FI69077C - Foerfarande foer framstaellning av tieno-(2,3-c) och (3,2-c) pyridinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av tieno-(2,3-c) och (3,2-c) pyridinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI69077C FI69077C FI783761A FI783761A FI69077C FI 69077 C FI69077 C FI 69077C FI 783761 A FI783761 A FI 783761A FI 783761 A FI783761 A FI 783761A FI 69077 C FI69077 C FI 69077C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- preparation
- pyridine
- thieno
- solvent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
ϊίϋ^Ι ΓΒΐ /11 KUULUTUSjULKAISU 69077
[ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT
C (45) Prt-nt‘- c^n-Uy 10 12 1935 (51) Kv.lk.‘/lnt.CI.* C 07 D *<95/0*1 SUOMI — FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansfikning 783761 (22) Hakemlspilvi — Ansöknlngsdag 07.12.78 (Fl) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 07.12.78 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 20.06.79
Patentti- ja rekisterihallitus Nihtäväkilpanon ja kuul.julkaisun pvm. — 30.08.85
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd priori te t 19.12.77 Ranska-Frankrike(FR) 7738308 (71) Parcor, *i0, Avenue Georges V, 75008 Paris, Ranska-Frankrike(FR) (72) Daniel Frehel , Toulouse, Jean-Pierre Maffrand, Toulouse,
Ranska-Frankrike(FR) (7*0 Oy Koister Ab (5*0 Menetelmä tieno-72,3~c] ja /3,2-cJ pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av tieno-/2,3-c/ och /3,2-q7 pyridinderivat
Kyseessä oleva keksintö koskee uutta menetelmää, jonka avulla voidaan valmistaa tieno-pyridiinien johdannaisia, joita voidaan käyttää ihmis- ja eläinlääketieteessä.
Näitä uusia johdannaisia voidaan käyttää myös välituotteina synteesissä, jossa valmistetaan yhdisteitä, joita voidaan käyttää sekä kemian teollisuudessa että lääketeollisuudessa.
Keksinnön kohteena on tarkemmin sanottuna menetelmä tieno-/2,3-c_7 ja £3,2-07 pyridiinien johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on
X A
jnu ··* ft 3 R2 oh 2 69077 joissa ja R2 ovat identtiset tai erilaiset ja tarkoittavat kumpikin vetyatomia tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, ja niiden farmaseuttisesti vaarattomien happojen kanssa valmistettujen additiosuolojen valmistamiseksi.
Keksinnölle on tunnusomaista, että a) yhdiste, jonka kaava on
0H R
I R2 rtl .
r AjA/iia (vii) tai 1 li \ (Vili) 1 i Xs
1 OH
joissa kaavoissa R„ ja R_ tarkoittavat samaa kuin edellä, konden-soidaan sulfonyylikloridin kanssa, jonka kaava on ClSC^R^/ jossa R^ on alempi alkyyliradikaali tai fenyyliradikaali, joka voi olla substituoitu halogeeniatomilla tai alemmalla alkyyliryhmällä, bi-faasisessa liuotinsysteemissä natriumkarbonaatin läsnäollessa; b) saatu alkoholi, jonka kaava on OH R0 ,_A Λ n—f 1 s—ii rso2E3
X Jl N-SO-R, tai I II J
R X γ
R, OH
(VI) (V) hapetetaan liuottimessa; c) saatua ketonia, jonka kaava on O j2 0T]-N-S0~R, -v. “ R 0 (m) 2 (IV) käsitellään emäksisellä aineella, jonka kaava on RO M+, jossa R on alifaattinen haarautunut tai suoraketjuinen alkyyliradikaali ja M+ on alkalimetallikationi, alkoholissa, jonka kaava on RÖH, li 3 69077 joka toimii liuottimena ja reaktioseoksen palautusjäähdytys lämpötilassa, jolloin saadaan vastaavasti kaavan I tai II mukainen yhdiste.1
Jo ennestään tunnetaan US-patentista 3 845 065 tieno-/*3,2-c/pyridiini johdannaisia, joissa ei ole substituenttia asemassa 4, sekä niiden käyttäminen terapeuttisesti erityisesti tulehduksia ehkäisevinä aineina, samoin kuin niiden valmistusmenetelmiä.
DE-hakemusjulkaisusta 2 624 254 tunnetaan menetelmä tieno-/3,2-c/pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi, jolloin viimeisessä vaiheessa edellisessä vaiheessa saatu sulfonijohdannainen saatetaan reagoimaan voimakkaasti happamessa väliaineessa. Esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä sitävastoin tienopyridiinisul-fonijohdannainen saatetaan kahteen täysin erilaiseen reaktioon, joista ensimmäinen on hapetus vastaavan ketonin saamiseksi ja toinen suoritetaan voimakkaasti emäksisissä olosuhteissa vastaavan hydroksidin saamiseksi.
^°2R
-{ N
nv-? 624 254 / 1 / QH^ (0X) Esillä oleva keksintö
tr® ^ ^1 /SOJ
uo αςι
cQ
OH
US-patentissa 3 903 095 on kuvattu 4,5-dihydrotieno/3,2-c/-pyridiinijohdannaisia, kun taas esillä oleva keksintö koskee tienopyridiinin täysin aromaattisia johdannaisia. Huomattakoon lisäksi, että US-patentin mukaisesti käytetty lähtöaine on 7-bromi- 69077 4-okso-4,5-dihydrotieno/"3, 2-c/pyridiini, ts. bisyklinen yhdiste, jossa typpiatomissa on ketoni ^-asemassa; lisäksi missään mene-telmävaiheessa pyridiinin typpiatomia ei kondensoida sulfonyyli-kloridin kanssa.
Esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineena on hydroksiyhdiste, jonka typpiatomi ei ole substituoitu cA-asemassa ja määräävässä menetelmävaiheessa suoritetaan kon-densaatio sulfonyylikloridilla sulfonyyliryhmän liittämiseksi pyridiinirenkaan typpiatomiin.
Edellä selotetun valmistusmenetelmän tärkein vaihe on se, jossa käsitellään emäksisellä aineella kaavan III tai IV mukaista johdannaista: ΧΐΟ-“Λ ΧΧ>”Λ R1 ^ 23 R1 "f R2 ° (IV) (III) joissa ja merkitsevät samaa kuin edellä on määritelty, ja R^ on alempi alkyyliradikaali, ensisijaisesti metyyliryhmä tai fenyy-liradikaali, jossa on mahdollisesti substituenttina halogeeniatomi, tai alempi alkyyliryhmä kuten metyyli. Reaktiossa eliminoidaan sulfiinihappo, joka on sulassa R SO_ M+ muodossa alkoholaatin RO M avulla seur. kaavan mukaisesti: τ-Λ -· __a
As^xAC2"3-^"' jl O«=JO0 (i> RO®7 -R3S°2' M R2 R2
Samoin käsittelemällä kaavan IV mukaista yhdistettä saadaan kaavan II mukaista yhdistettä.
Tämä reaktio tapahtuu kuumentamalla pystyjäähdyttäjän kanssa jossakin alifaattisessa alkoholissa RÖH, - C^, haarautunut tai haarautumaton, jossa on mukana sen natrium- tai kaliumalkoholaattia 5 69077 (RO Na tai RO K+). Erikoisen edullista on käyttää kaliumtertio-butylaattia tertiobutanolissa.
Yhdisteitä III ja IV saadaan hapettamalla vastaavia alkoholeja V ja VI:
on R
n2 OH
(V) (VI)
Reaktio suoritetaan asetonissa käyttäen kromitrioksidin liuosta rikkihapossa hapettavana aineena.
Itse alkoholeja V ja VI valmistetaan kondensoimalla vastaavia tetrahydro-4,5,6,7-tienopyridiinejä VII ja VIII sulfonyylikloridin ClS02R3:n kanssa
OH
h2 oh (VII) (VIII)
Reaktio tapahtuu kaksifaasisessa systeemissä vesi-kloroformi, jossa on mukana natrium- tai kaliumkarbonaattia.
Johdannaiset V ja VI, joissa R^=R2 = H ja R3= p-tolyyli, on jo mainittu kirjallisuudessa, J.P. Maffrand ja F.Eloy, J.Het.Chem. 1976, 13, 1347.
Lähtöaineet VII ja VIII, joissa R^ = H, on selostettu edellä mainitussa artikkelissa tai ranskalaisissa, tämän patentin hakijan patenteissa n:ot 2 278 337 ja 2 313 055.
69077 6 Tässä asiakirjassa on esimerkki, jossa esitetään johdannaisen VII valmistus, jossa = CH^.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Hydroksi-4-metyyli-2-tetrahydro-4,5,6,7-tieno-/2,3-c/-pyri-diinin valmistaminen: VII : = CH^/ 1*2 = H*
Kolvissa, joka on varustettu veden erotuslaitteella (Dean-Stark), jonka päälle on asennettu jäähdytin, kuumennetaan pystyjäähdy tysolosuhteissa 2 h ajan seosta, jossa on 30 g (0,237 mol) metyyli- 5-tiofeeni-karboksialdehydi-2:ta, 27,4 g (0,261 mol) aminoasetalde-hydi-dimetyyliasetaalia 250 cm :ssä bentseeniä.
Haihdutetaan kuiviin ja liuotetaan jäännös 250 cm :iin etanolia. Lisätään erissä 13,5 g (0,355 mol) natriumboorihydridiä ja jätetään reaktioseos yöksi ympäristön lämpötilaan. Natriumboorihyd-ridin ylimäärä hävitetään lisäämällä asetonia ja seos haihdutetaan kuiviin. Jäännös otetaan veteen ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaniset uutteet kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljymäinen jäännös tislataan vähennetyssä paineessa, Κ.ρ·2= 127°C, saalis 90 %. Näin saatua N-(metyyli-5-tienyyli-2)-me-
tyyli-aminoasetaldehydi-dimetyyliasetaalia kuumennetaan 60°:ssa C
3 1 h:n ajan 250 cm :ssä 6 N kloorivetyhappoa.
Haihdutetaan kuiviin ja hierretään jäännös asetonin kanssa. Halutun kloorihydraatin lähes valkoiset kiteet kiteytetään uudelleen asetonitriilistä, sp. = 120°C, kokonaissaalis = 61 %. Esimerkki 1
Hydroksi-7-tieno-/3,2-c/-pyridiinin valmistaminen: johdannainen 1 (II) : R. =R =H X z a) hydroksi-7~tosyyli-5-tetrahydro-4,5,6,7-tieno-/3,2-c/-pyridiinin valmistus. VI : Ri=R2=H' R^p-tolyyli
Seokseen, jossa on 45 g (0,234 mol) hydroksi-7-tetrahydro-
_ O
4,5,6,7-tieno-/3,2-c/-pyridiinin kloorihydraattia, 100 cm klorofor-3 mia ja 150 cm kaliumkarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta, lisätään pisaroittain ympäristön lämpötilassa ja sekoittamalla voimakkasti mekaanisesti, liuosta, jossa on 45 g (0,234 mol) p-tolueenisulfonyy- 3 likloridia 250 cm :ssä kloroformia, ja jatketaan sekoittamista 4 h. Dekantoidaan kloroformitaasi, pestään vedellä, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin kanssa ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti piidioksidipylvään avulla (eluentti : tolueeni- n 7 69077 etyyliasetaatti 7/3) ja kiteytetään uudelleen isopropanolista.
Valkeita kiteitä, sp. 120°C, saalis: 74 %.
b) okso-7-tosyyli-5-tetrahydro-4,5,6,7-tieno-/3,2-q7-pyridii-nin IV valmistus: R^=R2=H, R^= p-tolyyli
Lisätään pisaroittain, sekoittaen voimakkaasti ympäristön lämpötilassa 28,4 cm^ Jonesin reagenssia (liuos, jossaon 2,50 M kromitrioksidia 8,35 N rikkihapossa) liuokseen, jossa on 20,3 g (0,064 mol) hydroksi-7-tosyyli-5-tetrahydro-4,5,6,7-tieno-/3,2-c7 pyridiiniä, joka valmistettu kohdassa a), 250 cm :ssä asetonia. Jatketaan sekoittamista ympäristön lämpötilassa 2 h, suodatetaan saostuneet mineraalit, haihdutetaan kuiviin suodos ja otetaan jäännös metyleenikloridiin. Orgaaninen faasi pestään 5-prosenttisella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, sen jälkeen vedellä,.kuivataan natrium-sulfaatin kanssa ja haihdutetaan kuiviin. Kiinteä jäännös kiteytetään uudelleen bentseenistä.
Kermanvärisiä kiteitä, sp. = 174°C, saalis: 79 %.
c) hydroksi-7-tieno-/3,2-c/-pyridiinin valmistus II : R^ = R2 = H, johdannainen 1.
Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän kanssa 2 h typpiatmosfäärissä liuosta, jossa on 19,6 g (0,064 mol) okso-7-tosyyli-5-tetrahydro- 4,5,6,7-tieno-/3,2-c7-pyridiiniä (kohta b edellä), 28,6 g (0,255 mol) 3 kaliumtertiobutylaattia 300 cm :ssä tertiobutanolia. Haihdutetaan liuotin kuiviin tyhjiössä ja jäännös liuotetaan 2 N kloorivetyhap-poon. Vesifaasi uutetaan eetterillä, tehdään emäksiseksi lisäämällä kons. ammoniakkia ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös uutetaan neljästi kiehuvan etyyliasetaatin avulla. Orgaaniset uutteet suodatetaan pii-dioksidikerroksen päältä ja haihdutetaan kuiviin. Kiinteä jäännös kiteytetään uudelleen etanolin ja asetonitriilin seoksesta.
Harmahtavia kiteitä, sp. = 180°C, saalis: 72 %.
Esimerkki 2
Hydroksi-4-tieno-/2,3-c7-pyridiinin valmistaminen: johdannainen 2, I : R1=R2=H
a) Hydroksi-4-tosyyli-6-tetrahydro-4,5,6,7-tieno-/2,3-c/-py-ridiinin valmistaminen. V, R^=R2=H; R^=p-tolyyli Tätä yhdistettä valmistetaan esimerkissä 1 a selostetun työtavan mukaan lähtemällä hydroksi-4-tetrahydro-4,5,6,7-tieno-/2,3-c/-pyridiinin kloorihydraatista.
8 86 %.
69077
Beigen värisiä kiteitä, sp. 130 C (isopropanoli), saalis: b) okso-4-tosyyli-6-tetrahydro-4,5,6,7-tieno-/2,3-c/-pyridii-nin, III valmistaminen R^=R2=H, R^= p-tolyyli Tätä yhdistettä valmistetaan esimerkissä Ib) selostetun valmistusmenetelmän mukaan lähtemällä edellä a) kohdassa selostetusta tosylaatista. Valkeita läpikuultavia kiteitä, sp. 172°C (bentseeni), saalis: 98 %.
c) hydroksi-4-tieno-/_2,3-c7~pyridiinin I valmistaminen: R^=R2= H, johdannainen 2.
Tätä yhdistettä valmistetaan esimerkissä le) selostetun valmistusmenetelmän mukaisesti lähtemällä edellä b) kohdassa selostetusta tosylaatista (saalis: 78 %).
Valkeita kiteitä, sp. 206°C (etanoli-sykloheksaani).
Esimerkki 3
Hydroksi-4-metyyli-7-tieno-</2,3-c7-pyridiinin valmistaminen: I, johdannainen 3, R^=H, R2=CH3 a) Hydroksi-4-metyyli-7-tosyyli-6-tetrahydro-4,5,6,7-tieno-/2,3-c/-pyridiinin valmistaminen. V : R^=H, R2= CH^, R^p-tolyyli Tätä yhdistettä valmistetaan edellä esimerkissä 1 a) selostetun valmistusmenetelmän mukaisesti lähtemällä hydroksi-4-metyyli- 7-tetrahydro-4,5,6,7-tieno-/2,3-c/-pyridiinin kloorihydraatista.
Lähes valkeita kiteitä, sp. 120°C (bentseeni-sykloheksaani), saalis: 96 %.
b) Metyyli-7-okso-4-tosyyli-6-tetrahydro-4,5,6,7-tieno-</2,3-c/-pyridiinin valmistaminen. III : R^= H, R2= CH3, R^p-tolyyli.
Tätä yhdistettä valmistetaan esimerkissä 1 b) selostetun valmistusmenetelmän mukaan lähtemällä edellä a) kohdassa selostetusta tosylaatista. Valkeita kiteitä, sp. 164°C (bentseeniasetoni), saalis: 90 %.
c) Hydroksi-4-metyyli-7-tieno-/2,3-c/-pyridiinin valmistaminen, I : R-j^H, R2=CH3, johdannainen 3.
Tätä yhdistettä valmistetaan esimerkissä 1 c) selostetun valmistusmenetelmän avulla lähtemällä edellä kohdassa b) selostetetusta tosylaatista.
Valkeita kiteitä, sp. 220°C (sykloheksaani-etanoli), saalis: 50 %.
9 69077
Esimerkki 4
Hydroksi-4-metyyli-2-tieno-/2,3-c7-pyridiinin valmistaminen, 1 johdannainen 4, R^=CH3, R2=H.
a) Hydroksi-4-metyyli-2-tosyyli-6-tetrahydro-4,5,6,7-tieno-/2,3-c7_pyridiinin V valmis toiminen: R^=CH3» R2=H, R3=p-tolyyli.
Tätä yhdistettä valmistetaan esimerkki a a):n valmistusmenetelmän mukaan lähtemällä hydroksi-4-metyyli-2-tetrahydro-4,5,6,7-tieno-/2,3-c7~pyridiinin kloorihydraatista (esivalmistus) . Valkeita kiteitä, sp. 132°C (bentseeni), saalis: 48 %.
b) Metyyli-2-okso-4-tosyyli-6-tetrahydro-4,5,6,7-tieno/2,3-c/-pyridiinin III valmistaminen: R^=CH3, R2=H, R3=P-tolyyli.
Tätä yhdistettä valmistetaan esimerkissä 1 b) selostetun valmistusmenetelmän mukaan lähtemällä edellä kohdassa a) selostetusta tosylaatista.
Lähes valkeita kiteitä, sp. 124°C, saalis: 83 %.
c) Hydroksi-4-metyyli-2-tieno-/2,3-c/-pyridiinin valmistaminen; I : R^=CH3, R2=H, johdannainen 4.
Tätä yhdistettä valmistetaan esimerkissä 1 c) selostetun menetelmän mukaan lähtemällä edellä kohdassa b) selostetusta tosy-laatista.
Harmahtavia kiteitä, sp. 220°C (etanoli-asetonitriili), saalis: 36 %.
Esimerkki 5
Hydroksi-4-tieno-/2,3-c7~pyridiinin valmistaminen: johdannainen .
Tämä esimerkki on esimerkissä 2 selostetun, johdannaisen 2 valmistusmenetelmän variantti.
a) Hydroksi-4-mesyyli-6-tetrahydro-4,5,6,7-tieno-/2,3-c/-py-ridiinin valmistaminen. V : R^=R2=H, R3=CH3
Seokseen, jossa on 50 g (0,26 mol) hydroksi-4-tetrahydro- 4,5,6,7-tieno-/2,3-c/-pyridiinin kloorihydraattia, 200 cm3 klorofor-3 mia ja 100 cm kaliumkarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta, lisätään pisaroittain ympäristön lämpötilassa sekoittaen voimakkaasti mekaanisella sekoittimella liuos, jossa on 30 g (0,26 mol) metaanisulfo- 3 nyylikloridia 50 cm :ssä kloroformia. Jatketaan sekoittamista 2 h ympäristön lämpötilassa. Dekantoidaan ja pestään kloroformifaasi laimealla kloorivetyhapolla, sitten vedellä ja kuivataan vedettömän 69077 10 natriumsulfaatin kanssa. Liuotin haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan kiteitä, jotka uudelleenkiteytetään metanolista.
Kirkkaan ruskeita kiteitä, sp. 140°C (metanoli), saalis 76 %.
b) mesyyli-6-okso-4-tetrahydro-4,5,6,7-tieno-/2,3-c7~pyridii-nin III valmistus: Ri=R2=H' R3=CH3* Tätä yhdistettä valmistetaan esimerkki 1 b):n valmistusmenetelmän mukaan lähtemällä edellä kohdassa a) selostetusta metaani-sulfonaatista.
Beigen värisiä kiteitä, sp. 120°C (isopropanoli-etyyliasetaat-ti) saalis: 70 %.
c) hydroksi-4-tieno-/2,3-c7~pyridiinin I valmistaminen, Rl=R2=H.
Tätä yhdistettä valmistetaan esimerkissä 1 c) selostetun valmistusmenetelmän mukaan lähtemällä edellä kohdassa b) selostetusta metaanisulfonaatista (saalis: 80 %).
Valkeita kiteitä, sp. 206°C (etanoli-sykloheksaani).
Seuraavassa selostetut toksikologisten ja farmakologisten kokeiden tulokset osoittavat kaavojen I ja II mukaisten johdannaisten edulliset vaikutukset, varsinkin tulehdusten estämisessä.
I Toksikologinen tutkimus
Kaavan I ja II mukaisten yhdisteiden suhteen on havaittu erinomainen sietokyky ja heikko toksisuus. Täten esimerkiksi LD^^/ 24 H/kg eläinruumiin kiloa kohti, joka on määritetty hiirillä Millerin ja Tainterin mukaan, on oraalisesti yli 800 mg kaikkien johdannaisten suhteen.
Intravenöösisesti annettaessa on LD,-q määrättynä hiirillä 131 mg johdannaisen 1 suhteen.
Lisäksi kokeet, joissa on tutkittu akuuttia, kroonista, sub-kroonista ja retardia toksisuutta eri eläinlajeilla, eivät ole osoittaneet ainoatakaan paikallista tai yleisreaktiota, ainoatakaan häiriötä säännöllisesti suoritetuissa biologisissa tarkistuksissa, eikä mitään anomaliaa mikroskooppisissa ja makroskooppisissa tutkimuksissa eläimissä, jotka on tapettu ja joille on tehty autopsia kokeen loputtua.
II Farmakologinen tutkimus
Farmakologinen tutkimus on kohdistunut kaavojen I ja II mu- il 11 690 7 7 kaisten yhdisteiden tulehduksia ehkäisevään vaikutukseen. Tätä vaikutusta on tutkittu kahden menetelmän mukaan: a) Karrageenin avulla aiheutetun paikallisen ödeeman perusteella tehty tutkimus
Karrageenin 1-prosenttista liuosta (0,1 ml) ruiskutetaan rotan oikean takakäpälän metatarsaalifleksoreihin 0-hetkellä. Käsitellyn ryhmän eläimet saavat lisäksi oraalisesti 100 mg/ruumiinpaino-kiloa kohti tutkittavaa johdannaista 1 h ennen, yhtä aikaa (tulehduksia aiheuttavan) phlogogeenisen aineen ruiskuttamisen kanssa, sitten 1 h ja 2 1/2 h sen jälkeen. Mittauksista, jotka on suoritettu ROCH-mikrometrin avulla 0 hetkellä ja 1 h, 2 h, 3 h ja 5 h karrageenin antamisen jälkeen, voidaan määrätä ajan funktiona tulehdusta ehkäisevän vaikutuksen prosentuaalinen arvo verrattuna kontrolliryhmään .
Tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon I:
Taulukko I
Johdannainen Tulehduksia estävä vaikutus prosentteissa no. 1. tunti 2. tunti 3. tunti 4. tunti 1 43 46 48 49 2 40 45 49 49 3 42 48 52 51 4 45 49 50 52 b) Menetelmä, joka perustuu ovalbumiinilla aikaansaatuun yleiseen turvotukseen
Rotalle annetaan intraperitoneaalisesti ruiskuttaen simul-taanisesti 1 ml ovalbumiinia ja 0,5 ml Evans-sini vesiliuosta, joka on 1-prosenttista. Suun kautta annetaan käsitellyn ryhmän eläimille vielä 100 mg/ruumiinpainon kiloa kohti testattavaa johdannaista 1 h ennen ovalbumiinin antamista ja samanaikaisesti sen kanssa. Näin aikaansaadun ilmiön voimakkuus merkitään muistiin numeroin 1-5 tulehdusoiteiden edistymisen mukaan. Täten määrätään turvotuksen voimakkuuden keskiarvo ja turvotusreaktion väheneminen prosenteissa verrattuna kontrolliin, ajan funktiona.
2 h ja 3 h ovalbumiinin ruiskutuksen jälkeen otetut tulehdusta ehkäisevän vaikutuksen prosentuaaliset arvot on koottu seuraavaan taulukkoon II:
Taulukko II
12 69077
Tulehdusta ehkäisevä vaikutus prosentuaalisesti
Johdannainen 2 h kuluttua 3 h kuluttua no.
1 44 50 2 49 58 3 53 61 4 48 60 Näiden tutkimusten tulokset todistavat kaavojen I ja II mukaisten johdannaisten heikon toksisuuden ja edulliset tulehdusta estävät ominaisuudet, jotka tekevät ne hyödyllisiksi sekä ihmisettä eläinlääketieteessä.
Kaavan I ja II mukaiset yhdisteet voivat esiintyä oraalisesti annettaessa tablettien, raetablettien, kapselien, pisaroiden ja lääkesiirappien muodossa. Ne voivat olla myös rektaalisesti annettaessa peräpuikkoina ja parenteraalisesti annettaessa ruiskeliuosten muodossa.
Jokainen annosyksikkö sisältää edullisesti 0,010 g - 0,250 g vaikuttavaa ainetta ja päivittäin annettavat annokset voivat vaihdella 0,010 g:sta 0,750 g:n vaikuttavaa ainetta riippuen potilaan iästä ja hoidettavasta taudista.
Edellä selostetuista toksikologisista ja farmakologisista tutkimuksista käy ilmi kaavojen I ja II mukaisten johdannaisten hyvä sietokyky sekä niiden merkittävä tulehduksia ehkäisevä vaikutus.
Kaavojen I ja II mukaisia johdannaisia vaikuttavana aineena sisältävää lääkettä voidaan siis antaa ihmiselle menestyksellä kaikenlaisten tulehdustilojen hoitoon riippumatta niiden etiologiasta: krooniset reumatulehdukset, degeneratiiviset reumat, nivelsairaudet, tulehdussairaudet, korva-nenä-kurkku-tautien piirissä, traumatologiassa, odonto-stomatologiassa, post-operatiivisessa kirurgiassa ja gynekologiassa.
Claims (2)
1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara tieno (2,3-c/- och (3,2-cJ pyridinderivat med formeln ?H R γπΛ ,_A
^2 OH väri och R2 vilka kan vara lika eller olika, betecknar en väte-atom eller en alkylgrupp med 1-4 kolatomer och deras farmaceutiskt godtagbara additionssalter, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln X _Xh κ,λβΧΛ «V») eller ,VIII) K oh i vilka formler R^ och R2 har ovan angiven betydelse, kondenseras med sulfonylklorid med formeln CISO2R3, väri R^ är en lägre alkyl-radikal eller en fenylradikal, vilken kan vara substituerad med en halogenatom eller en lägre alkylgrupp, i ett bifasiskt lösnings-medelsystem i närvaro av natriumkarbonat; b) den erhällna alkoholen med formeln 0H R2 li-ilX 0-rXfS02R3 A Jk Jl-SO-R- eller 1* 1 J r Ri R 2 OH (VI (VI) oxideras i ett lösningsmedel;
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7738308 | 1977-12-19 | ||
| FR7738308A FR2411838A1 (fr) | 1977-12-19 | 1977-12-19 | Nouveaux derives des thieno (2-3-c) et (3,2-c) pyridines, leurs procede de preparation et leur application therapeutique |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI783761A FI783761A (fi) | 1979-06-20 |
| FI69077B FI69077B (fi) | 1985-08-30 |
| FI69077C true FI69077C (fi) | 1985-12-10 |
Family
ID=9199031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI783761A FI69077C (fi) | 1977-12-19 | 1978-12-07 | Foerfarande foer framstaellning av tieno-(2,3-c) och (3,2-c) pyridinderivat |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4496568A (fi) |
| EP (1) | EP0002635B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5495595A (fi) |
| AR (1) | AR221711A1 (fi) |
| AT (1) | AT367057B (fi) |
| AU (1) | AU517124B2 (fi) |
| BE (1) | BE872836A (fi) |
| CA (1) | CA1113470A (fi) |
| CH (1) | CH635843A5 (fi) |
| DD (1) | DD139856A5 (fi) |
| DE (1) | DE2860244D1 (fi) |
| DK (1) | DK149627C (fi) |
| ES (1) | ES476033A1 (fi) |
| FI (1) | FI69077C (fi) |
| FR (1) | FR2411838A1 (fi) |
| GB (2) | GB2010249B (fi) |
| GR (1) | GR65360B (fi) |
| HU (1) | HU176145B (fi) |
| IE (1) | IE47794B1 (fi) |
| IL (1) | IL56179A (fi) |
| IT (1) | IT1109342B (fi) |
| LU (1) | LU80562A1 (fi) |
| MX (1) | MX5753E (fi) |
| NO (1) | NO150207C (fi) |
| NZ (1) | NZ189199A (fi) |
| PH (2) | PH15475A (fi) |
| PL (1) | PL117941B1 (fi) |
| PT (1) | PT68928A (fi) |
| RO (1) | RO75933A (fi) |
| SU (1) | SU786903A3 (fi) |
| YU (1) | YU41323B (fi) |
| ZA (1) | ZA786891B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4775757A (en) * | 1986-09-22 | 1988-10-04 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Thienopyridines useful as cardiovascular agents |
| CA2333770A1 (en) * | 1998-06-04 | 1999-12-09 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds |
| US6232320B1 (en) | 1998-06-04 | 2001-05-15 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
| WO2000075145A1 (en) * | 1999-06-03 | 2000-12-14 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
| MY188946A (en) | 2014-12-11 | 2022-01-14 | Natco Pharma Ltd | 7-(morpholinyl)-2-(n-piperazinyl methyl thieno [2, 3-c] pyridine derivatives as anticancer drugs |
| WO2021050994A1 (en) * | 2019-09-13 | 2021-03-18 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Heterobicyclic carboxamides and uses thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR386807A (fr) * | 1908-02-01 | 1908-06-24 | Rail Joint Co | Joint de rails isolé et moulé |
| FR1354102A (fr) * | 1958-05-23 | 1964-03-06 | Voie de chemin de fer et son procédé d'assemblage | |
| FR2054930A6 (en) * | 1969-07-31 | 1971-05-07 | Paris & Outreau Acieries | Rail unit |
| US3845065A (en) * | 1972-02-18 | 1974-10-29 | Merck & Co Inc | 4-oxo-4,5-dihydrothieno(3,2-c)pyridines |
| AR205040A1 (es) * | 1974-07-16 | 1976-03-31 | Parcor | Procedimiento de preparacion de derivados de la tetrahidro-4,5,6,7,-tieno(3,2-c)o(2,3-c)piridina |
| FR2312498A1 (fr) * | 1975-05-30 | 1976-12-24 | Parcor | Procede de preparation de la thieno (3,2-c) pyridine et de derives de celle-ci |
-
1977
- 1977-12-19 FR FR7738308A patent/FR2411838A1/fr active Granted
-
1978
- 1978-11-17 CH CH1181878A patent/CH635843A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-11-22 LU LU80562A patent/LU80562A1/xx unknown
- 1978-11-24 GR GR57730A patent/GR65360B/el unknown
- 1978-12-04 EP EP78400210A patent/EP0002635B1/fr not_active Expired
- 1978-12-04 DE DE7878400210T patent/DE2860244D1/de not_active Expired
- 1978-12-06 AT AT0870978A patent/AT367057B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-07 FI FI783761A patent/FI69077C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-07 AR AR274726A patent/AR221711A1/es active
- 1978-12-08 ZA ZA00786891A patent/ZA786891B/xx unknown
- 1978-12-08 SU SU782694551A patent/SU786903A3/ru active
- 1978-12-11 IL IL56179A patent/IL56179A/xx unknown
- 1978-12-11 IE IE2444/78A patent/IE47794B1/en unknown
- 1978-12-12 YU YU2917/78A patent/YU41323B/xx unknown
- 1978-12-12 CA CA317,789A patent/CA1113470A/en not_active Expired
- 1978-12-14 MX MX787591U patent/MX5753E/es unknown
- 1978-12-15 DD DD78209814A patent/DD139856A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-15 ES ES476033A patent/ES476033A1/es not_active Expired
- 1978-12-15 IT IT52313/78A patent/IT1109342B/it active
- 1978-12-15 RO RO7895937A patent/RO75933A/ro unknown
- 1978-12-15 AU AU42587/78A patent/AU517124B2/en not_active Expired
- 1978-12-18 NO NO784251A patent/NO150207C/no unknown
- 1978-12-18 JP JP15842778A patent/JPS5495595A/ja active Granted
- 1978-12-18 HU HU78PA1337A patent/HU176145B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-12-18 PH PH21960A patent/PH15475A/en unknown
- 1978-12-18 NZ NZ189199A patent/NZ189199A/xx unknown
- 1978-12-18 BE BE192375A patent/BE872836A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-12-18 PT PT68928A patent/PT68928A/pt unknown
- 1978-12-18 PL PL1978211885A patent/PL117941B1/pl unknown
- 1978-12-18 DK DK568078A patent/DK149627C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-12-19 GB GB7849023A patent/GB2010249B/en not_active Expired
- 1978-12-19 GB GB7938914A patent/GB2031428B/en not_active Expired
-
1980
- 1980-02-06 PH PH23608A patent/PH15141A/en unknown
-
1983
- 1983-04-25 US US06/487,355 patent/US4496568A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0404525A2 (en) | Sulfur-containing fused pyrimidine derivatives, their production and use | |
| EP0567107B1 (en) | Quinoline and quinazoline derivatives for treating arthritis | |
| FI69077B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av tieno-(2,3-c) och (3,2-c) pyridinderivat | |
| CA2013518C (en) | Derivatives of thieno-triazolo-diazepine, a preparation process of the same and therapeutic compositions containing them | |
| US4104390A (en) | Thieno [2,3-c] and [3,2-c] pyridines | |
| Greig et al. | Antagonism of slow reacting substance in anaphylaxis (SRS-A) and other spasmogens on the guinea pig tracheal chain by hydratropic acids and their effects on anaphylaxis | |
| NZ233574A (en) | Thieno-triazolo-diazepine derivatives | |
| ES2309340T3 (es) | Abridor del canal de k activado por calcio de alta conductancia. | |
| CS226020B2 (en) | Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives | |
| CA1125750A (en) | Ketals of xanthine compounds | |
| KR970011395B1 (ko) | 6-클로로-4-하이드록시-2-메틸-N-(2-피리딜)-2H-티에노(2,3-e)-1,2-티아진-3-카복스아미드 1,1-디옥사이드의 에놀 에테르, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| CS195350B2 (en) | Method of producing 3-alkyl-5-isoquinolyliminothiazolo/3,4-b/isoquinolines | |
| Sharma et al. | Synthesis and anti-inflammatory activity of some heterocyclic derivatives of phenothiazine | |
| TAKE et al. | Agents for the Treatment of Overactive Detrusor. I. Synthesis and Structure-Activity Relationships of 1, 1'-Biphenyl Derivatives | |
| PL88630B1 (en) | N-formyl and N-desmethyl leurosine derivatives[US4189432A] | |
| JPS6011711B2 (ja) | テトラヒドロチオピラノピラゾ−ル類 | |
| LU86137A1 (fr) | Nouveaux derives de la thienophyridine,un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques a base de ces derives | |
| FI61901C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-alkoxikarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno(3,2-c)pyridinderivat | |
| Loozen et al. | Benzo [b] thiophenes from thiophenes. Facile approach | |
| EP0197533B1 (en) | Dioxolobenzisoxazole derivatives and process for preparing the same | |
| CS265211B2 (en) | Process for preparing derivatives of thieno- and furo/2,3-c/pyrroles | |
| FI88033B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla cyklobuta-, cyklopenta- och 7,8,9,10-tetrahydrobenso/c//1,8/naftyridin-6-onderivat | |
| IE47795B1 (en) | New thieno(2,3-c)pyridine derivatives and their therapeutic applications | |
| CA1240333A (en) | Biphenylylpropionic acid derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| Rosowsky et al. | Quinazolines. XI. Synthesis of 2, 4‐diamino‐5, 10‐diliydrobenzo [g] quinazolines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PARCOR |