pentanoyylipropyylii)tio-l,2,3,4-tetratsoli, väritön neste, n^3'^ s 1,5059 63 7 3 4 2 3 1-metyyli-5-(3-syklopentyylikarbonyylipropyyli)ti0-1,2,3,4- 25 tetratsoli, väritön neste, ηβ = 1,5256
Esimerkki 18 l-metyyli-5-merkapto-l,2,3,4-tetratsolia (1,2 g), kalium-karbonaattia (2,1 g) ja 3-klooripropyyli 4-etyylifenyyli-ketonia (3,2 g) lisätään asetoniin (50 ml) ja seosta refluksoidaan 2 tuntia sekoittaen. Reaktioseos väkevöidään alipaineessa kuiviin ja jäännös liuotetaan kloroformiin.
Liukenematon aines erotetaan sudattamalla. Suodos väkevöidään alipaineessa ja jäännös puhdistetaan pylväskro-matograaf isesti silikageelillä (Kieselgel 60, eluointiaine: bentseeni-eetteri (10:1)) ja tuote kiteytetään uudelleen heksaani-eetteristä, jolloin saadaan 1-metyyli-5-/3-(4-etyylibentsoyyli)propyyli/tio-l,2,3,4-tetratolia (saanto 49 %) värittöminä neulasina, sp. 6Θ - 69°C.
Alkuaineanalyysi, C14H18N40Ss
Lask. (%)·. C, 57,91; H, 6,25; N, 19,90
Saatu (?i): C, 57,78; H, 6,23; N, 19,71
Esimerkki 19
Esimerkissä 18 kuvatulla tavalla saadaan seuraavat yhdisteet: l-metyyli-5-/3-(4-asetyyliaminobentsoyyli)propyyli/tio-
1.2.3.4- tetratsoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen etanolista), sp. 170 - 172°C
1-metyyli-5-/3-(3,4-dimetoksibentsoyyli)propyyli/tio-
1.2.3.4- tetrateoli, värittömiä prismoja (kiteytetty uudelleen heksaani-etyyliasetaatista), sp. 86 - 87°C
64 73423
1-metyyli-5-/3-(4-klooribentsoyyli)propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (kiteytetty uudelleen metanoli-vedestä), sp. 139 - 140°C
l-metyyli-5-/3-(4-butoksibentsoyyli)propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (kiteytetty uudelleen etanolista), sp. 73,5 - 75,5°C
l-metyyli-5-/3-(2-metoksibentsoyyli)propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatti-heksaanista), sp. 98 - 100°C
l-metyyli-5-/3-(3-metoksibentoyyli)propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä levysiä (kiteytetty uudelleen eetteri-heksaanista), sp. 48 - 49°C
l-metyyli-5-/3-(4-metoksibentsoyyli)propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä hiutaleita (kiteytetty uudelleen heksaani-etyyliasetaatista), sp. 107 - 108°C
1-metyyli-5-/3-(4-hydroksibentsoyyli)propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen vedestä), sp. 128,5 - 129,5°C.
Esimerkki 20 l-metyyli-5-merkapto-l,2,3,4-tetratsolia (1,2 g), kalium-karbonaattia (2,1 g) ja 3-kloorip ropyy1i 2-pyridyy1iketonia (2,8 g) lisätään asetoniin (50 ml) ja seosta refluksoidaan 2 tuntia sekoittaen. Reaktioseos väkevöidään kuiviin alipainessa ja jäännös liuotetaan kloroformiin. Liukenematon aines erotetaan suodattamalla ja suodos väkevöidään alipaineessa. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväs-kromatograafisesti (Kieselgel 60, eluointiaine: bentseeni-eetteri (10:1)) ja tuote kiteytetään uudelleen heksaani-eetteristä, jolloin saadaan l-metyyli-5-/3-(2-pyridyyli-karbonyyli)propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsolia (saanto 65 73423 50 ä) värittöminä neulasina, sp. 73 - 75°C.
Alkuaineanalyysi, C^^H^jN^OS:
Lask. (¾): C, 50,17; H, 4,97; N, 26,60 Saatu (%): C, 50,21; H, 4,89; N, 26,72
Esimerkki 21
Esimerkissä 20 kuvatulla tavalla saadaan seuraavat yhdisteet {
l-metyyli-5-/3-(2-tenoyyli)propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen heksaani-eette-ristä), sp. 55 - 56°C
1-metyyli-5-/3-(2-furoyyli)propyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen heksaani-eette-ristä), sp. 41 - 42°C
1-metyyli-5-/3-(5-metyyli-2-tenoyyli)propyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia neulasia (kiteytetty uudelleen heksaani-etyyliasetaatista), sp. 78 - 80°C
1-metyyli-5-/3-(5-kloori-2-tenoyyli)propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia neulaisa (kiteytetty uudelleen heksaani-etyyliasetaatista), sp. 91 - 92 C
1-me tyyli-5-/3-(2-pyrrolyylikarbonyyli)propyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia prismoja (kiteytetty uudelleen heksaani-etyyliasetaatista), sp. 94 - 96°C
l-metyyli-5-/3-(2,5-dimetyyli-3-furoyyli)propyyli/tio-
1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä levysiä (kiteytetty uudelleen heksaani-eetteristä), sp. 67 - 68,5°C
1-metyyli-5(-3-/(3,4-dihydrokarbostyril-6-yyli)karbonyyli/-propyyli}tio-l,2,3,4-iketratsoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen etanolista), sp. 188 - 190°C
66 7 3 4 2 3
l-metyyli-5- 3-/(l-metyyli-3,4,-dihydrokarbostyril-6-yyli)-karbonyyli/propyyli tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen heksaani-etyyliasetaatista), sp. 110 - 113,5°C
l-metyyli-5-/3-(5-metoksikarbonyyli-2-furoyyli)propyyli/-tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uduelleen heksaani-etyyliäsetaati9ta), sp. 96 - 97°C
Esimerkki 22 l-metyyli-5-merkapto-l,2,3,4-tetratsolia (1,2 g), kalium-karbonaattia (2,1 g) ja 3-klooripropyyli 4-metyyli-5-tiatso-lyyliketonia (3,1 g) lisätään asetoniin (50 ml) ja seosta refluksoidaan sekoittaen 2 tuntia. Reaktioseos väkevöidään alipaineessa kuiviin ja jäännös liuotetaan kloroformiin.
Liukenematon aines suodatetaan ja suodos väkevöidään alipaineessa. Jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti silikageelillä /Kieselgel 60, eluointiaine: bentseeni-eetteri (10:1)/ ja tuote kiteytetään uudelleen heksaani-eetteristä, jolloin saadaan l-metyyli-5-/3-(4-metyyli-5-tiatsolyylikarbonyyli)propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsolia,
(2,6 g) värittöminä neulasina, sp. 64 - 65°C
Esimerkki 23
Esimerkissä 22 kuvatulla tavalla saadaan 1-metyy1Ϊ-5-/3-(5-karboksi-2-furoyyli)propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsolia värittöminä prismoina (heksaani-etyyliasetaatti), sp.
154 - 157°C
Esimerkki 24 l-metyyli-5-merkapto-l,2,3,4-tetratsolia (1,2 g), kalium-karbonaattia (2,1 g) ja 3-klooripropyyli 2-naftyyliketonia (3,5 g) lisätään asetoniin (50 ml) ja seosta refluksoidaan sekoittaen 2 tuntia. Reaktioseos väkevöidään kuiviin k 67 734 2 3 alipaineessa ja jäännös liuotetaan kloroformiin. Liukenematon aines erotetaan suodattamalla. Suodos väkevöidäan ja jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti silika-geelillä /Kieselgel 60, eluointiaine: bentseeni-eetteri (10:1)/ ja tuote kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan l-metyyli-5-/3-(2-naftoyyli)propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsolia (saanto 51 %) värittöminä prismoina, sp.
118 - 120°C.
Alkuaineanalyysi, C^gH^gN^OS:
Lask. (Ä): C, 61,52; H, 5,16; N, 17,94 Saatu (S): C, 61,59; H, 5,08; N, 18,06
Esimerkki 25 l-metyyli-5-merkapto-l,2,3,4-tetratsolia (1,2 g), kalium-karbonaattia (2,1 g) ja 3-klooripropyylibentsyyliketonia (2,9 g) lisätään asetoniin (50 ml) ja seosta refluksoidaan sekoittaen 2 tuntia. Reaktioseos väkevöidäan alipaineessa kuiviin ja jäännös liuotetaan kloroformiin. Liukenematon aines erotetaan suodattamalla. Suodos väkevöidäan alipaineessa. Jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti silikageelillä (Kieselgel 60, eluointiaine: bentseeni-eetteri (10:1)/, jolloin saadaan l-metyyli-5-/3-(bentsyyli-karbonyyli)propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsolia (saanto • 7 ς 50 S) värittömänä nesteenä, n^ = 1,5610.
Alkuaineanalyysi, C^H^gN^OS:
Lask. (?6): C, 56,50; H, 5,84; N, 20,27 Saatu (SS) s C, 56,40; H, 5,83; N, 20,17
Esimerkki 26
Esimerkissä 25 kuvatulla tavalle saadaan l-metyyli-5-/3-(& -fenetyylikarbonyyli)propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsolia värittömänä nesteenä, n^2,5 _ χ f 5 χ 68 7 3 4 2 3
Esimerkki 27 1-metyyli-5-kloori-l,2,3,4-tetratsolia (2,4 g) liuotetaan etanoliin (30 ml). Liuokseen lisätään tioureaa (1,5 g) ja seosta refluksoidaan 2 tuntia. Seokseen lisätään 3-bromipropyylisykloheksyyliketonia (4,7 g) ja 10-pro-senttista vesipitosita natriumhydroksidia (10 ml) ja seosta refluksoidaan vielä 3 tuntia. Etanoli tislataan pois ja jäännökseen lisätään vettä. Seos uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos pestään vedellä ja sen jälkeen natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kloroformi tislataan pois ja jäännös puhdistetaan pyiväskromatograafisesti (Wakogel Γ-200, eluointiaine: kloroformi), jolloin saadaan l-metyyli-5-(3-sykloheksyylikarbonyylipropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsolia, (1,4 g) värittömänä nesteenä, ηβ s 1,5267.
Esimerkki 28
Esimerkissä 27 kuvatulla tavalla saadaan seuraavat yhdisteet: 1-metyyli-5-(3-propionyylipropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, väritön neste, n^ = 1,5042 «
l-metyyli-5-(3-bentsoyylipropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen metanoli-vedestä), sp. 57,5 - 58°C
l-fenyyli-5-(3-sykloheksyylikarbonyylipropyyli)tio-
1,2,3,4-tetrasoli, värittömiä rakeita (kiteytetty uudelleen metanoli-vedestä), sp. 57,5 - 58,5°C
1-fenyyli-5-(3-bentsoyylipropyyli)tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä rakeita, 0<iteytetty uudeleen metanoli-vedestä), sp. 71 - 72°C
69 734 2 3 l-sykloheksyyli-5-(3-sykloheksyylikarbonyylipropyyli)tio- 12 1.2.3.4- tetratsoli, vaaleankeltainen neste, n^ = 1,5282
1-metyyli-5-asetyylimetyylitio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uudeleen metanoli-eetteristä), sp. 31°C
1-metyyli-5-bentsoyylimetyylitio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä rakeita (kiteytetty uudelleen metanolista), sp. 130,5 - 131,5°C
1-metyyli-5-(2-bentsoyylietyyli)ti o-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä levysiä (kiteytetty uudelleen ligroiinista), sp. 78 - 80°C
l-metyyli-5-(4-bentosyylibutyyli)tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä hiutaleita (kiteyttty uudelleen metanoli-vedestä), sp. 72 - 73,5°C
l-metyyli-5-(5-bentoyylipentyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä levysiä (kiteytetty uudelleen heksaani-eette-ristä), sp. 44°C
1-metyy1Ϊ-5-/3-(4-asetyyliaminobentsoyyli)propyyli/tio-
1.2.3.4- tetratsoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen etanoista), sp. 170 - 172°C
l-metyyli-5-/3-(3,4-dimetoksibentsoyyli)propyyli/tin-
1.2.3.4- tetratsoli, värittömiä prismoja (kiteytetty udelleen heksaani-etyyliasetaatista), sp. 86 - 87°C
l-metyyli-5-/3-(4-klooribentsoyyli)propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (kiteytetty uudelleen metanoli-vedestä), sp. 139 - 140°C
l-metyyli-5-/3-(4-metoksibentsoyyli)propyyli/tio-l,2,3,4- tetratsoli, värittömiä hiutaleita (kiteytetty uudelleen
heksaani-etyyliasetaatista), sp. 107 - 108°C
l-metyyli-5-/3-(4-hydroksibentsoyyli)propyyli/tio-l,2,3,4- tetratsoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen
vedestä), sp. 128,5 - 129,5°C
73423
1-metyyli-5-/3-(2-naftoyyli)propyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (kiteytetty uudelleen t tanolista), sp. 118 - 120°C
1-metyyli-5-/3-(bentsyylikarbonyyli)propyyli)tio-l,2,3,4- 25 tetratsoli, väritön neste, n^ s 1,5610 1-metyyli-5-/3-(β-fenetyylikarbonyyli)propyyli/tio-l,2,3,4- 25 5 tetratsoli, väritön neste, n^ ' = 1,5561
Esimerkki 29 S-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)isotiourea-hydroklori-dia (1,9 g) liuotetaan etanoliin (50 ml). Liuokseen lisätään 10-prosenttista vesipitoista natriumhydroksidia (5 ml) ja 3-klooripropyyli 2-pyridyyliketonia (1,8 g) ja seosta refluksoidaan 2 tuntia. Etanoli tislataan pois ja jäännökseen lisätään vettä. Seos uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos pestään vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kloroformi tislataan pois ja jäännös puhdistetaan pylväekromatograafisesti (Wakogel C-200, eluointiaine: kloroformi) ja tuote kiteytetään uudelleen heksaani-eetteristä, jolloin saadaan 1-metyy1Ϊ-5-/3-(2-pyridyyli-karbonyyli )propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsolia (0,5 g) värittöminä neulasina, sp. 73 - 75°C.
Esimerkki 30
Esimerkin 29 mukaisella tavalla saadaan seuraavat yhdisteet:
l-metyyli-5-/3-(2-tenoyyli)propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen heksaani-eette-ristä), sp. 55 - 56°C
l-metyyli-5-/3-(2-furoyyli)propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen heksaani-eette-
ristä), sp. 41 - 42°C
71 73423
l-nr.etyyli-5-/3- (5-metyyli-2-tenoyyli )propyy li/tio-1,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia neulasia (kiteytetty uudelleen heksanai-etyylaistaatista), sp. 78 - 80°C
1-metyyli-5-/3-(5-kloori-2-tenoyyli)propyyli/t io-1,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia neulasia (kiteytetty uudelleen heksaani-etyyliasetaatista), sp. 91 - 92°C
l-metyyli-5-/3-(2-pyrrolyylikarbonyyli)propyyli/tio-
1.2.3.4- tetratsoli, vaaleankeltaisia prismoja (kiteytetty uudelleen heksaani-etyyliasetaatista), sp. 94 - 96°C
l-metyyli-5-/3-(2,5-dimetyyli-3-furoyyli)propyyli/tio-
1.2.3.4- tetratsoli, värittömiä levysiä (kiteytetty uudelleen heksaani-eetteristä), sp. 67 - 68,5°C
l-metyyli-5{3-/(3,4-dihydrokarbostyril-6-yyli)karbonyyli/-propyyli}tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (kitetyetty uudelleen etanolista), sp. 188 - 190°C
l-metyyli-5-{3-/(l-metyyli-3,4-dihydrokarbostyril-6-yyli)-karbonyyli/propyyli)tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen heksaani-etyyliasetaatista), sp. 110 - 113,5°C
Esimerkki 31
Metanoliin (50 ml) liuotetaan 1-metyyli-5-kloori-l,2,3,4-tetratsolia (1,4 g) ja 3-merkaptopropyylisykloheksyyli-ketonia (1,9 g) ja liuokseen lisätään kaliumhydroksidia (0,8 g). Seosta refluksoidaan 5 tuntia. Metanoli tislataan pois ja jäännökseen lisätään vettä. Seos uutetaan kloro- 72 7342 3 formilla. Kloroformiliuos pestään natriumhydroksidin laimealla vesiliuoksella, vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan natriumsulfaa- tilla. Kloroformi tislataan pois ja jäännös puhdistetaan pylväskromatograaf isesti (Wakogel C-200, eluointiaine: kloroformi), jolloin saadaan l-metyyli-5-(3-sykloheksyy1i- karbonyylipropyyli)tio-1,2,3,4-tetratsolia (0,6 g) värit- 12 tömänä nesteenä, n^ s 1,5267.
Esimerkki 32
Seuraavat yhdisteet saadaan esimerkissä 31 kuvatulla tavalla : l-metyyli-5-(3-propionyylipropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, 25 väritön neste, nD = 1,5042
l-metyyli-5-(3-bentsoyylipropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen metanoli-vedestä), sp. 57,5 - 58°C
1-fenyyli-5-(3-sykloheksyylikarbonyylipropyyli)tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä rakeita (kiteytetty uudelleen metanoli-vedestä). sp. 57,5 - 58,5°C
l-fenyyli-5-(3-bentsoyylipropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä rakeita (kiteytetty uudelleen metanoli-vedestä), sp. 71 - 72°C
l-sykloheksyyli-5-(3-sykloheksyylikarbonyylipropyyli)tio- 12 1,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltainen neste, n^ = 1,5282
l-metyyli-5-asetyylimetyylitio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen metanoli-eetteristä), sp. 31°C
73 7 34 2 3
l-metyyli-5-bentsoyylimetyylitio-,l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä rakeita (kiteytetty uudelleen metanolista), sp. 130,5 - 131,5°C
l-metyyli-5-(2-bentsoyylietyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä levysiä (kiteytetty uudelleen ligroiinista), sp. 70 - 80°C
1-metyyli-5-(4-bentsoyylibutyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä hiutaleita (kiteytetty uudelleen metanoli-vedestä), sp. 72 - 73,5°C
l-metyyli-5-(5-bentsoyylipentyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä levysiä (kiteytetty uudelleen heksaani-eette-ristä), sp. 44°C
1-metyyli-5-/3-(4-asetyyliaminobentsoyyli)propyyli/tio-
1.2.3.4- tetrat9oli, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen etanolista), sp. 170 - 172°C
l-metyyli-5-/3-(3,4-dimetokjsibentsoyyli)propyyli/tio-
1.2.3.4- tetratsoli, värittömiä prismoja (kiteytetty uduelleen heksaani-etyyliasetaatiSta), sp. 86 - 67°C
l-metyyli-5-/3-(4-klooribentsoyyli)propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (kiteytetty uudelleen metanoli-vedestä), sp. 139 - 140°C
l-metyyli-5-/3-(4-metoksibentsoyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli> värittömiä hiutaleita (kiteytetty uudelleen heksaani-etyy-liasetaatsita). sp. 107 - 108°C
l-metyyli-5-/3-(4-hydroksibentsoyyli)propyyli/tio-l,2,3,4- tetratsoli,värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen
vedestä), sp. 128,5 - 129,5°C
™ 73423 1-metyyli-5-/3-(2-naftoyyli)propyyli/tio-l,2,3,4-tetrat- soli, värittömiä prismoja (kiteytetty uudelleen etanolista),
sp. 118 - 120°C
l-metyyli-5-/3-(bentsyylikarbonyyli)propyyli/tio-l,2,3,4- 25 tetratsoli, väritön neste, n£ = 1,5610 1-metyyli-5-/3-(8-fenetyylikarbonyyli)propyyli/tio-l,2,3,4- 25 5 tetratsoli, väritön neste, np * s 1,5561
Esimerkki 33 l-metyyli-5-kloori-l,2,3,4-tetratsolia (1,4 g) ja 3-merkaptopropyyli 2-pyridyyliketonia (1,8 g) liuotetaan metanoliin (100 ml). Liuokseen lisätään natriumhydroksidia (0,6 g) ja seosta refluksoidaan 3 tuntia. Metanoli tislataan pois ja jäännökseen lisätään vettä. Seos uuetaan kloroformilla. Kloroformiliuos pestään natriumhydroksidin laimealla vesiliuoksella, vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan natriumsulfaatilla. Kloroformi tislataan pois ja jäännös puhdistetaan pylväskromatograa-fisesti (Wakogel C-200, eluointiaine: kloroformi) ja tuote kiteytetään uudelleen heksaani-eetteristä, jolloin saadaan l-metyyli-5-/3-(2-pyridyylikarbonyyli)propyyli/-tio-l,2,3,4-tetratsolia (0,2 g) värittöminä neulasina, sp. 73 - 75°C.
Esimerkki 34
Seuraavat yhdisteet saadaan esimerkissä 33 kuvatulla tavalla: l-metyyli-5-/3-(2-tenoyyli)propyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen heksaani-eette-
ristä), sp. 55 - 56°C
k 75 7 3 4 2 3
l-metyyli-5-/3-(2-furoyyli)propyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen heksaani-eetteristä), sp. 41 - 42°C
l-metyyli-5-/3-(5-metyyli-2-tenoyyli)propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia neulasia (kiteytetty uudelleen heksaani-etyyliastaatista), sp. 78 - 80°C
l-metyyli-5-/3-(5-kloori-2-tenoyyli)propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia neulasia (kiteytetty uudelleen heksaani-etyyliasetaatista), sp. 91 - 92°C
l-metyyli-5-/3-(2-pyrrolyylikarbonyyli)propyyli/tio-
1.2.3.4- tetratsoli, vaaleankeltaisia prismoja (kiteytetty uduelleen heksaani-etyyliasetaatista), sp. 94 - 96°C
l-metyyli-5-/3-(2,5-dimetyyli-3-furoyyli)propyyli/tio-
1.2.3.4- tetratsoli, värittömiä levysiä (kiteytetty uudelleen heksaani-eetteristä). sp. 67 - 68,5°C
l-metyyli-5-{3-/(3,4-dihydrokarbostyril-6-yyli)karbonyyli/-propyyli}tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen etanolista), sp. 188 - 190°C
l-metyyli-5{3-/(l-metyyli-3,4-dikarbostyril-6-yyli)karbo-nyyli/propyyli}tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen heksaani-etyyliasetaatista), sp.
110 - 113,5°C
Esimerkki 35 4-klooributyrofenonia (1,8 g) ja tioureaa (0,8 g) liuotetaan etanoliin (50 ml) ja liuosta refluksoidaan 2 tuntia.
Seokseen lisätään l-metyyli-5-kloori-l,2,3,4-tetratsolia (1,2 g) ja 10-prosenttista vesipitoista natriumhydroksidia (5 ml) ja seosta refluksoidaan vielä 3 tuntia. Etanoli 76 73423 tislataan pois ja jäännökseen lisätään vettä. Seos uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos pestään vedellä ja natrium-kloridin kylJästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesium-sulfaatilla. Kloroformi tislataan pois. Jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti (Wakogel C-200, eluointiaine: kloroformi) ja tuote kiteytetään uudelleen metanoli-vedestä, jolloin saadaan l-metyyli-5-(3-bentsoyylipropyyli)tio- 1.2.3.4- tetratsolia (0,3 g) värittöminä neulasina, sp.
57,5 - 58°C.
Esimerkki 36
Seuraavat yhdisteet saadaan esimerkissä 35 kuvatulla tavalla: 1-metyyli-5-(3-propionyylipropyyli)tio-1,2,3,4-tetratsoli, 25 väritön neste, s 1,5042 1-metyyli-5-(3-sykloheksyylikarbonyylipropyyli)tiοι 2 1.2.3.4- tetratsoli, väritön neste, n^ = 1,5267
l-fenyyli-5-(3-sykloheksyylikarbonyylipropyyli)tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä rakeita (kiteytetty uudelleen metanoli-vedestä). sp. 57,5 - 58,5°C
l-fenyyli-5-(3-bentsoyylipropyyli)tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä rkeita (kiteytetty uudelleen metanoli-vedestä), sp. 71 - 72°C
l-sykloheksyyli-5-(3-sykloheksyylikarbonyylipropyyli)ti o- 12 1.2.3.4- tetratsoli, vaaleankeltainen neste, n^ s 1,5262
1-metyyli-5-asetyylime tyylitio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen metanoli-eetteristä), sp. 31°C
II
77 7 2 4 2 3
1-metyyli-5-bentsoyylimetyylitio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä rakeita (kiteytetty uudelleen metanolista), sp. 130,5 - 131,5°C
l-metyyli-5-(2-bentsoyylie tyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä levysiä (kiteytetty uudelleen ligroiinista), sp. 78 - 80°C
1-metyyli-5-(4-bentsoyylibutyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä hiutaleita (kiteytetty uudelleen metanoli-vedestä). sp. 72 - 73,5
l-metyyli-5-(5-bentsoyylipentyyli)tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä levysiä (kiteytetty uudelleen heksaani-eette-ristä), sp. 44°C
1-metyyli-5-/3-(4-asetyyliaminobentsoyyli)propyyli/tio-l,2,3,4^tetratsoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen etanolsita), sp. 170 - 172°C
1-metyyli-5-/3-(3,4-dimetoksibent3oyyli)propyyli/tιοί, 2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (kiteytetty uudelleen heksaani-etyyliasetaatista), sp. 86 - 87°C
1-metyyli-5-/3-(4-klooribentsoyyli)propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (kiteytetty uudelleen metanoli-vedestä), sp. 139 - 140°C
1-metyyli-5-/3-(4-metoksibentsoyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä hiutaleita (kiteytetty uudelleen heksaani-etyyliasetaatista), sp. 107 - 108°C
l-metyyli-5-/3-(4-hydroksibentsoyyli)propyyli/tio-1,2,3,4- tetratsoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen
vedestä), sp. 128,5 - 129,5°C
1-metyyli-5-/3-(2-naftoyyli)propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (kiteytetty uudelleen etanolista),
sp. 118 - 120°C
78 73423 l-metyyli-5-/3-(bentsyylikarbonyyli)propyyli/tio-l,2,3,4- 25 tetratsoli, väritön neste, n^ s 1,5610 l-metyyli-5-/3-(8-fenetyylikarbonyyli)propyyli/tio-l,2,3,4- 25 5 tetratsoli, väritön neste, n^ ’ = 1,5561
Esimerkki 37 3-klooripropyyli 2-pyridyyliketonia (1,8 g) ja tioureaa (0,8 g) liuotetaan etanoliin (50 ml) ja liuosta refluk-soidaan sekoittaen 2 tuntia. Seokseen lisätään l-metyyli-5-kloori-1,2,3,4-tetratsolia (1,2 g) ja 10-prosenttista vesipitoista natriumhydroksidia (5 ml) ja seosta refluk-soidaan 3 tuntia. Etanoli haihdutetaan alipaineessa ja sen jälkeen lisätään jäännökseen vettä. Seos uutetaan kloroformilla ja uute pestään vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kloroformi tislataan pois ja jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti (Uakogel C-200, eluointiaineena klorofcrmi), minkä jälkeen kiteytetään uudelleen heksaani-eetteristä, jolloin saadaan 1-metyyli-5-/3-(2-pyridyyli-karbonyyli )propyyli'/tio-l,2,3,4-tetratsolia (0,2 g) värittöminä kiteinä, sp. 73 - 75°C.
Esimerkki 38
Seuraavat yhdisteet valmistetaan esimerkissä 37 kuvatulla tavalla: 1-metyyli-5-/3-(2-tenoyyli)propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen heksaani-eette-
ristä), sp. 55 - 56°C
l-metyyli-5-/3-(2-furoyyli)propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen heksaani-eette-
ristä), sp. 41 - 42°C
79 73423
1-metyyli-5-/3-(5-metyyli-2-tenoyyli)propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia neulasia (kiteytetty uudelleen heksaani-etyyliasetaatista), sp. 78 - 80°C
l-metyyli-5-/3-(5-kloori-2-tenoyyli)propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia neulasia (kiteytetty uudelleen heksaani-etyyliasetaatista), sp. 91 - 92°C
1-metyyli-5-/3-(2-pyrrolyylikarbonyyli)propyyli/tio-
1.2.3.4- tetratsoli, vaaleankeltaisia prismoja (kiteytetty uudelleen heksaani-etyyliasetaatista), sp. 94 - 96°C
1-metyyli-5-/3-(2,5-dimetyyli-3-furoyyli)propyyli/tio-
1.2.3.4- tetratsoli, värittömiä levysiä (kiteytetty uudelleen heksaani-eetteristä), sp. 67 - 68,5°C
1-metyyli-5-(3-/(3,4-dihydrokarbostyri1-6-yyli)karbonyyli/-propyyli}tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen etanolista), sp. 188 - 190°C
1-metyyli-5-(3-/(l-metyyli-3,4-dihydrokarbostyri1-6-yyli)-karbonyyli/propyyli)tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen heksaani-etyyliasetaatista), sp. 110 - 113,5°C
Esimerkki 39 1-metyyli-5-merkapto-1,2,3,4-tetrasolia (2,4 g) ja N-etyyli-N-propionyyl-3-klooripropyyliamiinia (3,6 g) liuotetaan asetoniin (50 ml). Seokseen lisätään kaliumkarbonaattia (2,8 g) ja kaliumjodidia (0,1 g) ja seosta refluksoidaan 4 tuntia. Asetoni tislataan pois ja sen jälkeen jäännökseen lisätään vettä ja uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos 73423 pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan natriumsulfaatilla. Kloroformi tislataan pois ja jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti (neutraali alumiinioksidi, valmistaja Merck) ja eluoidaan n-heksaanilla, jolloin saadaan l-metyyli-5-/3-(N-etyyli- N-propionyyliamino)propyylitio/-l,2,3,4-tetrat solia (1,2 21 5 g) vaaleankeltaisena nesteenä, n^ ’ s 1,5220.
Esimerkki 40
Seuraavat yhdisteet valmistetaan esimerkissä 39 kuvatulla tavalla.
l-metyyli-5-/3-(N-propionyyliamino)propyylitio/-l,2,3,4- 8 5 tetratsoli, vaaleankeltainen neste, n^f s 1,5311 1-metyyli-5-/3-(N-etyyli-N-sykloheksyylikarbonyyliamino)- 23 5 propyylitio/-l,2,3,4-tetratsoli, väritön neste, n^ * s 1,5267
1-metyy1Ϊ-5-/3-(N-sykloheksyylikarbonyyliamino)propyyli-tio/-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä hiutaleita (heksaani-etyyliasetaatti), sp. 86,5 - 88°C
l-fenyyli-5-/3-(N-etyyli-N-bentsoyyliamino)propyylitio/- 24 1.2.3.4- tetratsoli,«väritön neste, nQ s 1,5898
1-fenyyli-5-/3-(N-bentsoyyliamino)propyylitio/-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia /heksaani-etyyliasetaatti), sp. 105 - 107°C
l-metyyli-5-/3-(N-metyyli-N-asetyyliamino)propyylitio/-
1.2.3.4- tetratsoli, vaaleankeltaisia prismoja (heksaani-etyyliasetaatti), sp. 80 - 81°C
l-metyyli-5-/3-(N-asetyyliamino)propyylitio/-l,2,3,4- 26 5 tetatsoli, väritön neste, n^ f s 1,5280 81 73423 1-metyyli-5-/3-(N-metyyli-N-sykloheksyylikarbonyyliamino)- 19 propyylitio/-l, 2,3,4-tetratsoli, väritön neste, njij s 1,5268 l-metyyli-5-/3-(N-etyyli-N-syklopentyylikarbonyyliamino)-propyylitio/-l,2,3,4-tetratsoli, väritön neste, n*8'15 = 1,5240
1-metyyli-5-/3-(N-syklopentyylikarbonyyliamino)propyyli-tio/-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (eetteri), sp. 70 - 72°C
1-metyyli-5-/2-(N-sykloheksyylikarbonyyliamino)etyylitio/-
1.2.3.4- tetratsoli, värittömiä neulasia (eetteri-ligroii-ni), sp. 115,5 - 116,5°C
1-metyyli-5-/3-(N-etyyli-N-bentsoyyliamino)propyylitio/- 1.2.3.4- tetrasoli, väritön neste, nj^6*^ = 1,5454 l-metyyli-5-{3-/N-(2-pyridyylikarbonyyli)amino/propyyli- 2 6 5 tio}-l,2,3,4-tetratsoli, ruskea neste, n^ * = 1,5782 l-metyyli-5-{3-/N-etyyli-N-(2-furyylikarbonyyli)amino/- 28 5 propyylitio}-l,2,3,4-tetratsoli, väritön neste, n£ * = 1,5495 l-metyyli-5-{3-/N-(2-furyylikarbonyyli)amino/propyylitio}-
1.2.3.4- tetratsoli, värittömiä prismoja (etanoli-beksaani), sp. 80,5 - 83°C
1-metyyli-5-(3-(N-bentsyyli-N-propionyyliamino/propyyli- 2 6 tio}-l,2,3,4-tetratsoli, väritön neste, n^ = 1,5538
l-metyyli-5-/3-(N-bentsoyyliamino)propyylitio/-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (etanoli-heksaani), sp. 76 - 77,5°C
73423
Esimerkki 41 l-metyyli-5-merkapto-l,2,3,4-tetratsolia (2,4 g) ja N,N-dietyyli-3-klooripropyyliamiinia (3,0 g) liuotetaan asetoniin (50 ml). Seokseen lisätään kaliumkarbonaattia (2,0 g) ja kaliumjodidia (0,1 g) ja seosta refluksoidaan 4 tuntia. Asetoni tislataan pois, minkä jälkeen jäännökseen lisätään vettä ja uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan natriumsulfaatilla. Klroformi tislataan pois, minkä jälkeen jäännös puhdistetaan pyiväskromato-graafisesti (neutraali alumiinioksidi, valmistaja Merck) ja eluoidaan n-heksaanilla, jolloin saadaan l-metyyli-5-/3-(N,N-dietyyliamino)propyylitio/-l,2,3,4-tetratsolia (1,09 g) värittömänä nesteenä, n^ = 1,5040.
Esimerkki 42
Seuraavat yhdisteet valmistetaan esimerkissä 41 kuvatulla tavalla.
1-metyyli-5-/4-(N-bentsyyli-N-etyyliamino)butyyli/tio- 26 5 1,2,3,4-tetratsoli, ruskea neste, n£ ’ = 1,5520 l-metyyli-5-/3-(N,N-dimetyyliamino)propyyli/tio-l,2,3,4- * 21 tetratsoli, väritön neste, n^ = 1,5120
l-metyyli-5-/3-(5-metyyliamino-l,2,3,4-tetratsol-l-yyli)-propyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (etanoli), sp. 122 - 124,5°C
Esimerkki 43 1- metyyli-5-merkapto-l,2,3,4-tetratsolia (2,4 g) ja 2- kloorimetyylipyridiiniä (2,6 g) liuotetaan asetoniin (50 ml). Seokseen lisätään kaliumkarbonaattia (2,8 g) 83 7342 3 ja kaliumjodidia (0,1 g) ja seosta refluksoidaan 4 tuntia. Asetoni tislataan pois ja jäännökseen lisätään vettä ja uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan natriumsulfaatilla. Kloroformi tislataan pois, jäännös puhdistetaan pylväskromato-graafisesti (neutraali alumiinioksidi, valmistaja Merck) ja eluoidaan n-heksaanilla, jolloin saadaan l-metyyli-5-(2-pyri-dyyli)metyylitio-l,2,3,4-tetratsolia (1,0 g) värittömiä prismoina (etanoli), sp. 78 - 81°C.
Esimerkki 44
Seuraavat yhdisteet valmistetaan esimerkissä 43 kuvatulla tavalla.
l-metyyli-5-(3-pyridyyli)metyylitio-l,2,3,4-tetratsoli, väritön neste, n1 2^ = 1,5845
D
l-metyyli-5-(2-amino-tiatsol-4-yyli)metyylitio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (etanoli), sp. 114 - 118°C
l-metyyli-5-(4-metoksibentsyyli)tio-1,2,3,4-tetratsoli, väritön neste, n22» 5 - 1,5878
D
metyyli-5-sykloheksyylimetyylitio-l,2,3,4-tetrasoli, väritön neste, n22»^ = 1,5298
D
Esimerkki 45 2 etyyli-l,3-ditiaania (1,5 g) liuotetaan kuivaan tetrahydro-furaaniin (20 ml) ja jäähdytetään -78°C:een. Seokseen lisätään tipottain n-butyylilitiumin 1,6N liuos n-heksaanissa (6,5 ml) samalla sekoittaen argonkaasuvirrassa. Seosta sekoitetaan 84 7 34 2 3 30 minuuttia -78°C:ssa. Seokseen lisätään tipottain 1-metyyli- 5-(3-klooripropyyli)tio-1,2,3,4-tetratsolin (1,9 g) liuos kuivassa tetrahydrofuraanissa (5 ml). Seosta sekoitetaan 1 tunti -78°C:ssa, minkä jälkeen seosta sekoitetaan 4 tuntia samalla kun se lämmitetään hitaasti 0°C:een. Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja uutetaan eetterillä. Eetteriliuos pestään vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Eetteri tislataan pois ja jäännös liuotetaan asetonitriiliin (20 ml). Veden (40 ml) ja aseto-nitriilin (100 ml) seokseen liuotetaan hopeanitraattia (7 g) ja N-kloorisukkinimidiä (4,9 g). Seokseen lisätään tipottain edellä mainittu ditiaaniliuos samalla sekoittaen 0°C:ssa typpikaasuvirrassa. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia 0°C:ssa, minkä jälkeen se lämmitetään huoneen lämpötilaan ja sekoitetaan edelleen 30 minuuttia. Reaktioseos laimennetaan vedellä ja uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos pestään vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kloroformi tislataan pois ja jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti (Kieselgel 60) ja eluoidaan bentseeni-eetterillä (10:1), jolloin saadaan l-metyyli-5-(3-propionyylipropyyli)tio-1,2,3,4-tetratsolia (0,3 g) värittömänä nesteenä, n2^ = 1,5042
D
Esimerkki 46
Seuraavat yhdisteet valmistetaan esimerkissä 45 kuvatulla tavalla.
l-fenyyli-5-(3-bentsoyylipropyyli)tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä rakeita (uudelleenkiteytetty metanoli-vedestä), sp. 71 - 72°C
l-sykloheksyyli-5-(3-sykloheksyylikarbonyylipropyyli)tio- 1,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltainen neste, n^-2 = 1,5282
D
Il .
l-metyyli-5-(3-sykloheksyylikarbonyylipropyyli)tio-1,2,3,4- tetratsoli, väritön neste, n*2 = 1,5267
D
85 73423
l-metyyli-5-(3-bentsoyylipropyyli)tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (uudelleenkiteytys metanoli-vedestä), sp. 57,5 - 58°C
1-fenyyli-5-(3-sykloheksyylikarbonyylipropyyli)tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä rakeita (uudelleenkiteytetty metanoli-vedestä), sp. 57,5 - 58°C
l-rnetyyli-5-bentsoyylimetyylitio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä rakeita (uudelleenkiteytys metanolista), sp. 130,5 - 131,5°C
l-metyyli-5-(2-bentsoyylietyyli)tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä levyjä (uudelleenkiteytys ligroiinista), sp. 78 - 80°C
l-metyyli-5-(4-bentsoyylibutyyli)tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä hiutaleita (uudelleenkiteytetty metanoli-vedestä, sp. 72 - 73,5°C
l-metyyli-5-(5-bentsoyylipentyyli)tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä levyjä (uudellenkiteytetty heksaani-eetteristä), sp. 44°C
l-metyyli-5-(3-asetyylipropyyli)tio-1,2,3,4-tetratsoli, väritön neste, n2^ = 1,5194
D
l-metyyli-5-(3-pentanoyylipropyyli)tio-1,2,3,4-tetratsoli , väritön neste, n22*5 = 1,5059
D
l-metyyli-5-(3-syklopentyylikarbonyylipropyyli)tio-1,2,3,4- tetratsoli, väritön neste, n2^ as 1,5256
D
73423
Esimerkki 47 2-(4-etyylifenyyli)-1,3-ditiaania (2,3 g) liuotetaan kuivaan tetrahydrofuraaniin (20 ml) ja jäähdytetään -78°C:een. Seokseen lisätään tipottain n-butyylilitiumin 1,6N liuos n-heksaanissa (6,5 ml) samalla sekoittaen argonkaasuvirrassa. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia -78°C:ssa. Seokseen lisätään tipottain l-metyyli-5-(3-klooripropyyli)tio-1,2,3,4-tetratsolin (1,9 g) liuos kuivassa tetrahydrofuraanissa (5 ml). Seosta sekoitetaan 1 tunti -78°C:ssa, minkä jälkeen sitä sekoitetaan 4 tuntia samalla lämmittäen hitaasti 0°C:een. Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja uutetaan eetterillä. Eetteriliuos pestään vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Eetterin tislaamisen jälkeen jäännös liuotetaan asetonitriiliin (20 ml). Veden (40 ml) ja asetonit-riilin (100 ml) seokseen liuotetaan hopeanitraattia (7 g) ja N-kloorisukkinimidiä (4,9 g). Tähän seokseen lisätään tipottain edellä mainittu ditiaaniliuos samalla sekoittaen 0°C:ssa typpi-kaasuvirrassa. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia O^Csssa, minkä jälkeen seos lämmitetään huoneen lämpötilaan ja sekoitetaan edelleen 30 minuuttia. Reaktioseos laimennetaan vedellä ja uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos pestään vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kloroformi tislataan pois, minkä jälkeen jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti (Kieselgel 60) ja eluoidaan bentseeni-eetterillä (10:1), jolloin saadaan l-metyyli-5-[3-(4-etyylibentsoyyli)propyyli]tio-l,2,3,4-tetrat-solia (0,4 g) värittöminä neulasina (kiteytetty uudelleen heksaani-eetteristä), sp. 68 - 69°C.
Esimerkki 48
Seuraavat yhdisteet valmistetaan esimerkissä 47 kuvatulla tavalla.
l-metyyli-5-[3-(3,4-dimetoksibentsoyyli)propyyli]tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (uudelleenkiteytys heksaani- 87 7 342 3 etyyliasetaatissa), sp. 86 - 87°c
l-metyyli-5-[3-(4-metoksibentsoyyli)propyyli]tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä hiutaleita (uudelleenkiteytys heksaani-etyyliasetaatista), sp. 107 - 108°C
1-metyyli-5-[3-(2-naftoyyli)propyyli]tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (uudelleenkiteytys etanolista), sp. 118 - 120°C
l-metyyli-5-[3-(bentsyylikarbonyyli)propyyli]tio-1,2,3,4- tetratsoli, väritön neste, = 1,5561
D
1- metyyli-5-[3-(/3 -fenetyylikarbonyyli)propyyli]tio-l,2,3,4- tetratsoli, väritön neste, η^5,5 = 1,5561
D
Esimrekki 49 2- (2-pyridyyli)-l,3-ditiaania (2,0 g) liuotetaan kuivaan tetra-hydrofuraaniin (20 ml) ja jäähdytetään -78°C:een. Seokseen lisätään tipottain n-butyylilitiumin 1,6N liuos n-heksaanissa (6,5 ml) samalla sekoittaen argonkaasuvirrassa. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia -78°C:ssa. Seokseen lisätään tipottain l-metyyli-5-(3-klooripropyyli)tio-1,2,3,4-tetratsolin (1,9 g) liuos kuivassa tetrahydrofuraanissa (5 ml). Seosta sekoitetaan 1 tunti -78°C:ssa, minkä jälkeen sitä sekoitetaan 4 tuntia samalla lämmittäen hitaasti 0°C:een. Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja uutetaan eetterillä. Eetteriliuos pestään vedellä ja nariumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Eetteri tislataan pois ja jäännös liuotetaan asetonitriiliin (20 ml). Veden (40 ml) ja asetonitriilin (100 ml) seokseen liuotetaan hopeanitraattia (7 g) ja N-kloori-sukkinimidiä (4,9 g). Edellä mainittu ditiaaniliuos lisätään tähän seokeen tipottain ja samalla sekoittaen 0°C:ssa typpi-kaasuvirrassa. Sekoitetaan 30 minuuttia 0°C:ssa ja sen jälkeen seos kuumennetaan huoneen lämpötilaan ja sekoitetaan edelleen 30 minuuttia. Reaktioseos laimennetaan vedellä ja uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos pestään vedellä ja natriumklo- _ —_____ -· 11 7 3 4 2 3 88 ridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesium-sulfaatilla. Kloroformi tislataan pois, minkä jälkeen jäännös puhdistetaan pylväskromatograanisesti (Kieselgel 60) ja eluoi-daan bentseeni-eetterillä (10:1), jolloin saadaan l-metyyli-5-[3-(2-pyridyylikarbonyyli)propyyli]tio-1,2,3,4-tetratsolia (0,4 g) värittöminä neulasina (kiteytetty uudelleen heksaani-eetteristä), sp. 73 - -75°C.
Esimerkki 50
Seuraavat yhdisteet valmistetaan esimerkissä 49 kuvatulla tavalla.
l-metyyli-5-[3-(2-tenoyyli)propyyli]tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (uudelleenkiteytetty heksaani-eetteristä), sp. 55 - 56°C
l-metyyli-5-[3-(2-furoyyli)propyyli]tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (uudelleenkiteytetty heksaani-eetteristä), sp. 41 - 42°C
l-metyyli-5-[3-(5-metyyli-2-tenoyyli)propyyli]tio-l,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia neulasia (uudelleenkiteytetty heksaani-etyyliasetaatista), sp. 78 - 80°C
l-metyyli-5-[3-(2-pyrrolyylikarbonyyli)propyyli]tio-l,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia prismoja (uudeleenkiteytys heksaani-etyyliasetaatista), sp. 94 - 96°C
l-metyyli-5-[3-(2,5-dimetyyli-3-furoyyli)propyyli]tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä levyjä (uudellenkiteytys heksaani-eetteristä), sp. 67 - 68,5°C
Esimerkki 51 l-metyyli-5-(3-klooripropyyli)tio-1,2,3,4-tetratsolia (1,9 g) ja tiofenolia (1,1 g) liuotetaan asetoniin (50 ml). Seokseen lisätään kaliumkarbonaattia (1,5 g) ja k 89 73423 kaliumjodidia (0,1 g) ja seosta refluksoidaan 3 tuntia.
Asetoni tislataan pois, jäännökseen lisätään vettä ja seos uutetaan eetterillä. Eetteriliuos pestään natrium-hydroksidin laimealla vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan natriumsulfaa-tilla. Eetteri tislataan pois ja jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti silikageelillä (Kieselgel 60), minkä jälkeen eluoidaan bentseeni-kloroformilla (3:2), jolloin saadaan l-metyyli-5-(3-fenyyli-tiopropyyli)tio-
1 P
1,2,3,4-tetartsolia (2,5 g) värittömänä nesteenä, n£j s 1,6008
Alkuaineanalyysi, 5
Lask. (S)i C, 49,60; H, 5,30; N, 21,03
Saatu («): C, 49,34; H, 5,12; N, 20,85
Esimerkki 52
Esimerkissä 51 kuvatulla tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet.
l-metyyli-5-(3-sykloheksyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4- 18 tetratsoli,’ väritön neste, n^ s 1,5433 l-metyyli-5-/3-(2-pyridyyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4- 18 tetratsoli, vaaleankeltainen neste, n^ r 1,6022 l-sykloheksyyli-5-(3-etyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4- 14 tetratsoli, väritön neste, n^ = 1,5433
l-metyyli-5-/3-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (uudelleenkiteytye etanolista), sp. 141,5 - 143,5°C
l-metyyli-5-/4-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiobutyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (uudelleenkiteytys etanolista), sp. 122 - 123°C
_____ — ΤΓ7 .._______ 73423 90
l-fenyyli-5-/4-(l-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli värittömiä neulasia (uu-delleenkiteytye etanoli-kloroformista), sp. 127 - 128,5°C
l-metyyli-5-/3-(1-sykloheksyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiopropyyli/ti0-1,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltainen neste, n^® = 1,5653
1-fenyyli-5-/3-(l-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-propyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (uudelleenkiteytetty metanoli-kloroformista), sp. 81 -82°C
l-metyyli-2-/3-(l-metyyli-imidatsol-2-yyli)tiopropyyli/-tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (uudelleen-kiteytys eetteristä), sp. 59,5 - 60,5°C
Esimerkki 53
l-metyyli-5-(3-klooripropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsolia (1,9 g) ja 3-hydroksi-2-merkaptopyridiiniä (1,3 g) liuotetaan asetoniin (50 ml). Seokseen lisätään kaliumkarbonaattiani^ o) Ja kaliumjodidia (0,1 g) ja seosta refluksoidaan 5 tuntia. Asetoni tislataan pois, minkä jälkeen jäännökseen lisätään vettä ja seos uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesium-sulfaatilla. Kloroformi tislataan pois ja jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti (Kieselgel 60), minkä jälkeen eluoidaan kloroformi-metanolilla ja kiteytetään uudelleen etyyliasetaatti-n-heksaanista, jolloin saadaan l-metyyli-5-/3-(3-hydroksi-2-pyridyyli)tiopropyyli/tιοί, 2,3,4-tetratsolia (1,2 g) vaaleankeltaisina rakeina, sp. 87,5 - 88,5°C
Alkuaineanalyysi, ciqhi3N50S2: 91 7342 3
Lask. (K): C, 42,40; H, 4,59; N, 24,73 Saatu («): C, 42,29; H, 4,70; N, 24,66
Esimerkki 54
Seuraavat yhdisteet valmistetaan esimerkissä 53 kuvatulla tavalla.
1-metyyli-5-/2-(2-pyridyyli)tioetyyli/tio-1,2,3,4-tetrat-soli, värittömiä prismoja, sp. 77 - 79,5°C (etanoli) l-metyyli-5-/4-(2-pyridyyli)tiobutyyli/tio-l,2,3,4-tet-ratsoli, vaaleankeltaisia prismoja, sp. 49 - 51,5°C (etanoli-vesi) l-metyyli-5-/5-(2-pyridyyli)tiopentyyli/tio-l,2,3,4- 19 tetratsoli, väritön neste, n^ s 1,5853 l-metyyli-5-/6-(2-pyridyyli)tioheksyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja, sp. 58 - 60°C (etanoli) l-metyyli-5-/3-(4-metyyli-2-pyrimidyyli)tiopropyyli/tio- 25 5 1.2.3.4- tetratsoli, väritön neste, n^ * = 1,5853 1-metyyli-2-/4-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyyli/isotiourea-hydrobromidi, valkeita, jauhemaisia kiteitä (asetoni), sp. 116,5 - 118°C (haj.) l-metyyli-5-/3-(2-bentsimidatsolyyli)tiopropyyli/tio-
1.2.3.4- tetratsoli, värittömiä neulasia (etanoli), sp. 137 - 139°C
1-metyyli-5-/3,5-di-tert-butyyli-4-hydroksif enyyli)tio-propyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia neulasia (metanoli-vesi), sp. 76 - 77°C
92 73423
1-metyyli-5-/3-(5-amino-1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiopropyy-li/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (etanoli)» sp. 129,5 - 122°C
l-metyyli-5-/3-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsol-2-yyli)tio-propyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, väritön neste, s 1,5644
l-metyyli-5-/3-(B-naftyyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (etanoli), sp. 56 -58°C
l-metyyli-5-/3-(2-kinoyyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia neulasia (metanoli), sp. 87 - B9°C
l-metyyli-5-(4-fenyylitiobutyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (etanoli), sp. 51,5 - 53°C
l-metyyli-5-/4-(2-karboks ifenyyli)tiobutyyli/-tio-
1,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia prismoja (etanoli), sp. 143,5 - 144,5°C
1-metyyli-5-/4-(2-me tyylifenyyli)tiobutyyli/tio-l,2,3,4- 29 tetratsoli, väritön neste, n^ s 1,5786 l-metyyli-5-/4-(2-aminofenyyli)tiobutyyli/tio-l,2,3,4- 29 tetratsoli, keltainen nese, n^ = 1,5961 l-metyyli-5-/4-(4-kloorifenyyliJtiobutyyli/tio-l,2,3,4- 29 tetratsoli, väritön neste, n^ = 1,5971 1-metyyli-5-/3-(2-furyylimetyyli)tiopropyyli/tio-1,2,3,4- 26 5 tetratsoli, ruskea neste, nQ f = 1,5641 1-metyyli-5-(3-bentsyy litiopropyyli)tio-l,2,3,4- 26 5 tetratsoli, väritön neste, n^ ' = 1,5856 93 73423 1-metyyli-5-/3-(4-klooribentsyyli)tiopropyyli/tio- 29 1,2,3,4-tetratsoli, väritön neste, n^ = 1,5058
l-metyyli-5-/3-(4,5-dimetyyli-l,2,4-triatsol-3-yyli)-tiopropyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli , värittömiä prismoja (etnaoli-heksaani), sp. 74 - 77°C
1-metyyli-5-/3-(kinatsolin-4-on-2-yyli)tiopropyyli/-tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä suomuja (etanoli-heksaani), sp. 132,5 - 134,5°C
l-metyyli-5-/4-(3H,4H-l,3,4-bentsotriatsepin-5-on-2-yyli)-tiobutyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja sp. 94 - 95°C (metanoli) 1-metyyli-5-(3-etyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, 29 väritön neste, n^ s 1,5385 l-metyyli-5-(3-n-butyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, 29 keltainen neste, n^ = 1,5192 1-me tyyli-5-( 3-syklopentyylitiopropyyli )t io*il, 2,3,4- 29 tetratsoli, vaaleankeltainen neste, n^ = 1,5469 1-metyyli-5-/3-(2-pyridyylime tyyli)tiopropyyli/tιοί,2,3,4-tetratsoli, ruskea neste, n^ = 1,5820 l-metyyli-5-/3-(4-metyyli-2-tiatsolyyli)tiopropyyli/- 29 tio-1,2,3,4-tetratsoli, väritön neste, n^ = 1,5919 1-metyyli-5-/3-(4-pyridyyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4- 26 tetratsoli, vaaleankeltainen neste, n^ = 1,6027 1-metyyli-5-/3-(5-nitro-2-pyridyyli)tiopropyyli/tio- 29 x,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltainen rreste , n^ r 1,6289 94 73423
l-metyyli-5-/3-(2-amino-4-metyyli-6-pyrimidyyli)tiopropyy-li/tio-1,2,3,4-tetratsoli , värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanoli), sp. 119 - 120°C
l-metyyli-5-/2-(2-furyylimetyyli)tioetyyli/tio-l,2,3,4- 29 tetratsoli, vaaleanruskea neste, n^ s 1,5711
l-metyyli-5-{3-/(2-amino-4-tiatsolyyli)metyyli/tiopro-pyyli}tio-l,2,3,4-tetratsoli, keltaisia prismoja (metanoli-vesi), sp. 117 - 118,5°C
l-sykloheksyyli-5-/3-(l-sykloheksyyli-l,2,3,4-tetratsoli-
5-yyli)tiopropyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia rakeit (eeteri-etanoli), sp. 88,5 - 89,5°C
1-metyyli-5-/3-(l-fenyyli-l,2,3,4-tetratsoli-5-yyli)-tiopropyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (etanoli-ligroiiini). sp. 89 -|90,5°C
l-mnetyyli-5-/5-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiopentyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (etanoli), sp, 64 - 65°C
l-metyyli-5-/6-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratol-5-yyli)-tioheksyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (asetoni), sp. 91 - 93,5°C
1-metyyli-5-/2-metyyli-3-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiopropyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, väritötmiä prismoja (etanoli), sp. 87 - 89,5°C
l-metyyli-5-/3-metyyli-3-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiopropyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (etanoli), sp. 68,5 - 70,5°C
. ’ 95 73423 l-metyyli-5-/2-metyyli-3-(2-pyridyyli )tiopropyyli/tio- 25 5 1.2.3.4- tetratsoli, vaaleankeltainen neste, ηβ ' s 1,5936 l-metyyli-5-/4-(4-metoksifenyyli)tiobutyyii/tio-l,2,3,4-tetratsoli, väritön neste, NMR (90 MHz, CDCl^): <$1,50 - 2,20 (4H, m), 2,83 (2H, t, J = 6 Hz), 3,30 (2H, t, J = 6 Hz), 3,77 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,82 (2H, d, J = 9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 9 Hz)
Esimerkki 55 1-metyy1i-5-merkapto-l,2,3,4-tetratsolia (4,6 g) ja 1,3-dibromipropaania (4 g) liuotetaan asetoniin (50 ml). Seokseen lisätään kaliumkarbonaattia (5,5 g) ja seosta refluksoidaan 3 tuntia. Asetoni tislataan pois ja jäännökseen lisätään vettä ja saostuneet kiteet erotetaan suodattamalla. Kiteet kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan l-metyyli-5-/3-(l-metyyli-
1.2.3.4- tetratsol-5-yyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetrat-solia (3,6 g) värittöminä prismoina, sp. 141,5 - 143,5°C
Alkuaineanalyysi, ^7^22^8^2:
Lask. (%): C, 30,87; H, 4,44; N, 41,14 Saatu (%): C, 30,68; H, 4,37; N, 41,32
Esimerkki 56
Seuraavat yhdisteet valmistetaan esimerkissä 55 kuvatulla tavalla.
1-metyyli-5-/4-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiobutyyli/tio-l,2,3,4-tetrat8oli, värittömiä neulasia (uudelleenkiteytys etanolsita), sp. 122 - 123°C
l-fenyyli-5-/3-(l-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-propyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (uudelleenkiteytetty metanoli-kloroformista), sp. 81 -
82°C
96 73423
l-fenyyli-5-/4-(l-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyy1i/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (uudelleenkiteytetty etanoli-kloroformista), sp. 127 -128,5°C
l-sykloheksyyli-5-/3-(l-sykloheksyyli-l,2,3,4-tetratsol-
5-yyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia rakeita (eetteri-etanoli), sp. 88,5 - 89,5°C
l-metyyli-5-/5-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-pentyy1i/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (etanoli), sp. 64 - 65°C
l-metyyli-5-/6-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-heksyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (asetoni), sp. 91 - 93,5°C
l-metyyli-5-/2-metyyli-3-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetrasoli, värittömiä prismoja (etanoli), sp. 87 - 89,5°C
l-metyyli-5-/3-metyyli-3-(l-metyyli-l,2,3,4-tetrasol-5-yyli)tiopropyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (etanoli), sp. 68,5 - 70,5°C
Esimerkki 57 l-metyyli-5-(3-merkaptopropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsolia (1,9. g) liuotetaan IN vesipitoiseen natriumhydroksidiin (30 ml) ja siihen lisätään tipottain sykloheksyylibromidin (2,0 g) liuos asetonissa (20 ml) samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäissä. Lisäämisen jälkeen seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Asetoni tislataan pois ja jäännökseen lisätään vettä ja seos uutetaan eetterillä. Eetteriliuos pestään natriumhydroksidin
II
97 73423 laimealla vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan natriumsulfaatilla. Eetteri tislataan pois, minkä jälkeen jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti (Kieselgel 60), minkä jälkeen eluoidaan n-heksaani-eetterillä (4:1), jolloin saadaan l-metyyli-5-(3-sykloheksyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4- 18 tetiatsoli (1,5 g), väritön neste, n£ = 1,5433.
Alkuaineanalyysi, ^1^20^4^25
Lask. (¾): C, 4B,53; H, 7,35; N, 20,59
Saatu (SS): C, 48,40; H, 7,58; N, 20,41
Esimerkki 58
Esimerkissä 57 kuvatulla tavalla valmistetaan 1-syklohek- syyli-5-(3-etyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, 14 väritön neste, n^ = 1,5433
Esimerkki 59 l-metyyli-5-(3-merkaptopropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsolia (1,9 g) liuotetaan IN vesipitoiseen natriumhydroksidiin (30 ml) ja siihen lisätään tipottain 5-nitro-2-kloori-pyridiinin (1,9 g) liuos asetonissa (20 ml) jäissä jäähdyttäen. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Asetoni tislataan pois ja jäännökseen lisätään vettä. Seos uutetaan eetterillä ja eetteri-liuos pestään laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan natriumsulfaatilla. Eetteri tislataan pois ja jäännös puhdistetaan pylväskromatog^aafisesti (Kieselgel 60), minkä jälkeen eluoidaan n-heksaani-eetterillä (4:1), jolloin saadaan 1-metyy1Ϊ-5-/3-(5-nitro-2-pyridyy- li )tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetratsolia (1,4 g), vaalean-29 ruskea neste, n^ s 1,6289 98 7 3 4 2 3
Alkuainenalayysi , :
Lask. (S): C, 38,46; H, 3,85; N, 26,92 Saatu (8): C, 38,46; H, 3,68; N, 27,01
Esimerkki 60
Esimerkissä 97 kuvatulla tavalla valmistetaan seuraava-t yhdisteet.
l-metyyli-5-/3-(2-pyridyyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetrat- 18 soli, vaaleankeltainen neste, n£ = 1,6022 l-metyyli-5-/4-(2-pyridyyli)tiobutyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia prismoja, sp. 49 - 51,5°C (etanoli-vesi) 1-metyylΪ-5-/5-(2-pyridyyli)tiopentyyli/tio-1,2,3,4- 19 tetrasoli, väritön neste, n^ = 1,5853 1-metyyli-5-/6-(2-pyridyyli)tioheksyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja, sp. 58 - 60°C (etanoli) l-metyyli-5-/3-(3-hydroksi-2-pyridyyli)tiopropyyli/tio-
1.2.3.4- tetratsoli, vaaleankeltaisia rkeita. sp. 87,5 -88,5°C
l-metyyli-5-/3-(4-metyyli-2-pyrimidyyli)tiopropyyli/tio- 25 5 1.2.3.4- tetratsoli, väritön neste, n^ ’ = 1,5853 l-metyyli-5-/3-(2-betnsimidatsolyyli)tiopropyyli/tio- 1.2.3.4- tetratsoli, värittömiä neulasia (etanoli), sp.
137 - 139°C
l-metyyli-5-/3-(3,5-di-tert-butyyli-4-hydroksifenyyli)-tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia neulasia (metanoliv-esi). sp. 76 - 77°C
99 7 3 4 2 3
l-metyyli-5-/3-(5-amino-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiopro-pyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja, (etanoli). sp. 120,5 - 122°C
l-metyyli-5-/3-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsol-2-yyli)tio- 2 5 5 propyyli/tio-l,2,3,4-tetrasoli, väritön neste, ' = 1,5644
1-metyyli-5-/3-(3-naftyyli)tiopropyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (etanoli), sp. 56 -58°C
1-metyyli-5-/3-(2-kinolyyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia neulasia (metanoli), sp.
87 - 89°C
l-metyyli-5-(4-fenyylitiobutyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (etnaoli). sp. 51,5 - 53°C
l-metyyli-5-/4-(2-karboksifenyyli)tiobutyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia prismoja (etanoli), sp.
143,5 - 144,5°C
1-metyylΪ-5-/4-(2-metyylifenyyli)tiobutyyli/tio-l,2,3,4- 29 tetratsoli, väritön neste, n^ = 1,5786 l-metyyli-5-/4-(2-aminofenyyli)tiobutyyli/tio-l,2,3,4- 29 tetratsoli, keltainen neste, n^ = 1,5961 l-metyyli-5-/4-(4-kloorifenyyli)tiobutyyli/tio-l,2,3,4- 29 tetratsoli, väritön neste, n^ = 1,5971 1-me tyyli-5-/3-(2-furyylime tyyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4- 26 5 tetratsoli, ruskea neste, n£ ’ s 1,5641 l-metyyli-5-(3-bentsyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, 26 5 väritön neste, * = 1,5856 100 73423 1-metyyli-5-/3-(4-klooribentsyyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4- 29 tetratsoli, väritön neste, ηβ = 1,5858
l-metyyli-5-/3-(4,5-dimetyyli-l,2,4-triatsol-3-yyli)tio-propyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (etanoli-heksaani), sp. 74 - 77°C
l-metyyli-5-/3-(kinatsolin-4-on-2-yyli)tiopropyyli/tio-
1.2.3.4- tetratsoli, värittömiä suomuja (etanoli-heksaani), sp. 132,5 - 134,5°C
1-metyyli-5-/4-(3H,4H-1,3,4-bentsotriät sepin-5-on-2-yyli)-tiboutyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja, sp. 94 - 95°C (metanoli) l-metyyli-5-(3-etyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, 29 väritön neste, nD = 1,5385 l-metyyli-5-(3-n-butyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, 29 keltainen neste, n* = 1,5192 1-metyyli-5-(3-syklopentyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4- 29 tetratsoli, vaaleankeltainen nest, n^ = 1,5469 1-metyyli-5-/3-(2-pyridyylimetyyli)tiopropyyli/tio- 29 1.2.3.4- tetrasoli, ruskea neste, nQ = 1,5820 1-metyy1i-5-/3-(4-metyyli-2-tiatsolyyli)tiopropyyli/tio- 29 1.2.3.4- tetratsoli, väritön neste, n^ = 1,5919 l-metyyli-5-/3-(4-pyridyyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4- 26 tetratsoli, vaaleankeltainen neste, n^ = 1,6017
1-metyyH-5-/3-(2-amino-4-metyyli-6-pyrimidyyli)tiopropyyli/-tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanoli). sp. 119 - 120°C
10! 73423
L
1-me tyyli-5-/2-(2-furyylimetyyli)tioetyyli/tio-l,2,3,4- 29 tetratsoli, vaaleanruskea neste, n^ = 1,5711
l-metyyli-5-{3-/(2-amino-4-tiatsolyyli)metyyli/tiopropyyli}-tio-1,2,3,4-tetratsoli, keltaisia prismoja (metanoli-vesi), sp. 117 - 118,5°C
l-sykloheksyyli-5-/3-(l-sykloheksyyli-l,2,3,4-tetratsol-
5-yyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia rakeita (eetteri-etanoli), sp. 88,5 - 89,5°C
l-metyyli-5-/3-(l-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-propyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (etnaoli-ligroiini), sp. 89 - 90,5°C
1-metyyli-5-/5-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-pentyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (etanoli), sp. 64 - 65°C
l-metyyli-5-/6-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-heksyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli , värittömiä prismoja (asetoni), sp. 91 - 93,5°C
1-metyylΪ-5-/2-metyyli-3-( 1-metyyli-1,2,3,4-tetT,atsol-
5-yyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetreatsoli, värittömiä prismoja (etanoli), sp. 87 - 89,5°C
l-metyyli-5-/3-metyyli-3-(l-metyyli-l,2,3,4-tetrat3ol-
5-yyli)tiopropyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (etanoli), sp. 68,5 - 70,5°C
1-metyyli-5-/2-metyyli-3-(2-pyridyyli)tiopropyyli/tio- 25 5 1,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltainen neste, η^ * s 1,5936 73423 102 1- metyyli-5-/4-(4-metoksifenyyli)tiobutyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, väritön neste, NMR (90 MHz, CDClj):6 1,50 - 2,20 (4H, m), 2,83 (2H, t, J = 6 Hz), 3,30 (2H, t, J = 6 Hz), 3,77 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,82 (2H, d, J = 9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 9 Hz)
Esimerkki 61A
2- merkaptopyridiiniä (1,3 g) ja l-metyyli-5-(4-bromibutyy-li ) tio-1,2,3,4-tetratsolia (2 g) liuotetaan asetoniin
(50 ml). Seokseen lisätään kaliumkarbonaattia (1,4 g) ja seosta refluksoidaan 2 tuntia. Asetoni tislataan pois, jäännökseen lisätään vettä ja saostuneet kiteet erotetaan suodattamalla ja kiteytetään uudelleen etanoli-vedestä, jolloin saadaan l-metyyli-5-/4-(2-pyridyyli)-tiobutyyli/tio-1,2,3,4-tetratsolia (1,7 g) vaaleankeltaisina prismoina, sp. 49 - 51,5°C
Alkuaineanalyysi,
Lask. (Ä)s C, 46,98; H, 5,34; N, 24,91 Saatu (»): C, 46,67; H, 5,27; N, 24,94
Esimerkki 61B
Merkaptobentseeniä (1,3 g) ja 5-(3-bromipropyyli)tιοί, 2 , 3,4-tetratsolia (1,8 g) liuotetaan asetoniin (50 ml) ja siihen lisätään kaliumkarbonaattia (1,4 g) ja seosta refluksoidaan 2 tuntia. Asetoni tislataan pois ja jäännökseen lisätään vettä. Seos uutetaan kloroformilla ja kloroformikerros pestään 5-prosenttisella vesipitoisella natriumhydroksidilla ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kloroformi tislataan pois, minkä jälkeen jäännös puhdistetaan pylväs-kromatograafisesti (Wakogel C-200, eluointiaineena kloroformi), jolloin saadaan 5-(3-fenyy1 itiopropyyli)tio-1,2,3,4-tetratsolia (1,5 g) värittömänä nesteenä.
103 73423
Alkuainenalyysi, CiqHi2^4^2:' °
Lask. (?ό) i C, 47,59; H, 4,79; N, 22,20 Saatu (?i): C, 47,62; H, 4,80; N, 22,15
Esimerkki 62
Seuraavat yhdisteet valmistetaan esimerkissä 61A kuvatulla tavalla.
l-metyyli-5-(3-sykloheksyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4-
1B
tetratsoli, väritön neste, n^ = 1,5433 l-metyyli-5-/3-(2-pyridyyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4- 18 tetratsoli, vaaleankeltainen neste, n^ = 1,6022 l-sykloheksyyli-5-(3-etyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4- 14 tetratsoli, väritön neste, ηβ = 1,5433
l-metyyli-5-/3-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-propyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli , värittömiä prismoja (uudelleenkiteytys etanolista), sp. 141,5 - 143,5°C
l-metyyli-5-/4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyyli)tio-1,2,3,4-tetratsoli , värittömiä neulasia (uudelleenkiteytetty etanolista), sp. 122 - 123°C
l-fenyyli-5-/4-(l-fenyyli-l,2,3,4-tetT,atsol-5-yyli ) t i o-butyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (uudelleenkiteytys etanoli-kloroformista), sp. 127 -128,5°C
l-metyyli-5-/3-(l-sykloheksyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)~ tiopropyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltainen neste, n^® s 1,5653 l-fenyyli-5-/3-(l-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-propyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia 104 73423
(uudelleenkiteytys metanoli-klorofo emistä ), sp. 81 -82°C
l-metyyli-2-/3-(l-metyyli-imidatsol-2-yyli)tiopropyyli/-tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (uudelleenkiteytys eetteristä), sp. 59,5 - 60,5°C
l-metyyli-5-(3-fenyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, 18 väritön neste, n^ = 1,6008 l-metyyli-5-/2-(2-pyridyyli)tioetyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja, sp. 77 - 79,5°C (etanoli) 1-me tyyli-5-/5-(2-pyridyyli)tiopentyyli/tio-l,2,3,4- 19 tetratsoli, väritön neste, n^ = 1,5853 1-metyyli-5-/6-(2-pyridyyli)tioheksyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prsimoja, sp. 58 - 60°C (etanoli) l-metyyli-5-/3-(3-hydroksi-2-pyridyyli)tiopropyyli/tιοί, 2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia rakeita, sp. 87,5 -88,5°C (heksaani-etyyliasetaatti) 1-metyyli-5-/3-(4-metyyli-2-pyrimidyyli )tiopropyyli/- 25 5 tio-1,2,3,4-tetratsoli, väritön neste, n^ ' = 1,5853
l-metyyli-2-/4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiobutyy1i/isotiourea-hydrobromidi, valkeita, jauhemaisia kiteitä (asetoni), sp. 116,5 - 118°C
l-metyyli-5-/3-(2-bentsimidatsolyyli)tiopropyyli/tiο-Ι,2, 3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (etanoli), sp. 137 - 139°C
l-metyyli-5-/3-(3,5-di-tert-butyyli-4-hydroksifenyyli)-tiopropyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia neulasia (metanoli-vesi), sp. 76 - 77°C
105 73423 l-metyyli-5-/3-(5-amino-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiopro- pyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (etanoli),
sp. 120,5 - 122°C
l-metyyli-5-/3-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsol-2-yyli)tio- 25 5 propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, väritön neste, Πρ * = 1,5644
l-metyyli-5-/3-(3-nafty yli) t.iopropyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (etanoli), sp. 56 -58°C
l-metyyli-5-/3-(2-kinolyyli)ti opropyyli/tio-1,2,3,-tetrat-soli, vaaleankeltaisia neulasia (metasoli). sp. 87 -89°C
l-metyyli-5-(4-fenyylitiobutyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (etanoli), sp. 51,5 - 53°C
l-metyyli-5-/4-(2-karboksifenyyli)tiobutyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia prismoja (etanoli), sp.
143,5 - 144,5°C
l-metyyli-5-/4-(2-metyylifenyyli)tiobutyyli/tio-l,2,3,4- 29 tetratsoli, väritön neste, ηβ = 1,5786 l-metyyli-5-/4-(2-aminofenyyli)tiobutyyli/tio-l,2,3,4- 29 tetratsoli, keltainen neste, Πρ = 1,5961 l-metyyli-5-/4-(4-kloorifenyyli Jtiobutyyli/tio-1,2,3,4- 29 tetratsoli, väritön neste, Πρ = 1,5971 l-metyyli-5-/3-(2-furyylimetyyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4- 26 5 tetratsoli, ruskea neste, n£ * = 1,5641 106 73423 l-metyyli-5-(3-bentsyylitiopropyyli)tio-1,2,3,4-tetratsoli, 26 5 väritön neste, n^ ’ = 1,5836 l-metyyli-5-/3-(4-klooribentsyyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4- 29 tetratsoli, väritön neste, n^ = 1,5858
l-metyyli-5-/3-(4,5-dimetyyli-l,2,4-triatsol-3-yyli)tio-propyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (etanoli-heksaani), sp. 74 - 77°C
l-metyyli-5-/3-(kinatsolin-4-on-2-yyli)tiopropyyli/tio-
1.2.3.4- tetratsoli , värittömiä suomuja (etanoli-heksaani), sp. 132,5 - 134,5°C
l-metyyli-5-/4-(3H,4H-l,3,4-bentsotriatsepin-5-on-2-yyli)-tiobutyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja, sp. 94 - 95°C (metanoli) l-metyyli-5-(3-etyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, 29 väritön neste, n^ r 1,5385 1-metyy1i-5-(3-n-butyylitiopropyyli)ti o-1,2,3,4-tetratsoli, 29 keltainen neste, n^ = 1,5192 l-metyyli-5-(3-syklopentyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4- 29 tetratsoli, vaaleankeltainen neste, n^ = 1,5469 l-metyyli-5-/3-(2-pyridyylimetyyli)tiopropyyli/tio- 29 1.2.3.4- tetratsoli, ruskea neste, n*, = 1,5820 l-metyyli-5-/3-(4-metyyli-2-tiatsolyyli)tiopropyyli/tio- 29 1.2.3.4- tetratsoli, väritön neste, nQ = 1,5919 1-metyy1Ϊ-5-/3-(4-pyr idyyli)tiopropyyli/tio-1,2,3,4- 26 tetratsoli, vaaleankeltainen neste, n^ s 1,6017 107 73423
l-metyyli-5-/3-(2-amino-4-metyyli-6-pyrimidyyli)tiopro-pyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanoli). sp. 119 - 120°C
l-metyyli-5-/2-(2-furyylimetyyli)tioetyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, vaaleanruskea neste, = 1,5711
l-metyyli-5-{3-/(2-amino-4-tiatsolyyli)metyyli/tiopropyyli}-tio-1,2,3,4-tetratsoli , keltaisia prismoja (metanoli-vesi), sp. 117 - 118,5°C
l-sykloheksyyli-5-/3-(l-sykloheksyyli-l,2,3,4-tetratsol- 5-yyli)tiopropyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia n '
rkeita (eetteri-etanoli), sp. 88,5 - 89,5 C
1-me tyyli-5-/3-(l-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-propyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (etanoli-ligroiini). sp. 89 - 9D,5°C
l-metyyli-5-/5-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-pentyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (etanoli), sp. 64 - 65°C
1-metyyli-5-/3-(5-nitro-2-pyridyyli)tiopropyyli/tio-1,2,3,4- 29 tetratsoli, vaaleanruskea nese, n^ = 1,6289
l-metyyli-5-/6-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-heksyy1i/tio-1,2,3,4-tetratso1i, värittömiä prismoja (asetoni), sp. 91 - 93,5°C
l-metyyli-5-/2-metyyli-3-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli/tiopropyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prsimoja (etanoli), sp. 87 - 89,5°C
l-metyyli-5-/3-metyyli-3-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)ti opropyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (etanoli). sp. 68,5 - 70,5°C
________ __ TT-
L
73423 108 l-metyyli-5-/2-metyyli-3-(2-pyridyyli)tiopropyyli/tio- 2 5 5 1,2,3,4-te tratsoLi , vaaleankeltainen neste, n^ ' = 1,5936 l-metyyli-5-/4-(4-metoksifenyyli)tiobutyyli/tio-l,2,3,4-tetratsolii. väritön neste, NMR (90 MHz, CDCl^): δ 1,50 - 2,20 (4H, m), 2,83 (2H, t, J = 6 Hz), 3,30 (2H, t, 3=6 Hz), 3,77 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,82 (2H, d, J = 9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 9 Hz) j k
Esimerkki 63 l-metyyli-5-(4-klooributyyli)tio-l,2,3,4-tetratsolia (2,00 g) ja 2-merkapto-3H,4H,-bentsotriatsepin-5-onia (2,2 g) liuotetaan metanoliin (50 ml) ja siihen lisätään natriumhydroksidia (4,8 g). Seosta refluksoidaan 2,5 tuntia. Liuotin tislataan pois, minkä jälkeen jäännökseen ; lisätään vettä ja seos uutetaan kloroformilla. Klorofor- mikerros pestään natriumhydroksidin 5-prosenttisella vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesi- liuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kloroformi tislataan pois ja jäännös kiteytetään uudelleen metanolista, jolloin saadaan 1-metyyH-5-/4-( 3H, 4H-1,3,4-bentsotriatse- pin-5-on-2-yyli)tiobutyyli/tio-l,2,3,4-tetratsolia (2,4
g) värittöminä prismoina, sp. 94 - 95°C
Alkuaineanalyysi, C^^H^^N^OS^:
Lask. (K): C, 46,29; H, 4,68; N, 27,00 Saatu (S): C, 46,14; H, 4,45; N, 26,89
Esimerkki 64
Seuraavat yhdisteet valmistetaan esimerkissä 63 kuvatulla tavalla.
k 109 73423 1-metyyli-5-(3-sykloheksyylit iopropyyli)tio-l,2,3,4- 18 tetratsoli, väritön neste, n£ = 1,5433 l-metyyli-5-/3-(2-pyridyyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4- 18 tetratsoli, vaaleankeltainen neste, n^ = 1,6022 1-syklohe ksyyli-5-(3-etyylit iopropyyli )ti o-1,2,3,4-tetratsoli, väritön neste, n^ = 1,5433
1-metyyli-5-/3-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-propyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (uudelleenkiteytys etanolista), sp. 141,5 - 143,5°C
1-metyyli-5-/4-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (uudelleenkiteytys etanolista), sp. 122 - 123°C
|
l-fenyyli-5-/4-(l-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (uudelleenkiteytys etanoli-kloroformista), sp. 127 -128,5°C
1-metyyli-5-/3-(1-sykloheksyyli-1,2,3,4-tetratsoi-5-yyli)-tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltainen neste, nj8 r 1,5653
l-fenyyli-5-/3-(l-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-propyyli/tio-1,2,3,4-tetratso1i, värittömiä neulasia (uudelleenkiteytys metanoli-kloroformista). sp. 81 -82°C
1-metyyli-2-/3-(1-metyyli-imidatsol-2-yyli)tiopropyyli/-tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (uudelleen-kiteytys eeteristä). sp. 59,5 - 60,5°C
1-metyyli-5-(3-fenyylitiopropyyli)tio-1,2,3,4-tetratsoli,
1B
väritön neste, n^ = 1,6008 110 73423 l-metyyli-5-/2-(2-pyridyyliiHioetyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja, sp. 77 - 79,5°C (etanoli) 1-metyyli-5-/4-(2-pyridyyli)tiobutyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia prismoja, sp. 49 - 51,5°C (etanoli-vesi) 1-me tyyli-5-/5-(2-pyridyyli)tiopentyyli/tio-l,2,3,4- 19 tetratsoli, väritön neste, nQ = 1,3853 1-metyyli-5-/6-(2-pyridyy1iftioheksyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja, sp. 58 - 60°C (etanoli) 1-metyyli-5-/3-(3-hydroksi-2-pyridyyli)tiopropyyli/tio-
1.2.3.4- tetratsoli, vaaleankeltaisia rakeita, sp. 87,5 -88,5°C
l-metyyli-5-/3-(4-metyyli-2-pyrimidyyli)tiopropyyli/tio- 2 5 5 1.2.3.4- tetratsoli, väritön neste, n^ * - 1,5853 1-me tyyli-5-/3-(2-bentsimidatsolyyli)tiopropyyli/tiο-Ι,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (etanoli), sp.
137 - 139°C
l-metyyli-5-/3-(3,5-di-tert-butyyli-4-hydroksifenyyli)-tiopropyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia neulasia (metanoli-vesi), sp. 76 - 77°C
l-metyyli-5-/3-(5-amino-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiopro-pyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (etanoli), sp. 120,5 - 122°C
l-metyyli-5-/3-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsol-2-yyli)- 25 5 tiopropyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, väritön neste, n^ * s 1,5644 111 73423
1-metyyli-5-/3-(8-naftyyli)tiopropyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (etanoli), sp. 56 - 58°C
l-metyyli-5-/3-(2-kinolyyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetratoli, vaaleankeltaisia neulasia (metanoli). sp.
87 - 89°C
l-metyyli-5-(4-fenyylitiobutyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (etanoli), sp. 51,5 - 53°C
1-metyyli-5-/4-(2-karboksifenyyli)tiobutyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia prismoja (etanoli), sp.
143,5 - 144,5°C
1-metyyli-5-/4-(2-metyylifeny yli)tiobutyyli/tio-l,2,3,4- 29 tetratsoli, väritön neste, n^ = 1,5786 l-metyyli-5-/4-(2-aminofenyyli)tiobutyyli/tio-l,2,3,4- 29 tetratsoli, keltainen neste, Πρ = 1,5961 1-metyyli-5-/4-(4-kloorifenyyli)tiobutyyli/ti0-1,2,3,4- 29 tetratsoli, väritön neste, Πρ = 1,5971 l-metyyli-5-/3-(2-furyy1 imetyy1i)tiopropyyli/tio-l,2,3,4- 26 5 tetratsoli, ruskea neste, Πρ ' = 1,5641 l-metyyli-5-(3-bentsyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, 26 5 väritön neste, Πρ * = 1,5856 1-metyyli-5-/3-(4-klooribentsyy li)tiopropyyli/tio-l,2,3,4- 29 tetratsoli, väritön neste, Πρ = 1,5858
l-metyyli-5-/3-(4,5-dimetyyli-l,2,4-triatsol-3-yyli)tio-propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (etanoli-heksaani), sp. 74 - 77°C
L
112 73423 1-me tyyli~5-/3-(kinatsolin-4-on-2-yyli)tiopropyyli/tio-
1.2.3.4- tetrat soli, värittömiä suomuja (etanoli-heksaarti), sp. 132,5 - 134,5°C
l-metyyli-5-(3-etyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, 29 väritön neste, Πρ = 1,5385 l-metyyli-5-(3-n-butyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, 29 keltainen neste, Πρ = 1,5192 l-metyyli-5-(3-syklopentyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4- 29 tetratsoli, vaaleankeltainen neste, Πρ = 1,5469 1-metyyli-5-/3-(2-pyridyylime tyyli)tiopropyyli/tio-1,2,3,4- 29 tetratsoli, ruskea neste, Πρ = 1,5820 l-metyyli-5-/3-(4-metyyli-2-tiatsolyyli)tiopropyyli/tio- 29 1.2.3.4- tetratsoli, väritön neste, Πρ = 1,5919 l-metyyli-5-/3-(4-pyridyyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4- 2 6 tetratsoli, vaaleankeltainen neste, n* s 1,6017 1-metyyli-5-/3-(5-nitro-2-pyridyyli)tiopropyyli/tio- 29 1.2.3.4- tetratsoli, vaaleanruskea neste, ηβ = 1,6289
1-metyy1Ϊ-5-/3-(2-amino-4-metyyli-6-pyrimidyyli)tiopropyy-li/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanoli), sp. 119 - 120°C
1-metyyli-5-/2-(2-furyylime tyyli)tioetyyli/tio-l,2,3,4- 29 tetratsoli, vaaleanruskea neste, nQ = 1,5711
l-metyyli-5-{3-/(2-amino-4-tiatsolyyli)metyyli/tiopropyy-li}tio-l,2,3,4-tetratsoli, keltaisia prismoja (metanoli-vesi), sp. 117 - 118,5°C
t 113 73423
l-sykloheksyyli_5-/3_(l_sykloheksyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia rakeita (eetteri-etnaoli). sp. 88,5 - 89,5°C
l-metyyli-5-/3-(l-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-propyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (etanoli-ligroiini), sp. 89 - 90,5°C
l-metyyli-5-/5-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-pentyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli , värittömiä prismoja (etanoli), sp. 64 - 65°C
l-metyyli-5-/6-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-heksyyli/tio-1,2,3,4-tetratso1i, värittömiä prismoja (asetoni), sp. 91 - 93,5°C
l-metyyli-5-/2-metyyli-3-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli^tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (etanoli), sp. 87 - 89,5°C
l-metyyli-5-/3-metyyli-3-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-
5-yyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (etanoli), sp. 68,5 - 70,5°C
1-metyyli-5-/2-metyyli-3-(2-pyridyyli)tiopropyyli/tio- 25 5 1,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltainen neste, ' = 1,5936 l-metyyli-5-/4-(4-metoksifenyyli)tiobutyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, väritön neste, NMR (90 MHz, CDCl^): 61,50 - 2,20 (4H, m), 2,83 (2H, t, J = 6 Hz), 3,30 (2H, t, - J r 6 Hz), 3,77 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,82 (2H, d, J = 9 Hz), 7,32 (2H, d, 3 = 9 Hz).
73423 114
L
Esimerkki 65 l-metyyli-5-/(3-jodipropyylitio/-l,2,3,4-tetratsolia (2,8 g) ja tioureaa (0,8 g) liuotetaan etanoliin (50 ml) ja seosta refluksoidaan 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen otetaan saostuneet kiteet talteen suodattamalla ja kuivataan ja liuotetaan etanoliin (50 ml). Seokseen lisätään syklopentyylibromidia (1,3 g) ja 10-prosenttista vesipitoista natriumhydroksidia (5 ml) ja seosta refluk-soidaan 3 tuntia. Etanoli tislataan pois, minkä jälkeen jäännökseen lisätään vettä. Seos uutetaan kloroformilla.
Uute pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kloroformi tislataan pois ja jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti (Wakogel C-200, eluointlaineena kloroformi), jolloin saadaan l-metyyli-5-(3-syklopentyylitiopropyyli)tio- 1,2,3,4-tetratsolia (1,8 g) vaaleankeltaisena nesteenä, n*9 = 1,5469
Alkuaineanalyysi,
Lask. (?o) : C, 46,48; H, 7,02; N, 21,68 Saatu (¾)s C, 46,43; H, 7,10; N, 21,58
Esimerkki 66
Seuraavat yhdisteet valmistetaan esimerkissä 65 kuvatulla tavalla.
l-metyyli-5-(3-sykloheksyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4- 18 tetratsoli, väritön neste, n^ = 1,5433 l-metyyli-5-/3-(2-pyridyyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4- 18 tetratsoli, vaaleankeltainen enste, n* = 1,6022 l-sykloheksyyli-5-(3-etyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, väritön neste, = 1,5433 73423 115
L
1-metyyl i-5-/3- (l-metyyli-l,2,3,4-tetratso.l-5-yyli)tio-propyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (uudelleenkiteytys etanolista), sp. 141,5 - 143,5°C
1-metyyl1-5-/4-(1-me tyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli) tio-butyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (uudelleenkiteytys etanolista), sp. 122 - 123°C
l-»fenyyli-5-/4- (1-fenyyli-l, 2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (uudelleenkiteytys etanoli-kloroformista). sp. 127 -128,5°C
l-metyyli-5-/3-(1-sykloheksyyli-1,2,3,4-tetratsol-5- yyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltainen 18 neste, ηβ = 1,5653
1-fenyyli-5-/3-(1-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-propyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (uudelleenkiteytys metanoli-kloroformista). sp. 81 -82°C
l-metyyli-2-/3-(l-metyyli-imidatsol-2-yyli)tiopropyyli/-tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (uudelleen-kiteytys eetteristä), sp. 59,5 - 60,5°C
l-metyyli-5-(3-fenyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, 1 fi väritön neste, n^ = 1,6008 Esimerkki 67 l-metyyli-5-/(3-jodipropyyli)tio/-l,2,3,4-tetratsolia (2,8 g) ja N-metyylitioureaa (0,9 g) liuotetaan etanoliin (50 ml) ja seosta refluksoidaan 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen otetaan saostuneet kiteet talteen suodattamalla ja kuivataan. Kiteet liuotetaan etanoliin (50 ml) ja liuokseen lisätään 2-pyridyylimetyylikloridia (1,14 g) 116 73423 ja 10-prosenttista vesipitoista natriumhydroksidia (10 ml). Seosta refluksoidaan 1,5 tuntia. Etanoli tislataan pois ja jäännökseen lisätään vettä. Seos uutetaan kloroformilla ja uute pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kloroformi tislataan pois ja jäännös puhdistetaan pylväskromatograafi-sesti /Wakogel C-200, eluointlaineena kloroformi-metanoli (50:1)/, jolloin saadaan 1-metyy1Ϊ-5-/3-(2-pyridyylime- · tyyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetratsolia (2,7 g) ruskeana 29 nesteenä, nQ = 1,5820.
Alkuainenalyysi, C11H15N5V
Lask. (S): C, 46,95; H, 5,37; N, 24,89
Saatu (Ä): C, 46,81; H, 5,41; N, 24,78
Esimerkki 68
Seuraavat yhdisteet valmistetaan esimerkissä 67 kuvatulla tavalla.
1-metyyli-5-/2-(2-pyridyyli)tioetyyli/tio-1,2,3,4-tetrat-soli, värittömiä prismoja, sp. 77 - 79,5°C (etanoli) 1-me tyyli-5-/4-(2-pyridyyli)tiobutyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia prismoja, sp. 49 - 51,5°C (etanoli-vesi) 1-me tyyli-5-/5-(2-pyridyyli)tiopentyyli/tio-l,2,3,4- 19 tetrasoli, väritön neste, nQ = 1,5853 1-metyyli-5-/6-(2-pyridyyli)tioheksyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja, sp. 58 - 60°C (etanoli) 1-metyyli-5-/3-(3-hydroksi-2-pyridyyli)tiopropyyli/tio- 1,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia jyväsiä, sp. 87,5 -88,5°C (heksaani-etyyliasetaatti) 7 3 4 2 3 117 l-metyyli-5-/3-(4-metyyli-2-pyrimidyyli)tiopropyyli/tio-
25 S
1.2.3.4- tetratsoli, väritön neste, n^ ' = 1,5853 l-metyyli-5-/3-(2-bentsimidatsolyyli)tiopropyyli/tio- 1.2.3.4- tetratsoli, värittömiä neulasia (etanoli), sp.
137 - 139°C
l-metyyli-5-/3-(3,5-di-tert-butyyli-4-hydroksifenyyli)-tiopropyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia neulasia (metanoli-vesi). sp. 76 - 77°C
l-metyyli-5-/3-(5-amino-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiopropyy-li/tio-1,2,3,4-tetrateoli, värittömiä prismoja (etanoli), sp. 120,5 - 122°C
l-metyyli-5-/3-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsol-2-yyli)tio- 2 5 5 propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli,vyäritön neste, n£= 1,5644
l-metyyli-5-/3-(8-naftyyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (etanoli), sp. 56 -58°C
l-metyyli5-/3-(2-kinolyyli)tiopropyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia neulasia (metanoli). sp.
87 - 89°C
l-metyyli-5-(4-fenyylitiobutyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (etanoli), sp. 51,5 - 53°C
l-metyyli-5-/4- (2-karboksif eny ylir)tiobutyy li/tio-1,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia primsoja (etanoli), sp.
143,5 - 144,5°C
1-metyyli-5-/4-(2-metyylifenyyli)tiobutyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, väritön neste, n^9 _ ^^5736 118 7 3 4 2 3 l-metyyli-5-/4-(2-minofenyyli)tiobutyyli/tio-l,2,3,4- 29 tetratsoli, keltainen neste, ηβ = 1,5961 l-metyyli-5-/4-(4-kloorifenyyli)tiobutyyli/tio-l,2,3,4- 29 tetratsoli, väritön neste, = 1,5971 l-metyyli-5-/3-(2-furyylimetyyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4- 26 5 tetratsoli, ruskea neste, ’ = 1,5641 1-metyyli-5-(3-bentsyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, 26 5 väritön neste, n£ * = 1,5856 l-metyyli-5-/3-(4-klooribentsyyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4- 29 tetratsoli, väritön neste, Πρ = 1,5858
l-metyyli-5-/3-(4,5-dimetyyli-l,2,4-triatsol-3-yyii)tio-propyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (etanoli-heksaani). sp. 74 - 77°C
l-metyyli-5-/3-(kinatsolin-4-on-2-yyli)tiopropyyli/tio-
1.2.3.4- tetratsoli, värittömiä suomuja (etanoli-heksaani), sp. 132,5 - 134,5PC
1-metyyli-5-/4- (3H, 4H-1, 3,4-tentsotriatsepin-5-on-2-yyli)-tiobutyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja, sp. 94 - 95°C (metanoli) 1-metyyli-5-(3-etyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, 29 väritön neste, Πρ s 1,5385 l-metyyli-5-(3-n-butyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, 29 keltainen neste, n£j r 1,5192 l-metyyli-5-/3-(4-metyyli-2-tiätsolyyli)tiopropyyli/tio- 29 1.2.3.4- tetratsoli, väritön neste, n^ s 1,5919 ns 73423 l-metyyli-5-/3-(4-pyridyyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetrat-soli, vaaleankeltainen neste, n^ = 1,6017 l-metyyli-5-/3-(5-nitro-2-pyridyyli)tiopropyyli/tio- 1,2,3,4-tetratsoli, vaaleanruskea neste, n^ r 1,6209
l-metyyli-5-/3-(2-amino-4-metyyli-6-pyrimidyyli)tiopropyy-li/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanoli). sp. 119 - 120°C
1-metyyli-5-/2-(2-furyyiime tyyli)tioetyyli/tio-1,2,3,4- 29 tetratsoli, vaaleanruskea neste, n^ = 1,5711
l-metyyli-5-{3-/(2-amino-4-tiatsolyyli)metyyli/tiopropyyli}-tio-l,2,3,4-tetratsoli, keltaisia prismoja (metanoli-vesi), sp. 117 - 118,5°C
l-sykloheksyyli-5-/3-(l-sykloheksyyli-l,2,3,4-tetratsol-
5-yyli)tiopropyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia rakeita (eetteri-etanoli), sp. 88,5 -· 89,5°C
l-metyyli-5-/3-(l-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-propyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (etanoli-ligroiini). sp. 89 - 90,5°C
l-metyyli-5-/5-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiopentyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (etanoli), sp. 64 - 65°C
l-metyyli-5-/6-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-heksyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (asetoni), sp. 91 - 93,5°C
1-metyyli-5-/2-metyyli-3-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-
5-yyli)tiopropyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (etanoli), sp. 87 - 89,5°C
120 73423
l-metyyli-5-/3-metyyli-3-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (etanoli), sp. 68,5 - 70,5°C
l-metyyli-5-/2-metyyli-3-(2-pyridyyli)tiopropyyli/tio- 25 5 1,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltainen neste, n^ * = 1,5936 1- metyyli-5-/4-(4-metoksifenyyli)tiobutyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, väritön neste, NMR (90 MHz, CDCl^): 6 1,50 - 2,20 (4H, m), 2,83 (2H, t, J = 6 Hz), 3,30 (2H, t, 0=6 Hz), 3,77 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,82 (2H, d, J = 9 Hz), 7,32 (2H, d, 0= 9 Hz).
Esimerkki 69 2- amino-4-metyyli-6-klooripyrimidiiniä (1,43 g) ja tioureaa (0,8 g) liuotetaan etanoliin (50 ml) ja seosta refluksoidaan 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen otetaan saostuneet kiteet talteen suodattamalla ja kuivataan. Kiteet liuotetaan etanoliin (50 ml) ja liuokseen lisätään l-metyyli-5-/(3-klooripropyyli)tio/-l,2,3,4-tetratsolia (1,73 g) ja natriumhydroksidin 10-prosenttista vesiliuosta (5 ml) ja seosta refluksoidaan 4 tuntia. Etanoli tislataan pois ja jäännökseen lisätään vettä. Seos uutetaan kloroformilla. Uute pestään natirumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kloroformi tislataan pois ja jäännös puhdistetaan py1väskromatograa-fisesti /Wakogel C-2QQ, eluointlaineena kloroformi-metanoli (50:1)/, minkä jälkeen kiteytetään uudelleen metanolista, jolloin saadaan l-metyyli-5-/3-(2-amino-4-metyyli-6-pyrimidyyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetratsolia (0,7 g) värittöminä jauhemaisina kiteinä, sp. 119 - 120°C.
Alkuaineanalyysi, C10H15N7S2{
Lask. (%): C, 40,40; H, 5,05; N, 32,99 Saatu (Ä): C, 40,28; H, 4,87; N, 33,10 121 73423
L
Esimerkki 70
Seuraavat yhdisteet valmistetaan esimerkissä 69 kuvatulla tavalla.
l-metyyli-5-/2-(2-pyridyyli!Kioetyyli/ti o-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja, sp. 77 - 79,5°C (etanoli) 1-metyyli-5-/4-(2-pyridyyli)tiobutyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia prismoja, sp. 49 - 51,5°C (etanoli-vesi) l-metyyli-5-/5-(2-pyridyyli)tiopentyyli/tio-l,2,3,4- 19 tetratsoli, väritön neste, Πρ = 1,5853 1-metyyli-5-/6-(2-pyridyyli)tioheksyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja, sp. 58 - 60°C (etanoli) 1-metyyli-5-/3-(4-metyyli-2-pyrimidyyli)tiopropyyli/tio- 25 '5 1.2.3.4- tetratsoli, väritön neste, Πρ ’ = 1,5853 l-metyyli-5-/3-(2-bentsimidatsolyyli)tiopropyyli/tio- 1.2.3.4- tetratsoli, värittömiä neulasia (etanoli), sp.
137 - 139°C
l-metyyli-5-/3-(3,5-di-tert-butyyli-4-hydroksifenyyli)tio-propyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia neulasia (metanoli-vesi), sp. 76 - 77°C
1-metyyli-5-/3-(5-amino-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiopropyyli/-tio-l,2,3,4-tetrasoli, värittömiä prismoja (etanoli), sp. 120,5 - 122°C
1-metyy1Ϊ-5-/3-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsol-2-yyli)tio- 25 5 propyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, väritön neste, Πρ f = 1,5644 122 7 3 4 2 3
L
1-metyyli-5-/3-(8-naftyyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (etanoli)sp. 56 - 58°C
1-metyyli-5-/3-(2-kinolyyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia neulasia (metanoli), sp. 87 - 89°C
l-metyyli-5-(4-fenyylitiobutyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (etanoli), sp. 51,5 - 53°C
1-metyyli-5-/4-(2-karboksifenyyli)tiobutyyli/tio-1,2,3,4-tetratosli, vaaleankeltaisia prismoja (etanoli), sp.
143,5 - 144,5°C
1-metyyli-5-/4-(2-metyylifenyyli)tiobutyyli/tio-l,2,3,4- 29 tetratsoli, väritön neste, n^ = 1,5786 1-metyyli-5-/4-(2-aminofenyyli)tiobutyyli/tio-l,2,3,4- 29 tetratsoli, keltainen neste, n^ = 1,5961 1-metyyli-5-/4-(4-kloorifenyyli)tiobutyyli/ti0-1,2,3,4- 29 tetratsoli, väritön neste, n£ s 1,5971 1-metyyli-5-/3-(2-furyylimetyyli)tiopropyyli/tio-1,2,3,4- 26 5 tetratsoli, ruskea neste, n^ ' s 1,5641 l-metyyli-5-(3-bentsyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, 26 5 väritön neste, n* * = 1,5856 1-metyyli-5-/3-(4-klooribentsyy li)tiopropyyli/tio-l,2,3,4- 29 tetratsoli, väritön neste, n^ = 1,5858
1-metyyli-5-/3-(4,5-dimetyyli-l,2,4-triatsol-3-yyli)tio-propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (etanoli-heksaani), sp. 74 - 77°C
123 73423 l-metyyli-5-/3-(kinatsolin-4-on-2-yyli)tiopropyyli/tio-
1.2.3.4- tetratsoli, värittömiä suomuja (etanoli-heksaani ) , sp. 132,5 - 134,5°C
l-metyyli-5-/4-(3H,4H-l,3,4-bentsotriatsepin-5-on-2-yyli)-tiboutyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja, sp. 94 - 95°C (metanoli) l-metyyli-5-(3-etyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, 29 väritön neste, n^ = 1,5385 l-metyyli-5-(3-n-butyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, keltainen neste, n^ _ χ 5x92 l-metyyli-5-(3-syklopentyylitiopropyyli)tio-l,2,3,4- 2 9 tetatsoli, vaaleankeltainen neäe, n^ s 1,5469 l-metyyli-5-/3-(2-pyridyylimetyyli)tiopropyyli/tio-1,2,3,4- 29 tetratsoli, ruskea neste, n^ = 1,5820 1-metyyli-5-/3-(4-metyyli-2-tiatsolyyli)tiopropyyli/tio- 29 1.2.3.4- tetratsoli, väritön neste, n^ = 1,5919 l-metyyli-5-/3-(4-pyridyyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4- 26 tetratsoli, vaaleankeltainen neste, n^ = 1,6017 l-metyyli-5-/3-(5-nitro-2-pyridyyli)tiopropyyli/tio- 29 1.2.3.4- tetratsoli, vaaleanruskea neste, = 1,6289 1-metyyl1-5-/2-(2-furyylime tyyli)tioetyyli/tio-1,2,3,4- 29 tetratsoli, vaaleanruskea neste, n^ = 1,5711
l-metyyli-5-{3-/(2-amino-4-tiatsolyyli)metyyli/tiopro-pyyli)tio-l,2,3,4-tetratsoli, keltaisia prismoja (metanoli-vesi). sp. 117 - 118,5°C
_ ΤΓ .....
.1.
73423 124
l-sykloheksyyli-5-/3-(l-sykloheksyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaisia rakeita (eetteri-etanoli), sp. 88,5 - 89,5°C
1-metyyli-5-/3-(1-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-propyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (etanoli-ligroiini). sp. 89 - 90,5°C
l-metyyli-5-/5-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-pentyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (etanoli), sp. 64 - 65°C
l-metyyli-5-/6-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-heksyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (asetoni), sp. 91 - 93,5°C
l-metyyli-5-/2-metyyli-3-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yvli)tiopropvvli/tio-l,2,3,4-tetratsolit värittömiä prismoja (etanoli), sp. 87 - 89,5°C
l-metyyli-5-/3-metyyli-3-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiopropyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (etanoli), sp. 68,5 - 70,5°C
1-metyyli-5-/2-metyyli-3-(2-pyridyyli)tiopropyyli/tio- 25 5 1,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltainen neste, n£ f = 1,5936 l-metyyli-5-/4-(4-metoksifenyyli)tiobutyyli/tio-l,2,3,4-tetratsoli, väritön neste, NMR (90 MHz, CDCl^): δ 1,50 - 2,20 (4H, m), 2,83 (2H, t, J = 6 Hz), 3,30 (2H, t, J = 6 Hz), 3,77 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,82 (2H, d, J = 9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 9 Hz) l-metyyli-5-(3-sykloheksyylitiopropyyli)tio-1,2,3,4-tetratsoli, väritön neste, n^® - 1,5433 125 73423 l-metyyli-5-/3-(2-pyridyyli3tiopropyyli/tio-l,2,3,4- 18 tetratsoli, vaaleankeltainen nste, njij = 1,6022 l-sykloheksyyli-5-(3-etyylitiopropyyli)ti0-1,2,3,4-tetratsoli, väritön neste, nj^ = 1,5433
1-me tyyli-5-/3-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-propyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (uudelleenkiteytys etanolistani sp. 141,5 - 143,5°C
l-metyyli-5-/4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiobu-tyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (uudel-leenkiteytys etanolista), sp. 122 - 123°C
l-fenyyli-5-(4-(l-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (uudelleenkiteytys etanoli-kloroformista), sp. 127 -128,5°C
1-metyyli-5-/3-(1-sykloheksyyli-1,2,3,4-tetatsol-5-yyli)tio-propyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltainen neste, n*8 - 1,5653
1-fenyyli-5-/3-(1-fenyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-propyyli/tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (uudelleenkiteytys metanoli-kloroformista). sp. 81 -82°C
l-metyyli-2-/3-(l-metyyli-imidatsol-2-yyli)tiopropyyli/tio-
1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä neulasia (uudelleenkiteytys eetteristä), sp. 59,5 - 60,5°C
Esimerkki 71 1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli 4-bromibutyylisulfoksidia (2,7 g) ja l-metyyli-5-merkapto-l,2,3,4-tetratsolia (1,4 g) liuotetaan asetoniin (50 ml) ja siihen lisätään 126 73423 kaliumkarbonaattia (1,4 g). Seosta refluksoidaan 2 tuntia.
Asetoni tislataan pois ja jäännökseen lisätään vettä.
Seos uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kloroformi tislataan pois ja jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti (Kieselgel 60) eluoimalla kloroformi-metanoli1la (100:1), jolloin saadaan l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli 4-(l-metyyli-l,2,3,4- tetratsol-5-yyli )tiobutyylisulfoksidia (1,5 g) värittömänä 19 nesteenä, n^ = 1,5660
Alkuaineanalyysi, CgH^NgS20:
Lask. (S): C, 31,78; H, 4,67; N, 37,06 Saatu (a): C, 31,65; H, 4,72; N, 37,12
Esimerkki 72
Seuraavat yhdisteet valmistetaan esimerkissä 71 kuvatulla tavalla.
l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli 4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiobutyylisulfoni, värittömiä neulasia (etanoli-kloroformi), sp. 70 - 72°C
4- (2-pyridyyli )tiobutyyli 1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol- 2 5 5 5- yylisulfoksidi, vaaleankeltainen neste, n£ ' = 1,5893 l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli 3-(5-metyyli-l,3,4-oksa-diatsol-2-yyli)tiopropyylisulfoksidi, vaaleankeltainen neste, n^'^ s 1,5620 1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli 3-(2-pyridyyli)tio-propyylisulfoksidi, vaaleankeltainen neste, n^3'5 = 1,5997 1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli 3-metyyli-3-(1-metyyli- 1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiopropyylisulfoksidi, väritön neste, n*1’5 = 1,5680 127 73423 1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli 3-metyyli-3-(5-metyyli- 1,3,4-oksadiatsol-5-yyli)tiopropyylisulfoksidi , vaalean- 2 0 keltainen neste, n£ = 1,5580 1- metyyli-lf2,3,4-tetratsol-5-yyli 4-(2-pyridyyli)tio-butyylisulfoni, väritön neste, n^*5 = 1,5743
Esimerkki 73 2- klooripyridiiniä (1,13 g) ja tioureaa (0,8 g) liuotetaan etanoliin (50 ml) ja seosta refluksoidaan 1 tunti. Jäähdyttämisen jälkeen otetaan saostuneet kiteet talteen suodattamalla ja kuivataan. Kiteet liuotetaan etanoliin (50 ml) ja liuokseen lisätään 1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol- 5-yyli 4-bromibutyylisulfoksidia (2,4 g) ja 10-prosenttista vesipitoista natriumhydroksidia (10 ml) ja seosta refluk-soidaan 4 tuntia. Etanoli tislataan pois, minkä jälkeen jäännökseen lisätään vettä ja seos uutetaan kloroformilla. Uute pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kloroformi tislataan pois ja jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti (Kieselgel 60, eluointiaineena kloroformi), jolloin saadaan 4-(2-pyridyyli)tiobutyyli 1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yylisulfoksidia vaaleankeltaisena nesteenä, n*5»5 = 1,5893
Alkuaineanalyysi, C^H^N^S20:
Lask. (%): C, 44,42; H, 5,08; N, 23,55 Saatu (»)s C, 44,32; H, 5,12; N, 23,39
Esimerkki 74
Seuraavat yhdisteet valmistetaan .^esimerkissä 73 kuvatulla tavalla.
1-metyyli-l,2,3,4-tetratsoi-5-yyli 4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiobutyylisulfoksidi, väritön neste, l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli 4-(l-metyyli-l,2,3,4- tetratsol-5-yyli9tiobutyylisulfoni, värittömiä neulasia
(etanoli), sp. 70 - 72°C
128 73423 t η*9 = 1,5660
3-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiopropyyli 2-pyridyylisulfoksidi, värittömiä prismoja (etanoli), sp. 88,5 - 90,5°C
3-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiopropyyli 2-pyridyylisulfoni, värittömiä prismoja (etanoli), sp.
98,5 - 101°C
Esimerkki 75 1-metyyli-5-/3-(2-pyridyyli)tiopropyyli/tio-1,2,3,4-tetratsolia (2,2 g) liuotetaan muurahaishappoon (20 ml) ja liuokseen lisätään 30-prosenttista vetyperoksidia (2,2 g) samalla sekoittaen huoneen lämpötilassa. Seosta sekoitetaan 5 tuntia huoneen lämpötilassa ja siihen lisätään natriumvetysulfiittia jäissä jäähdyttäen ylimääräisen permuurahaishapon hajottamiseksi. Seokseen lisätään vettä ja seos uutetaan kloroformilla. Kloro-formiliuos pestään vedellä ja natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla.
Kloroformi tislataan pois ja jäännös puhdistetaan pylväs-kromatograafisesti /Kieselgel 60, eluointiaineena kloro-formi-metanoli (50:1)/, jolloin saadaan 3-(1-metyyli- l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)sulfinyylipropyyli 2-pyridyyli- 9 fl ς sulfoksidia (0,5 g) värittömänä nesteenä, n^ ' = 1,5795
Alkuaineanalyysi, 8
Lask. (5S): C, 40,12; H, 4,38; N, 23,39
Saatu (%): C, 40,01; H, 4,48; N, 23,28
Il : 129 734 2 3
Esimerkki 76
Seuraavat yhdisteet valmistetaan samalla tavoin kuin esimerkissä 75 paitsi, että lähtöaineina ovat kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa l:n ja m:n summa on 0, ja että 30-prosenttista vetyperoksidia käytetään yhtä suuri moolimäärä (kun liitetään yksi happi), 2 moolia (kun liitetään kaksi happea), 3 moolia (kun liitetään kolme happea) tai 4 moolia (kun liitetään neljä happea).
4-(l-.metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)sulfonyylibutyyli l-metyyli-l,2,3,4-tetrastol-5-yylisulfoni, värittömiä prismoja (dimetyyliformamidi). sp. 192 - 194°C
l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli 4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiobutyylisulfoksidi, väritön neste, n*9 = 1,5660
l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli 4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiobutyylisulfoni, värittömiä neulasia (etanoli-kloroformi), sp. 70 - 72°C
3-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiopropyyli 2-pyridyylisulfoksidi, värittömiä prismoja (etanoli), sp. 88,5 - 90,5°C
3- (l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiopropyyli 2-pyridyylisulfoni, värittömiä prismoja (etanoli), sp.
98,5 - 101°C
4- (l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)sulfinyylibutyyli l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yylisulfoni, värittömiä suomuja (etanoli-kloroformi), sp. 147 - 149°C
4- (2-pyridyyli)tiobutyyli l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol- 5- yylisulfoksidi, vaaleankeltainen neste, n^»·* = 1,5893 i 130 73423
Esimerkki 77 3- (l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiopropyyli 2-pyridyy-lisulfoksidia (2,8 g) liuotetaan muurahaishappoon (20 ml) ja liuokseen lisätään sekoittaen huoneen lämpötilassa 30-prosenttista vetyperoksidia (1,3 g). Seosta sekoitetaan 5 tuntia. Ylimääräinen permuurahaishappo hajotetaan lisäämällä seokseen natriumvetysulfiittia jäissä jäähdyttäen. Saatuun seokseen lisätään vettä ja uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos pestään vedellä ja natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kloroformi tislataan pois. Jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti /Wakogel C-200, eluointiaineena kloroformi-metanoli (50:1)/, jolloin saadaan 3-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)sulfinyyli-propyyli 2-pyridyylisulfoksidia (0,8 g) värittömänä nesteenä, n^®’^ s 1,5795.
Alkuaineanalyysi, ^10^13^5^2^2:
Lask. (?i): C, 40,12; H, 4,38; N, 23,39 Saatu (%): C, 40,31; H, 4,24; N, 23,26
Esimerkki 78
Seuraavat yhdisteet valmistetaan samalla tavoin kuin esimerkissä 77 paitsi, että lähtöaineina ovat kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa l:n ja m:n summa on 1, ja että 30-prosenttista vetyperoksidia käytetään yhtä suuri moolimäärä (kun liitetään yksi happi), 2 moolia (kun liitetään kaksi happea) tai 3 moolia (kun liitetään kolme happea).
4- (l-metyyli~l,2,3,4-tetratsol-5-yyli9sulfonyylibutyyli 1-metyyli-l,2,3,4-tetratsoi-5-yylisulfoni, värittömiä prismoja (dimetyyliformamidi), sp. 192 - 194°C
II
73423 l-metyyli-l,2,3,4-tetrataol-5-yyli 4-(l-metyyli-l,2,3,4- tetratsol-5-yyli )tioblityylisulfoni , värittömiä neulasia
(etanoli-kloroffrormi). sp. 70 - 72°C
3- (l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiopropyyli 2-pyridyylisulfoni, värittömiä prismoja (etanoli), sp.
98,5 - 101°C
4- (1-metyyli-l,2,3,4-tetrasol-5-yyli)sulfinyylibutyyli 1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yylisulfoni , värittömiä suomuja (etanoli-kloroformi), sp. 147 - 149°C
Esimerkki 79 4-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiobutyyli 1-metyyli- l,2,3,4-tetratsol-5-yyli8ulfonia (1 g) liuotetaan muurahaishappoon (10 ml), ja siihen lisätään sekoittaen huoneen lämpötilassa 30-prosenttista vetyperoksidia (0,4 g).
Seosta sekoitetaan 3 tuntia. Seokseen lisätään vettä ja saostuneet kiteet otetaan talteen suodattamalla ja kiteytetään uudelleen etanoli-klorofcrmista, jolloin saadaan 4-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)sulfinyy-libutyyli 1-metyyli-l,2,3,4-tetrasol-5-yylisulfonia (0,4 g) värittöminä suomuina, sp. 147 - 149°C
Alkuaineanalyysi, ^9^14^8^2^3:
Lask. (%): C, 28,74; H, 4,22; N, 33,51 Saatu (%): C, 28,62; H, 4,31; N, 33,41
Esimerkki 80
Seuraavat yhdisteet valmistetaan samalla tavoin kuin esimerkissä 79 paitsi, että lähtöaineina ovat kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa lsn ja m:n summa on 2 ja jompi kumpi niistä on 0, ja että 30-prosenttista vetyperoksidia käytetään yhtä suuri moolimäärä (kun liitetään yksi happi), 2 moolia (kun liitetään kaksi 4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)sulfonyylibutyyli l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yylisulfoni, värittömiä
prismoja (dimetyyliformamidi). sp. 192 - 194°C
i.
132 73423 happea).
Esimerkki 81 3- (l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)sulfinyylipropyyli 1-metyy1i-1,2,3,4-tetratsol-5-yy1isulfoksidia (3,0 g) liuotetaan muurahaishappoon (30 ml) ja liuokseen lisätään sekoittaen huoneen lämpötilassa 30-prosenttista vetyperoksidia (3,4 g). Seosta sekoitetaan 4 tuntia. Ylimääräinen permuurahaishappo hajotetaan lisäämällä seokseen natrium-vetysulfiittia jäissä jäähdyttäen. Seokseen lisätään vettä ja saostuneet kiteet otetaan talteen suodattamalla ja kiteytetään uudelleen dimetyyliformamidista, jolloin saadaan 4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)sulfonyyli-butyyli l-metyyli-l,2,3,4-tetrasol-5-yylisulfonia (1,8
g) värittöminä prismoina, sp. 192 - 1*94°C
Alkuaineanalyysi, C8H14N8S2°4:
Lask. (S): C, 27,42; H, 4,03; N, 31,98 Saatu (S): C, 27,22; H, 4,12; N, 32,12
Esimerkki 82
Seuraavat yhdisteet valmistetaan samalla tavoin kuin esimerkissä 81 paitsi, että lähtöaineina ovat kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa l:n ja m;n summa on 1, ja että 30-prosenttista vetyperoksidia käytetään yhtä suuri moolimäärä (kun liitetään yksi happi) tai 2 moolia (kun liitetään kaksi happea).
•
4- (l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)sulfinyylibutyyli l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yylisulfoni, värittömiä suomuja (etanoli-kloroformi), sp. 147 - 149°C
133 7 3 4 2 3
Esimerkki 83
4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)sulfinyylibutyyli 1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yylisulfonia (3,2 g) liuotetaan muurahaishappoon (30 ml) ja liuokseen lisätään sekoittaen huoneen lämpötilassa 30-prosenttista vetyperoksidia (2,3 g). Seosta sekoitetaan 5 tuntia. Ylimääräinen permuurahaishappo hajotetaan lisäämällä seokseen natrium-vetysulfiittia jäissä jäähdyttäen. Seokseen lisätään vettä ja saostuneet kiteet otetaan talteen suodattamalla ja kiteytetään uudelleen N,N-dimetyy1 iformamidista, joloin saadaan 4-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli )-sulfonyylibutyyli l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yylisulfonia (2,1 g) värittöminä prismoina, sp. 192 - 194°C
Alkuaineanalyysi, ^g^l4^8^2^4:
Lask. (»)! C, 27,42; H, 4,03; N, 31,98 Saatu (%): C, 27,50; H, 3,78; N, 31,95
Esimerkki 84 1- metyyli-5-(2-pyridyyli)metyylitio-l,2,3,4-tetratsolia (2,0 g) liuotetaan muurahaishappoon (20 ml) ja liuokseen lisätään sekoittaen huoneen lämpötilassa 30-prosenttista vetyperoksidia (1,3 g). Seosta sekoitetaan 5 tuntia.
Ylimääräinen permuurahaishappo hajotetaan lisäämällä seokseen jäissä jäähdyttäen natriumvetysulfiittia. Seokseen lisätään vettä ja uutetaan kloroformilla. Kloroformi 1iuos pestään vedellä ja natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kloroformi tislataan pois ja jäännös puhdistetaan py1väskromatograa- fisesti (Wakogel C-200, eluointiaineena kloroformi-metanoli (50:1)/, jolloin saadaan l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli 26 5 2- pyridyylimetyylisulfoksidia ruskeana nesteenä, n^ * - 1,5810.
Esimerkki 85 134 73423
L
Seuraava yhdiste valmistetaan esimerkissä 84 kuvatulla tavalla:
l-metyyli-5-{3-/N-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)amino/propyy-litio}-l,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (etyyli-asetaatti-heksaani), sp. 70,5 - 73°C
Esimerkki 86 1-metyyli-5-(3-klooripropyylitiö )-1,2,3,4-tetratsolia (3,8 g) liuotetaan dimetyyliformamidiin (50 ml). Seokseen lisätään natriumjodidia (3 g) ja dietyyliamiinia (4,4 g) ja seosta sekoitetaan 3 tuntia 60 - 70°C:ssa. Dimetyy-liformamidi tislataan pois alipaineessa ja jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti alumiinioksidilla (emäksinen alumiinioksidi, valmistaja Merk & Co.), minkä jälkeen eluoidaan n-heksaanilla, jolloin saadaan 1-metyyli- 5-/3-(N,N-dietyyiamino)propyylitio/-l,2,,3,4-te.trataolia (1,1 g), värittömänä nesteenä, n^ s 1,5040.
Alkuaineanalyysi, C^H^N^S:
Lask. (S)j C, 47,13; H, 8,35; N, 30,54 Saatu (SS): C, 47,27; H, 8,39; N, 30,57
Esimerkki 87
Seuraavat yhdisteet valmistetaan esimerkissä 86 kuvatulla tavalla:
1-metyyli-5-/3-(ftalimido)propyylitio/-l,2,3,4-tetratsoli, väritömiä prismoja (kiteytetty uudelleen etanolista), sp. 134 - 135,5°C
1-metyyli-5-(3-aminopropyylitio)-l,2,3,4-tetratsoli, väritön neste, n^'^ = 1,5384 135 7 3423
1-metyyli-5- 3-[N-(1-metyyli-l,2,3,4-tetrastoli-5-yyli)-amino]-propyylitio -1,2,3,4-tetratsoli, värittömiä prismoja (etanoli), sp. 146 - 148°C
Esimerkki 88 1-metyyli-5-[3-(ftalimido)propyylitio]-l,2,3,4-tetratsolia (3,5 g) liuotetaan etanoliin (50 ml). Seokseen lisätään hydratsiinihydraattia (85 %, 2 g) ja seosta refluksoidaan 1 tunti. Jäähdyttämisen jälkeen erotetaan sakka suodattamalla ja etanoli tislataan pois. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Etyyliasetaatti tislataan pois ja sen jälkeen jäännös puhdistetaan pylväs-kromatograafisesti (Aluminium oxide 60, valmistaja Merk & C.), minkä jälkeen eluoidaan kloroformilla, jolloin saadaan l-metyyli-5-(3-aminopropyylitio)-l,2,3,4-tetratsolia (1 g) värittömänä nesteenä, n^l»5 - if5384
D
Alukaineanalyysi, C5H11N5S:
Lask. (%): C 34,67; H 6,64; N 40,43
Saatu (%): C 34,58; H 6,36; N 40,21
Esimerkki 89
Seuraava yhdiste valmistetaan esimerkissä 88 kuvatulla tavalla: l-fenyyli-5-(3-aminopropyylitio)-1,2,3,4-tetratsol, väritön neste, n^5,5 - 1,5930
D
Esimerkki 90
Esimerkin 1 mukaisella tavalla valmistettiin seuraavia yhdisteitä.
136 7 3 4 2 3 l-metyyli-5-[3-(3,4-dihydrokarbostyril-l-yyli)-propyylitio]- 1.2.3.4- tetratsoli, väritön neste, n*® = 1,5928
D
l-metyyli-5-[3-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-sulfonyyli-propyyli]tio-l,2,3,4-tetrasoli, värittömät prismat 1-fenyyli-5-(3-bentsyylikarbonyylipropyyli)tio-1,2,3,4- tetratsoli, vaaleankeltainen neste, η^7,5 = 1,5948
D
1-fenyyli-5-(3-isobutyryylipropyyli)tio-1,2,3,4-tetratsoli, väritön neste, n2?,5 = 1,5552
D
1-fenyyli-5-(3-syklopentyylikarbonyylipropyyli)tio-1,2,3,4-tetratsoli, valkoiset jauhemaiset kiteet (metanoli-vesi), sp. 56,5 - 57,5°C
1-fenyyli-5-(3-butyryylipropyyli)tio-1,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltainen neste, n2?,5 = 1,5640
D
l-fenyyli-5-(2-sykloheksyylikarbonyylietyyli)tiometyyli- 1.2.3.4- tetratsoli, väritön neste, n^6 = 1,5627
D
l-fenyyli-5-(2-sykloheksyylikarbonyylietyyyli)tio-1,2,3,4- tetratsoli, väritön neste, n^4 = 1,5684
D
l-fenyyli-5-(3-pentanoyylipropyyli)tio-1,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltainen neste, n^4 = 1,5502
D
l-fenyyli-5-(3-heptanoyylipropyyli)tio-1,2,3,4-tetratsoli, väritön neste, n^3 = 1,5388
D
l-fenyyli-5-(5-sykloheksyylikarbonyylipentyyli)tio-1,2,3,4-tetratsoli, värittömät neulaset (etyyliasetaatti-heksaani), sp. 39,5 - 40,5°C
Esimerkki 91 137 734 2 3
Esimerkin 37 mukaisella tavalla valmistettiin seuraavia yhdisteitä.
l-fenyyli-5-(3-sykloheksyylikarbonyylipropyyli)sulfonyyli- 1.2.3.4- tetratsoli, väritön neste, n1^ = 1,5667
D
l-metyyli-5-(3-bentsoyylipropyyli)sulfonyyli-1,2,3,4-tetratsoli, värittömät levyt (metanoli), sp. 118 - 120°C
l-fenyyli-5-(3-sykloheksyylikarbonyylipropyyli)sulfonyyli- 1.2.3.4- tetratsoli, värittömät neulaset (metanoli), sp. 68,5 - 69,5°C.

Claims (2)

138 73423 Patenttivaatimus
FI810571A 1980-02-29 1981-02-24 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma tetrazolderivat. FI73423C (fi)

Applications Claiming Priority (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2552180A JPS56122363A (en) 1980-02-29 1980-02-29 Tetrazole derivative
JP2552180 1980-02-29
JP2570780A JPS56122364A (en) 1980-03-01 1980-03-01 Tetrazole derivative
JP2570780 1980-03-01
JP2570880 1980-03-01
JP2570880A JPS56122365A (en) 1980-03-01 1980-03-01 Tetrazole derivative
JP2708480 1980-03-03
JP2708480A JPS56122366A (en) 1980-03-03 1980-03-03 Tetrazole derivative
JP12816080 1980-09-16
JP55128160A JPS5750968A (en) 1980-09-16 1980-09-16 Carboxylic acid amide derivative
JP13690280A JPS5759877A (en) 1980-09-30 1980-09-30 Tetrazole derivative
JP13690280 1980-09-30
JP14005180 1980-10-06
JP14005180A JPS5764682A (en) 1980-10-06 1980-10-06 Tetrazole derivative

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI810571L FI810571L (fi) 1981-08-30
FI73423B true FI73423B (fi) 1987-06-30
FI73423C FI73423C (fi) 1987-10-09

Family

ID=27564068

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI810571A FI73423C (fi) 1980-02-29 1981-02-24 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma tetrazolderivat.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4372953A (fi)
EP (1) EP0035228B1 (fi)
AU (1) AU537266B2 (fi)
CA (1) CA1162196A (fi)
DE (1) DE3167997D1 (fi)
DK (1) DK162524C (fi)
FI (1) FI73423C (fi)
NO (1) NO166320C (fi)
PH (1) PH17406A (fi)
PT (1) PT72569B (fi)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5536447A (en) * 1978-09-07 1980-03-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Butyramide derivative
US4443443A (en) * 1979-12-17 1984-04-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
IN158869B (fi) * 1981-03-18 1987-02-07 Ici Plc
EP0067508B1 (en) * 1981-05-18 1985-10-30 Imperial Chemical Industries Plc Amidine derivatives
ES8505199A1 (es) * 1982-10-21 1985-05-16 Lilly Industries Ltd Un procedimiento para la preparacion de derivados de difenilalquilenicos.
US4661505A (en) * 1982-11-03 1987-04-28 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
GB8318889D0 (en) * 1983-07-13 1983-08-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
DE3773240D1 (de) * 1986-03-28 1991-10-31 Otsuka Pharma Co Ltd Hydrochinolinverbindungen, diese enthaltende zusammensetzungen und verfahren zu ihrer herstellung.
KR940000785B1 (ko) * 1986-04-02 1994-01-31 오오쓰까세이야꾸 가부시끼가이샤 카르보스티릴 유도체 및 그의 염의 제조 방법
US5055481A (en) * 1989-03-24 1991-10-08 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrazole derivatives and aldose reductase inhibition therewith
US5047416A (en) * 1989-07-31 1991-09-10 Merck & Co., Inc. Triazole compounds and their use as transglutaminase inhibitors
US5177092A (en) * 1989-07-31 1993-01-05 Merck & Co., Inc. Medicinal use of certain tetrazolium salts
US5200419A (en) * 1990-05-21 1993-04-06 Warner-Lambert Company Substituted tetrazoles and derivatives thereof acting at muscarinic receptors
JPH04297466A (ja) * 1990-06-22 1992-10-21 Nippon Shinyaku Co Ltd テトラゾール誘導体及び医薬
HU209793B (en) * 1990-09-25 1994-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for the production of pyrido[1,2-a]pyrimidine-derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
JPH04244070A (ja) * 1991-01-18 1992-09-01 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd アルドース還元酵素阻害作用を有するテトラゾール酢酸誘導体
CN1037681C (zh) * 1991-01-31 1998-03-11 日本新药株式会社 四唑衍生物与医药
US5462934A (en) * 1992-03-09 1995-10-31 Takeda Chemical Industries Condensed heterocyclic ketone derivatives and their use
TW218875B (fi) * 1992-03-09 1994-01-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
AU2001250892A1 (en) 2000-03-20 2001-10-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing 6-hydroxy-3,4-dihydroquinolinone, cilostazol and n-(4-methoxyphenyl)-3-chloropropionamide
US6515128B2 (en) 2000-03-20 2003-02-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing cilostazol
US6825214B2 (en) 2000-08-14 2004-11-30 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Substantially pure cilostazol and processes for making same
AU2002354410A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-17 Japan Tobacco Inc. Triazole compound and medicinal use thereof
GB0316546D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
WO2021222773A1 (en) 2020-04-30 2021-11-04 MBI Distributing Compositions comprising n-acetyl methyl gaba and related methods

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2507337A (en) * 1946-06-12 1950-05-09 Bilhuber Inc E 1, 5-dialkyl tetrazoles and preparation thereof
US3578674A (en) * 1969-12-24 1971-05-11 Miles Lab Derivatives of tetrazolyl alkanoic acids
US3743646A (en) * 1970-11-09 1973-07-03 Miles Lab Amides of 3-(2-halophenyl-5-tetrazolyl)propionic acids
DE2147023C3 (de) * 1971-09-21 1982-04-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka Verfahren zur Herstellung von 1H- Tetrazol-Verbindungen
NL7414119A (nl) * 1973-10-31 1975-05-02 Fujisawa Pharmaceutical Co Werkwijze ter bereiding van 1h-tetrazool-5-thiol- derivaten en 1-gesubstitueerde 1h-tetrazool- -5-thiolen.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0035228A1 (en) 1981-09-09
FI810571L (fi) 1981-08-30
US4372953A (en) 1983-02-08
NO166320B (no) 1991-03-25
NO166320C (no) 1991-07-03
PT72569B (en) 1982-02-17
PT72569A (en) 1981-03-01
PH17406A (en) 1984-08-08
AU6763881A (en) 1981-09-03
FI73423C (fi) 1987-10-09
DK88081A (da) 1981-08-30
AU537266B2 (en) 1984-06-14
DE3167997D1 (en) 1985-02-14
EP0035228B1 (en) 1985-01-02
DK162524C (da) 1992-03-30
CA1162196A (en) 1984-02-14
DK162524B (da) 1991-11-11
NO810675L (no) 1981-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI73423B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma tetrazolderivat.
CA2917267C (en) Cyanotriazole compounds
CA2885180C (en) Orexin receptor antagonists which are [ortho bi-(hetero-)aryl]-[2-(meta bi-(hetero-)aryl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone derivatives
CA2637024C (en) Substituted imidazole derivatives, compositions, and methods of use as ptpase inhibitors
DE69115134T2 (de) Pyranderivate zur Verwendung als 5-Lipoxygenasehemmer.
US20190263797A1 (en) Benzimidazole-proline derivatives
JPH07267964A (ja) 新規ｎ−ヘテロ環状チエノチアジンカルボキシアミド、その製造方法及びその使用方法
MX2009001634A (es) Compuestos heterociclicos adecuados para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el nivel elevado de lipidos.
CA2580409A1 (en) Triazole derivative or salt thereof
CA2672776A1 (en) 2-substituted 5-membered heterocycles as scd inhibitors
EA012704B1 (ru) Новые фармацевтические соединения
CA2715947A1 (en) Heterocyclic inhibitors of stearoyl-coa desaturase
WO1997038977A1 (en) Aminoisoquinolines and aminothienopyridine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
CA2944115A1 (en) Sulfonamide compounds as voltage gated sodium channel modulators
EP0270091B1 (en) Imidazole derivatives, processes for the preparation of the same, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments of therapeutic value, and intermediates formed during said processes
EP0748317A1 (en) Novel thiazolidin-4-one derivatives
CS237348B2 (en) Processing of racemic or optically active 5-substituted oxazolidine-2,4-dione
Stojanovic et al. 4-Oxothiazolidines with exocyclic C= C double bond (s): synthesis, structure, reactions and biological activity
JPH0233017B2 (fi)
GB1564184A (en) Antiinflammatory 4,5-dicyclic-2-(substituted thio)-imidazoles and their corresponding sulphoxides and sulphones
JPH023786B2 (fi)
CA2156258A1 (en) Substituted heteroarylalkylthiopyridines for controlling helicobacter bacteria
KR840001570B1 (ko) 테트라졸 유도체의 제조방법
JP2933739B2 (ja) チアゾールまたはイミダゾール誘導体および抗潰瘍剤
AU2015222903B2 (en) Anti-amyloid compounds containing benzofurazan

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: OTSUKA PHARMACEUTICAL COMPANY, LIMITED