FI70022B - SAOSOM MELLANPRODUKTER ANVAENDBARA 2-CHLORADENINDERIVAT - Google Patents

Description

1 70022 Välituotteina käyttökelpoisia 2-klooriadeniinijohdannaisia1 70022 2-Chloroadenine derivatives useful as intermediates

Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 841219 5 Keksintö koskee uusia 2-klooriadeniinijohdannaisia, joiden kaava on NH2 „xX> ™The invention relates to novel 2-chloroadenine derivatives of the formula NH 2 "xX> ™

C1 IC1 I

R1 15 jossa kaavassa on 2-sykloheksenyyli tai sykloheksyyli.R15 wherein 2 is cyclohexenyl or cyclohexyl.

Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää välituotteina valmistettaessa 2-alkoksiadeniinijohdannaisia, joiden kaava on 20 nh2 rV> „ 25 jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja R on _g-alkyyli. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia ei-adrena-liini-vaikutteisina keuhkoputkea laajentavina aineina.Compounds of formula II may be used as intermediates in the preparation of 2-alkoxyadenine derivatives of formula 20 wherein R 1 is as defined above and R is C 1-6 alkyl. The compounds of formula I are useful as non-Adrena-line bronchodilators.

30 Teofylliini, jota normaalisti annetaan etyleenidi- amiinisuolana (aminofylliini) tai koliinisuolana, on tehokas ja käyttökelpoinen yleisesti keuhkoastman hoitoon määrätty ei-adrenaliinivaikutteinen keuhkoputkea laajentava aine. Hyvän liukoisuutensa vuoksi aminofylliiniä on vuosia 35 pidetty tehokkaana suun kautta annettavana kauhkoputkea 2 70022 laajentavana aineena. Aminofylliinillä tiedetään kuitenkin olevan tiettyjä haittoja. Se aiheuttaa esimerkiksi suolis-tohäiriöitä ja sydänverisuoniin ja keskushermostoon kohdistuvia sivuvaikutuksia, mikä on antanut aiheen etsiä 5 uusia ei-adrenaliinivaikutteisia keuhkoputkia laajentavia aineita, joilla olisi edullisempia ominaisuuksia, kuten voimakkaampi vaikutus ja/tai vähäisemmät sivuvaikutukset.Theophylline, which is normally administered as the ethylenediamine salt (aminophylline) or the choline salt, is an effective and useful non-adrenaline-induced bronchodilator commonly prescribed for the treatment of asthma. Due to its good solubility, aminophylline has been considered an effective oral telescoping agent for 2,70022 years. However, aminophylline is known to have certain disadvantages. For example, it causes intestinal disorders and side effects on the cardiovascular and central nervous systems, which has led to the search for 5 new non-adrenaline-acting bronchodilators with more advantageous properties, such as a stronger effect and / or fewer side effects.

Patentti- ja tieteellisessä kirjallisuudessa on kuvattu suuri määrä erilaisia puriinijohdannaisia. Esimerk- 10 keinä mainittakoon seuraavat julkaisut: 1. J. Am. Chem. Soc., 81, 197-201 (1959), jossa kuvataan kaavan nh2 15 20 mukaisten yhdisteiden synteesiä, jolloin R on sykloheksvy-li tai 2-sykloheksyyli. Nämä yhdisteet ovat potentiaalisia syöpälääkkeitä.A large number of different purine derivatives have been described in the patent and scientific literature. Examples include the following publications: 1. J. Am. Chem. Soc., 81, 197-201 (1959), which describes the synthesis of compounds of formula nh2 15, wherein R is cyclohexyl or 2-cyclohexyl. These compounds are potential anticancer drugs.

2. US-patentti 3 917 837, jossa kuvataan kaavan2. U.S. Patent 3,917,837, which describes a formula

25 XV25 XV

Jv - -°HJv - - ° H

30 mukaisen yhdisteen käyttöä tulehdusta ehkäisevänä aineena.The use of a compound of claim 30 as an anti-inflammatory agent.

3. US-patentti 3 930 005, jossa kuvataan yhdisteitä, joiden kaava on 3 70022 R2^h-^R3 I ![ / C Ri /U.S. Patent 3,930,005, which describes compounds of the formula 3,70022 R 2 H 2 R 3 I [/ C R 1]

Cfl2 fj jossa R2 ja R^ voivat tarkoittaa mm. vetyä ja R^ voi tar- 10 koittaa mm. alempaa alkoksia. Yhdisteillä ilmoitetaan olevan tulehdusta ehkäisevä vaikutus.Cfl2 fj where R2 and R1 can mean e.g. hydrogen and R 2 may mean e.g. lower alkoxy. The compounds are reported to have anti-inflammatory activity.

4. BE-patentti 853 086 (Farmdoc 70719Y), jossa kuvataan yhdisteitä, joiden kaava on x5 j4. BE patent 853 086 (Farmdoc 70719Y), which describes compounds of the formula x5 j

Cy> 20 jossa (a) X on C^_g-alkoksi tai -NHR, R on H tai alempi alkyyli, Y on C^_g-alkyyli, C3_^Q-sykloalkyyli tai -hydrok-sisykloalkyvli, fenyyli, halogeenifenyyli, trifluorimetyy-lifenyyli, enintään 12 hiiliatomia sisältävä bisykloalkyyli 25 tai hydroksi-bisykloalkyyli, tai -AR^", A on metyleeni tai etyleeni, R^ on fenyyli, halogeenifenyyli, trifluori-metyv- li-fenyyli, enintään 12 hiiliatomia sisältävä bisykloalkyyli tai hydroksi-bisykloalkyyli, Q on H, C1_5-alkyyli, C3_1Q-sykloalkyyli- tai -hydroksisykloalkyyli, enintään 12 hiili- 30 atomia sisältävä bisykloalkyyli tai hydroksi-bisykloalkyyli, fenyyli, halogeenifenyyli, trifluorimetyylifenvyli tai AR^; tai (b) X on halogeeni tai alempi dialkyyliamino, Y on metyyli, etyyli, syklopentyyli, fenyyli, halogeenifenyyli, 35 trifluorimetyylifenyyli tai bentsyyli ja Q tarkoittaa samaa kuin edellä. Yhdisteiden ilmoitetaan olevan käyttökelpoisia 4 70022 psoriasiksen hoidossa.Cy> 20 wherein (a) X is C 1-6 alkoxy or -NHR, R is H or lower alkyl, Y is C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl or hydroxycycloalkyl, phenyl, halophenyl, trifluoromethyl phenyl, bicycloalkyl of up to 12 carbon atoms or hydroxy-bicycloalkyl, or -AR 1 ", A is methylene or ethylene, R 1 is phenyl, halophenyl, trifluoromethylphenyl, bicycloalkyl of up to 12 carbon atoms or hydroxy-bicycloalkyl, Q is H, C 1-5 alkyl, C 3-10 cycloalkyl or hydroxycycloalkyl, bicycloalkyl of up to 12 carbon atoms or hydroxy-bicycloalkyl, phenyl, halophenyl, trifluoromethylphenyl or AR 1, or (b) X is halogen or lower dialkyl; is methyl, ethyl, cyclopentyl, phenyl, halophenyl, trifluoromethylphenyl or benzyl and Q has the same meaning as above The compounds are reported to be useful in the treatment of 470022 psoriasis.

5. DE-hakemusjulkaisu 2 610 985 (Farndoc 70863Y), jossa kuvataan yhdisteitä, joiden kaava on NH-, 5 I 2 ] lT^> J COX o w 10 R1 R2 jossa ja R2 tarkoittavat OH- tai 0N02-ryhmää, tai muodostavat yhdessä C2_7~alkylideenin, aralkylideenin tai CRgRg, on H tai C1_7-alkvyli; R5 on ORg tai NR^Rg; Rg on 15 alkyyli, R^ ja Rg tarkoittavat mahdollisesti substituoitua C1_7-alkyyliä tai Cg_7-sykloalkyyliä, tai muodostavat yhdessä C2_g-alkyleeniryhmän, jossa yksi CH2~ryhmä voi olla korvattu heteroatomilla, Rg on C^_7-alkvyli tai -alkoksi, mahdollisesti substituoitu fenvyli tai H, X on ORg tai 20 nrioR11' R9 on ci-7-a^kyy1;i-' Cg_7-sykloalkyvli, mahdollisesti substituoitu fenyyli tai aralkyyli, R^ ja R^ tarkoittavat vetyä, mahdollisesti substituoitua ^-alkyvliä, alkenyyliä, tai alkvnyyliä, mahdollisesti substituoitua Cg_7-sykloalkyyliä, substituoitua fenyyliä, bentsyyliaminoa, 25 2-metyylifuryyliä tai adamantyvliä, tai toinen voi olla H ja toinen ryhmä, jonka kaava on 3° | M / -(CH2)n-MH-OC O χ R1 R2 5 70022 jossa n on 2-16, tai R^q ja R^ muodostavat yhdessä C2_,.-älkyleeniryhmän, jossa yksi CH^-ryhmä voi olla korvattu heteroatorni11a. Yhdisteiden ilmoitetaan vaikuttavan verenkiertoon, sydämeen ja aineenvaihduntaan.DE-A-2 610 985 (Farndoc 70863Y), which describes compounds of the formula NH-, 5 I 2] 1T ^> J COX ow 10 R1 R2 wherein and R2 represent OH or ONO2, or together form C 2-7 alkylidene, aralkylidene or CR 9 R 8 is H or C 1-7 alkyl; R 5 is OR 9 or NR 5 R 9; R 9 is alkyl, R 6 and R 8 represent optionally substituted C 1-7 alkyl or C 3-7 cycloalkyl, or together form a C 2-8 alkylene group in which one CH 2 group may be replaced by a heteroatom, R 9 is C 1-7 alkyl or alkoxy, optionally substituted phenyl or H, X is OR 9 or N 1 R 11 'R 9 is C 1-7 cycloalkyl, C 1-7 cycloalkyl, optionally substituted phenyl or aralkyl, R 1 and R 6 represent hydrogen, optionally substituted C 1-7 alkyl, alkenyl, or alkynyl, optionally substituted C 3-7 cycloalkyl, substituted phenyl, benzylamino, 2-methylfuryl or adamantyl, or one may be H and the other group of formula 3 ° | M / - (CH 2) n -MH-OC O χ R 1 R 2 70022 where n is 2-16, or R 1 q and R 2 together form a C 2-6 alkylene group in which one CH 2 group may be replaced by a heteroator. The compounds are reported to affect blood circulation, heart and metabolism.

5 6. Chem. Pharm. Bull., 23 (4), 759-774 (1975), jossa mm. kuvataan yhdisteitä, joiden kaava on NH0 I 2 n N \ \ 10 il/ 15 w5 6. Chem. Pharm. Bull., 23 (4), 759-774 (1975), in which e.g. describes compounds of the formula NH0 I 2 n N \ \ 10 il / 15 w

ΟΠ OHΟΠ OH

jossa R on alempi alkyyli. Yhdisteillä ilmoitetaan olevan 20 sepelvaltimoa laajentavaa vaikutusta.wherein R is lower alkyl. The compounds are reported to have 20 coronary dilating effects.

7. JP-hakemusjulkaisu 52-71492 (Farmdoc 53190Y), jossa kuvataan yhdisteitä, joiden kaava on NH-, 25 I I > R3 30 jossa R^ on suora tai haarautunut C^_^Q-alkyyli ' C5-10~ svkloalkyyli, C-^^-aralkyyli tai piperatsinoetyyli, jonka kaava on '-"V.JP Application Publication No. 52-71492 (Farmdoc 53190Y), which describes compounds of the formula NH-, wherein R 1 is straight or branched C 1-10 alkyl, C 5-10 cycloalkyl, C - N - aralkyl or piperazinoethyl of the formula '- "V.

"CH2-CH2-N^j, -R2 35 jossa R2 on C^_^-aralkyyli, monosubstituoitu aralkyyli, 6 70022 sinnamyyli tai fluorenyyli, on suoraketjuinen tai haarautunut C^^^Q-alkyyli, C^^g-sykloalkyvli, C^_^-aralkyyli tai yllä määritellyn mukainen piperatsinoetyvli, lukuun ottamatta niitä yhdisteitä, joissa ja R^ tarkoittavat 5 metyyliä, R^ on metyyli ja R3 on etyyli ja R^ on c5_10- sykloalkyyli ja R^ on C^_4-alkyyli, C^^g-sykloalkyyli tai C^_^^-aralkyyli. Yhdisteillä ilmoitetaan olevan verihiutaleiden kasaantumista estävä vaikutus ja sepelvaltimoa laajentava vaikutus."CH 2 -CH 2 -N 2 J, -R 2 35 wherein R 2 is C 1-6 aralkyl, monosubstituted aralkyl, 6 70022 cinnamyl or fluorenyl, is straight chained or branched C 1-6 alkyl, C 1-6 cycloalkyl, C 1-4 aralkyl or piperazinoethyl as defined above, with the exception of those compounds in which R 1 represents methyl, R 4 is methyl and R 3 is ethyl and R 2 is C 5-10 cycloalkyl and R 2 is C 1-4 alkyl, C 1-6 cycloalkyl or C 1-6 aralkyl The compounds are reported to have antiplatelet and coronary vasodilatory activity.

10 8. Chem. Pharm. Bull., 25(7), 1811-1821 (1977), jossa kuvataan 2-tioadenosiini-johdannaisten, kuten kaavan nh2 N || \ j"~wkN^N/10 8. Chem. Pharm. Bull., 25 (7), 1811-1821 (1977), which describes the use of 2-thioadenosine derivatives such as nh2 N || \ j "~ wkN ^ N /

OO

20 '- mukaisen yhdisteen valmistusta.Preparation of a compound according to 20 '.

Yllä mainituilla yhdisteillä ilmoitetaan olevan jonkin verran verihiutaleiden kasaantumista estävää vaikutusta. On havaittu, että vastaava yhdiste, jossa on riboosi- 25 sokeriryhmä 9-asemassa, on huomattavasti tehokkaampi, mistä voidaan päätellä, että 2-tioadenosiinijohdannaisten ribosyyliryhmällä on oleellinen merkitys verihiutaleiden kasaantumisen tehokkaan estämisen kannalta eikä sitä voida korvata muilla substituenteilla.The above compounds are reported to have some antiplatelet activity. It has been found that the corresponding compound having a ribose sugar group at the 9-position is considerably more potent, from which it can be concluded that the ribosyl group of 2-thioadenosine derivatives is essential for effectively inhibiting platelet aggregation and cannot be replaced by other substituents.

30 Keksinnön mukaisia 2-klooriadeniinijohdannaisia voidaan valmistaa siten, että 2,6-diklooripuriinijohdannainen, jonka kaava on 7 70022The 2-chloroadenine derivatives of the invention can be prepared by preparing a 2,6-dichloropurine derivative of the formula 7,70022

ClCl

’V'V

1 I > (v)1 I> (v)

5 C1 I5 C1 I

R1 jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa inertissä liuottimessa, ja haluttaessa saatu kaavan II mukainen yhdiste, jossa R^ on 2-syklo-10 heksenyyli, hydrogenoidaan kaavan II mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa on sykloheksyvli, ja/tai saatu kaavan II mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.R 1 wherein R 4 is as defined above is reacted with ammonia in an inert solvent, and if desired, the resulting compound of formula II wherein R 2 is 2-cyclo-10-hexenyl is hydrogenated to give a compound of formula II having cyclohexyl, and / or the compound of formula II is converted into a pharmaceutically acceptable acid addition salt.

Kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi 15 kaavan V mukaisen yhdisteen 6-kloori-substituentit korvataan 6-aminoryhmällä, mikä voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla ^ks. esim. Chem. Pharm. Bull., 23, 759-774 (1975)_7-Edullisessa suoritusmuodossa kaavan V mukainen yhdiste suspendoidaan inerttiin liuottimeen (esim. veteen, metano-20 liin, etanoliin), suspensio kyllästetään ammoniakki-kaasulla (edullisesti alennetussa lämpötilassa, kuten '''(^Crssa) ja kyllästetty reaktioseos kuumennetaan hieman huoneen lämpötilaa korkeamman lämpötilan ja reaktioväliaineen kiehumispisteen väliseen lämpötilaan. Edullisin aminointimenetelmä 25 käsittää ammoniakin metanoliliuokseen liuotetun välituotteen kuumentamisen suljetussa putkessa noin 100°C:seen.To prepare compounds of formula II, the 6-chloro substituents of the compound of formula V are replaced by a 6-amino group, which can be carried out in a manner known per se. e.g., Chem. Pharm. Bull., 23, 759-774 (1975) _7-In a preferred embodiment, the compound of formula V is suspended in an inert solvent (e.g. water, methanol, ethanol), the suspension is saturated with ammonia gas (preferably at a reduced temperature such as ""). The saturated reaction mixture is heated to a temperature slightly above room temperature and the boiling point of the reaction medium The most preferred amination method comprises heating the intermediate dissolved in a methanolic ammonia solution in a sealed tube to about 100 ° C.

Kaavan II mukainen yhdiste, jossa R1 on sykloheksyy-li, voidaan myös valmistaa hydrogenoimalla katalyyttisesti kaavan II mukainen yhdiste, jossa R^ on sykloheksenyyli.A compound of formula II wherein R 1 is cyclohexyl can also be prepared by catalytic hydrogenation of a compound of formula II wherein R 1 is cyclohexenyl.

3Q Sopiva menettelytapa on esimerkiksi sellainen, jossa hydro-genoitava yhdiste liuotetaan sopivaan pelkistymättömään inerttiin liuottimeen (esim. metanoliin, etanoliin, veteen, vettä sisältävään metanoliin, vettä sisältävään etanoliin) ja hydrogenoidaan sitten käyttäen tavanomaista hydrogenoin-35 tikatalysaattoria. Esimerkkejä sopivista katalysaattoreista ovat palladiumnoki, Pd-BaSO^, Pd-C, PtC^ , Ru-C, Rh-C, Raney-nikkeli, CuCrO, RhCl/1? (CgH,.) 373 3a RuCl^P (CgHg) 373 .3Q A suitable procedure is, for example, one in which the compound to be hydrogenated is dissolved in a suitable non-reducing inert solvent (e.g., methanol, ethanol, water, aqueous methanol, aqueous ethanol) and then hydrogenated using a conventional hydrogenoin-35 catalyst. Examples of suitable catalysts are palladium carbon, Pd-BaSO 4, Pd-C, PtCl 2, Ru-C, Rh-C, Raney nickel, CuCrO, RhCl / 1? (CgH,.) 373 3a RuCl 2 P (CgHg) 373.

8 700228 70022

Suositeltava katalysaattori on palladioitu hiili. Vaikkakaan· lämpötila ja paine eivät ole kriittisiä hydrogenointivai-heessa, edullisia tuloksia on saatu huoneen lämpötilassa ja vallitsevassa ilmanpaineessa.The preferred catalyst is palladium on carbon. Although temperature and pressure are not critical in the hydrogenation step, advantageous results have been obtained at room temperature and ambient pressure.

Kuten edellä on todettu ovat keksinnön mukaiset yh-5 disteet käyttökelpoisia välituotteita valmistettaessa kaavan I mukaisia 2-alkoksiadeniinijohdannaisia. Tällöin keksinnön mukaista yhdistettä kuumennetaan alkalimetalli- oksidin kanssa, jonka kaava on RO-alk, jossa R on C.As stated above, the compounds of the invention are useful intermediates in the preparation of 2-alkoxyadenine derivatives of formula I. In this case, the compound of the invention is heated with an alkali metal oxide of the formula RO-alk, where R is C.

1—fa alkyyli ja alk on natrium tai kalium.1-Fa alkyl and alk is sodium or potassium.

10 Tämä nukleofiilinen substituointireaktio 2-kloori- substituentin muuttamiseksi 2-alkoksiryhnäksi voidaan suorittaa DE-hakemusjulkaisussa 2 258 378 esitetyllä yleisellä menetelmällä. Edullisessa suoritusmuodossa kaavan II mukaista yhdistettä kuumennetaan alemman alkalimetallialkok- 15 .sidin liuoksen kanssa (RONa tai ROK, jossa R on C.-C,- 1 6 alkyyli) inertissä liuottimessa (esim. bentseenissä, dime-tyyliformamidissa tai C^-C^-alkanolissa). Jos käytetään (alempaa) alkanoliliuotinta, sekä alkanolin että tässä vaiheessa käytetyn alkoksidin tulisi sisältää sama "R"-20 substituentti. Vaikkakaan reaktiolämpötila ei ole kriittinen, on suositeltavaa suorittaa substituointi palautus-jäähdytyslämpötilassa saannon maksimoimiseksi ja reaktio-ajan minimoimiseksi. Reaktion päätyttyä kaikki reaktioseok- Λ sessa oleva ylimääräinen emäs neutraloidaan hapolla ja 25 haluttu vapaan emäksen muodossa oleva kaavan I mukainen yhdiste otetaan talteen haihduttamalla seos kuiviin.This nucleophilic substitution reaction for the conversion of a 2-chloro substituent to a 2-alkoxy group can be carried out by the general method described in DE-A-2 258 378. In a preferred embodiment, the compound of formula II is heated with a solution of a lower alkali metal alkoxide (RONa or ROK, wherein R is C 1 -C 16 alkyl) in an inert solvent (e.g. benzene, dimethylformamide or C 1 -C 4 - alkanol). If a (lower) alkanol solvent is used, both the alkanol and the alkoxide used in this step should contain the same "R" -20 substituent. Although the reaction temperature is not critical, it is recommended to perform the substitution at reflux to maximize the yield and minimize the reaction time. Upon completion of the reaction, any excess base in the reaction mixture is neutralized with acid and the desired free base compound of formula I is recovered by evaporation to dryness.

Lähtöaineiden, keksinnön mukaisten 2-klooriadeniini-johdanhaisten ja kaavan I mukaisten 2-alkcksiadeniini-johdannäisten valmistusta voidaan kuvata seuraavalla 30 reaktiokaaviolla.The preparation of the starting materials, the 2-chloroadenine derivatives of the invention and the 2-alkoxyadenine derivatives of formula I can be illustrated by the following reaction scheme.

9 70022 ci I i $ M = Na, K, Tl, Ag 5 tai HcC1 O1 / o* ci j/ x = c1' Br' 1 1° w 91 ί' | >\ katalyyttinen9 70022 ci I i $ M = Na, K, Tl, Ag 5 or HcCl O1 / o * ci j / x = c1 'Br' 1 1 ° w 91 ί '| > \ catalytic

Cl hydrogenointi ^ cr‘N"^fr O v' Q v- NK, \ / 3 ΝΉ-Cl hydrogenation ^ cr'N "^ fr O v 'Q v- NK, \ / 3 ΝΉ-

v . Ψ Jv. Ψ J

NH-NH-

20 NH~ I20 NH ~ I

X* N^VNX * N ^ VN

, rt S —--> C1 -^Λ-Υ /^- fr , hvdrogenointi ci i 1 25 II' II" IRO-Alk RO-AIk l \/ 30 NK- NH2 I ^ /k w ., rt S —--> C1 - ^ Λ-Υ / ^ - fr, hydrogenation ci i 25 II 'II "IRO-Alk RO-AIk l \ / 30 NK-NH2 I ^ / k w.

no —’ „oX,>no - '„oX,>

RO IRO I

35 I35 I

Ia Ib 10 70022Ia Ib 10 70022

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.The following examples illustrate the invention.

Lähtöaineiden valmistusManufacture of starting materials

Esimerkki IExample I

2, 6-diklooripuriinin HgCl-suola 5 ' ClHgCl salt of 2,6-dichloropurine 5 'Cl

JÄXJax

>2^'{il ligC 1 Cl 10> 2 ^ '{il ligC 1 Cl 10

Liuokseen, joka sisälsi 7,38 g (27,2 mmoolia) HgCl2 100 mlrssa 50-%:sta etanolia, lisättiin koko ajan sekoittaen 5,15 g (27,2 mmoolia) 2,6-diklooripuriinia. Liuokseen lisättiin viiden minuutin kuluttua 10 % NaOH (-^10 ml) , 15 kunnes värireaktiota ei enää tapahtunut (HgO:n aiheuttama keltainen). Seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja saostuma suodatettiin, pestiin peräkkäin vedellä, etanolilla ja di-etyyl.ieetterillä ja kuivattiin saaden 6,91 g (saanto 64 %) otsikon suolaa.To a solution of 7.38 g (27.2 mmol) of HgCl 2 in 100 mL of 50% ethanol was added 5.15 g (27.2 mmol) of 2,6-dichloropurine with stirring. After 5 minutes, 10% NaOH (^10 mL) was added to the solution until no more color reaction occurred (yellow caused by HgO). The mixture was stirred for 30 minutes and the precipitate was filtered, washed successively with water, ethanol and diethyl ether and dried to give 6.91 g (64% yield) of the title salt.

20 Esimerkki II20 Example II

9-(2-svkloheksenyyli)-9H-2,6-dikloorjouriini9- (2-svkloheksenyyli) -9H-2,6-dikloorjouriini

Cl ’^V\ 30Cl '^ V \ 30

MM

35 Seos, joka sisälsi 6,91 g (16,3 mmoolia) esimerkin IA mixture containing 6.91 g (16.3 mmol) of Example I

mukaista tuotetta ja 6,91 g "Celiittiä" (piimaata) bentsee-nissä, haihdutettiin atseotrooppisesti kosteuden poistamiseksi. Saatuun seokseen lisättiin 100 ml kuivaa ksyleeniä „ 70022 ja 4 ml (339 mmoolia) 3-bromisyklohekseeniä. Seosta keitettiin palauttaen 2,5 tuntia koko ajan sekoittaen, jäähdytettiin ja suodatettiin se. Suodatuspuristuskakku pestiin pienellä määrällä CHCl^. Suodos ja pesuneste haihdutettiin 5 kuiviin. Jäännös liuotettiin 50 ml:aan bentseenia ja liuos pestiin 20-%:sella KI-liuoksella (3 kertaa) ja NaCl-vesi-liuoksella (kerran) ja kuivattiin Na2SO^:llä. Suodos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti silika-geelillä, jolloin saatiin 3,87 g (88 %) otsikon välituotet-10 ta, sp. 133-135°C. IR(KBr): 2930, 1590, 1565, 1405, 1355, 1315, 1210, 875, 835 cm-1. UV:X Me0H 276 nm (£9500).and 6.91 g of "Celite" in benzene were azeotroped to remove moisture. To the resulting mixture were added 100 mL of dry xylene-70022 and 4 mL (339 mmol) of 3-bromocyclohexene. The mixture was refluxed with stirring for 2.5 hours, cooled and filtered. The filter cake was washed with a small amount of CHCl 3. The filtrate and washings were evaporated to dryness. The residue was dissolved in 50 ml of benzene and the solution was washed with 20% KI solution (3 times) and aqueous NaCl solution (once) and dried over Na 2 SO 4. The filtrate was evaporated and the residue was purified by chromatography on silica gel to give 3.87 g (88%) of the title intermediates, m.p. 133-135 ° C. IR (KBr): 2930, 1590, 1565, 1405, 1355, 1315, 1210, 875, 835 cm-1. UV: λ MeOH 276 nm (£ 9500).

' max NMR (CDC13): 2,00 (6H, m), 5,60 (1H, m), 6,00 (2H, m), 8,11 (1H, s).1 H NMR (CDCl 3): 2.00 (6H, m), 5.60 (1H, m), 6.00 (2H, m), 8.11 (1H, s).

Analyysi chhioN4C12: lie: 15 Laskettu: C 49,09 H 3,75 N 20,82 Cl 26,35Analysis for chhioN4Cl2: 15 Calculated: C 49.09 H 3.75 N 20.82 Cl 26.35

Saatu: C 48,54 H 3,48 N 20,34 Cl 25,54Found: C 48.54 H 3.48 N 20.34 Cl 25.54

Edellä kuvatulla tavalla korvaamalla 3-bromisyklo-hekseeni ekvivalenttisella painomäärällä sykloheksyyli-bromidia saatiin 9-sykloheksyyli-9H-2,6-diklooripuriini.By replacing 3-bromocyclohexene with an equivalent weight of cyclohexyl bromide as described above, 9-cyclohexyl-9H-2,6-dichloropurine was obtained.

20 Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusPreparation of compounds of the invention

Esimerkki 1 2-kloori-9-(2-sykloheksenyyli)-9H-adeniini ή)Example 1 2-Chloro-9- (2-cyclohexenyl) -9H-adenine ή)

OO

Ammoniakkikaasun annettiin kuplia seokseen, joka 35 sisälsi 2,8 g (10,3 mmoolia) 9-(2-sykloheksenyyli)-9H- 2,6-diklooripuriinia 50 ml:ssa CH^OH 0°C:ssa, kunnes kaasua 12 70022 ei enää absorboitunut. Seos kuumennettiin suljetussa putkessa 100°C:seen neljäksi tunniksi, jäähdytettiin sitten ja konsentroitiin kiteiden muodostamiseksi, kiteet suodatettiin saaden 2,39 g otsikkoyhdistettä. Toinen erä (112 mg) saa-5 tiin suodoksesta erottamalla kromatografisesti silikagee-lillä. Kokonaissaanto = 2,50 g (96 %), sp. 195-197°C.Ammonia gas was bubbled into a mixture of 2.8 g (10.3 mmol) of 9- (2-cyclohexenyl) -9H-2,6-dichloropurine in 50 mL of CH 2 OH at 0 ° C until gas 12,70022 no longer absorbed. The mixture was heated in a sealed tube to 100 ° C for four hours, then cooled and concentrated to form crystals, the crystals were filtered to give 2.39 g of the title compound. A second crop (112 mg) was obtained from the filtrate by chromatography on silica gel. Total yield = 2.50 g (96%), m.p. 195-197 ° C.

IR (KBr): 3120, 1640, 1590, 1320, 1300, 1225, 1190, 920 cm”1. UV:XMe0H 266 nm (£ 14600). NMR (CDC1,) : / 0,89 max j (1H, m), 1,26 (1H, m), 2,00 (4H, m), 5,30 (1H, m), 6,00 10 (2H, m), 8,11 (1H, s).IR (KBr): 3120, 1640, 1590, 1320, 1300, 1225, 1190, 920 cm-1. UV: λmaxH 266 nm (£ 14,600). NMR (CDCl 3): δ 0.89 max j (1H, m), 1.26 (1H, m), 2.00 (4H, m), 5.30 (1H, m), 6.00 δ ( 2H, m), 8.11 (1H, s).

Edellä kuvatulla tavalla korvaamalla 9-(2-syklohek-senyyli)-9H-2,6-diklooripuriini 9-sykloheksyyli-9H-2,6-diklooripuriinilla saatiin 2-kloori-9-sykloheksyy1i — 9H — adeniini.Substitution of 9- (2-cyclohexenyl) -9H-2,6-dichloropurine with 9-cyclohexyl-9H-2,6-dichloropurine as described above gave 2-chloro-9-cyclohexyl-9H-adenine.

15 Esimerkki 2 2-kloori-9-sykloheksyyli-9H-adeniini 2-kloori-9-(2-sykloheksenyyli)-9H-adeniinin (252 mg, 1,0 mmoolia) etanoliseosta hydrogenoitiin 10-%:sella palla-dium/hiilellä (93 mg) huoneen lämpötilassa ja vallitsevassa 20 ilmanpaineessa. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti silika-geelillä, jolloin saatiin 139 mg (55 %) otsikkoyhdistettä, sp. 206-209°C IR (KBr): 3360, 3150, 2905, 1645, 1595, 1570, 1540 cm”1. UV:X^2H50H 26? nm ( £ 15300) . NMR (CDC1,):Example 2 2-Chloro-9-cyclohexyl-9H-adenine An ethanol mixture of 2-chloro-9- (2-cyclohexenyl) -9H-adenine (252 mg, 1.0 mmol) was hydrogenated with 10% palladium / carbon. (93 mg) at room temperature and ambient pressure. The reaction mixture was filtered and the filtrate was evaporated. The residue was purified by silica gel chromatography to give 139 mg (55%) of the title compound, m.p. 206-209 ° C IR (KBr): 3360, 3150, 2905, 1645, 1595, 1570, 1540 cm -1. UV: X ^ 2H50H 26? nm (£ 15,300). NMR (CDCl 3):

IllaXIllaX

25 /1,80 (10H, m), 4,47 (1H, m), 6,23 (2H, s), 7,82 (1H, s).25 / 1.80 (10H, m), 4.47 (1H, m), 6.23 (2H, s), 7.82 (1H, s).

Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus Esimerkki APreparation of compounds of formula I Example A

9-(2-sykloheksenyyli)-2-n-propoksi-9H-adeniini Liuosta, joka sisälsi 2,4 g (9,2 mmoolia) 2-kloori-30 9-(2-syklohekscnyyli)-9H-adeniinia 60 ml:ssa natrium-n- propoksidin IN n-propanoliliuosta, keitettiin palauttaen yön ajan typpikaasun läsnäollessa. Reaktioseos kaadettiin jääveteen, joka sisälsi riittävästi etikkahappoa neutraloimaan ylimääräinen alkoksidi. Seos haihdutettiin vakuu-35 missä. Jäännös liuotettiin CHCl^ieen koko ajan sekoittaen. CHCl^-uutteet pestiin vedellä, kuivattiin Na^O^llä ja 13 70022 haihdutettiin, jolloin saatiin 2,35 g (90 %) otsikkoyhdis- tettä, sp. 157-159°C. IR (KBr): 3450, 3110, 1630, 1585,9- (2-cyclohexenyl) -2-n-propoxy-9H-adenine A solution of 2.4 g (9.2 mmol) of 2-chloro-30- (2-cyclohexynyl) -9H-adenine in 60 ml: in 1N n-propanol solution of sodium n-propoxide, boiled under reflux overnight in the presence of nitrogen gas. The reaction mixture was poured into ice water containing enough acetic acid to neutralize the excess alkoxide. The mixture was evaporated in vacuo -35 where. The residue was dissolved in CHCl 3 with stirring. The CHCl 3 extracts were washed with water, dried over Na 2 O 4 and evaporated to give 2.35 g (90%) of the title compound, m.p. 157-159 ° C. IR (KBr): 3450, 3110, 1630, 1585,

1470, 1390, 1335 cm"1. UV: Χ.Μθ°Η 266 nm (£ 13200). NMR1470, 1390, 1335 cm -1. UV: λmax Η 266 nm (£ 13200). NMR

' max (CDC13) : (fl,03 (3H, t, 7 Hz), 1,80 (8H, m), 4,15 (2H, t, 5 J=7 Hz), 5,03 (2H, m), 5,88 (1H, m), 6,56 (2H, m), 7,4 (1H, s) .max (CDCl 3): (f, 03 (3H, t, 7 Hz), 1.80 (8H, m), 4.15 (2H, t, 5 J = 7 Hz), 5.03 (2H, m ), 5.88 (1H, m), 6.56 (2H, m), 7.4 (1H, s).

Esimerkki BExample B

9-(2-sykloheksenyyli)-2-etoksi-9H-adeniini 2-kloori-9-(2-sykloheksenyyli)-9H-adeniinin (310 mg, 10 1,24 mmoolia) ja natriumetoksidin etanoliliuoksen (0,25-lN, ^10 ml) seosta keitettiin palauttaen yön ajan typpikaasun läsnäollessa. Reaktioseos kaadettiin jääveteen, neutraloitiin IN HCl:llä ja uutettiin etyyliasetaatilla (20 ml). Uutteet pestiin vedellä, kuivattiin Na2S04:llä ja suodatet-15 tiin. Suodos haihdutettiin ja jäännökselle suoritettiin sitten kromatografia silikageelillä (silikageeliä 7 g, elu-oitiin 1 % CH^OH-CHCl^:11a), jolloin saatiin otsikkotuote 92r%:sena saantona, sp. 67-72°C. IR (KBr): 3320, 2940, 1640, 1595, 1465, 1410, 1385, 1340 cm"1. UV: Λ Et0H 254 nm max 20 (£ 8400), 269 nm (£12600). NMR (CDC13) : 1,44 (3H, t, J = 7 Hz), 2,00 (6H, m), 4,45 (2H, q, J = 7 Hz), 5,20 (1H, m), 5,95 (2H, m), 6,16 (2H, s), 7,62 (1H, s).9- (2-cyclohexenyl) -2-ethoxy-9H-adenine A solution of 2-chloro-9- (2-cyclohexenyl) -9H-adenine (310 mg, 1.24 mmol) and sodium ethoxide in ethanol (0.25-1N, (10 ml) the mixture was refluxed overnight in the presence of nitrogen gas. The reaction mixture was poured into ice water, neutralized with 1N HCl and extracted with ethyl acetate (20 mL). The extracts were washed with water, dried over Na 2 SO 4 and filtered. The filtrate was evaporated and the residue was then chromatographed on silica gel (silica gel 7 g, eluted with 1% CH 2 OH-CHCl 3) to give the title product in 92% yield, m.p. 67-72 ° C. IR (KBr): 3320, 2940, 1640, 1595, 1465, 1410, 1385, 1340 cm -1. UV: δ EtOH 254 nm max 20 (ε 8400), 269 nm (£ 12,600). NMR (CDCl 3): δ .44 (3H, t, J = 7 Hz), 2.00 (6H, m), 4.45 (2H, q, J = 7 Hz), 5.20 (1H, m), 5.95 (2H , m), 6.16 (2H, s), 7.62 (1H, s).

Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 25 9-(2-sykloheksenyyli)-2-n-butoksi-9H-adeniini (hygroskooppinen jauhe), saanto. 40 %; 9-(2-sykloheksenyyli)-2-n-pentyylioksi-9H-adeniini, (hygroskooppinen jauhe), saanto 48 %; IR (puhtaana): 3500, 3320, 2970, 1635, 1590, 1500, 1465, 1400, 1335 cm"1. UV:\ pi. r\tj 30 253 nm ( f 8400), 269 nm (£12500). NMR (CDC1,): 1,80In a similar manner the following compounds were prepared: 9- (2-cyclohexenyl) -2-n-butoxy-9H-adenine (hygroscopic powder), yield. 40%; 9- (2-cyclohexenyl) -2-n-pentyloxy-9H-adenine, (hygroscopic powder), yield 48%; IR (neat): 3500, 3320, 2970, 1635, 1590, 1500, 1465, 1400, 1335 cm -1 UV: λ max δ 253 nm (f 8400), 269 nm (12512500). NMR (CDCl 3): 1.80

IuciX ^ j (15H, m) 4,25 (2H, t, J = 6,5 Hz), 5,07 (1H, m), 5,89 (2H, m), 6,08 (2H, s), 7,56 (1H, s).IuciX ^ j (15H, m) 4.25 (2H, t, J = 6.5 Hz), 5.07 (1H, m), 5.89 (2H, m), 6.08 (2H, s) , 7.56 (1 H, s).

9-(2-sykloheksenyyli)-2-n-heksyylioksi-9H-adeniini, (hygroskooppinen jauhe), saanto 26 %; IR (puhtaana): 3500, 35 3320, 1635, 1590, 1460, 1395, 1340 cm"1. UV: \ Et°H 252 nm (£ 6900), 268 nm (£ 10200). NMR (CDC13) : 1,50 (17H, m), u 70022 4,25 (2H, t, J = 6 Hz), 5,08 (1H, m) , 5,86 (2H, m), 6,01 (2H, s), 7,60 (1H, s).9- (2-cyclohexenyl) -2-n-hexyloxy-9H-adenine, (hygroscopic powder), yield 26%; IR (neat): 3500, 35 3320, 1635, 1590, 1460, 1395, 1340 cm -1. UV:? Et ° H 252 nm (ε 6900), 268 nm (≤ 10200). NMR (CDCl 3): δ, 50 (17H, m), u 70022 4.25 (2H, t, J = 6 Hz), 5.08 (1H, m), 5.86 (2H, m), 6.01 (2H, s), 7.60 (1 H, s).

9-(2-sykloheksenyyli)-2-isobutoksi-9H-adeniini, saanto 66 %, sp. 132-135°C; IR (puhtaana): 3025, 1630, 1590, 5 1460, 1395, 1375, 1350 cm-1. UV:XEt0H 253 nm (£ 8600), 269 ' max nm (£.13000). NMR (CDC13) : 0,98 (6H, d, J = 6,5 Hz), 1,90 (7H, m), 3,96 (2H, d, J = 6,5 Hz), 5,02 (1H, m), 5,83 (2H, m), 6,18 (2H, s), 7,50 (1H, s).9- (2-cyclohexenyl) -2-isobutoxy-9H-adenine, yield 66%, m.p. 132-135 ° C; IR (neat): 3025, 1630, 1590, δ 1460, 1395, 1375, 1350 cm-1. UV: XEtOH 253 nm (£ 8600), 269? Max nm (£ 13000). NMR (CDCl 3): 0.98 (6H, d, J = 6.5 Hz), 1.90 (7H, m), 3.96 (2H, d, J = 6.5 Hz), 5.02 ( 1H, m), 5.83 (2H, m), 6.18 (2H, s), 7.50 (1H, s).

Esimerkki CExample C

10 2-n-butoksi-9-sykloheksyyli-9H-adeniini10 2-n-butoxy-9-cyclohexyl-9H-adenine

Esimerkissä B kuvatulla tavalla, mutta korvaamalla 2-kloori-9-(2-sykloheksenyyli)-9H-adeniini 2-kloori-9-sykloheksyyli-9H-adeniinilla ja käyttämällä natrium-n-butoksidin n-butanoliliuosta natriumetoksidin etanoliliuok-15 sen asemesta, saatiin 2-n-butoksi-9-sykloheksyyli-9H-adeniini.As described in Example B, but substituting 2-chloro-9- (2-cyclohexenyl) -9H-adenine for 2-chloro-9-cyclohexyl-9H-adenine and using n-butanol solution of sodium n-butoxide instead of ethanolic sodium ethoxide solution, 2-n-butoxy-9-cyclohexyl-9H-adenine was obtained.

ss

Claims (1)

is 70022 Välituotteena terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 2-alkoksiadeniinijohdannaisten valmis-5 tuksessa käytettävä 2-klooriadeniinijohdannainen, 10 .cAA-i7 R1 jossa kaavassa on 2-sykloheksenyyli tai sykloheksyyli, 15 tunnettu siitä, että 2-klooriadeniinijohdannaisen kaava on NH, ry> 20 Cl j R1 jossa on 2-sykloheksenyyli tai sykloheksyyli.is a 70022 2-chloroadenine derivative for use in the preparation of therapeutically useful 2-alkoxyadenine derivatives of the formula I, 10 .cAA-17 R1 in which the formula is 2-cyclohexenyl or cyclohexyl, characterized in that the 2-chloroadenine derivative is Cl and R1 are 2-cyclohexenyl or cyclohexyl.