FI69471C - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA THERAPEUTIC EQUIPMENT - Google Patents

Description

1 694711 69471

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten sokerijohdannaisten valmistamiseksiA process for the preparation of new therapeutically useful sugar derivatives

Jakamalla erotettu hakemuksesta 801472 5Divided by application 801472 5

Keksintö koskee menetelmää uusien sokeriesterei-den ja glukosidien valmistamiseksi, joiden kaava on:The invention relates to a process for the preparation of novel sugar esters and glucosides having the formula:

Ci^OR1 « J.........o.Ci ^ OR1 «J ......... o.

|W > K1 2 «»| W> K1 2 «»

0 I0 I

H 1 4H 1 4

OROR

15 jossa R^ on seuraavan kaavan mukainen ryhmä: ^jr c° ~ 3 Δ 25 R^ on alempi alkoksi, ja toinen ryhmistä RJ ja R3 on vety ja toinen on ryhmä R .15 wherein R 1 is a group of the following formula: R 1 is a lower alkoxy, and one of R 1 and R 3 is hydrogen and the other is a group R 1.

Erikoisen mielenkiintoisia ovat kaavan I mukaiset 2 2 yhdisteet, joissa R on metoksi, erikoisesti X, -metoksi. Sanonta "alempi" tarkoittaa edullisesti ryhmiä, 30 joissa on enintään 7 C-atomia. Esimerkkejä alemmista 3 alkoksiryhmistä ovat metoksi, etoksi, propoksi ja butok-si.Of particular interest are the 2 2 compounds of formula I wherein R is methoxy, especially X 1 -methoxy. The phrase "lower" preferably means groups having up to 7 carbon atoms. Examples of lower alkoxy groups are methoxy, ethoxy, propoxy and butoxy.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että 35 a) yhdisteen, jonka kaava on: 69471The compounds of formula I are prepared according to the invention in such a way that a) a compound of formula: 69471

CH,OHCH, OH

J\OH ''X.-R2 IIJ \ OH '' X.-R2 II

5 hIV5 hIV

OHOH

, 2 jossa R merkitsee alempaa alkoksia, annetaan reagoida hapon R OH tai sen reaktiokykyisen joh-10 dannaisen kanssa vettä tai happoa sitovan aineen läsnäollessa ., 2 wherein R represents lower alkoxy, is reacted with the acid R OH or a reactive derivative thereof in the presence of a water or acid scavenger.

Hapon R OH reaktiokykyisenä johdannaisena tulevat kysymykseen erityisesti halogenidit, esim. kloridi. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti neutraalissa liu-15 ottimessa. Esimerkkejä liuottimista ovat eetterit, esim.Suitable reactive derivatives of the acid R OH are, in particular, halides, e.g. chloride. The reaction is conveniently carried out in a neutral Liu-15 receiver. Examples of solvents are ethers, e.g.

dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; tai vesi; tai niiden seokset. Esimerkkejä tähän reaktioon soveltuvista emäksistä ovat orgaaniset emäkset kuten pyridiini, sen homologit ja epäorgaaniset emäkset kuten alkalimetal-20 likarbonaatit. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti lämpötilojen ollessa välillä 0°-huoneen lämpötila.diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane; or water; or mixtures thereof. Examples of bases suitable for this reaction include organic bases such as pyridine, its homologues and inorganic bases such as alkali metal 20-carbonates. The reaction is conveniently carried out at temperatures between 0 ° and room temperature.

Lähtöaineita voidaan valmistaa esimerkeissä selostetulla tai vastaavalla tavalla.The starting materials can be prepared as described in the examples or the like.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita lääke-25 valmisteissa käytettävinä vaikutusaineina, esim. kasvaimien käsittelemiseksi, erityisesti paikallisesti annettuna. Niitä voidaan lisäksi käyttää näppyjen ja hilsetystaudin käsittelyyn ja tulehduksellisten ja allergisten ihotautien käsittelyyn. Erityisesti yhdisteiden siedettävyys on 30 erityisen hyvä, esim. paikallisesti annettuna ne eivät ärsytä ihoa.The compounds of the formula I are valuable as active ingredients for use in pharmaceutical preparations, e.g. for the treatment of tumors, in particular when administered topically. They can also be used to treat pimples and dandruff and to treat inflammatory and allergic skin diseases. In particular, the compounds have a particularly good tolerability, e.g. when administered topically they do not irritate the skin.

yhdisteiden kasvaimia ehkäisevää vaikutusta kokeiltiin hiirillä, joiden nahkaan oli synnytetty ihosyyliä käsittelemällä dimetyylibentsantraseenilla ja kroton-3S öljyllä. Antamalla kaavan I mukaisia yhdisteitä seurattiin ihosyylien surkastumista. Koetulokset ovat saatavissa taulukosta I.the antitumor activity of the compounds was tested in mice whose skin had been implanted with dermatitis by treatment with dimethylbenzanthracene and croton-3S oil. By administration of the compounds of formula I, atrophy of the skin warts was monitored. The test results are available in Table I.

6947169471

Taulukko ITable I

Yhdiste Annos Ihosyylän läpimitan pienentyminen (%) 5 A 0,75 -57 B 0,4 -69 A: Metyyli-2,6-bis-0-/p-/"(E)-2-<5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-propenyyli7~bentsoyyli_7-^-D-10 glukopyranosidi B: Metyyli-3,6-bis-0-/p-/(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naf tyyli) -propenyyli_7-bentsoyyli7- K -D-glukopyranosidiCompound Dose Decreased wart diameter (%) 5 A 0.75 -57 B 0.4 -69 A: Methyl-2,6-bis-O- [p - / "(E) -2- <5,6,7 , 8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -propenyl] -benzoyl-7-D-10-glucopyranoside B: Methyl-3,6-bis-O- [p- (E) - 2- (5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -propenyl-7-benzoyl-7-β-D-glucopyranoside

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääke-15 aineina, esim. farmaseuttisina preparaatteina. Systeemiseen Käyttöön tarkoitettuja valmisteita voidaan v ?mistan esim. siten, että kaavan I mukaista yhdistettä lisätään vaikuttavana aineosana myrkyttömien, neutraalien, sellaisissa valmisteissa tavallisesti käytettävien kiinteiden tai neste-20 mäisten kantajien joukkoon. Aineita voidaan antaa sisäisesti tai parenteraalisesti. Sisäisesti annettaviksi soveltuvat esimerkiksi tablettien, kapselien, lääkerakeiden, siirappien, suspensioiden, liuosten ja lääkepuikkojen muodossa olevat aineet. Parenteraaliseen antoon soveltuvat 25 infuusio- tai injektioliuoksina olevat aineet.The compounds of the formula I can be used as medicaments, e.g. as pharmaceutical preparations. Formulations for systemic use may be prepared, for example, by adding the compound of formula I as an active ingredient to a non-toxic, neutral solid or liquid carrier commonly used in such preparations. The agents can be administered internally or parenterally. For example, substances in the form of tablets, capsules, granules, syrups, suspensions, solutions and suppositories are suitable for internal administration. Substances suitable for infusion or injection are suitable for parenteral administration.

Annoksia, joina menetelmän mukaisia tuotteita annetaan, voidaan vaihdella riippuen käyttötavasta ja antotavasta samoin kuin potilaiden tarpeista.The dosages at which the products of the method are administered may vary depending on the mode of administration and administration as well as the needs of the patients.

Menetelmän mukaisia tuotteita voidaan antaa noin 30 0,01 - noin 5 mg päivittäin yhtenä tai useampana annoksena.The products of the method may be administered in one or more doses of from about 0.01 to about 5 mg per day.

Ensisijaisena antomuotona ovat kapselit, jotka sisältävät noin 0,1 mg - noin 1,0 mg vaikutusainetta.The preferred form of administration is capsules containing from about 0.1 mg to about 1.0 mg of active ingredient.

Valmisteet voivat sisältää neutraaleja tai myöskin farmakodynaamisesti aktiivisia lisäaineita. Tabletit tai 35 rakeet esim. voivat sisältää monenlaisia sideaineita, täyteaineita, kantaja-aineita tai laimennusaineita. Nestemäiset valmisteet voivat olla esimerkiksi steriilin, veden 4 69471 kanssa sekoittuvan liuoksen muodossa. Kapselit voivat sisältää vaikutusaineen ohella lisäksi täyteainetta tai paksunnosainetta. Lisäksi läsnä voi olla makua parantavia lisäaineita, samoin kuin tavallisia säilöntä-, stabilointi-, 5 kosteudensäilytys- ja emulgointiaineina käytettäviä aineita, edelleen myös suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi, puskureita ja muita lisäaineita.The preparations may contain neutral or also pharmacodynamically active additives. Tablets or granules, for example, may contain a variety of binders, excipients, carriers or diluents. Liquid preparations may be in the form of a sterile water-miscible solution, for example, 4 69471. The capsules may contain, in addition to the active ingredient, an excipient or a thickener. In addition, flavoring additives may be present, as well as conventional preservatives, stabilizers, humectants and emulsifiers, further salts for varying the osmotic pressure, buffers and other additives.

Edellä mainitut kantaja-aineet ja laimennusaineet voivat olla orqaanisia tai epäorgaanisia aineita, esimerk-10 keinä vesi, gelatiini, maitosokeri, tärkkelys, magnesium-stearaatti, talkki, arabikumi, polyalkyleeniglykolit ja näiden kaltaiset aineet. Edellytyksenä on, että kaikki preparaattien valmistuksessa käytettävät apuaineet ovat myrkyttömiä.The above-mentioned carriers and diluents may be organic or inorganic substances, for example, water, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, acacia, polyalkylene glycols and the like. It is a prerequisite that all excipients used in the preparation of the preparations are non-toxic.

15 Paikalliseen antoon menetelmän mukaisia tuotteita on tarkoituksenmukaisinta käyttää salvoina, tinktuuroina, voiteina, liuoksina, pesunesteinä, suihkeina, suspensioina ja näiden kaltaisina valmisteina. Ensisijaisia ovat salvat ja voiteet samoin kuin liuokset. Näitä paikalli-20 sesti käytettäviksi tarkoitettuja valmisteita voidaan valmistaa siten, että menetelmän mukaisia tuotteita sekoitetaan vaikuttavana aineosana myrkyttömien, neutraalien, paikalliseen hoitoon soveltuvien, sellaisissa valmisteissa tavallisesti käytettävien kiinteiden tai nestemäisten 25 kantaja-aineiden jouKkoon.For topical administration, the products of the method are best used as ointments, tinctures, creams, solutions, lotions, sprays, suspensions and the like. Ointments and creams as well as solutions are preferred. These topical preparations can be prepared by mixing the products of the process with the active ingredient among non-toxic, neutral, topical solid or liquid carriers commonly used in such preparations.

Paikallisesti käytettäviksi soveltuvat tarkoituksen-mukaisimmin noin 0,01 - noin 0,3-prosenttiset, edullisesti 0,02 - 0,1-Piiset: liuokset, sekä noin 0,05 - noin 5-%:iset, edullisesti noin 0,05 - noin 1-%:iset salvat tai voiteet.Most suitable for topical use are solutions of about 0.01 to about 0.3%, preferably 0.02 to 0.1%, and about 0.05 to about 5%, preferably about 0.05 to about 5%. ointments or creams of about 1%.

30 Valmisteisiin on mahdollisesti voitu lisätä anti- oksidanttia, esim. tokoferolia, N-metyyli-Y-tokoferamii-nia samoin kuin butyloitua hydroksianisolia tai butyloi-tua hydroksitolueenia.It may be possible to add an antioxidant, e.g. tocopherol, N-methyl-γ-tocopheramine as well as butylated hydroxyanisole or butylated hydroxytoluene.

•Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista 35 keksintöä edelleen.• The following examples are intended to further illustrate 35 inventions.

6947169471

Esimerkki 1Example 1

Liuos, jossa oli 100 nunoolia p-£~(E) - (5,6,7,8-tetra-hydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-propenyylij-bentso-yylikloridia 450 ml:ssa eetteriä, lisättiin 0°:ssa sekoit-5 taen 1 tunnin kuluessa liuokseen, jossa oli 19,5 g metyyli-,Ä-D-glukopyranosidia 500 ml:ssa pyridiiniä. Seosta sekoitettiin edelleen 4 tuntia 0°:ssa ja 16 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja uute pestiin 3n HClrlla, 10 vedellä, kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä. Natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin ja jäännös kroma-tografioitiin silikageeIillä (heksaani-etyyliasetaatilla), jolloin saatiin metyyli-2,6-bis-0-,/p-/(E) -2-(5,6,7,8-tet-15 rahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-propenyyli7-bent- soyyli7-^-D-glukopyranosidia, sulamispiste 203-204° (etyyliasetaatista), = 27,4° (c = 1 kloroformissa) ja metyyli-3,6-bis-0-/p-/~(E) -2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli) -propenyyliy-bentsoyyli7~ -D-glu-20 kopyranosidia, sulamispiste 128-129° (metanolista, hajoten), = +135° (c = 1 kloroformissa).A solution of 100 nun of p-E- (E) - (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -propenyl] -benzoyl chloride in 450 ml: ether, was added at 0 ° with stirring over 1 hour to a solution of 19.5 g of methyl, N-D-glucopyranoside in 500 ml of pyridine. The mixture was further stirred for 4 hours at 0 ° and 16 hours at room temperature and then evaporated to dryness. The residue was dissolved in ethyl acetate, and the extract was washed with 3N HCl, water, saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution, and water. After drying over sodium sulfate, the organic phase was evaporated to dryness and the residue was chromatographed on silica gel (hexane-ethyl acetate) to give methyl 2,6-bis-O-, p - / (E) -2- (5,6,7,8 -tet-15-dihydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -propenyl-7-benzoyl-N- [D-glucopyranoside, m.p. 203-204 ° (from ethyl acetate), = 27.4 ° (c = 1 in chloroform) and methyl 3,6-bis-O- [p- (E) -2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -propenyl-benzoyl-β-D-Glu-20 copyranoside, melting point 128-129 ° (from methanol, decomp.), = + 135 ° (c = 1 in chloroform).

Lähtöaineena käytetty happokloridi voidaan valmistaa seuraavasti: p-,/'(E) -2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-metyyli-2-naftyyli)-propenyyli/-bentsoehappoetyyliesteri 25 saippuoidaan vesi- ja etanolipitoisella kaliumhydroksidilla 55°C:ssa 18 tunnin ajan vastaavaksi karboksyylihapoksi, ja happo muutetaan tionyylikloridin avulla pyridiinissä ja N,N-dimetyyliformamidissa happokloridiksi.The acid chloride used as a starting material can be prepared as follows: p -, '(E) -2- (5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -propenyl] -benzoic acid ethyl ester The mixture is saponified with aqueous and ethanolic potassium hydroxide at 55 ° C for 18 hours to give the corresponding carboxylic acid, and the acid is converted to the acid chloride with thionyl chloride in pyridine and N, N-dimethylformamide.

Claims (5)

6 69471 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten sokerijohdannaisten valmistamiseksiA process for the preparation of new therapeutically useful sugar derivatives of the formula I 5 CKLOR1 Ao / \ 9 / 3 N-vR τ l\?R O \-------5 CKLOR1 Ao / \ 9/3 N-vR τ l \? R O \ ------- 10. I 4 OR jossa kaavassa R^ on seuraavan kaavan mukainen ryhmä is co — 20 2 3 4 R on alempi alkoksi, ja toinen ryhmistä R ja R on vety ja toinen ryhmä R, tunnettu siitä, että kaavan II mukaisen yhdisteen10. wherein R 1 is a group of the following formula is c 0-20 R 4 is lower alkoxy, and one of R and R is hydrogen and the other is R, characterized in that the compound of formula II 25 CH20H ! --------O (f >' HO |25 CH2OH! -------- O (f> 'HO | 30 OH 2 jossa R merkitsee alempaa alkoksia, annetaan reagoida hapon R^OH tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa vettä tai happoa sitovan aineen läsnäollessa .OH 2 where R represents lower alkoxy is reacted with the acid R 1 OH or a reactive derivative thereof in the presence of a water or acid scavenger.