FI73412C - 2-methoxy-4-amino-5-alkylthio (or alkylsulfonyl) benzoic acid derivative. - Google Patents
2-methoxy-4-amino-5-alkylthio (or alkylsulfonyl) benzoic acid derivative. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73412C FI73412C FI861130A FI861130A FI73412C FI 73412 C FI73412 C FI 73412C FI 861130 A FI861130 A FI 861130A FI 861130 A FI861130 A FI 861130A FI 73412 C FI73412 C FI 73412C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amino
- methoxy
- ethyl
- pyrrolidylmethyl
- acid
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 73412 2-metoksi-4-amino-5-alkyylitio(tai alkyylisulfonyyli)bentsoe-happojohdannaisia1,73412 2-Methoxy-4-amino-5-alkylthio (or alkylsulfonyl) benzoic acid derivatives
Erotettu jakamalla hakemuksesta 790182 5Separated by application 790182 5
Keksintö koskee 2-metoksi-4-amino-5-alkyylitiobentsoe- happojohdannaisia, joiden kaava on II.The invention relates to 2-methoxy-4-amino-5-alkylthiobenzoic acid derivatives of formula II.
jc\jc \
COOHCOOH
10 OCH10 OCH
I XIAI XIA
nh2 15 jossa R2 on metyyli-, etyyli-, propyyli- tai isopropyyli-ryhmä.nh2 wherein R2 is a methyl, ethyl, propyl or isopropyl group.
Keksintö koskee myös 2-metoksi-4-amino-5-alkyyli- sulfonyylibentsoehappojohdannaisia, joiden kaava on II_The invention also relates to 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoic acid derivatives of formula II_
BB
COOHCOOH
20 (O' ^-OCH- I ΙΙβ R2°2S“"V/ nh2 25 jossa R2 tarkoittaa samaa kuin kaavassa llA·20 (O '^ -OCH- I ΙΙβ R2 ° 2S “" V / nh2 25 where R2 is the same as in formula IIA ·
Kaavan IIA ja ΙΙβ mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa terapeuttisesti aktiivisia 4-amino-5-alkyylisulfonyyli-orto-anisamideja, joiden kaava on ICompounds of formula IIA and ΙΙβ are useful as intermediates in the preparation of therapeutically active 4-amino-5-alkylsulfonyl-ortho-anisamides of formula I
30 _30 _
JONH—CH-_LJonh-CH-_L
V0CH3V0CH3
Ij Rj 1Ij Rj 1
35 R202S35 R202S
nh2 2 73412 jossa on metyyli-, etyyli-, propyyli- tai allyyliryhmä ja R2 tarkoittaa samaa kuin kaavoissa IIA ja ΙΙβ·nh2 2 73412 having a methyl, ethyl, propyl or allyl group and R2 has the same meaning as in formulas IIA and ΙΙβ ·
Kaavan (I) mukaiset 4-amino-5-alkyylisulfonyyli-orto-anisamidit ovat uusia, arvokkaita yhdisteitä, joilla 5 on antiemeettinen ja haavauman vastainen aktiviteetti, kuten seuraavista vertailukokeiden tuloksista ilmenee: Tutkitut kaavan (I) mukaiset yhdisteet 1: N-(etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidi 10 2: N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino- 5-etyylisulfonyylibentsamidi 3: N-(l-allyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino- 5-etyylisulfonyylibentsamidi 7: N-(1-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-15 5-propyylisulfonyylibentsamidi 8: N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfonyylibentsamidi 9: N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfonyylibentsamidi.The 4-amino-5-alkylsulfonyl-ortho-anisamides of the formula (I) are new, valuable compounds with antiemetic and antiulcer activity, as shown by the following results of the comparative experiments: The compounds of the formula (I) studied 1: N- (ethyl 2-Pyrrolidylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamide 2: N- (1-methyl-2-pyrrolidylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamide 3: N- (1- Allyl-2-pyrrolidylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamide 7: N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-propylsulfonylbenzamide 8: N- (1 -ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-methylsulfonylbenzamide 9: N- (1-methyl-2-pyrrolidylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-methylsulfonylbenzamide.
20 10:N-(1-propyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino- 5-etyylisulfonyylibentsamidi 11:N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-isopropyylisulfonyylibentsamidi10: N- (1-propyl-2-pyrrolidylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamide 11: N- (1-methyl-2-pyrrolidylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5- isopropyylisulfonyylibentsamidi
Vertailuyhdiste: N-(1-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli-25 2-metoksi-5-sulfamoyylibentsamidi (sulpiride)Reference compound: N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamide (sulpiride)
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.The results are shown in the following table.
fsxrX—fsxrX-
Yhdiste 12 3 7 8 9 10 11 piri- de 30 ED50 anti- 0,29 0,8 0,65 1,6 2,7 7 1,5 7,5 3,5 emeettinen (^ug/kg) ED-n haava- 1 0,4 0,65 3,2 3 1,14 2 7,5 110 35 uman vastainen (mg/kg) | | |Compound 12 3 7 8 9 10 11 pyride 30 ED50 anti-0.29 0.8 0.65 1.6 2.7 7 1.5 7.5 3.5 emetic (μg / kg) ED wound 1 0.4 0.65 3.2 3 1.14 2 7.5 110 35 Antimony (mg / kg) | |
IIII
3 734123,73412
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmään sisältyy 2-metoksi-4-amino-5-merkaptobentsoehapon käsittely alkyylisulfaatin kanssa, näin saadun kaavan II mukaisen 2-metoksi-4-amino-5-alkyylitiobentsoehapon hapettaminen vety-5 peroksidilla kaavan ΙΙβ mukaiseksi 2-metoksi-4-amino-5-alkyy-lisulfonyyli-bentsoehapoksi, jota tai sen aktiivista johdannaista (kuten sen happohalogenidia, alkyyliesteriä, reaktio-kykyistä esteriä, esimerkiksi metoksimetyyliesteriä tai syaanometyyliesteriä, aromaattista esteriä, N-hydroksi-imidi-10 esteriä, symmetristä anhydridia tai seka-anhydridia, joka on muodostettu esimerkiksi karboksyylihapon esteristä tai halogeenimuurahaishappoesteristä, atsidia, hydratsidia, atsolidia, hapanta isotiosyanaattia, triklooriasetofenonia tai trifenyylifosfiinijohdannaista) käsitellään sen jälkeen 15 amiinin kanssa, jonka kaava on IIIThe process for the preparation of the compounds of formula I involves the treatment of 2-methoxy-4-amino-5-mercaptobenzoic acid with alkyl sulphate, the oxidation of the 2-methoxy-4-amino-5-alkylthiobenzoic acid of formula II thus obtained with hydrogen-5 peroxide to give 2-methoxy-4 -amino-5-alkylsulfonyl-benzoic acid, or an active derivative thereof (such as its acid halide, alkyl ester, reactive ester, for example methoxymethyl ester or cyanomethyl ester, aromatic ester, N-hydroxyimide-10 ester, symmetrical anhydride anhydride formed, for example, from a carboxylic acid ester or haloformic acid ester, azide, hydrazide, azolid, acid isothiocyanate, trichloroacetophenone or triphenylphosphine derivative) is then treated with an amine of formula III
IIIIII
h2n - ch2 —k N ^ 20 Rj_ jossa tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, tai sen reaktio-kykyisen johdannaisen kanssa, kuten johdannaisen kanssa, jota on saatu antamalla amiinin reagoida fosforikloridin, fosforioksikloridin, dialkyyli-, diaryyli- tai ortofenyleeni-2 5 kloorifosfiitin, alkyyli- tai aryylidikloorifosfiitin kanssa amiinin isotiosyanaatin tai substituoidun urean tai sulfami-din kanssa.h2n to ch2 -k N2 is as defined in formula I, or with a reactive derivative thereof, such as a derivative obtained by reacting an amine with phosphorus chloride, phosphorus oxychloride, dialkyl, diaryl or orthophenylene-2 chlorophosphite, with an alkyl or aryl dichlorophosphite with an amine isothiocyanate or a substituted urea or sulfamide.
Amidointireaktio voidaan suorittaa in situ tai sen ^ jälkeen kun väliyhdisteenä muodostunut reaktiokykyinen johdannainen on eristetty.The amidation reaction can be carried out in situ or after the reactive derivative formed as an intermediate has been isolated.
Yhtä mahdollista on antaa vapaan hapon ja vapaan amiinin reagoida kondensointiaineen kuten piitetrakloridin, trikloorifenyylisilaanin, fosforihappoanhydridin, karbodi-imidin tai alkoksiasetyleenin läsnäollessa.It is equally possible to react the free acid and the free amine in the presence of a condensing agent such as silicon tetrachloride, trichlorophenylsilane, phosphoric anhydride, carbodiimide or alkoxyacetylene.
4 734124,73412
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan samalla tavoin valmistaa antamalla kaavan II mukaisen hapon tai sen edellä määritellyn aktiivisen johdannaisen reagoida dihalogeeni-alkyyliamiinin kanssa, jonka kaava on IVCompounds of formula I may be similarly prepared by reacting an acid of formula II or an active derivative thereof as defined above with a dihaloalkylamine of formula IV
55
/ \ IV/ \ IV
H2N - CH2__\ 1VH2N - CH2 __ \ 1V
x Hai Hai 'x Hai Hai '
10 j ossa Hai on kloori- tai bromiatomi, antamalla sen jälkeen saadun yhdisteen, jonka kaava on VIn 10 j, Hai is a chlorine or bromine atom, followed by administration of the resulting compound of formula V
/ \ CONHCH„ ~~~\ / ^ x Hai Hai 15 / 0CHo Y 3 v/ \ CONHCH „~~~ \ / ^ x Hai Hai 15 / 0CHo Y 3 v
R2°2SR2 2S °
nh2 20 reagoida amiinin kanssa, jonka kaava on: h2n - rx VI, 25 jossa on edellä määritelty.nh2 to react with an amine of formula: h2n - rx VI, 25 as defined above.
Amidointireaktio voidaan suorittaa liuotinta käyttäen tai ilman sitä.The amidation reaction can be carried out with or without a solvent.
Liuottimina käytettyjä systeemejä, jotka ovat neutraaleja amidointireaktion suhteen, ovat esim. alkoholit, poly-30 olit, ketonit, bentseeni, tolueeni, dioksaani, kloroformi tai dietyleeniglykoli-dimetyylieetteri. Liuottimena voidaan samalla tavoin käyttää raaka-aineena käytettävää amiinia käyttämällä tätä ylimäärin. Reaktioseoksen lämmittäminen amidoin-nin aikana, esim. edellä mainittujen liuottimien kiehumisläm-35 pötilassa, voi olla edullista.Solvent-neutral systems for the amidation reaction include, for example, alcohols, polyols, ketones, benzene, toluene, dioxane, chloroform or diethylene glycol dimethyl ether. The amine used as a raw material can be similarly used as a solvent by using this in excess. Heating the reaction mixture during amidation, e.g. at the boiling temperature of the above-mentioned solvents, may be advantageous.
Keksinnön oleellisten piirteiden valaisemiseksi seu-raavassa esitetään muutamia esimerkkejä.To illustrate the essential features of the invention, a few examples are given below.
Il 5 73412Il 5 73412
Esimerkki IExample I
N-(1-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino- 5-etyylisulfonyyli-bentsamidi 2-metoksi-4-amino-5-etyylitiobentsoehappo 5 159 g 2-metoksi-4-amino-5-merkaptobentsoehappoa, 3 3 355 cm vettä ja 160 cm kaustista soodaliuosta pannaan pulloon, johon on kiinnitetty jäähdyttäjä. Seosta lämmitetään kunnes kiinteä aine liukenee, sitten lisätään 123 g etyyli- 3 sulfaattia. Seos lämmitetään kiehuvaksi, lisätään 10 cm 10 30-prosenttista kaustista soodaliuosta ja sitten kiehutetaan 3 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään 800 cm vettä 3 ja liuos suodatetaan. Sakka, joka on saatu lisäämällä 100 cm väkevää suolahappoa eetterin läsnäollessa, suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan.N- (1-Ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl-benzamide 2-methoxy-4-amino-5-ethylthiobenzoic acid 5,159 g of 2-methoxy-4-amino-5-mercaptobenzoic acid , 3 3 355 cm of water and 160 cm of caustic soda solution are placed in a flask fitted with a condenser. The mixture is heated until the solid dissolves, then 123 g of ethyl sulfate are added. The mixture is heated to boiling, 10 cm 10 of 30% caustic soda solution is added and then boiled for 3 hours. After cooling, 800 cm of water 3 are added and the solution is filtered. The precipitate obtained by adding 100 cm of concentrated hydrochloric acid in the presence of ether is filtered off, washed with water and dried.
15 Saadaan 162 g 2-metoksi-4-amino-5-etyylitio-bentsoe- happoa (saanto 88 %).162 g of 2-methoxy-4-amino-5-ethylthio-benzoic acid are obtained (yield 88%).
2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsoehappo 123 g 2-metoksi-4-amino-5-etyylitiobentsoehappoa liuo- 3 tetaan kuumana 542 cm :iin etikkahappoa. Saatu liuos jäähdy-20 tetään 35 °C:een, sitten lisätään pienin erin 185 cm^ 131-vol. vetyperoksidia lämpötilan kohotessa 80 °C:een.2-Methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl-benzoic acid 123 g of 2-methoxy-4-amino-5-ethylthiobenzoic acid are dissolved hot in 542 cm of acetic acid. The resulting solution is cooled to 35 ° C, then a small portion of 185 cm -1 131 vol is added. hydrogen peroxide as the temperature rises to 80 ° C.
Lämpötila alennetaan 40 °C:een ja seosta pidetään tässä lämpötilassa muutamia tunteja, ja sitten jäähdytetään 10 °C:een.The temperature is lowered to 40 ° C and the mixture is kept at this temperature for a few hours, and then cooled to 10 ° C.
25 Muodostunut sakka suodatetaan erilleen, pestään etik- 3 kahapolla ja kuivataan, minkä jälkeen se liuotetaan 600 cm :iin 3 vettä ja 100 cm :iin 20-prosenttista ammoniakkia.The precipitate formed is filtered off, washed with acetic acid and dried, then dissolved in 600 cm 3 of water and 100 cm of 20% ammonia.
Sakka, jota muodostuu lisättäessä 70 cm^ väkevää suolahappoa, jäähdytetään, suodatetaan erilleen, pestään vedel-30 lä ja kuivataan.The precipitate formed on addition of 70 cm @ 2 concentrated hydrochloric acid is cooled, filtered off, washed with water and dried.
Saadaan 61,5 g 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsoehappo-hydraattia (saanto 42 %, sp. 95 - 100 °C).61.5 g of 2-methoxy-4-amino-5-ethylsulphonylbenzoic acid hydrate are obtained (yield 42%, m.p. 95-100 ° C).
N- (l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidi 35 81 g 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsoehap- 3 poa 3a 297 cm asetonia pannaan pulloon, johon on kiinnitetty sekoittaja, lämpömittari ja tiputussuppilo, ja sen jälkeen 6 73412 lisätään 33 g trietyyliamiinia. Liuos jäähdytetään 0 °C:een, minkä jälkeen lisätään 0-5 °C:ssa tiputtamalla 30 g etyyli-klooriformiaattia.N- (1-Ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl-benzamide 35 81 g of 2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl-benzoic acid 3a 297 cm of acetone are placed in a flask. , to which a stirrer, a thermometer and a dropping funnel are attached, and then 6 73412 33 g of triethylamine are added. The solution is cooled to 0 ° C, then 30 g of ethyl chloroformate are added dropwise at 0-5 ° C.
5-10 °C:ssa lisätään seosta sekoittaen tiputtamalla 5 51 g l-etyyli-2-amino-metyylipyrrolidiinia. Seosta sekoite taan 10 °C:ssa ja sitten ympäristön lämpötilassa. Saostuva trietyyliamiinihydrokloridi suodatetaan erilleen, minkä jälkeen asetoni tislataan pois. Jäännös liuotetaan 600 cm^riin vettä kaustisen soodaliuoksen läsnäollessa. Emäs kiteytyy 10 siementämisen jälkeen ja suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan.At 5-10 ° C, 51 g of 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidine are added dropwise with stirring. The mixture is stirred at 10 ° C and then at ambient temperature. The precipitated triethylamine hydrochloride is filtered off, after which the acetone is distilled off. The residue is dissolved in 600 cm @ 4 of water in the presence of a caustic soda solution. The base crystallizes after seeding and is filtered off, washed with water and dried.
Kun kiteet on puhdistettu hydrokloridikäsittelyn avulla ja kiteytyy uudelleen asetonista, saadaan 66 g ,ΛΙ-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli7-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-15 bentsamidia (saanto 61 %, sp. 126 - 127 °C).After purification of the crystals by hydrochloride treatment and recrystallization from acetone, 66 g of, ΛΙ-ethyl-2-pyrrolidylmethyl-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl-15-benzamide are obtained (yield 61%, m.p. 126-127 ° C). .
Esimerkki IIExample II
N-jQ-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli7-2-metoksi-4-amino- 5-etyylisulfonyyli-bentsamidi 144 g 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsoe-20 happoa, 440 cm asetonia ja 44,5 g trietyyliamiinia pannaan pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla ja tiputussuppilolla. Liuos jäähdytetään 0 °C:een, minkä jälkeen lisätään 0-15 °C:ssa tiputtamalla 48 g etyylikloori-formiaattia.N-N-methyl-2-pyrrolidylmethyl-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl-benzamide 144 g of 2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl-benzoic acid, 440 cm of acetone and 44.5 g of the triethylamine is placed in a flask equipped with a stirrer, a thermometer and a dropping funnel. The solution is cooled to 0 ° C, then 48 g of ethyl chloroformate are added dropwise at 0-15 ° C.
25 Seosta sekoitetaan 30 minuuttia 0-5 °C:ssa, minkä jälkeen lisätään tiputtamalla 5-10 °C:ssa 67 g 1-metyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia. Sen jälkeen seosta sekoitetaan ensin 10 °C:ssa ja sitten huoneen lämpötilassa. Saatu tuote 3 suodatetaan erilleen, pestään asetonilla, käsitellään 500 cm 30 kanssa vettä, sitten suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan .The mixture is stirred for 30 minutes at 0-5 ° C, after which 67 g of 1-methyl-2-aminomethylpyrrolidine are added dropwise at 5-10 ° C. The mixture is then stirred first at 10 ° C and then at room temperature. The product 3 obtained is filtered off, washed with acetone, treated with 500 cm <3> of water, then filtered, washed with water and dried.
Saatu aine kiteytetään uudelleen absoluuttisesta alkoholista ja puhdistetaan hydrokloridin avulla. Kiteyttämällä vielä uudelleen absoluuttisesta alkoholista saadaan 101 g 35 N-/T.-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli7-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia (saanto 65 %, sp. 157 -158 °C).The material obtained is recrystallized from absolute alcohol and purified by hydrochloride. Recrystallization from absolute alcohol gives 101 g of 35 N, N-methyl-2-pyrrolidylmethyl-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamide (yield 65%, m.p. 157-158 ° C).
v 73412v 73412
Esimerkki IIIExample III
N-/~I-a llyyli-2-pyrrolidyyl ime tyyl 17-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidi 132 g 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsoehap-3 5 poa, 510 cm asetonia ja 51,5 g trietyyliamiinia pannaan pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla ja tiputussuppilolla. Saatu liuos jäähdytetään 0 °C:een, minkä jälkeen lisätään 0-5 °C:ssa tiputtamalla 55,5 g etyyli-kloori f ormiaatt ia .N-N-allyl-2-pyrrolidylmethyl 17-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl-benzamide 132 g of 2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl-benzoic acid-3 5 poa, 510 cm of acetone and 51.5 g of triethylamine are placed in a flask equipped with a stirrer, a thermometer and a dropping funnel. The resulting solution is cooled to 0 ° C, then 55.5 g of ethyl chloroformate are added dropwise at 0-5 ° C.
10 Seosta sekoitetaan 30 minuuttia 5 °C:ssa, sitten li sätään 5-10 °C:ssa tiputtamalla 96 g l-allyyli-2-amino-metyylipyrrolidiinia. Seosta sekoitetaan 10 °C:ssa ja sitten huoneen lämpötilassa.The mixture is stirred for 30 minutes at 5 ° C, then 96 g of 1-allyl-2-aminomethylpyrrolidine are added dropwise at 5-10 ° C. The mixture is stirred at 10 ° C and then at room temperature.
Saostunut trietyyliamiinihydrokloridi suodatetaan 15 erilleen ja pestään asetonilla, minkä jälkeen asetoni tisla- 3 taan pois. Jäännös liuotetaan veteen ja 60 cm :iin väkevää suolahappoa, minkä jälkeen saatu liuos suodatetaan ja sitä käsitellään 30-prosenttisella kaustisella soodaliuoksella. Muodostunut öljy uutetaan metyleenikloridilla, sen jälkeen 20 orgaaninen liuos kuivataan kaliumkarbonaatilla ja metyleeni-kloridi tislataan pois.The precipitated triethylamine hydrochloride is filtered off and washed with acetone, after which the acetone is distilled off. The residue is dissolved in water and 60 cm of concentrated hydrochloric acid, after which the resulting solution is filtered and treated with 30% caustic soda solution. The resulting oil is extracted with methylene chloride, then the organic solution is dried over potassium carbonate and the methylene chloride is distilled off.
Puhdistamisen jälkeen saadaan 131 g N-/T.-allyyli-2-pyrrolidyylimetyyli7-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia (saanto 67 %, sp. 110 - 112 °C).After purification, 131 g of N- [T.-allyl-2-pyrrolidylmethyl] -2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamide are obtained (yield 67%, m.p. 110-112 ° C).
25 Esimerkki IV25 Example IV
N-/l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyy147~2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidin oikealle kiertävä tartraattiN-Ethyl-2-pyrrolidylmethyl-147-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamide dextrorotatory tartrate
Oikealle kiertävä N-/^l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyl47~ 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidi 30 Noudattamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä I 95 grammaa 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsoehappoa käsitellään 370 ml:aan asetonia liuotettuna, 37 gramman trietyy liamiini-erän läsnäollessa, 40 gramman kanssa etyyli-klooriformiaattia ja sitten 57 gramman kanssa oikealle kier-35 tävää l-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia.Right-rotating N - [(1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl-benzamide Following the same procedure as in Example I, 95 grams of 2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl-benzoic acid are treated Dissolved in 370 ml of acetone, in the presence of a 37 gram portion of triethylamine, with 40 grams of ethyl chloroformate and then with 57 grams of dextrorotatory 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidine.
Saadaan 115 g oikealle kiertävää N-/T.-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli7-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli- β 73412 bentsamidia (saanto 84 %) .115 g of dextrorotatory N- [T.-ethyl-2-pyrrolidylmethyl] -2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl-β 73412 benzamide are obtained (yield 84%).
N-Zl-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli7-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidin oikealle kiertävä tartraatti 133 g oikealle kiertävää N-ZTl-etyyli-2-pyrrolidyyli-5 metyyli7-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia liuotetaan 500 rahaan metanolia, minkä jälkeen lisätään 54 g oikealle kiertävää viinihappoa liuotettuna 80 ml:aan metanolia. Siementämisen jälkeen muodostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään metanolilla ja kuivataan.N-Z1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamide dextrorotatory tartrate 133 g of dextrorotatory N-ZT1-ethyl-2-pyrrolidyl-5-methyl-2-methoxy-4-amino-5 -ethylsulfonyl-benzamide is dissolved in 500 money of methanol, followed by the addition of 54 g of dextrorotatory tartaric acid dissolved in 80 ml of methanol. The crystals formed after seeding are filtered off, washed with methanol and dried.
10 Metanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen saa daan 106 g N-/3-etyyli-2-pyrrolidyylimetyylr7-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidin oikealle kiertävää tartraattia (saanto 56 %, sp. 98 - 108 °C,£°^.I7 20 °C 5-prosenttisessa vesiliuoksessa = +7 °, 5).After recrystallization from methanol, 106 g of N- (3-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamide dextrorotatory tartrate are obtained (yield 56%, m.p. 98-108 ° C,? .I7 20 ° C in 5% aqueous solution = +7 °, 5).
15 Esimerkki V15 Example V
N-£L-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli7-2-inetoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidin vasemmalle kiertävä tartraattiN-E-L-ethyl-2-pyrrolidylmethyl-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamide levorotatory tartrate
Vasemmalle kiertävä N-ZT.-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli7-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidi 20 Noudattamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä ILeft-turning N-ZT.-ethyl-2-pyrrolidylmethyl-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl-benzamide Following the same procedure as in Example I
104 grammaa 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentshappoa, liuotettuna 380 mlraan asetonia, käsitellään, 38 gramman tri-etyyliamiini-erän läsnäollessa, 41 gramman kanssa etyyli-klooriformiaattia ja sen jälkeen 58 gramman kanssa vasemmalle 25 kiertävää l-etyyli-2-aminometyyli-pyrrolidiinia.104 grams of 2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzic acid, dissolved in 380 ml of acetone, are treated, in the presence of a 38 gram portion of triethylamine, with 41 grams of ethyl chloroformate followed by 58 grams of levorotatory 1-ethyl -2-aminomethyl-pyrrolidine.
Saadaan 140 g vasemmalle kiertävää N-£l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli7-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia (saanto 100 %).140 g of levorotatory N-ε-ethyl-2-pyrrolidylmethyl-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulphonylbenzamide are obtained (yield 100%).
N-/3--etyyli-2-pyrrolidyylimetyyl i7-2-metoksi-4-amino-30 5-etyylisulfonyyli-bentsamidin vasemmalle kiertävä tartraatti 136 g vasemmalle kiertävää N-Z!]L-etyyli-2-pyrrolidyyli-metyyli7-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia liuotetaan 500 ml:aan metanolia, sitten lisätään 58 g vasemmalle kiertävää viinihappoa liuotettuna 70 mlraan metanolia.N- [3-ethyl-2-pyrrolidylmethyl] -2-methoxy-4-amino-30-ethylsulfonylbenzamide levorotatory tartrate 136 g levorotatory NZR] L-ethyl-2-pyrrolidylmethyl-2-methoxy 4-Amino-5-ethylsulfonyl-benzamide is dissolved in 500 ml of methanol, then 58 g of levorotatory tartaric acid dissolved in 70 ml of methanol are added.
35 Muodostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään metanolilla ja kuivataan.The crystals formed are filtered off, washed with methanol and dried.
Metanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen saali 9 73412 daan 103 g N-Z!-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli7-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidin vasemmalle kiertävää tartraattia (saanto 54 %, sp. 100 °C, 20 °C 5-prosent- tisessa vesiliuoksessa = -6 °, 3).After recrystallization from methanol, 103 g of 103 g of N, N-ethyl-2-pyrrolidylmethyl-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulphonylbenzamide levorotatory tartrate are obtained (yield 54%, m.p. 100 ° C, 20 ° C 5%). - in aqueous solution = -6 °, 3).
5 Esimerkki VI5 Example VI
Oikealle kiertävä N-ZJ-metyyli-^-pyrrolidyylimetyylj?-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidiN-ZJ-methyl-N-pyrrolidylmethyl-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamide
Noudattamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä I 115 grammaa 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsoehap-10 poa käsitellään 450 mitään asetonia liuotettuna, 46 gramman trietyyliamiini-erän läsnäollessa, 49 gramman kanssa etyyli-klooriformiaattia ja sen jälkeen 69 gramman kanssa oikealle kiertävää l-metyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia.Following the same procedure as in Example I, 115 grams of 2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl-benzoic acid-10a po are treated with 450 g of any acetone dissolved in the presence of a 46 g portion of triethylamine, 49 grams of ethyl chloroformate and then 69 grams to the right. circulating 1-methyl-2-aminomethylpyrrolidine.
Saadaan 69 g oikealle kiertävää N-ZZl-metyyli-2-15 pyrrolidyylimetyyli7-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia (saanto 44 %, sp. 125 - 126 °C, C^D 20 °C 5-prosenttisessa dimetyyliformamidiliuoksessa = +35,3 °). Esimerkki VII69 g of dextrorotatory N-ZZ1-methyl-2-15 pyrrolidylmethyl-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamide are obtained (yield 44%, m.p. 125-126 ° C, C in 1% dimethylformamide solution = + 35.3 °). Example VII
N- (l-e.tyyli-2-pyrrolidyylimetyyl i) -2-metoksi-4-amino-20 5-propyylisulfonyyli-bentsamidi 2-metoksi-4-amino-5-propyylitio-bentsoehappo Noudattamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä I ja käyttämällä lähtöaineena 2-metoksi-4-amino-5-merkapto-bentsoe-happoa, saadaan 2-metoksi-4-amino-5-propyylitio-bentsoehap-25 poa (sp. 104 - 105 °C).N- (L-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -2-methoxy-4-amino-20-propylsulfonylbenzamide 2-Methoxy-4-amino-5-propylthiobenzoic acid Following the same procedure as in Example I and using as starting material 2 -methoxy-4-amino-5-mercapto-benzoic acid, 2-methoxy-4-amino-5-propylthio-benzoic acid-25 poa is obtained (m.p. 104-105 ° C).
2-metoksi-4-amino-5-propyylisulfonyyli-bentsoehappo Noudattamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä I 137 grammaa 2-metoksi-4-amino-5-propyylitio-bentsoehappoa käsitellään 570 ml:aan etikkahappoa liuotettuna 233 ml:n kanssa 30 110-vol. vetyperoksidia. Saadaan 108 g 2-metoksi-4-amino-5- propyylisulfonyyli-bentsoehappoa (saanto 69 %, sp. 165 -166 °C).2-Methoxy-4-amino-5-propylsulfonyl-benzoic acid Following the same procedure as in Example I, 137 g of 2-methoxy-4-amino-5-propylthio-benzoic acid are dissolved in 570 ml of acetic acid dissolved in 233 ml of 30,110 vol. . hydrogen peroxide. 108 g of 2-methoxy-4-amino-5-propylsulfonyl-benzoic acid are obtained (yield 69%, m.p. 165-166 ° C).
N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-propyylisulfonyyli-bentsamidi 35 Noudattamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä IN- (1-Ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-propylsulfonyl-benzamide 35 Following the same procedure as in Example I
160 grammaa 2-metoksi-4-amino-5-propyylisulfonyylibcnt-soehappoa käsitellään 590 mitään asetonia liuotettuna, 59 10 7341 2 gramman trietyyliamiini-erän läsnäollessa, 64 gramman kanssa etyyliklooriformiaattia ja sitten 101 gramman kanssa 1-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia.160 grams of 2-methoxy-4-amino-5-propylsulfonylbenzoic acid are treated with 590 g of any acetone dissolved in the presence of a 2 gram portion of triethylamine, 64 grams of ethyl chloroformate and then 101 grams of 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidine.
Puhdistamisen jälkeen saadaan 151 g N-/l-etyyli-2-5 pyrrolidyylimetyyli7-2-metoksi-4-amino-5-propyylisulfonyyli-bentsamidia (saanto 67 %, sp. 105 - 106 °C).After purification, 151 g of N- [1-ethyl-2-5-pyrrolidylmethyl] -2-methoxy-4-amino-5-propylsulfonyl-benzamide are obtained (yield 67%, m.p. 105-106 ° C).
Esimerkki VIIIExample VIII
N-Z!-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli7-2-metoksi-4-amino- 5-metyylisulfonyyli-bentsamidi 10 2-metoksi-4-amino-5-metyylitio-bentsoehappoN-Z-Methyl-2-pyrrolidylmethyl-2-methoxy-4-amino-5-methylsulfonyl-benzamide 10-Methoxy-4-amino-5-methylthio-benzoic acid
Noudattamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä I ja käyttämällä lähtöaineena 2-metoksi-4-amino-5-merkapto-bentsoe-happoa, saadaan 2-metoksi-4-amino-5-metyylitio-bentsoehappoa (sp. 151 - 152 °C).Following the same procedure as in Example I and starting from 2-methoxy-4-amino-5-mercapto-benzoic acid, 2-methoxy-4-amino-5-methylthio-benzoic acid (m.p. 151-152 ° C) is obtained.
15 2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfonyyli-bentsoehappo15 2-Methoxy-4-amino-5-methylsulfonyl-benzoic acid
Noudattamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä I 159 grammaa 2-metoksi-4-amino-5-metyylitio-bentsoehappoa käsitellään 742 mlraan etikkahappoa liuotettuna 310 ml:n kanssa 110-vol. vetyperoksidia.Following the same procedure as in Example I, 159 grams of 2-methoxy-4-amino-5-methylthiobenzoic acid are treated with 7 ml of acetic acid dissolved in 310 ml of 110 vol. hydrogen peroxide.
20 Saadaan 114,5 g 2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfonyyli- bentsoehappoa (saanto 63 %, sp. 178 - 180 °C).114.5 g of 2-methoxy-4-amino-5-methylsulphonylbenzoic acid are obtained (yield 63%, m.p. 178-180 ° C).
N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfonyyli-bentsamidiN- (l-methyl-2-pyrrolidyylimetyyli) -2-methoxy-4-amino-5-methylsulfonyl-benzamide
Noudattamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä IFollowing the same procedure as in Example I
25 131 grammaa 2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfonyyli-bentsoe- happoa käsitellään 538 ml:aan asetonia liuotettuna, 54 gramman trietyyliamiini-erän läsnäollessa, 58,5 gramman kanssa etyyliklooriformiaattia ja sitten 73 gramman kanssa 1-metyyli 2-aminometyylipyrrolidiinia.25,131 grams of 2-methoxy-4-amino-5-methylsulfonylbenzoic acid dissolved in 538 ml of acetone in the presence of a 54 gram portion of triethylamine are treated with 58.5 grams of ethyl chloroformate and then with 73 grams of 1-methyl 2-aminomethylpyrrolidine. .
30 Muodostuneen aineen puhdistamisen jälkeen saadaan 114 g N-£l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli7-2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfonyyli-bentsamidia (saanto 62 %, sp. 190 -191 °C).After purification, 114 g of N, N-methyl-2-pyrrolidylmethyl-2-methoxy-4-amino-5-methylsulfonylbenzamide are obtained (yield 62%, m.p. 190-191 ° C).
Esimerkki IXExample IX
35 N-/l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli7-2-metoksi-4-amino- 5-metyylisulfonyyli-bentsamidi35 N- [1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl] -2-methoxy-4-amino-5-methylsulfonylbenzamide
Noudattamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä IFollowing the same procedure as in Example I
I! n 73412 129 grammaa 2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfonyyli-bentsoehap-poa liuotettuna 526 ml:aan asetonia käsitellään, 53 gramman trietyyliamiini-erän läsnäollessa, 57 gramman kanssa etyyli-klooriformiaattia ja sitten 81 gramman kanssa l-etyyli-2-5 aminonetyyli-pyrrolidiinia.I! n 73412 129 grams of 2-methoxy-4-amino-5-methylsulfonyl-benzoic acid dissolved in 526 ml of acetone are treated, in the presence of a 53 gram portion of triethylamine, with 57 grams of ethyl chloroformate and then with 81 grams of 1-ethyl-2 -5 aminonethyl pyrrolidine.
Muodostuneen aineen puhdistamisen jälkeen saadaan 96 g N-£l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli7-2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfonyyli-bentsamidia (saanto 52 %, sp. 151 - 151,5 °C).After purification, 96 g of N, N-ethyl-2-pyrrolidylmethyl-2-methoxy-4-amino-5-methylsulfonylbenzamide are obtained (yield 52%, m.p. 151-151.5 ° C).
10 Esimerkki X10 Example X
N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidin N-oksidi 2 litran pulloon, joka on varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla, pannaan 258,3 g N-(l-etyyli-2-pyrrolidyyli-15 metyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia ja 875 ml absoluuttista etanolia, ja sekoittaen lisätään 142 ml 110-vol. vetyperoksidia. Seosta lämmitetään 45 °C:ssa muutaman tunnin ajan, minkä jälkeen jäähdytetään 40 °C:een, ja lisätään vähitellen 2 g mangaanidioksidia.258.3 g of N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl-benzamide N-oxide are placed in a 2-liter flask equipped with a stirrer and a thermometer. -2-pyrrolidyl-15-methyl) -2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamide and 875 ml of absolute ethanol, and 142 ml of a 110 vol. hydrogen peroxide. The mixture is heated at 45 ° C for a few hours, then cooled to 40 ° C and 2 g of manganese dioxide are gradually added.
20 Puuhiilen lisäämisen ja suodattamisen jälkeen liuotin poistetaan vakuumissa. Saatu jäännös liuotetaan 200 ml:aan etanolia ja 150 mlraan asetonia, minkä jälkeen liuos suodatetaan ja suodos kaadetaan 2 l:aan etyylieetteriä. Muodostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään eetterillä ja kui-25 vataan.After addition of charcoal and filtration, the solvent is removed in vacuo. The residue obtained is dissolved in 200 ml of ethanol and 150 ml of acetone, after which the solution is filtered and the filtrate is poured into 2 l of ethyl ether. The crystals formed are filtered off, washed with ether and dried.
Saadaan 140 g N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia (sp. 190 °C hajoten, saanto 52 %).140 g of N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-ethylsulphonylbenzamide are obtained (m.p. 190 DEG C. with decomposition, yield 52%).
Esimerkki XIExample XI
30 N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino- 5-etyylisulfonyyli-bentsamidin N-oksidi 2 litran pulloon, joka on varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla, pannaan 248,5 g N-(l-metyyli-2-pyrrolidyyli-metyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia ja 35 875 ml absoluuttista etanolia, minkä jälkeen lisätään sekoit taen 142 ml 110-vol. vetyperoksidia. Seosta lämmitetään muutaman tunnin ajan 45 °C:ssa, minkä jälkeen jäähdytetään 12 7341 2 40 °C:een, ja lisätään vähitellen 2 g mangaanidioksidia.N-oxide of N- (1-methyl-2-pyrrolidylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl-benzamide A 24-liter flask equipped with a stirrer and a thermometer is charged with 248.5 g of N- (1- methyl-2-pyrrolidylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamide and 35,875 ml of absolute ethanol, followed by the addition of 142 ml of 110 vol. hydrogen peroxide. The mixture is heated for a few hours at 45 [deg.] C., then cooled to 72 [deg.] C. and 40 g, and 2 g of manganese dioxide are gradually added.
Liuos suodatetaan, minkä jälkeen liuotin poistetaan vakuumissa ja jäännös liuotetaan 500 ml:aan asetonia. Muodostuneet kiteet suodatetaan erilleen ja kuivataan, ja liuo-5 tetaan sitten litraan kuumaa etanolia. 20 gramman puuhiili-erän lisäämisen jälkeen liuos jäähdytetään ja kaadetaan sitten litraan etyylieetteriä. Muodostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään ja kuivataan.The solution is filtered, then the solvent is removed in vacuo and the residue is dissolved in 500 ml of acetone. The crystals formed are filtered off and dried, and then dissolved in a liter of hot ethanol. After adding a 20 gram portion of charcoal, the solution is cooled and then poured into one liter of ethyl ether. The formed crystals are filtered off, washed and dried.
Saadaan 190 g N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-10 metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidin N-oksidia (sp. 200 - 210 °C hajoten, saanto 73 %) .190 g of N-oxide of N- (1-methyl-2-pyrrolidylmethyl) -2-10-methoxy-4-amino-5-ethylsulphonyl-benzamide are obtained (m.p. 200-210 ° C with decomposition, yield 73%).
Esimerkki XIIExample XII
N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidi 15 Etyylivetykarbonaatin ja 2-metoksi-4-amino-5-etyyli- sulfonyyli-bentsoehapon seka-anhydridiN- (1-Ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamide Mixed anhydride of ethyl hydrogen carbonate and 2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzoic acid
Pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla, jäähdyttäjällä ja tiputussuppilolla, pannaan 77,7 g 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsoehappoa ja 500 ml 20 kuivaa dioksaania, ja lisätään tiputtamalla 30,3 g trietyyli-amiinia.77.7 g of 2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzoic acid and 500 ml of dry dioxane are placed in a flask equipped with a stirrer, a thermometer, a condenser and a dropping funnel, and 30.3 g of triethylamine are added dropwise.
Seos jäähdytetään 20 °C:een ja sitten lisätään tiputtamalla 32,5 g etyyliklooriformiaattia pitämällä lämpötila 20 °C:ssa. Seosta sekoitetaan ja se suodatetaan, ja suodos 25 haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotetaan 500 ml:aai hiilitetrakloridia, minkä jälkeen kiteytyminen käynnistetään siementämällä.The mixture is cooled to 20 ° C and then 32.5 g of ethyl chloroformate are added dropwise keeping the temperature at 20 ° C. The mixture is stirred and filtered, and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in 500 ml of carbon tetrachloride, after which crystallization is initiated by seeding.
Seosta jäähdytettäessä muodostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään ja sen jälkeen kuivataan.The crystals formed on cooling the mixture are filtered off, washed and then dried.
30 Saadaan 74 g anhydridiä (sp. 77 °C, saanto 74,5 %).74 g of anhydride are obtained (m.p. 77 ° C, yield 74.5%).
N-(2,5-diklooripentyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyyli-sulfonyyli-bentsamidiN- (2,5-diklooripentyyli) -2-methoxy-4-amino-5-ethyl-sulfonyl-benzamide
Pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla ja jäähdyttäjällä, pannaan 4,33 g 2,5-diklooripentyy-35 liamiini-hydrokloridia, 65 ml dimetyyliformamidia ja 2,27 g trietyyliamiinia, ja sen jälkeen 7,47 g etyylivetykarbonaatin ja 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsoehapon seka-A flask equipped with a stirrer, thermometer and condenser is charged with 4.33 g of 2,5-dichloropentyl-35-lamine hydrochloride, 65 ml of dimethylformamide and 2.27 g of triethylamine, followed by 7.47 g of ethyl hydrogen carbonate and 2-methoxy- 4-Amino-5-ethylsulfonyl-benzoic acid mixed
IIII
13 7341 2 anhydridiä.13 7341 2 anhydrides.
Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa tunnin ajan, minkä jälkeen lisätään 100 ml vettä ja 10 ml suolahappoa.The mixture is stirred at room temperature for one hour, then 100 ml of water and 10 ml of hydrochloric acid are added.
Saatu suspensio haihdutetaan kuiviin vakuumissa, min-5 kä jälkeen jäännös liuotetaan 100 ml:aan vettä. Muodostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan sen jälkeen uunissa 50 °C:ssa.The suspension obtained is evaporated to dryness in vacuo, after which time the residue is dissolved in 100 ml of water. The formed crystals are filtered off, washed with water and then dried in an oven at 50 ° C.
Saadaan 6,5 g N-(2,5-diklooripentyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia (sp. 109 °C, saanto 10 73 %) .6.5 g of N- (2,5-dichloropentyl) -2-methoxy-4-amino-5-ethylsulphonylbenzamide are obtained (m.p. 109 ° C, yield 73%).
N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidia 5,95 g N-(2,5-diklooripentyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidia ja 22 ml 56-prosenttista etyyli-15 amiinin vesiliuosta pannaan sekoittajalla varustettuun pulloon.N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamide 5.95 g of N- (2,5-dichloropentyl) -2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamide and 22 ml of a 56% aqueous solution of ethyl-15 amine is placed in a flask equipped with a stirrer.
Seosta sekoitetaan kunnes kiinteät aineet ovat liuenneet täydellisesti, minkä jälkeen liuosta lämmitetään uunissa 40 - 45 °C:ssa kunnes reaktio on päättynyt.The mixture is stirred until the solids are completely dissolved, then the solution is heated in an oven at 40-45 ° C until the reaction is complete.
20 Liuotin haihdutetaan pois, minkä jälkeen jäännöstä kä sitellään 100 ml:n kanssa vettä ja 5 ml:n kanssa kaustista soodaliuosta.The solvent is evaporated off and the residue is taken up in 100 ml of water and 5 ml of caustic soda solution.
Kaksi kertaa metyleenikloridilla suoritetun uuttamisen jälkeen orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla 25 ja suodatetaan, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan pois vakuumissa .After extraction twice with methylene chloride, the organic phase is dried over magnesium sulphate and filtered, after which the solvent is evaporated off under vacuum.
Jäännös liuotetaan kiehumispisteessä olevaan 10 ml-.aan asetonia, minkä jälkeen jäähdytettäessä muodostuvat kiteet suodatetaan erilleen ja kuivataan uunissa 50 °C:ssa.The residue is dissolved in 10 ml of acetone at the boiling point, after which the crystals formed on cooling are filtered off and dried in an oven at 50 ° C.
30 Saadaan 3 g N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2- metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia (sp. 125 °C, saanto 54 %).3 g of N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-ethylsulphonylbenzamide are obtained (m.p. 125 ° C, yield 54%).
Claims (6)
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7801632 | 1978-01-20 | ||
FR7801632A FR2415099A1 (en) | 1978-01-20 | 1978-01-20 | NEW DERIVATIVES OF 4-AMINO-5-ALKYLSULFONYL ORTHO-ANISAMIDES, THEIR METHODS OF PREPARATION AND THEIR APPLICATION AS PSYCHOTROPES |
FI790182 | 1979-01-19 | ||
FI790182A FI71126C (en) | 1978-01-20 | 1979-01-19 | PROCEDURE FOR THE FRAMSTATION OF N- (1-ALKYL-ELLER ALLYL-2-PYRROLIDINYLMETHYL) -2-METHOXY-4-AMINO--5-ALKYL SULPHONYL BENZENIDE |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI861130A FI861130A (en) | 1986-03-18 |
FI861130A0 FI861130A0 (en) | 1986-03-18 |
FI73412B FI73412B (en) | 1987-06-30 |
FI73412C true FI73412C (en) | 1987-10-09 |
Family
ID=26157008
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI861130A FI73412C (en) | 1978-01-20 | 1986-03-18 | 2-methoxy-4-amino-5-alkylthio (or alkylsulfonyl) benzoic acid derivative. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI73412C (en) |
-
1986
- 1986-03-18 FI FI861130A patent/FI73412C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI73412B (en) | 1987-06-30 |
FI861130A (en) | 1986-03-18 |
FI861130A0 (en) | 1986-03-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1215708A (en) | New process for the synthesis of pyrido-imidazo- rifamycins | |
US4029673A (en) | N-(1-benzyl pyrrolidinyl 2-alkyl) substituted benzamides and derivatives thereof | |
BG108090A (en) | Process for the preparation of mesylates of piperazine derivatives | |
EP0523244B1 (en) | Salt of dithiocarbamic acid, production thereof, and production of isothiocyanate from said salt | |
FI73412C (en) | 2-methoxy-4-amino-5-alkylthio (or alkylsulfonyl) benzoic acid derivative. | |
JPH01106865A (en) | Manufacture of pyridine derivative | |
US4075409A (en) | Benzophenone derivatives | |
IL93393A (en) | Process for the preparation of omicron-carboxypyridyl and omicron-carboxyquinolyl- imidazolinones | |
US4421919A (en) | 4-Oximino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives | |
US3378592A (en) | Process for the production of 3, 4-dihydroxybenzyloxyaminehydrobromide | |
JP3046258B2 (en) | Method for producing 1-chlorocarbonyl-4-piperidinopiperidine or hydrochloride thereof | |
KR100281826B1 (en) | Acylation Method of Amine Using N, N-Diacylimidazolone Derivatives | |
JPS6242902B2 (en) | ||
GB2092130A (en) | 4-Oximino-1,2,3,4- tetrahydroquinoline Derivatives | |
KR100281827B1 (en) | Acylation of amines using n,n-diacylimidazolone derivatives | |
KR100280423B1 (en) | Acylation of amines using n,n-diacylimidazolone derivatives | |
CA1044240A (en) | Process for the preparation of 2-arylamino-2-imidazoline derivatives | |
EP1306366A2 (en) | New dibenzosuberone derivatives | |
US2538139A (en) | Biotin derivatives and processes of preparing the same | |
US4459415A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
US3346638A (en) | Alpha-phenyl-2-amino-benzylmercaptanes | |
KR940009935B1 (en) | N-benzoyl-c-thiophenoxyimidoyl chloride derivatives and manufacturing method thereof | |
KR860000671B1 (en) | Process for preparing piperazinyl derivatives of quinoline carboxylic acid | |
KR800001133B1 (en) | Process for preparing 5-sulfamoyl benzoic acid substituted by heterocyclic compound | |
WO2023006986A1 (en) | Method for preparing and purifying an agent suitable for treating anemia |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired |
Owner name: SOCIETE D ETUDES SCIENTIFIQUES ET |