FI72651C - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV EN LAONGTIDSVERKANDE INJEKTIONSLOESNING AV SULFAMETAZIN. - Google Patents

Description

1 726511 72651

Menetelmä pitkävaikutteisen sulfametatsiiniruiskeliuoksen valmistamiseksiMethod for preparing a long-acting sulfamethazine injection solution

Jakamalla erotettu hakemuksesta 802096 5 Tämä keksintö käsittelee farmaseuttiseen käyttöön soveltuvien sulfonamidiliuosten valmistusta, tarkemmin sanoen menetelmää, jolla valmistetaan sulfametatsiinin ruiskutettavia vesipitoisia liuoksia N-metyylipyrrolidonissa.This invention relates to the preparation of sulfonamide solutions suitable for pharmaceutical use, and more particularly to a process for preparing injectable aqueous solutions of sulfamethazine in N-methylpyrrolidone.

10 US-patenttiin nro 3 551 564 kuuluvat seuraavia veteen sekoittuvia liuottimia sisältävät parenteraaliset sulfametok-satsolin ja trimetoprimin liuokset: tetrahydrofuryylialkoho-lin polyetyleeniglykolieetterit, dimetyyliformamidi, dimetyy-lisulfoksidi, dimetyyliasetamidi, dietyyliasetamidi, 1,2-15 propyleeniglykoli, di-(1,2-propyleeniglykoli), 1,3-butyleeni-glykoli, glyserolidormaali, dietyleeniglykoli ja 2-15 ety-leenioksidiryhmää sisältävä polyetyleeniglykoli.U.S. Patent No. 3,551,564 discloses parenteral solutions of sulfamethoxazole and trimethoprim containing the following water-miscible solvents: polyethylene glycol ethers of tetrahydrofuryl alcohol, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, diethylacetamide, 1,2-15 propylene -propylene glycol), 1,3-butylene glycol, glycerol formal, diethylene glycol and polyethylene glycol containing 2-15 ethylene oxide groups.

US-patenttiin nro 3 985 876 kuuluvat trimetoprimin liuokset eri sulfonamidien kanssa sisältäen sulfametoksatso-20 Iin ja sulfadoksiinin seoksessa, joka sisältää 10-60 % vettä ja 30-90 % orgaanisia liuottimia kuten dimetyyli- ja dietyyliasetamidi, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, glysero-liformaali ja eri glykoleita.U.S. Patent No. 3,985,876 discloses solutions of trimethoprim with various sulfonamides, including sulfamethoxazole-20 and a mixture of sulfadoxine containing 10-60% water and 30-90% organic solvents such as dimethyl and diethylacetamide, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, glycerol formal and different glycols.

US-patenttiin nro 4 018 889 kuuluvat noin 1-40 % 25 oksitetrasykliiniä vesipitoisessa sideaineessa, joka sisäl tää noin 10-50 % painosta 2-pyrrolidonia, noin 0,8-1,3 moo-liosuutta farmaseuttisesti hyväksyttävää mainittuun liuokseen liukenevaa magnesiumyhdistettä, sisältävät oksitetrasyk-liiniliuokset, jolloin mainitun liuoksen pH-arvo on alueel-30 la noin 7,5-9,5.U.S. Patent No. 4,018,889 discloses containing about 1-40% oxytetracycline in an aqueous binder containing about 10-50% by weight of 2-pyrrolidone, about 0.8-1.3 molar proportions of a pharmaceutically acceptable magnesium compound soluble in said solution. oxytetracycline solutions, wherein the pH of said solution is in the range of about 7.5 to 9.5.

Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan aikaan pitkävaikutteinen nestemäinen ruiskutettava sulfonamidiseos, joka sisältää noin 5-25 % paino/tilavuus sulfonamidia, joka on sulfametatsiini, 40-65 %:ssa paino/tilavuus oheisliuotinta, 35 joka on N-metyylipyrrolidoni. Edullinen sulfametatsiinin vä-- kevyys on 15-20 % paino/tilavuus.The process of this invention provides a long acting liquid injectable sulfonamide mixture containing about 5-25% w / v of a sulfonamide which is sulfamethazine, 40-65% w / v of a co-solvent which is N-methylpyrrolidone. The preferred sulfamethazine concentration is 15-20% w / v.

2 726512 72651

Sulfametatsiini tunnetaan myös N -(4,6-dimetyyli-4-pyrimidinyyli)sulfanaliiniamidina.Sulfamethazine is also known as N- (4,6-dimethyl-4-pyrimidinyl) sulfanalinamide.

Näiden seosten pH-arvo säädetään tarvittaessa välille pH 5-9,5. pH voidaan säätää farmaseuttisesti hyväksyttävän 5 emäksen avulla, kuten monoetanoliamiini.The pH of these mixtures is adjusted to pH 5-9.5, if necessary. The pH can be adjusted with a pharmaceutically acceptable base such as monoethanolamine.

Vapaavalintaisena aineosana näissä seoksissa voi myös olla läsnä polyvinyylipyrrolidonia, jonka molekyylipaino on välillä noin 5 000 ja 100 000 (K—12 — 30) väkevyytenä noin 1-5 % paino/tilavuus.Optionally, polyvinylpyrrolidone having a molecular weight of between about 5,000 and 100,000 (K-12-30) at a concentration of about 1-5% w / v may be present as an optional ingredient.

10 Tämän keksinnön mukainen edullinen polyvinyylipyrroli- doni on keskimääräiseltä molekyylipainoltaan noin 10 000 -17 000 (jossa K-arvo = 17). Se on läsnä osittain oheisliuotti-mena ja se voi parantaa kudoksen sietoa.The preferred polyvinylpyrrolidone of this invention has an average molecular weight of about 10,000 to 17,000 (where K value = 17). It is present in part as a co-solvent and can improve tissue tolerance.

Vapaavalintaisina oheisliuottimina voi läsnä olla 15 aineosia kuten propyleeniglykolia, polyetyleeniglykoleita, bentsyylialkoholia, dimetyyliasetamidia, etyylilaktaattia ja glyseroliformaalia väkevyyksinä noin 0,5-30 % paino/tilavuus.Optional co-solvents may include ingredients such as propylene glycol, polyethylene glycols, benzyl alcohol, dimethylacetamide, ethyl lactate and glycerol formal in concentrations of about 0.5-30% w / v.

Näiden liuosten stabiilisuutta terapeuttisesti annettaviksi parannetaan vielä edelleen käyttämällä antioksidant-20 tia kuten monotioglyseroli pitoisuuksissa noin 0,1-1 % paino/-tilavuus.The stability of these solutions for therapeutic administration is further enhanced by the use of an antioxidant such as monothioglycerol at concentrations of about 0.1-1% w / v.

Näisen sulfonamidiseosten ensisijainen käyttö on pa-renteraalisena seoksena.The preferred use of such sulfonamide mixtures is as a parenteral mixture.

Tämän keksinnön mukaiset sulfonamidiantibioottiseokset 25 on helppo ruiskuttaa laajalla lämpötila-alueella ja ne ovat tyydyttäviä fysikaaliselta ja kemialliselta stabiilisuusnäkö-kohdalta.The sulfonamide antibiotic compositions 25 of this invention are easy to inject over a wide temperature range and are satisfactory from the point of view of physical and chemical stability.

Nämä liuokset tuottavat pidennetyn tehokkaan pitoisuuden vereen ja ne ovat hyvin siedettäviä ja eroavat siten ny-30 kyisin käytössä olevista erittäin emäksisistä sulfonamidien vesiliuoksista, jotka ovat lyhytvaikutteisia veressä esiintyvien pitoisuuksien suhteen ja joiden käyttö usein aiheuttaa kudosvaurioita.These solutions produce an extended effective concentration in the blood and are well tolerated and thus differ from the highly basic aqueous solutions of sulfonamides currently in use, which are short-acting in terms of blood levels and whose use often causes tissue damage.

Tämän keksinnön mukaiset seokset valmistetaan edulli-35 sesti sekoittamalla oheisliuotin veden ja muiden mahdollisesti läsnä olevien oheisliuottimien kanssa. Sitten sulfametat- 3 72651 siini lisätään ja sekoitetaan, kunnes liuos on kirkas. Sitten pH säädetään halutulle alueelle. Mikäli polyvinyylipyrro-lidoni sisältyy seokseen, se lisätään veteen oheisliuottimen sekoittamisen yhteydessä.The compositions of this invention are preferably prepared by mixing the co-solvent with water and any other co-solvents present. Sulfamethazine is then added and stirred until the solution is clear. The pH is then adjusted to the desired range. If polyvinylpyrrolidone is included in the mixture, it is added to the water while mixing the co-solvent.

5 Esillä olevaa keksintöä kuvaavat seuraavat esimerkit.The following examples illustrate the present invention.

Olisi kuitenkin ymmärrettävä, että keksintö ei rajoitu näiden esimerkkien erityisiin yksityiskohtiin.It should be understood, however, that the invention is not limited to the specific details of these examples.

Esimerkit 1 ja 2Examples 1 and 2

Seuraavat liuokset valmistettiin liuottamalla kaikki 10 aineosat veteen, jolloin sulfametatsiini lisättiin viimeiseksi.The following solutions were prepared by dissolving all 10 ingredients in water, with sulfamethazine being added last.

g/100 mlg / 100 ml

Esimerkki 1 Esimerkki 2 15 Sulfametatsiini 20,00 20,00 N-metyylipyrrolidoni 63,50 40,00Example 1 Example 2 Sulfamethazine 20.00 20.00 N-methylpyrrolidone 63.50 40.00

Glyseroliformaali - 37,50Glycerol formal - 37.50

Polyvinyylipyrrolidoni (K = 17) 5,00 5,00Polyvinylpyrrolidone (K = 17) 5.00 5.00

Bentsyylialkoholi 0,90 0,90 2Q Monotioglyseroli 0,20 0,20Benzyl alcohol 0.90 0.90 2Q Monothioglycerol 0.20 0.20

Vesi q s ad 100 ml 100 ml PH 7,5 7,0Water q s gives 100 ml 100 ml PH 7.5 7.0

Viskositeetti mm^/s 25°C:ssa 18 23 25 Esimerkki 3Viscosity mm / s at 25 ° C 18 23 25 Example 3

Valmisteita, jotka sisälsivät 200 mg/ml sulfametat-siinia N-metyylipyrrolidonin vesiliuoksessa, annettiin ruiskeella lihakseen sioille 135 mg/kg annoksena. Ruiskeen jälkeiset plasmapitoisuudet on annettu alla. Vertaoluliuos si-30 sälsi 200 mg/ml sulfametatsiinia vedessä pH:ssa 10,4.Preparations containing 200 mg / ml sulfamethazine in aqueous N-methylpyrrolidone solution were administered intramuscularly to pigs at a dose of 135 mg / kg. Post-injection plasma concentrations are given below. The reference solution si-30 contained 200 mg / ml sulfamethazine in water at pH 10.4.

4 726514 72651

Annoksen jälkeinen Esimerkki Esimerkki Vertailu aika (tuntia) 4 102 118 109 7 91 116 97 5 24 44 60 34 48 23 22 8 72 9 12 - 96 2 g 10Post-dose Example Example Comparison time (hours) 4 102 118 109 7 91 116 97 5 24 44 60 34 48 23 22 8 72 9 12 - 96 2 g 10

Kuten voidaan todeta käyttämällä N-metyylipyrrolido-nia oheisliuottimena plasmapitoisuudet pitkittyvät verrattuina tuloksiin, jotka saadaan natriumsuolan vesliuosta käyttämällä.As can be seen, by using N-methylpyrrolidone as a co-solvent, the plasma concentrations are prolonged compared to the results obtained by using an aqueous sodium salt solution.

Claims (5)

5 726515 72651 1. Menetelmä pitkävaikutteisen, nestemäisen sulfa-metatsiiniruiskeliuoksen valmistamiseksi, tunnettu 5 siitä, että sulfametatsiini liuotetaan N-metyylipyrrolido- nin vesiliuokseen, joka halutaessa sisältää polyvinyyli-pyrrolidonia, propyleeniglykolia, jotain polyetyleeniglyko-lia, bentsyylialkoholia, dimetyyliasetamidia, etyylilaktaat-tia, tai glyseroliformaalia ja haluttaessa säädetään pH ar- 10 voon noin 5-9,5.A process for preparing a long-acting liquid sulfa-metazine injection solution, characterized in that sulfamethazine is dissolved in an aqueous solution of N-methylpyrrolidone containing, if desired, polyvinylpyrrolidone, propylene glycol, glycol-ethylamine and ethyl ethyl, ethyl alcohol, dimethyl alcohol, benzyl alcohol, if desired, the pH is adjusted to about 5-9.5. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 15-20 % paino/tilavuus sulfametatsii-nia liuotetaan N-metyylipyrrolidonin vesiliuokseen, jolloin N-metyylipyrrolidonia käytetään noin 40-65 % paino/tilavuus 15 mainitusta liuoksesta.A process according to claim 1, characterized in that 15-20% w / v sulfamethazine is dissolved in an aqueous solution of N-methylpyrrolidone, wherein N-methylpyrrolidone is used in about 40-65% w / v of said solution. 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että läsnä on myös polyvinyylipyrro-lidonia keskimääräiseltä molekyylipainoltaan noin 5 000 -100 000 väkevyytenä noin 1-5 % paino/tilavuus.Process according to Claim 1 or 2, characterized in that polyvinylpyrrolidone with an average molecular weight of about 5,000 to 100,000 is also present in a concentration of about 1 to 5% w / v. 5. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että propyleeniglykloa, jotain poly-etyleeniglykolia, bentsyylialkoholia, dimetyyliasetamidia, etyylilaktaattia tai glyseroliformaalia on myös läsnä väkevyytenä noin 0,5-30 % paino/tilavuus.Process according to Claim 1, 2 or 3, characterized in that propylene glycol, a polyethylene glycol, benzyl alcohol, dimethylacetamide, ethyl lactate or glycerol formal is also present in a concentration of about 0.5 to 30% w / v.