FI69624C - ANALOGIFICATION OF ACETOHYDROXAMSYROR FRAMSTAELLNING AV NYA TERAPEUTISKT ANVAENDBARA ACETOHYDROXAMSYROR - Google Patents

Description

1 696241 69624

Analogiamenetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten asetohydroksaamihappojen valmistamiseksiAnalog method for the preparation of new therapeutically useful acetohydroxamic acids

Jakamalla erotettu hakemuksesta 770859 5Divided by application 770859 5

Keksinnön kohteena on menetelmä yleisen kaavan I mukaisten asetohydroksaamihappojen ja niiden happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi uusina teollisuustuotteina, jotka ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia, varsinkin keskushermostoon 10 vaikuttavina lääkkeinä.The invention relates to a process for the preparation of acetohydroxamic acids of the general formula I and their acid addition salts as novel industrial products which are therapeutically useful, in particular as drugs acting on the central nervous system.

On jo aikaisemmin kuvattu eräitä hydroksaamihappoja, joista eräät ovat osoittautuneet terapeuttisesti tehottomiksi, varsinkin 4-0t-naf tyylioksi-3-hydroksi-butyrohydrok-saamihappo /vrt. US-patentin n:o 3 819 702 esimerkkiä 5 15 (vertailu]^, kun taas toiset ovat osoittautuneet mielen kiintoisiksi keskushermostoon nähden, varsinkin 4-fenyyli-sylfinyyli-butyrohydroksaamihappo, 4-(p-fluorifenyylisul-finyyli)-butyrohydroksaamihappo, 3-(p-fluorifenyylisulfi-nyyli)-propionihydroksaamihappo ja 4-(p-kloorifenyylisul-20 finyyli)-butyrohydroksaamihappo /vrt. FR-patentin 2 285 859 esimerkkejä 12 - 15J, ja $-bentshydryylisulfinyyliaseto-hydroksaamihappo, 3-bentshydryylisulfinyyli-propionihydrok-saamihappo ja 4-bentshydryylisulfinyyli-butyrohydroksaamihappo /vrt. GB-patenttijulkaisun n:o 1 520 812 esimerkkejä 25 1, 6 ja 97.Some hydroxamic acids have been described in the past, some of which have proven to be therapeutically ineffective, especially 4-t-naphthyloxy-3-hydroxy-butyrohydroxamic acid / cf. Examples 5 to 15 of U.S. Patent No. 3,819,702 (Comparative), while others have been shown to be of interest to the central nervous system, especially 4-phenylsulfinyl-butyrohydroxamic acid, 4- (p-fluorophenylsulfinyl) -butyrohydroxamic acid, 3- (p-fluorophenylsulfinyl) -propionhydroxamic acid and 4- (p-chlorophenylsulfinyl) -butyrohydroxamic acid / cf. Examples 12 to 15J of FR Patent 2,285,859, and and 4-benzhydrylsulfinyl-butyrohydroxamic acid / see Examples 1, 6 and 97 of GB Patent No. 1,520,812.

Nyt on havaittu, että uusia asetohydroksaamihappoja voidaan käyttää keskushermoston (SNC) keskushermoston, varsinkin psykotrooppisina lääkkeinä.It has now been found that new acetohydroxamic acids can be used as central nervous system (SNC) drugs, especially psychotropic drugs.

Keksinnön mukaiset uudet yhdisteet käsittävät 30 a) asetohydroksaamihapot, joiden kaava on R1 - CH2 - c' (I)The novel compounds of the invention comprise a) acetohydroxamic acids of the formula R1 - CH2 - c '(I)

TSHOHTSHOH

35 2 69624 jossa R^ on ryhmä Z-A-, jossa A on -NH-, -NHCO-, -CONH-, -NHCONH-, -N(C6H5)CONH-, -N N- ja Z on substituoimaton 0{ -naftyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla seuraavista ryhmistä: halogeeni, CF^ 5 tai NH2; tai Z on adamantyyli tai difenyylimetyyliryhmä sillä edellytyksellä, että (i) Z on difenyylimetyyliryhmä kun A ei ole -CONH-, (ii) Z on 3,4-dikloorifenyyliryhmä kun A on -NH-, ja (iii) Z on 4-aminofenyyliryhmä kun A on -CONH-; 10 b) niiden happoadditiosuolat kun sisältää emäksisen tähteen.35 2,69624 wherein R 1 is a group ZA-, wherein A is -NH-, -NHCO-, -CONH-, -NHCONH-, -N (C 6 H 5) CONH-, -N N- and Z is an unsubstituted O {-naphthyl group or a phenyl group which may be substituted by one or more of the following groups: halogen, CF 3 or NH 2; or Z is adamantyl or a diphenylmethyl group provided that (i) Z is a diphenylmethyl group when A is not -CONH-, (ii) Z is a 3,4-dichlorophenyl group when A is -NH-, and (iii) Z is a 4-aminophenyl group when A is -CONH-; B) their acid addition salts when containing a basic residue.

Halogeeniatomilla tarkoitetaan tässä fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomia. Edullisia halogeeniatomeja ovat farmakologiselta kannalta fluori-, kloori- ja bromiatomit, ja 15 synteesin reaktiomekanismien kannalta kloori- ja bromiatomit.By halogen atom is meant herein a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom. Preferred halogen atoms are fluorine, chlorine and bromine atoms from a pharmacological point of view, and chlorine and bromine atoms from the point of view of the reaction mechanisms of the synthesis.

Siinä tapauksessa, että ryhmä A tarkoittaa -N(substituoitu fenyyli)-CONH-ryhmää, voi fenyylirengas olla substituoitu yhdellä tai useammalla metyleenidioksiryhmällä, halogeenilla, CF^-, N02~, Samoin voi siinä tapauk- 20 sessa, että Z tarkoittaa difenyylimetyyliryhmää, tämän molemmat fenyyliryhmät olla substituoidut yhdellä tai useammalla metyleenidioksiryhmällä, halogeenilla, CF3~, N02~, NH2~ryh-mällä.In the case where the group A represents an -N (substituted phenyl) -CONH group, the phenyl ring may be substituted by one or more methylenedioxy groups, halogen, CF 2 -, NO 2 -, Similarly, in the case where Z represents a diphenylmethyl group, this both phenyl groups may be substituted by one or more methylenedioxy groups, halogen, CF 3 -, NO 2 -, NH 2 - groups.

Seuraavassa taulukossa I on lueteltu eräitä keksinnön 25 mukaisia yhdisteitä.Table I below lists some of the compounds of the invention.

3 69624 ΟΤΙ ' Γ----η I £ ου 0U ου .3 " S Ξ £ g 5 e rsj^rvj-. ο ^ I ' ja I I X) 7 Τ' 3 Ά -1 * 00 o ® * 33 * ' a a a αΓ K 33 K a a a™ 33 = a = a x_____^__ o _ a3 69624 Γ 'Γ ---- η I £ ου 0U ου .3 "S Ξ £ g 5 e rsj ^ rvj-. Ο ^ I' and IIX) 7 Τ '3 Ά -1 * 00 o ® * 33 * 'aaa αΓ K 33 K aaa ™ 33 = a = a x _____ ^ __ o _ a

0 2 I I0 2 I I

V ? ° i f -h 8V? ° i f -h 8

u 1 a o ^ i Iu 1 a o ^ i I

ä 2 ^ u 'H a ~ I f \ Ξ 2 » --6 6ι 6ι 6 Λ V V ί V1 SAe; « U ^ JN ^ ^ I 2 υ ο Μ ο Ο ^ X 0) ^ CM ΓΟ _ι a g r» Γ- Ά ° a c ο ο q ^ d £ ^ ^ ν 5 Ξ < *0 . ^ ^ ο a ^ ^ d a * υ s S g gä 2 ^ u 'H a ~ I f \ Ξ 2 »--6 6ι 6ι 6 Λ V V ί V1 SAe; «U ^ JN ^ ^ I 2 υ ο Μ ο Ο ^ X 0) ^ CM ΓΟ _ι a g r» Γ- Ά ° a c ο ο q ^ d £ ^ ^ ν 5 Ξ <* 0. ^ ^ ο a ^ ^ d a * υ s S g g

-H-B

44 44 1 ™44 44 1 ™

•H•B

en _EäJ_____[___ 4 6 9 6 2 4 α> " Τ “ Γ •2 ου ου 0υ ο υen _EäJ _____ [___ 4 6 9 6 2 4 α> "Τ“ Γ • 2 ου ου 0υ ο υ

ω ^ ο ^ Sω ^ ο ^ S

Ή '“f c\l , KO cm g I I 1 oiΉ '“f c \ l, KO cm g I I 1 oi

π3 1-0 κο ,η 1 1 -Qπ3 1-0 κο, η 1 1 -Q

Η σ £ £ °~ 3 Γ-ι ΓΝ| ^ U) [ ~< ΓΜ X ;π 1 1 * a ac τ- i cc Χ 3= X a; ----:_____I__Η σ £ £ ° ~ 3 Γ-ι ΓΝ | ^ U) [~ <ΓΜ X; π 1 1 * a ac τ- i cc Χ 3 = X a; ----: _____ I__

oT4 “ ~ * X XoT4 “~ * X X

~ i ; I 2 = O' I 1 , u o o o ' I U u ^ p =- 4 iu4= ό φ φ O' S -1~ i; I 2 = O 'I 1, u o o o' I U u ^ p = - 4 iu4 = ό φ φ O 'S -1

S OS O

-X -- U --------—---- «s M 0 «|S ™ o g 1 2 g S S s-X - U --------—---- «s M 0« | S ™ o g 1 2 g S S s

g 3 - ° SSg 3 - ° SS

t* s £· sä j o Jt * s £ · sä j o J

5 S SS5 S SS

Ή ΛίΉ Λί

Ji S-l Φ 6 'O Γ* m _ •H ^ CTi o (n ή w 5 69624Ji S-l Φ 6 'O Γ * m _ • H ^ CTi o (n ή w 5 69624

<D<D

W oU nU υ •Η \ο Ο Ο ο £, S 2 Ο ΙΟ UI 2 ° ro m H , ™ ·~ fN Λ rsj g J- 1 Λ I X3 I Xl § 2 co'-Ln — -H 2 O cg _< p M ™ <x rsjW oU nU υ • Η \ ο Ο Ο ο £, S 2 Ο ΙΟ UI 2 ° ro m H, ™ · ~ fN Λ rsj g J- 1 Λ I X3 I Xl § 2 co'-Ln - -H 2 O cg _ <p M ™ <x rsj

WW

* Ä κ s a oT Ä 35 Kk «* a ® kk rt o -ä , “ 2 in R υ S ^ Κ\ ο I 0 2 [ 1 >H I i >n . χ,Λ U1 i i ~ - UU A i * s : ^ \ ^ 4J 2 - Γ 1 Γ Π * <e (0 ro g 2 S kk k JJ 2 £ * ϋ X/ Ό Jj 4J (0 5) <0--—________ ~ to* Ä κ s a oT Ä 35 Kk «* a ® kk rt o -ä,“ 2 in R υ S ^ Κ \ ο I 0 2 [1> H I i> n. χ, Λ U1 ii ~ - UU A i * s: ^ \ ^ 4J 2 - Γ 1 Γ Π * <e (0 ro g 2 S kk k JJ 2 £ * ϋ X / Ό Jj 4J (0 5) <0 --—________ ~ to

w :nJw: nJ

ε <1)ε <1)

H 0 rtJH 0 rtJ

_ Vj <0 <0 9 0) 5 0 X« g oo io ,. Λ το « 3 -I 2 £ nj <e K c in 2 " O' > J3 K .5 o 2 “"> v D 2 v Ξ ° o < X ^ ^ ^ ^ 0 ^ K j ^ ^ Λ * U 8 * «_ Vj <0 <0 9 0) 5 0 X «g oo io,. Λ το «3 -I 2 £ nj <e K c in 2" O '> J3 K .5 o 2 “"> v D 2 v Ξ ° o <X ^ ^ ^ ^ 0 ^ K j ^ ^ Λ * U 8 * «

U u U UU u U U

--- ε ---—--------- ε ---—------

H HH H

J4 wJ4 w

XX

n .n.

11 2 <N ro ^ 5 ^ to 1 a I____ 6962411 2 <N ro ^ 5 ^ to 1 a I____ 69624

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden happo-additiosuoloja voidaan valmistaa soveltamalla jotain ennestään tunnettua menetelmää ja käyttämällä ennestään tunnettuja reaktiomekanismeja.The compounds of formula (I) and their acid addition salts may be prepared by any of the methods known in the art and using reaction mechanisms known in the art.

5 Keksinnön mukainen menetelmä perustuu siihen, että saatetaan karboksyylihappohalogenidi tai (C^-C^)-alkyyli-karboksylaatti reagoimaan hydroksyyliamiinin kanssa. Tämä reaktio suoritetaan liuoksena tai suspensiona pyridiinissä tai (C^-C^)-alkanolissa, kuten metanolissa, etanolissa, 10 propanolissa tai isopropanolissa, jolloin reaktiomekanismi voidaan kaaviollisesti esittää seuraavasti: R1 - CH2 - CO - Zq + nh2oh-^Ri - CH2 - c'The process according to the invention is based on the reaction of a carboxylic acid halide or a (C 1 -C 4) alkyl carboxylate with a hydroxylamine. This reaction is carried out as a solution or suspension in pyridine or a (C 1 -C 4) alkanol such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol, the reaction mechanism being shown schematically as follows: R 1 - CH 2 - CO - Zq + nh 2 OH - ^ R 1 - CH 2 - c '

^NHOH^ NHO

15 II I15 II I

jossa kaavassa ZQ on halogeeniatomi (edullisesti Cl, Br) tai metoksi-, etoksi-, propyylioksi- tai isopropyylioksi-ryhmä.wherein ZQ is a halogen atom (preferably Cl, Br) or a methoxy, ethoxy, propyloxy or isopropyloxy group.

20 Kun ZQ on halogeeniatomi, saatetaan halogenidi reagoi maan hydroksyyliam.iinihydrokloridin kanssa liuotettuna pyri-diiniin. Kun Zq on (C-^-C^)-alkoksiryhmä, saatetaan karbok-sylaatti reagoimaan hydroksyyliamiinihydrokloridin kanssa liuoksena tai suspensiona (C^-C^)-alkanolissa.When ZQ is a halogen atom, the halide is reacted with hydroxylamine hydrochloride dissolved in pyridine. When Zq is a (C 1 -C 4) alkoxy group, the carboxylate is reacted with hydroxylamine hydrochloride as a solution or suspension in a (C 1 -C 4) alkanol.

25 Terapeuttiset valmisteet sisältävät yhdessä fysio logisen täyteaineen kanssa vähintään yhtä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen myrkytöntä happoadditio-suolaa.Therapeutic preparations contain, together with a physiological excipient, at least one compound of formula (I) or a non-toxic acid addition salt thereof.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.The following examples illustrate the invention.

30 Esimerkki 1 N-(4-kloorifenyyli)karbamoyyliasetohydroksaamihappo °Example 1 N- (4-chlorophenyl) carbamoylacetohydroxamic acid °

-NH-C0-CH2-C-NH-C0-CH2-C

^ m HÖH^ m HÖH

Koodinumero CRL 40464 il 7 69624 1) N-(4-kloorifenyyli)karbamoyylietyyliasetaattiCode number CRL 40464 il 7 69624 1) N- (4-chlorophenyl) carbamoylethyl acetate

Liuokseen, jossa on 12,7 g (0,1 moolia) 4-kloori- aniliinia ja 100 ml vedetöntä bentseeniä, lisätään tiputtaen ja sekoittaen liuos, jossa on 7,5 g (0,05 moolia) etyyli-5 malonyylikloridia 25 mlrssa vedetöntä bentseeniä. Sekoi tetaan vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen kuivataan linkoamalla sakka, joka on 4-kloori-aniliini-kloorihydraattia. Suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, jäännös otetaan di-isopropyylieetteriin ja kui-10 vataan linkoamalla, jolloin saadaan 11,5 g otsikossa mainit tua yhdistettä, sp. 82°C, saanto 95 %.To a solution of 12.7 g (0.1 mol) of 4-chloroaniline and 100 ml of anhydrous benzene is added dropwise with stirring a solution of 7.5 g (0.05 mol) of ethyl 5-malonyl chloride in 25 ml of anhydrous benzene. After stirring for a further 2 hours at room temperature, the precipitate which is 4-chloroaniline hydrochloride is dried by centrifugation. The filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure, the residue is taken up in diisopropyl ether and dried by centrifugation to give 11.5 g of the title compound, m.p. 82 ° C, 95% yield.

2) CRL 404642) CRL 40464

Annetaan seistä 4 tuntia 20°C:ssa liuos, jossa on 3,5 g (0,05 moolia) hydroksyyliamiinihydrokloridia, 0,1 moo-15 lia natriummetylaattia ja 12,1 g (0,05 moolia) N-(4-kloorife nyyli) karbamoyylietyyliasetaattia . Haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, jäännös otetaan 100 ml:aan vettä, suodatetaan, ja tehdään happameksi 3N suolahappoliuoksella. Kuivataan linkoamalla, pestään vedellä, kuivataan. 95-%: i-20 sesta etanolista uudelleen kiteyttämällä saadaan tuote CRL 40464, sp. 212 - 213°C (hajoaa), saanto 82 %.A solution of 3.5 g (0.05 mol) of hydroxylamine hydrochloride, 0.1 mol of sodium methylate and 12.1 g (0.05 mol) of N- (4-chlorophenyl) is allowed to stand for 4 hours at 20 ° C. nyl) carbamoylethyl acetate. Evaporate to dryness under reduced pressure, take up the residue in 100 ml of water, filter and acidify with 3N hydrochloric acid solution. Dry by centrifugation, wash with water, dry. Recrystallization from 95% ethanol yields the product CRL 40464, m.p. 212-213 ° C (decomposes), yield 82%.

Esimerkki 2 4-aminofenyylikarbamoyyliasetohydroksaamihydrokloridi 25 _ 0 NH2-A \-NH-C0-CH2-C , HC1Example 2 4-Aminophenylcarbamoylacetohydroxam hydrochloride 25-NH 2 -N 1 -NH-CO-CH 2 -C, HCl

NH OHNH OH

3030

Koodinumero CRL 40472 1) 4-nitrofenyylikarbamoyylietyyliasetaattiCode number CRL 40472 1) 4-Nitrophenylcarbamoylethyl acetate

Keitetään palautustislausta soveltaen liuosta, jossa on 27,6 g (0,2 moolia) p-nitroaniliinia 200 ml:ssa metyleeni-35 kloridia, ja lisätään tiputtaen liuos, jossa on 15 g 8 69624 (0,1 moolia) etyylimalonyylikloridia 50 ml.-ssa metyleeniklo-ridia. Reaktioseoksen seistyä yli yön suodatetaan para-nitraniliinikloorihydraattia oleva sakka, suodos haihdutetaan alipaineessa, jäännös otetaan di-isopropyylieetteriin, 5 kuivataan linkoamalla ja kiteytetään uudelleen etyyliase taatista. Saadaan 22 g otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 102 - 103°C, saanto 87 %.A solution of 27.6 g (0.2 mol) of p-nitroaniline in 200 ml of methylene chloride is refluxed and a solution of 15 g of 8,69624 (0.1 mol) of ethylmalonyl chloride in 50 ml is added dropwise. in methylene chloride. After standing overnight, the precipitate is filtered off with para-nitraniline chlorohydrate, the filtrate is evaporated off under reduced pressure, the residue is taken up in diisopropyl ether, dried by centrifugation and recrystallized from ethyl acetate. 22 g of the title compound are obtained, m.p. 102-103 ° C, yield 87%.

2) 4-aminofenyylikarbamoyylietyyliasetaatti2) 4-Aminophenylcarbamoylethyl acetate

Pelkistetään vedyn avulla 25,5 g (0,1 moolia) edel- 10 lisen kohdan mukaan valmistettua yhdistettä liuotettuna 250 mitään etanolia, jossa läsnä on katalysaattorina 2 g palladiumhiiltä. Katalysaattori erotetaan suodattamalla, haihdutetaan alipaineessa, otetaan di-isopropyylieetteriin, kuivataan linkoamalla, jolloin saadaan 21,5 g otsikossa 15 mainittua aminoesteriä, sp. 58 - 59°C, saanto 97 %.Reduction with hydrogen of 25.5 g (0.1 mol) of the compound obtained in the preceding 10 dissolved in 250 parts of any ethanol in the presence of 2 g of palladium-on-carbon catalyst. The catalyst is filtered off, evaporated under reduced pressure, taken up in diisopropyl ether, dried by centrifugation to give 21.5 g of the title amino ester, m.p. 58-59 ° C, 97% yield.

3) CRL 404723) CRL 40472

Annetaan seistä 2 tuntia 20°C:ssa seos, jossa on 17,8 g (0,08 moolia) 4-aminofenyylikarbamoyylietyyliase-taattia, 7 g (0,1 moolia) hydroksyyliamiinihydrokloridia ja 20 4,6 g (0,2 gramma-atomia) natriumia 250 mlrssa vedetöntä metanolia. Metanoli haihdutetaan alipaineessa, jäännös otetaan 100 mlraan vettä, tehdään happameksi 6N suolahapolla, kuivataan linkoamalla, Kiteytettämällä uudelleen 80 ml:sta vettä saadaan yhdiste CRL 40472, sp. 164 - 165°C 25 (hajoaa), saanto 64 %.A mixture of 17.8 g (0.08 mol) of 4-aminophenylcarbamoylethyl acetate, 7 g (0.1 mol) of hydroxylamine hydrochloride and 4.6 g (0.2 g) of 4-aminophenylcarbamoylethyl acetate is allowed to stand for 2 hours at 20 ° C. atoms) of sodium in 250 ml of anhydrous methanol. The methanol is evaporated off under reduced pressure, the residue is taken up in 100 ml of water, acidified with 6N hydrochloric acid, dried by centrifugation. Recrystallization from 80 ml of water gives CRL 40472, m.p. 164-165 ° C 25 (decomposes), yield 64%.

Esimerkki 3 4-aminobentsamidoasetohydroksaamihappohydrokloridi 30 /7—\ ^ 0 \-co-nh-ch2-c , hciExample 3 4-Aminobenzamidoacetohydroxamic acid hydrochloride 30/7 -? - O-co-nh-ch2-c, hci

^ N H OH^ N H OH

35 Koodinumero CRL 40473 9 69624 1) 4-aminobentsamidoetyyliasetaatti35 Code number CRL 40473 9 69624 1) 4-Aminobenzamidoethyl acetate

Hydrogenoidaan 17,6 g (0,07 moolia) 4-nitrobentsamido-etyyliasetaattia liuoksena 250 ml:ssa etanolia, jossa katalysaattorina on läsnä 2 g palladiumhiiltä. Katalysaattori 5 poistetaan haihduttamalla, liuotin haihdutetaan kuiviin ali paineessa, jäännös otetaan 100 ml:aan di-isopropyylieetteriä ja kuivataan linkoamalla, jolloin saadaan 15 g otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 93 - 94°C, saanto 87 %.17.6 g (0.07 mol) of 4-nitrobenzamidoethyl acetate are hydrogenated as a solution in 250 ml of ethanol in the presence of 2 g of palladium-on-carbon as a catalyst. Catalyst 5 is removed by evaporation, the solvent is evaporated to dryness under reduced pressure, the residue is taken up in 100 ml of diisopropyl ether and dried by centrifugation to give 15 g of the title compound, m.p. 93-94 ° C, yield 87%.

2) CRL 40473 10 Lisätään 5,75 g (0,25 gramma-atomia) natriumia pienin kappalein 150 ml:aan vedetöntä metanolia, minkä jälkeen tämä natriummetylaattiliuos kaadetaan kylmänä liuokseen, jossa on 10,5 g (0,15 moolia) hydroksyyliamiinihydroklo-ridia 100 ml:ssa vedetöntä metanolia. Sekoitetaan 1/2 tuntia 15 kylmässä, natriumkloridisakka poistetaan suodattamalla ja suodokseen lisätään 22,2 g (0,1 moolia) 4-aminobentsamido-etyyliasetaattia. Reaktioseoksen annetaan seistä yli yön, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin alipaineessa, jäännös otetaan 100 ml:aan vettä ja hydrokloridi saostetaan lisää- 20 mällä 6N suolahappoa, kunnes pH = 1, minkä jälkeen kuiva taan linkoamalla, ja pestään 10 ml :11a kylmää vettä. Kiteyttämällä uudelleen metanolin ja veden seoksesta (4:1 tilavuusosaa) saadaan yhdiste CRL 40473, sp. 182 - 185°C (hajoaa), saanto 72 %.2) CRL 40473 10 Add 5.75 g (0.25 gram atoms) of sodium in small portions to 150 ml of anhydrous methanol, after which this sodium methylate solution is poured cold into a solution of 10.5 g (0.15 mol) of hydroxylamine hydrochloride. ride in 100 ml of anhydrous methanol. After stirring for 1/2 hour in the cold, the sodium chloride precipitate is removed by filtration and 22.2 g (0.1 mol) of 4-aminobenzamidoethyl acetate are added to the filtrate. The reaction mixture is allowed to stand overnight, then evaporated to dryness under reduced pressure, the residue taken up in 100 ml of water and the hydrochloride precipitated by adding 6N hydrochloric acid until pH = 1, then dried by centrifugation and washed with 10 ml of cold water. Recrystallization from a mixture of methanol and water (4: 1 by volume) gives CRL 40473, m.p. 182-185 ° C (decomposes), yield 72%.

25 Esimerkki 4 3,4-dikloorifenyylikarbamoyyliasetohydroksaamihappo ,-\ ^ 0 / \Example 4 3,4-Dichlorophenylcarbamoylacetohydroxamic acid, -

Cl - \ \\ -NH-C-CU -CCl - \\\ -NH-C-CU -C

30 \—/ " \30 \ - / "\

)—J Λ xNR-0H) —J Λ xNR-OH

/ 0/ 0

ClCl

Koodinumero CRL 40491 35 1) 3,4-dikloorifenyylikarbamoyylietyyliasetaattiCode CRL 40491 35 1) 3,4-Dichlorophenylcarbamoylethyl acetate

Liuokseen, jota sekoitetaan 20°C:ssa, ja jossa on 10 69624 32,4 g (0,2 moolia) 3,4-dikloorianiliinia ja 200 ml mety-leenikloridia, kaadetaan tiputtaen liuos, jossa on 15 g (0,1 moolia) etyylimalonyylikloridia 100 ml:ssa metyleeni-kloridia, sekoitetaan vielä 2 tuntia ja kuivataan linkoa-5 maila sakkana saatu 3,4-dikloorianiliinihydrokloridi. Suo- dos haihdutetaan kuiviin alipaineessa ja jäännös kiteytetään di-isopropyylieetteristä. Täten saadaan 24,5 g otsikossa mainittua yhdistettä sp. 74 - 75°C, saanto 89 %.A solution of 15 g (0.1 mol) of 3,4-dichloroaniline and 200 ml of methylene chloride is added dropwise to a solution of 10 69624 32.4 g (0.2 mol) of 3,4-dichloroaniline and 200 ml of methylene chloride. ) ethylmalonyl chloride in 100 ml of methylene chloride, stirred for a further 2 hours and dried on a centrifuge to give 3,4-dichloroaniline hydrochloride as a precipitate. The filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is crystallized from diisopropyl ether. 24.5 g of the title compound are thus obtained, m.p. 74-75 ° C, yield 89%.

2) CRL 40491 10 Valmistetaan natriummetylaattiliuos, jossa on 3,7 g (0,16 atomigrammaa) natriumia ja 100 ml vedetöntä metanolia, ja tähän liuokseen lisätään kylmässä liuos, jossa on 5,6 g (0,08 moolia) hydroksyyliamiinihydrokloridia 100 ml:ssa vedetöntä metanolia. Muodostunut natriumkloridi poistetaan 15 suodattamalla ja suodokseen lisätään 22 g (0,078 moolia) 3,4-dikloorifenyylikarbamoyylietyyliasetaattia. Reaktioseok-sen annetaan seistä yli yön, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, jäännös otetaan veteen, tehdään happameksi 3N suolahapolla, kuivataan linkoamalla ja 20 kuivataan. Etanolista uudelleen kiteyttämällä saadaan CRL 40491, sp. 201 - 202°C, saanto 62 %.2) CRL 40491 10 Prepare a solution of sodium methylate containing 3.7 g (0.16 atom grams) of sodium and 100 ml of anhydrous methanol and add to this solution in cold solution a solution of 5.6 g (0.08 mol) of hydroxylamine hydrochloride in 100 ml: anhydrous methanol. The sodium chloride formed is removed by filtration, and 22 g (0.078 mol) of 3,4-dichlorophenylcarbamoylethyl acetate are added to the filtrate. The reaction mixture is allowed to stand overnight, then evaporated to dryness under reduced pressure, the residue taken up in water, acidified with 3N hydrochloric acid, dried by centrifugation and dried. Recrystallization from ethanol gives CRL 40491, m.p. 201-202 ° C, yield 62%.

Esimerkki 5 (3,4-dikloorianilino)asetohydroksaamihappo 25Example 5 (3,4-Dichloroanilino) acetohydroxamic acid 25

Cl-/ \-NH-CH2-CCl- / \ -NH-CH2-C

ΝΗ-0ΗΝΗ-0Η

Cl 30Cl 30

Koodinumero CRL 40500 1) (3,4-dikloorianilino)etikkahappoCode number CRL 40500 1) (3,4-dichloroanilino) acetic acid

Keitetään palautustislausta soveltaen ja sekoittaen liuos, jossa on 32,4 g (0,2 moolia) 3,4-dikloorianiliinia ja 35 28 g (0,2 moolia) natriumasetaattia 200 ml:ssa etikkahappoa lj 69624 ja 40 ml:ssa vettä. Valutetaan puolen tunnin aikana liuos, jossa on 28,5 g (0,3 moolia) kloorietikkahappoa ja 15,9 g (0,15 moolia) natriumkarbonaattia 100 mlrssa vettä. Jatketaan keittämistä 3 tuntia palautustislausta soveltaen, 5 lisätään 30 ml väkevää kloorivetyhappoa ja etikkahappo haihdutetaan pois alipaineessa. Jäännös otetaan eetteriin, pestään vedellä, happo uutetaan laimealla natriumbikarbo-naattiliuoksella, saostetaan jälleen 3N suolahapolla, kuivataan linkoamalla ja kuivataan, jolloin saadaan 27,2 g 10 happoa, joka sulaa 128 - 130°C:ssa, saanto 62 %.„ 2) (3,4-dikloorianilino)etyyliasetaattiA solution of 32.4 g (0.2 moles) of 3,4-dichloroaniline and 28 g (0.2 moles) of sodium acetate in 200 ml of acetic acid 1 69624 and 40 ml of water is refluxed with stirring. Pour over a half hour, a solution of 28.5 g (0.3 mol) of chloroacetic acid and 15.9 g (0.15 mol) of sodium carbonate in 100 ml of water. Continue to boil for 3 hours under reflux, add 30 ml of concentrated hydrochloric acid and evaporate the acetic acid under reduced pressure. The residue is taken up in ether, washed with water, the acid is extracted with dilute sodium bicarbonate solution, reprecipitated with 3N hydrochloric acid, dried by centrifugation and dried to give 27.2 g of acid melting at 128-130 ° C, yield 62%. (3,4-dichloroanilino) ethyl acetate

Keitetään 4 tuntia palautustislausta soveltaen liuosta, jossa on 27,5 g (0,125 moolia) 3,4-dikloorianilinoetik-kahappoa, 190 ml dikloorietaania, 15 ml (0,2 moolia) etano- 15 lia ja 1,5 ml väkevää rikkihappoa. Pestään vedellä ja laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Esteri kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saanto on 78 %, sp. 103 - 104°C.Boil for 4 hours under reflux using a solution of 27.5 g (0.125 mol) of 3,4-dichloroanilinoacetic acid, 190 ml of dichloroethane, 15 ml (0.2 mol) of ethanol and 1.5 ml of concentrated sulfuric acid. Wash with water and dilute sodium bicarbonate solution, dry and evaporate to dryness under reduced pressure. The ester is recrystallized from ethanol in 78% yield, m.p. 103-104 ° C.

3) CRL 40500 20 Sekoitetaan kylmässä natriummetylaattiliuosta, jossa on 3,22 g (0,14 gramma-atomia) natriumia 75 ml:ssa metanolia ja 4,9 g (0,07 moolia) hydroksyyliamiinihydrokloridia liuoksena 100 ml:ssa metanolia, poistetaan natriumkloridi suodattamalla ja suodokseen lisätään 16,1 g (0,065 moolia) 25 3,4-dikloorianilinoetyyliasetaattia. Annetaan reaktioseoksen seistä yli yön, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin alipaineessa, jäännös otetaan veteen, suodatetaan hiilen avulla, saostetaan 3N suolahapolla, ja kuivataan linkoamalla. Etyyliasetaatista uudelleen kiteyttämällä saadaan CRL 40500, 30 sp. 138 - 140°C (hajoaa), saanto 36 %.3) CRL 40500 20 Mix in the cold a solution of sodium methylate containing 3.22 g (0.14 gram atoms) of sodium in 75 ml of methanol and 4.9 g (0.07 mol) of hydroxylamine hydrochloride as a solution in 100 ml of methanol, remove the sodium chloride by filtration and 16.1 g (0.065 mol) of 3,4-dichloroanilinoethyl acetate are added to the filtrate. The reaction mixture is allowed to stand overnight, then evaporated to dryness under reduced pressure, the residue taken up in water, filtered on charcoal, precipitated with 3N hydrochloric acid and dried by centrifugation. Recrystallization from ethyl acetate gives CRL 40500, 30 m.p. 138-140 ° C (decomposes), yield 36%.

Esimerkki 6 3,4,5-trimetoksifenyylikarbamoyyliasetohydroksaamihappo CH -0 > ^0Example 6 3,4,5-Trimethoxyphenylcarbamoylacetohydroxamic acid CH-O

35 CH -o-/ \\ -HH-C0-CH2-C35 CH -o- / \\ -HH-CO-CH2-C

\==^ NH-OH\ == ^ NH-OH

CH^-0 12 69624CH 2 -0 12,69624

Koodinumero CRL 40509 1) 3,4,5-trimetoksifenyylikarbamoyylietyyliasetaattiCode CRL 40509 1) 3,4,5-Trimethoxyphenylcarbamoylethyl acetate

Liuokseen, jossa on 18,3 g (0,1 moolia) 3,4,5-trimetok- sianiliinia 150 ml:ssa vedetöntä bentseeniä, valutetaan pa-5 lautustislausta soveltaen liuos, jossa on 7,5 g etyyliamlo- nyylikloridia 50 ml:ssa vedetöntä bentseeniä. Keitetään tunnin ajan palautustislausta soveltaen, minkä jälkeen jäähdytetään, kuivataan linkoamalla, sakka pestään kahdesti 50 ml :11a eetteriä. Suodos pestään laimealla suolahapolla 10 ja vedellä, kuivataan, haihdutetaan ja kiteytetään uudelleen etyyliasetaatin ja di-isopropyylieetterin seoksesta (1:1 ti-lavuusosaa). Saadaan 12 g otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 93°C, saanto 80 %.To a solution of 18.3 g (0.1 mol) of 3,4,5-trimethoxyaniline in 150 ml of anhydrous benzene is added, by distillation, a solution of 7.5 g of ethylammonyl chloride in 50 ml: anhydrous benzene. Boil for one hour under reflux, then cool, dry by centrifugation, wash the precipitate twice with 50 ml of ether. The filtrate is washed with dilute hydrochloric acid and water, dried, evaporated and recrystallized from a mixture of ethyl acetate and diisopropyl ether (1: 1 by volume). 12 g of the title compound are obtained, m.p. 93 ° C, yield 80%.

2) CRL 40509 15 Lisätään 4,15 g (0,18 gramma-atomia) natriumia pie ninä kappaleina 100 ml:aan vedetöntä metanolia, minkä jälkeen tämä liuos kaadetaan kylmänä liuokseen, jossa on 7 g (0,1 moolia) hydroksyyliamiinihydrokloridia 100 ml:ssa metanolia, natriumkloridi poistetaan suodattamalla ja suodok-20 seen lisätään 23,8 g (0,08 moolia) 3,4,5-trimetoksifenyyli- karbamoyylietyyliasetaattia. Reaktioseoksen annetaan seistä yli yön, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin alipaineessa, jäännös otetaan veteen ja tehdään happameksi 3N suolahapolla, kuivataan linkoamalla, pestään kylmällä vedellä ja di-25 isopropyylieetterillä. Metanolista uudelleen kiteyttämällä saadaan CRL 40509, sp. 195 - 196°C (hajoaa), saanto 49 %.2) CRL 40509 15 Add 4.15 g (0.18 gram atoms) of sodium in small portions to 100 ml of anhydrous methanol and then cold pour this solution into a solution of 7 g (0.1 mol) of hydroxylamine hydrochloride in 100 ml. in methanol, the sodium chloride is removed by filtration and 23.8 g (0.08 mol) of 3,4,5-trimethoxyphenylcarbamoylethyl acetate are added to the filtrate. The reaction mixture is allowed to stand overnight, then evaporated to dryness under reduced pressure, the residue taken up in water and acidified with 3N hydrochloric acid, dried by centrifugation, washed with cold water and diisopropyl ether. Recrystallization from methanol gives CRL 40509, m.p. 195-196 ° C (decomposes), yield 49%.

Esimerkki 7 3-trifluorimetyylifenyylikarbamoyyliasetohydroksaami- happo 30 f~\ ^° // Λ -mi-co-cH -c VV \Example 7 3-Trifluoromethylphenylcarbamoylacetohydroxamic acid 30 ° C-mi-co-HCl

j-- NH-OHj-- NH-OH

35 Ch 69624 1335 Ch 69624 13

Koodinumero CRL 40512Code number CRL 40512

Menettelemällä kuten esikmerkissä 6, mutta korvaamalla 3,4,5-trimetoksianiliini 3-trifluorimetyylianiliinilla saadaan: 1) 3-trif luorimet.yylifenyylikarbamoyylietyyliase- ^ taatti, sp. 67°C, ja 2) CRL 40512, sp. 206 - 207°C (hajoaa), jolloin uudelleen kiteyttämisliuottimena on etanoli.By proceeding as in Example 6, but replacing 3,4,5-trimethoxyaniline with 3-trifluoromethylaniline, the following is obtained: 1) 3-trifluoromethylphenylcarbamoylethyl acetate, m.p. 67 ° C, and 2) CRL 40512, m.p. 206-207 ° C (decomposes), in which case the recrystallization solvent is ethanol.

Esimerkki 8 2,6-dikloorifenyylikarbamoyyliasetohydroksaamihappo 10 C1 /-^ 0Example 8 2,6-Dichlorophenylcarbamoylacetohydroxamic acid 10

// \ -NH-C0-CH2-C// \ -HH-CO-CH2-C

X'Vj==j{^ NH-OHX'Vj == j {^ NH-OH

Cl 15Cl 15

Koodinumero CRL 40510Code number CRL 40510

Menettelemällä kuten esimerkissä 6, mutta korvaamalla 3,4,5-trimetoksianiliini 2,6-dikloorianiliinilla saadaan: 1) 2,6-dikloorifenyylikarbamoyylietyyliasetaatti, 20 sp. 115 - 116°C, ja 2) CRL 40510, sp. 175 - 176°C (hajoaa), jolloin uudelleenkiteyttämisliuottimena on etanolin ja di-isopropyylieetterin seos.By proceeding as in Example 6, but substituting 2,6-dichloroaniline for 3,4,5-trimethoxyaniline, the following is obtained: 1) 2,6-dichlorophenylcarbamoylethyl acetate, 20 m.p. 115-116 ° C, and 2) CRL 40510, m.p. 175-176 ° C (decomposes), the recrystallization solvent being a mixture of ethanol and diisopropyl ether.

Esimerkki 9 5-fenyyliureido-asetohydroksaamihappo 25 / \-NH-C-NH-CH2-C ^ \=z/ o ΝΗ-0Κ 30Example 9 5-Phenylureido-acetohydroxamic acid 25 H -N-C-NH-CH 2 -Cl = z / o-O

Koodinumero CRL 40513 1) 5-fenyyliureidon tyyliasetaattiCode number CRL 40513 1) 5-phenylurea style acetate

Sekoitetaan liuosta, jossa on 17,6 g (0,17 moolia) 35 aminoetyy1iasetaattia 200 niL:ssa vedetöntä bentseeniä ja 69624 14 lisätään tiputtaen ja pitäen lämpötila 40°C:n alapuolella 21 g (19 ml - 0,175 moolia) fenyyli-isosyanaattia. Sekoitetaan vielä 2 tuntia 20°C:ssa ja reaktioseoksen annetaan seistä yli yön. Tämän jälkeen kuivataan linkoamalla, pes-5 tään di-isopropyylieetterillä, kuivataan ja saadaan 26,6 g otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 11Q - 111°C, saanto 71 %.A solution of 17.6 g (0.17 moles) of 35 aminoethyl acetate in 200 μL of anhydrous benzene is stirred and 216 g (19 ml - 0.175 moles) of phenyl isocyanate are added dropwise keeping the temperature below 40 ° C. Stir for an additional 2 hours at 20 ° C and allow the reaction mixture to stand overnight. It is then dried by centrifugation, washed with diisopropyl ether, dried to give 26.6 g of the title compound, m.p. 110 DEG-111 DEG C., yield 71%.

2) CRL 40513 Käsitellään 22,2 g (0,1 moolia) edellä valmistettua 10 yhdistettä hydroksyyliamiiniliuoksella, jossa on 7,7 g (0,11 moolia) hydroksyyliamiinihydrokloridia, 5,07 g natriumia ja 200 ml metanolia. Reaktioseoksen annetaan seistä 3 tuntia, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin alipaineessa, jäännös otetaan 300 ml:aan vettä ja tehdään happameksi kyl-15 mässä 3N suolahapolla. Kuivataan linkoamalla, pestään ve dellä ja di-isopropyylieetterillä, kuivataan. Etanolista uudelleen kiteyttämällä saadaan CRL 40513, sp. 165 - 166°C, saanto 57 %.2) CRL 40513 22.2 g (0.1 mol) of the compound 10 prepared above are treated with a hydroxylamine solution containing 7.7 g (0.11 mol) of hydroxylamine hydrochloride, 5.07 g of sodium and 200 ml of methanol. The reaction mixture is allowed to stand for 3 hours, then evaporated to dryness under reduced pressure, the residue taken up in 300 ml of water and acidified in the cold with 3N hydrochloric acid. Dry by centrifugation, wash with water and diisopropyl ether, dry. Recrystallization from ethanol gives CRL 40513, m.p. 165-166 ° C, yield 57%.

Esimerkki 10 20 5-(p-kloorifenyyli)ureidoasetohydroksaamihappoExample 10 5- (p-Chlorophenyl) ureidoacetohydroxamic acid

/—. 0 Cl-</ \S -NH-C0-N1!-CH2-C/ -. 0 Cl - </ \ S -NH-CO-N1! -CH2-C

2 5 \=^/ X KHoh2 5 \ = ^ / X KHoh

Koodinumero CRL 40517Code number CRL 40517

Menettelemällä kuten esimerkissä 9, mutta korvaamalla 30 fenyyli-isosyanaatti p-kloorifenyyli-isosyanaatiliä saadaan peräkkäin 1) 5-(p-kloorifenyyIi)ureidoetyyliasetaattia, sp.By proceeding as in Example 9, but substituting the phenyl isocyanate p-chlorophenyl isocyanate, 1) 5- (p-chlorophenyl) ureidoethyl acetate is successively obtained, m.p.

160 - 161°C, saanto 62 %, ja 2) yhdistettä CRL 40517 kiteyttämällä uudelleen 35 dimetyyliformamidin ja etanolin seoksesta (1:1 tilavuusosaa)^ 69624 sp. 220 - 222°C (hajoaa), saanto 58 %.160-161 ° C, yield 62%, and 2) recrystallization of CRL 40517 from a mixture of dimethylformamide and ethanol (1: 1 by volume) ^ 69624 m.p. 220-222 ° C (decomposes), yield 58%.

Esimerkki 11 <y~naftyylikarbamoyy1iasetohydroksaamihappo 5 // ^V...NK-C0-CH2-C^Example 11 γ-Naphthylcarbamoyl-acetohydroxamic acid 5 H -NO-NK-CH 2 -C

V_/ ^ N HÖHV_ / ^ N HÖH

10 V./10 V. /

Koodinumero CRL 40518 1) cxl-naf tyyl ikarbamoyy lie tyyliasetaatti 15 Keitetään palautustislausta soveltaen ja sekoittaen liuosta, jossa on 28,6 g (0,2 moolia) vV-naftyyliamiinia 200 ml:ssa vedetöntä bentseeniä, ja lisätään tiputtaen liuos, jossa on 15 g (0,1 moolia) etyylimalonyylikloridia 50 ml:ssa vedetöntä bentseeniä. Keitetään vielä tunnin 20 palautustislausta soveltaen, kuivataan linkoamalla sakkana saatuO^-naftyyliamiinihydrokloridi ja pestään eetterillä, suodos pestään laimealla suolahappoliuoksella ja vedellä. Kuivataan, haihdutetaan kuiviin alipaineessa, otetaan di-isopropyylieetteriin, kuivataan linkoamalla ja kiteytetään 25 uudelleen etyyliasetaatin ja petrolieetterin seoksesta (1:1 tilavuusosaa), jolloin saadaan 23,5 g otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 80 - 81°C, saanto 91 %.Code CRL 40518 1) cxl-naphthylcarbamoyl ethyl acetate 15 Boil under reflux with stirring a solution of 28.6 g (0.2 moles) of N-naphthylamine in 200 ml of anhydrous benzene and add dropwise a solution of 15 g (0.1 mol) of ethylmalonyl chloride in 50 ml of anhydrous benzene. Boil for a further hour under reflux for 20 hours, dry by centrifugation of the precipitated O-naphthylamine hydrochloride and wash with ether, wash the filtrate with dilute hydrochloric acid and water. Dry, evaporate to dryness under reduced pressure, take up in diisopropyl ether, dry by centrifugation and recrystallize from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether (1: 1 by volume) to give 23.5 g of the title compound, m.p. 80-81 ° C, yield 91%.

2) CRL 40518 Käsitellään 19,3 g (0,075 moolia) (X-naftyylikarbamo-30 yylietyyliasetaattia hydroksyyliamiiniliuoksella, joka on valmistettu käyttämällä lähtöaineina 5,6 g (0,08 moolia) hydroksyyliamiinikloorihydraattia, 3,68 g natriumia 250 mlissa metanolia. Reaktioseoksen annetaan seistä 5 tuntia, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin alipaineessa, jäännös 35 otetaan 400 ml:aan kylmää vettä, suodatetaan hiilen avulla, _ - τ 16 69624 seostetaan kylmässä 3N suolahappoliuoksella, kuivataan linkoamalla ja pestään vedellä. Etanolista uudelleenkiteyttä-mällä saadaan CRL 40518, sanato 62 %, sp. 184 - 186°C (hajoaa).2) CRL 40518 Treat 19.3 g (0.075 moles) of (X-naphthylcarbamoylethylethyl acetate) with a hydroxylamine solution prepared using 5.6 g (0.08 moles) of hydroxylamine chlorohydrate, 3.68 g of sodium in 250 ml of methanol as starting materials. stand for 5 hours, then evaporate to dryness under reduced pressure, take up the residue 35 in 400 ml of cold water, filter with charcoal, mix with cold 3N hydrochloric acid solution, dry by centrifugation and wash with water, recrystallize from ethanol to give CRL 40518, word 62 %, mp 184-186 ° C (dec.).

5 Esimerkki 12 1- (4-bent'shydryylipiperatsino) asetohydroksaamihappo-hydrokloridi 10Example 12 1- (4-Benzohydrylpiperazino) acetohydroxamic acid hydrochloride 10

(C,H ) CH-N 'N-CH -0 , HOI(C, H) CH-N 'N-CH-O, HOI

6 5 2 2 \6 5 2 2 \

NH-OHNH-OH

15 Koodinumero CRL 40536 1) 1-(4-bentshydryylipiperatsini)etyyliasetaatti15 Code number CRL 40536 1) 1- (4-Benzhydrylpiperazine) ethyl acetate

Keitetään 4 tuntia palautustaslausta soveltaen ja sekoittaen seosta, jossa on 17,5 g (0,07 moolia) bentshydryy-1 ipiperatsiinia, 12,76 g (0,075 moolia) et.yy libromiasetaat-20 tia, 9,8 g (0,07 moolia) kaiiumkarbonaattia ja 0,1 g kalium- jodidia 180 ml:ssa etanolia. Annetaan seistä yli yön, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin alipaineessa, jäännös otetaan 250 ml:aan eetteriä, pestään kolmasti vedellä, uutetaan 3N suolahappoliuoksella, saostetaan natriumkarbonaatin avulla, 25 kuivataan linkoamalla, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 21,5 g otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 54 - 56°C, saanto 91 %.Boil for 4 hours under reflux and stirring a mixture of 17.5 g (0.07 mol) of benzhydryl-1-piperazine, 12.76 g (0.075 mol) of ethyl libromoacetate-20, 9.8 g (0.07 mol) of moles) of potassium carbonate and 0.1 g of potassium iodide in 180 ml of ethanol. After standing overnight, then evaporate to dryness under reduced pressure, take up the residue in 250 ml of ether, wash three times with water, extract with 3N hydrochloric acid, precipitate with sodium carbonate, dry by centrifugation, wash with water and dry to give 21.5 g of the title compound, mp. 54-56 ° C, yield 91%.

2) CRL 405362) CRL 40536

Valmistetaan hydroksyyliamiiniliuos käyttämällä lähtö-30 aineina 4,2 g (0,06 moolia) hydroksyyliamiinikloorihydraat- tia ja 2,5 g (0,11 gramma-atomia) natriumia 250 ml:ssa metanolia, suodatetaan ja lisätään suodoksocn 16,9 g (0,05 moolia) edellisen kohdan mutaista yhdistettä. Reaktioseok-sen oltua yli yön haihdutetaan alipaineessa kuiviin, otetaan 35 jäännös veteen, neutraloidaan 3N suolahappoliuoksella, uute taan metyleenikloridilla, pestään tämä vedellä ja kuivataan.A hydroxylamine solution is prepared using 4.2 g (0.06 mol) of hydroxylamine chlorohydrate and 2.5 g (0.11 gram atoms) of sodium in 250 ml of methanol as starting materials, filtered and 16.9 g (0 g) of filtrate are added. .05 moles) of the muddy compound of the previous paragraph. After standing overnight under reduced pressure, the reaction mixture is evaporated to dryness under reduced pressure, taken up in water, neutralized with 3N hydrochloric acid solution, extracted with methylene chloride, washed with water and dried.

6962469624

Haihdutetaan alipaineessa, otetaan jäännös kloorivetyetano-liin, kuivataan linkoamalla ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan CRL 40536, sp. 205 - 208°C (hajoaa), tuotos 42 %.Evaporate under reduced pressure, take up the residue in hydrogen chloride-ethanol, dry by centrifugation and recrystallize from ethanol to give CRL 40536, m.p. 205-208 ° C (decomposes), yield 42%.

5 Esimerkki 13 N,N-difenyyliureidoasetohydroksaarnihappoExample 13 N, N-Diphenylureidoacetohydroxaric acid

MM

10 (CRIR)-N-C-NH-CH -C10 (CRIR) -N-C-NH-CH -C

O p d άO p d ά

NH-CHNH-CH

1515

Koodinumero CRL 40537 1) N,N-difenyyliureidoetyyliasetaattiCode number CRL 40537 1) N, N-diphenylureidoethyl acetate

Valmistetaan natriummetylaattiliuos käyttämällä 4,6 g (0,2 gramma-atomia) natriumia 100 ml:ssa vedetöntä meta-20 nolia, ja tämä liuos kaadetaan kylmänä liuokseen, jossa on 28 g (0,2 moolia) etyyliaminoasetaattihydrokloridia ja 150 ml:ssa metanolia. Muodostunut natriumkloridi suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin alipaineessa, jäännös otetaan 200 ml:aan bentseeniä, kuivataan natriumsulfaatin avul-25 la, suodatetaan ja haihdutetaan. Öljymäinen jäännös ote taan 100 ml:aan bentseeniä ja lisätään tiputtaen 25 - 30 ° C:ssa liuos, jossa on 21 g (0,09 moolia) difenyylikarbamoyy-likloridia 50 mlrssa bentseeniä. Sekotietaan vielä 4 tuntia 30°C:ssa, pestään vedellä, kuivataan, haihdutetaan kuiviin 30 alipaineessa ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan 20,8 g otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 106°C, saanto 78 %.Prepare a solution of sodium methylate using 4.6 g (0.2 grams) of sodium in 100 ml of anhydrous methanol and pour this solution cold into a solution of 28 g (0.2 mol) of ethylaminoacetate hydrochloride and 150 ml of methanol. . The sodium chloride formed is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure, the residue is taken up in 200 ml of benzene, dried over sodium sulphate, filtered and evaporated. The oily residue is taken up in 100 ml of benzene and a solution of 21 g (0.09 mol) of diphenylcarbamoyl chloride in 50 ml of benzene is added dropwise at 25-30 ° C. Stir for a further 4 hours at 30 ° C, wash with water, dry, evaporate to dryness under reduced pressure and recrystallize from ethanol to give 20.8 g of the title compound, m.p. 106 ° C, yield 78%.

2) CRL 405372) CRL 40537

Lisätään 18 g (0,06 moolia) edellisen kohdan mukaista 35 yhdistettä 250 ml:aan hydroksyyliamiinin metanoliliuosta, 69624 18 joka on valmistettu käyttämällä lähtöaineena 5,6 g (0,08 moolia) hydroksyyliamiinikloorihydraattia ja 3,45 g natriumia. Reaktioseoksen annetaan seistä 24 tuntia, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin, jäännös otetaan veteen, saos-5 tetaan 3N suolahappoliuokseLLa ja kuivataan linkoamalla, pes tään vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen dimetyylifor-mamidista, jolloin saadaan CRL 40537, sp. 228 - 230°C (hajoaa), saanto 65 %.18 g (0.06 mol) of the compound 35 above are added to 250 ml of a methanolic solution of hydroxylamine, 69624 18 prepared using 5.6 g (0.08 mol) of hydroxylamine hydrochloride and 3.45 g of sodium as starting material. The reaction mixture is allowed to stand for 24 hours, then evaporated to dryness, the residue taken up in water, precipitated with 3N hydrochloric acid solution and dried by centrifugation, washed with water, dried and recrystallized from dimethylformamide to give CRL 40537, m.p. 228-230 ° C (decomposes), yield 65%.

Esimerkki 14 10 1-adamantyylikarbamoyyliasetohydroksaamihappo /W - / ^ nh - c - ch2 - crExample 14 1-Adamantylcarbamoylacetohydroxamic acid / W - / ^ nh - c - ch2 - cr

v-/ \NH - OHv- / \ NH - OH

1515

Koodinumero CRL 40499 1) 1-adamantyylikarbamoyylietyyliasetaattiCode number CRL 40499 1) 1-adamantylcarbamoylethyl acetate

Lisätään 30,4 g (0,2 moolia) 1-adamantanamiinia 200 mlraan vedetöntä bentseeniä ja sekoitetaan 20°C:ssa, 20 kunnes komponentit ovat liuenneet, minkä jälkeen valutetaan tunnin kuluessa liuos, jossa on 15 g (0,1 moolia) etyylimalonyylikloridia 30 mlrssa bentseeniä. Reaktio-seoksen annetaan seistä yli yön, minkä jälkeen adamantanamii-nihydrokloridi suodatetaan, pestään bentseenillä, suodos 25 haihdutetaan kuiviin alipaineessa, jäännös otetaan di-iso- prcpyylieetteriin ja kuivataan linkoamalla, jolloin saadaan haluttu yhdiste, sp. 97 - 98°C, saanto 70 %.Add 30.4 g (0.2 moles) of 1-adamantanamine to 200 ml of anhydrous benzene and stir at 20 ° C until the components are dissolved, then drain a solution of 15 g (0.1 moles) of ethylmalonyl chloride within one hour. In 30 ml of benzene. The reaction mixture is allowed to stand overnight, after which the adamantanamine hydrochloride is filtered off, washed with benzene, the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure, the residue is taken up in diisopropyl ether and dried by centrifugation to give the desired compound, m.p. 97-98 ° C, 70% yield.

2) CRL 404992) CRL 40499

Lisätään 15,1 g (0,057 moolia) edellisen kohdan mu-30 kaista yhditettä hydroksyyliamiinin metanoliliuokseen, joka on valmistettu käyttämällä lähtöaineina 4,2 g (0,06 moolia) hydroksyyliamiinihydrokloridia ja 2,75 g natriumia 150 mlrssa vedetöntä metanolia. Sekoitetaan 4 tuntia 25° Crssa, metanoli haihdutetaan pois alipaineessa, jäännös ote-35 taan 300 mlraan vettä, tehdään happameksi 3N suolahapolla, 69624 19 kuivataan linkoamalla, pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan CRL 40499, sp. 215 - 216°C (hajoaa), saanto 57 %.15.1 g (0.057 mol) of the compound according to the preceding paragraph are added to a methanolic solution of hydroxylamine prepared using 4.2 g (0.06 mol) of hydroxylamine hydrochloride and 2.75 g of sodium in 150 ml of anhydrous methanol as starting materials. After stirring for 4 hours at 25 ° C, the methanol is evaporated off under reduced pressure, the residue is taken up in 300 ml of water, acidified with 3N hydrochloric acid, dried by centrifugation, washed with water, dried and recrystallized from ethanol to give CRL 40499, m.p. 215-216 ° C (decomposes), yield 57%.

Seuraavassa on yhteenvetona esitetty osa niistä koe-5 tuloksista, jotka on saavutettu keksinnön mukaisilla yhdisteillä suoritetuissa kokeissa, jolloin näitä yhdisteitä on annettu (paitsi milloin nimenomaan päinvastoin on sanottu) suspensiona arabikumiliuoksessa vatsanontelonsisäisesti 20 ml/kg hiirelle ja 5 ml/kg rotille.The following is a summary of some of the results of Experiments 5 obtained in experiments with the compounds of the invention, which have been administered (except when expressly stated otherwise) as a suspension in gum arabic solution intraperitoneally at 20 ml / kg in mice and 5 ml / kg in rats.

10 Yhdisteen CRL 40464 tutkiminen (esimerkin 1 mukai nen yhdiste) A. - Myrkyllisyys DLq on hiirissä yli 1024 mg/kg.Examination of CRL 40464 (compound of Example 1) A. - Toxicity DLq in mice is above 1024 mg / kg.

B. - Vaikutus keskushermostoon 15 CRL 40464 vähentää 256 mg/kg suuruisena annoksena am fetamiinin aiheuttamien stereotypiailmiöiden voimakkuutta, lisää oksotremoriinin aiheuttamaa alilämpöisyyttä ja vähentää kohtuullisesti oksotremoriinin aiheuttaman värinän voimakkuutta. CRL 40464 vähentää hiirien spontaanista liikkuvuut- 20 ta ja aiheuttaa 128 mg/kg suuruisena annoksena ympäristöönsä tottuneen eläimen liikkumisaktiviteetin palautumista.B. - Effects on the central nervous system At a dose of 256 mg / kg, CRL 40464 reduces the intensity of amphetamine-induced stereotyped effects, increases oxotremorine-induced hypothermia and moderately reduces oxotremorine-induced vibration. CRL 40464 reduces the spontaneous motility of mice and, at a dose of 128 mg / kg, causes a return to locomotor activity in an accustomed animal.

Yhdisteen CRL 40491 tutkiminen (esimerkin 4 mukainen yhdiste) A. - Myrkyllisyys 25 DLq hiirissä yli 1024 mg/kg (mitään kuolleisuutta ei havaita 24 tuntia antamisen jälkeen).Examination of CRL 40491 (compound of Example 4) A. - Toxicity 25 DLq in mice above 1024 mg / kg (no mortality observed 24 hours after administration).

B. - Vaikutus keskushermostoon CRL 40491 vähentää 256 mg/kg suuruisena annoksena amfetamiinin aiheuttamien stereotypiailmiöiden voimakkuutta, 30 ja vähentää 512 mg/kg suuruisena annoksena hiirien spontaa nista liikkuvuutta. Yhdiste vähentää 256 mg/kg suuruisena annoksena hiirissä ryhmien välistä aggressiivisuutta ja lisää kohtuullisesti ympäristöönsä tottuneiden hiirien liikkuvuuden palautumista.B. - Effects on the central nervous system CRL 40491 at a dose of 256 mg / kg reduces the intensity of amphetamine-induced stereotyped phenomena, 30 and at a dose of 512 mg / kg reduces spontaneous motility in mice. At a dose of 256 mg / kg in mice, the compound reduces intergroup aggression and moderately increases the recovery of mobility in mice accustomed to their environment.

35 Yhdisteen CRL 40500 tutkiminen (esimerkin 5 mukainen ___ '· 1 20 69624 yhdiste) A. - Myrkyllisyys CRL 40500 on myrkyllisempää kuin edellä tutkitut yhdisteet. Käytettäessä 1024 ja 512 mg/kg suuruisia annok-5 siä johtaa yhdiste nopeasti rauhoittumisen ilmestymiseen sekä lihasvoiman ja -jäykkyyden vähenemiseen ja alilämpöi-syyteen. Astuminen on hoipertelevaa, ja kuolema seuraa keskimäärin vastaavasti 2 1/2 ja 18 tunnin kuluttua. Käytettäessä 256 mg/kg suuruista annosta oireet ovat samanlaiset, 10 mutta hiiret jäävät eloon. Pienempiä annoksia (128, 64 ja 32 mg/kg) käytettäessä ainostaan rauhoittava vaikutus jää jäljelle.35 Study of CRL 40500 (___ '· 1 20 69624 compound according to Example 5) A. - Toxicity CRL 40500 is more toxic than the compounds tested above. At doses of 1024 and 512 mg / kg, the compound rapidly results in the onset of sedation, as well as a decrease in muscle strength and stiffness and hypothermia. Stepping is swaying, with death following an average of 2 1/2 and 18 hours, respectively. At a dose of 256 mg / kg, the symptoms are similar, 10 but the mice survive. At lower doses (128, 64 and 32 mg / kg) only the sedative effect remains.

B. - Vaikutus keskushermostoon CRL 40500 ei muuta apomorfiinin rotissa ja hiirissä 15 ja amfetamiinin hiirissä aiheuttamia stereotypiailmiöitä, ja lisää reserpiinin ja oksotremoriinin aiheuttamaa ali-lämpöisyyttä. Yhdiste korostaa oksotremoriinin perifeerisiä vaikutuksia 128 ja 32 mg/kg suuruisia annoksia käytettäessä.B. - Effect on the central nervous system CRL 40500 does not alter the stereotyped phenomena of apomorphine in rats and mice and amphetamine in mice, and increases the sub-temperature caused by reserpine and oxotremorine. The compound emphasizes the peripheral effects of oxotremorine at doses of 128 and 32 mg / kg.

20 CRL 40500 vähentää kohtuullisesti ja 32 ja 128 mg/kg suuruisian annoksina hiirien spontaanista liikkuvuutta, ja aiheuttaa 128 mg/kg suuruisena annoksena ympäristöönsä tottuneiden hiirien liikkuvuuden kohtuullista palautumista. Yhdiste ei sanottavasti paranna sellaisten 25 hiirien liikkuvuuden palautumista, joihin on khdistettu ali paineen aiheuttaman hapen niukkuuden masentava vaikutus.20 CRL 40500 moderately reduces spontaneous motility in mice at doses of 32 and 128 mg / kg, and at a dose of 128 mg / kg causes moderate recovery of motility in mice accustomed to their environment. The compound is said not to improve the recovery of mobility in mice depressed of the depressant effect of hypoxia.

Kaikkina tutkittuina annoksina CRL 40500 vähentää hiirissä ryhmien välistä aggressiivisuutta. Tämä vaikutus, joka esintyy voimakkaana jo pienintä käytettyä annosta 30 (8 mg/kg) käytettäessä, ei kuitenkaan suurene annosten suuretessa, vaan havaitaan päinvastoin vaikutuksen pienenevän suuria annoksia (64 ja 128 mg/kg) käytettäessä.At all doses studied, CRL 40500 reduced intergroup aggression in mice. However, this effect, which is strong at the lowest dose used at 30 (8 mg / kg), does not increase with increasing doses, but rather decreases at high doses (64 and 128 mg / kg).

Yhteenvetona todettakoon, että yhdisteen CRL 40500 psykofarmakologiseen profiiliin sisältyy suurina annoksina 35 käytettäessä kohtuullinen rauhoittuminen, ja pieninä annok- 21 69624 sinä käytettäessä huomattava aggressiivisuuden väheneminen.In summary, the psychopharmacological profile of CRL 40500 includes moderate sedation at high doses and a significant reduction in aggression at low doses.

Yhdisteen CRL 40509 tutkiminen (esimerkin 6 mukainen yhdiste) A. - Myrkyllisyys 5 DLq on hiirissä suurempi kuin 512 mg/kg mutta pienempi kuin 1024 mg/kg.Examination of CRL 40509 (Compound of Example 6) A. - Toxicity 5 DLq is greater than 512 mg / kg but less than 1024 mg / kg in mice.

B. - Vaikutus keskushermostoonB. - Effects on the central nervous system

Psykofarmakologisella tasolla on yhdisteelle CRLAt the psychopharmacological level, there is a CRL for the compound

40509 tunnusomaista: 10 - rauhoittava vaikutus suuria annoksia (256 mg)kg käytettäessä, hapen niukkuuden vaikutusta vastustavaa tyyppiä oleva vaikutus pienempinä (64 ja 128 mg/kg) annoksina, aggressiivisuutta vähentävää tyyppiä oleva vaikutus 15 hyvin pieniä annoksia (8 ja 16 mg/kg) käytettäessä.40509 characterized by: 10 - sedative effect at high doses (256 mg) kg, anti-oxygen deficiency effect at lower doses (64 and 128 mg / kg), aggressiveness-reducing effect at 15 very low doses (8 and 16 mg / kg) ) when used.

Yhdisteen CRL 40510 tutkiminen (esimerkin 8 mukainen yhdiste)Examination of CRL 40510 (compound of Example 8)

Yhdistettä CRL 40510 annetaan suspensiona arabikumi-liuoksessa tai liuoksena tislatussa vedessä (liukoisuusraja 20 .3^1,5 %) vatsaontelonsisäisesti 20 ml/kg hiiriin ja 5 ml/kg rottiin.CRL 40510 is administered as a suspension in gum arabic solution or as a solution in distilled water (solubility limit 20 .3-4.5%) intraperitoneally in 20 ml / kg mice and 5 ml / kg rats.

A. - Myrkyllisyys DLq on hiirissä yli 1025 mg/kg.A. - Toxicity DLq in mice is greater than 1025 mg / kg.

B. - Vaikutus keskushermostoon 25 Yhdisteen 40510 psykofarmakologinen tutkimus osoittaa, että tällä yhdisteellä on rauhoittavaa tyyppiä olevia vaikutuksia (neljän levyn koe) ja kouristuksia vastustavaa tyyppiä olevia vaikutuksia (nämä vatsaontelonsisäisesti annettujen annosten jälkeen havaitut vaikutukset ovat havaittavissa 30 myös suun kautta annettaessa). Lisäksi CRL 40510 vaikuttaa suurin annoksin annettuna kohtuullisesti rauhoittavasti.B. - Effects on the central nervous system 25 A psychopharmacological study of 40510 shows that this compound has sedative-type effects (four-plate test) and anticonvulsant-type effects (these effects observed after intraperitoneal doses are also observed 30 after oral administration). In addition, CRL 40510, when administered in the highest doses, has a moderate sedative effect.

CRL 40510 lähestyy täten rauhoittavien ja kouristuksia vastustavien vaikutuksensa suhteen bentsodiatsepiinien vaikutuksia, mutta eroaa näistä siinä suhteessa, että puut-35 tuu liikuntakyvyttömyys ja esiintyy suhteellinen vastus- 69624 22 tuskyky rauhoittumiseen nähden.CRL 40510 thus approaches the effects of benzodiazepines in terms of its sedative and anticonvulsant effects, but differs from these in that it lacks immobility and has a relative resistance to sedation.

Lisäksi CRL 41510 vaikuttaa bentsodiatsepiinien tapaan kohtuullisesti oksotremoriinin aiheuttamaan värinään.In addition, like benzodiazepines, CRL 41510 has a moderate effect on oxotremorine-induced vibration.

yhdisteen CRL 40513 tutkiminen (esimerkin 9 mukainen 5 yhdiste) A. - Myrkyllisyys DLq on hiirissä yli 1024 mg/kg. Suurina annoksina havaitaan rauhoittumista ja alilämpöisyyttä.study of compound CRL 40513 (compound 5 according to Example 9) A. - Toxicity DLq in mice exceeds 1024 mg / kg. At high doses, sedation and hypothermia are observed.

B. - Vaikutus keskushermostoon 10 Yhdisteen CRL 40513 psykofarmakologinen tutkiminen osoittaa aggressiivisuutta vastustavaa vaikutusta ja liikkuvuuden palautumisen paranemista hiirissä, joiden liikkuvuus on vähentynyt alipaineen aiheuttaman hapen niukkuuden takia.B. - Effects on the central nervous system 10 A psychopharmacological study of CRL 40513 shows an anti-aggressive effect and an improvement in the recovery of mobility in mice whose mobility is reduced due to hypoxia caused by vacuum.

Yleisesti sanottuna farmakologisten ja kliinisten 15 kokeiden yhdistelmä näyttää, että kaavan I mukaiset yhdis teet ovat aineita, jotka vaikuttavat keskushermostoon psykotrooppisina aineina, ja lähemmin määriteltynä sedatiivi-sina, depression vastaisina, psykostimuloivina aineina tai anksiolyytteinä, jolloin sedatiivinen vaikutus on yhteinen 20 kaikille näille yhdisteille.In general, the combination of pharmacological and clinical experiments shows that the compounds of the formula I are substances which act on the central nervous system as psychotropic substances and, more specifically, as sedatives, antidepressants, psychostimulants or anxiolytics, the sedative effect being common to all these compounds.

Erikoisen mielenkiintoisia ovat seuraavien esimerkkien mukaiset yhdisteet: 4 (CRL 40491), 6 (CRL 40509), 8 (CRL 40510) ja 9 (CRL 40513) .Of particular interest are the compounds of the following examples: 4 (CRL 40491), 6 (CRL 40509), 8 (CRL 40510) and 9 (CRL 40513).

Esimerkin 8 mukaista yhdistettä (CRL 40510) on käy-25 tetty hyvin tuloksin ihmisessä sedatiivisena lääkkeenä käyttämällä kapseleita, joissa on 20 mg tehollista komponenttia, jolloin annostus on ollut 3-4 kapselia päivässä.The compound of Example 8 (CRL 40510) has been used with good results in humans as a sedative using capsules containing 20 mg of active ingredient at a dose of 3-4 capsules per day.

IlIl

Claims (3)

5 69624 23 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten asetohydroksaamihappojen valmistamiseksi, joiden kaava on R, - CH - C (I) NHOH jossa on Z-A, jossa A on -NH-, -NHCO-, -CONH-, -NHCONH-,An analogous process for the preparation of therapeutically useful acetohydroxamic acids of formula R, -CH-C (I) NHOH of Z-A, wherein A is -NH-, -NHCO-, -CONH-, -NHCONH-, 10 -N(CgH^)CONH-, -N_N-; ja Z on 0( -naftyyliryhmä tai fenyyli- ryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla seu-raavista ryhmistä: halogeeni, CF3, NH2; tai Z on adamantyy-liryhmä tai difenyylimetyyliryhmä sillä edellytyksellä, että (i) Z on difenyylimetyyliryhmä kun A ei ole -CONH-, 15 (ii) Z on 4-aminofenyyliryhmä kun A on -CONH-; sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi kun R^ sisältää emäksisen tähteen, tunnettu siitä, että etikkahappo-johdannainen, jonka kaava on-N (C 9 H 8) CONH-, -N_N-; and Z is an O (naphthyl group or a phenyl group which may be substituted by one or more of the following groups: halogen, CF 3, NH 2; or Z is an adamantyl group or a diphenylmethyl group, provided that (i) Z is a diphenylmethyl group when A is not -CONH-, (ii) Z is a 4-aminophenyl group when A is -CONH-, and for the preparation of their acid addition salts when R 1 contains a basic residue, characterized in that the acetic acid derivative of formula 20 R1 - CH2 - CO - Zq (II) jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja ZQ on halogeeniato-mi tai (C^-C^)-alkoksiryhmä, saatetaan reagoimaan hydroksyy-liamiinin kanssa.R 1 - CH 2 - CO - Zq (II) wherein R 1 is as defined above and Z 1 is a halogen atom or a (C 1 -C 4) alkoxy group is reacted with hydroxylamine.