FI68518C - Foerfarande foer framstaellning av natriumamoxicillin-preparat - Google Patents

Description

KUULUTUSJULKAISU B 11 UTLÄGGNIN GSSKRIFT 6851 8 C Patent'.i aySnne-tty ID 10 19S5 (45) Patent oeJdelat (51) Kv.ik.7int.c1.4 A 61 K 31Λ3, 9/00 _FINLAND (21) Patenttihakemus - Patentansökning 79 3 0 4 9 (22) Hakemispäivä -- Ansökningsdag 02,10.79 (FI) * , (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 02.10.79

(41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig Q/j q/j gQ

Patentti- ia rekisterihallitus .... .. ... . . . , „ · 1 (44) Nahtavaksipanon ja kuul.julkaisun pvm. —

Patent-och registerstyrelsen v ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 28.06.85 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet Qg -| q yg 03.01.79 A1ankomaat-Nederländerna(NL) 7809986, 7900021 (71) Gist-Brocades N.V., P.O. Box 1, 2600 MA Delft, AIankomaat-Nederländerna(NL) (72) Hayo de Jonge, Heemstede, Jan Willem Groenendaal, Haarlem,

Gerrit Jan Sijbrands, Zandvoort, Annita Bagerman-Deetman,

Oosterhout, Aiankomaat-Neder1änderna (NL) (7*0 Berggren Oy Ab (5**) Menetelmä nat r i umamoks i s i 1 li i n i-va 1 mi ste i den valmistamiseksi -Förfarande för framstä11 ning av natriumamoxici1I in-preparat

Keksintö koskee menetelmää parempilaatuisen ntitriumamoksisilliinin valmistamiseksi, joka on sopiva käytettäväksi injektoitavissa preparaateissa, sekä annosteltavia injektoitavia preparaatteja, jotka sisältävät tällaista yhdistettä ja niiden valmistusta, ja tarkemmin sanoen menetelmää sellaisen natriumamoksisilliinin valmistamiseksi, jolla on parantunut laatu, jäähdytyskuivausmenetelmää käyttäen.

'tällainen menetelmä on tunnettu esim. julkaistusta hollantilaisesta patenttihakemuksesta n:o 7707494. Tässä patenttihakemuksessa on esitetty menetelmä, joka käsittää natriumamoksisilliinin liuoksen jäädy tyskuivaamisen liuotinjärjestelmässä, joka sisältää vettä, ja sta-biloimisaineena ainakin sekundääristä tai tertiääristä alkanolia, jossa on 4 tai 5 hiiliatomia, ja joka liukenee veteen lämpötilassa 25°C ainakin 5 paino-%, jolloin sekundääristä tai tertiääristä alkanolia on edullisesti läsnä 4-50 paino-%.

Tertiäärinen alkanoli on edullisesti t-butanoli, mutta on kuitenkin esitetty, että 1iuotinjärjestelmä voi sisältää myös pieniä määriä muita farmaseuttisesti sopivia liuottimia, kuten primäärisiä alkoholeja.

2 6851 8

Haittana näissä valmisteissa on se, että niissä esiintyy keholle vieraita 1iuotinjätteitä, jotka, vaikkakin ne ovat toksikologisesti hyväksyttävissä, voivat aiheuttaa useita haitallisia sivureaktioita lopullisen injektoitavan preparaatin annostelun jälkeen. Näiden liuo-tinjätteiden pitoisuus voi olla ainakin 6 % kuivatuotteesta.

On myös tunnettua valmistaa kiteisiä kefalosporiineja, jotka ovat sopivia parenteraa1iseen annosteluun, jäädytyskuivauksen avulla.

Tämä ilmenee esim. US-patentista n:o 4 029 655 ja vielä tarkemmin belgialaisesta patentista n:o 861 135, joka koskee pysyvän natrium-kefalotiini-jauheen valmistusta parenteraalista annostelua varten jäädytyskuivaamalla ennakolta valmistettu natriumkefaiotiinin 2-10 % alkoholia tai asetonia sisältävä vesiliuos. Vielä voidaan mainita julkaistu hollantilainen patenttihakemus n:o 7712823, joka koskee kiteisen, helposti liukenevan natr iumkef atsol i in in valmistustii jäädy-tyskuivaamalla 2-25 % alkoholia sisältävä vesiliuos samalla kun läh-töaineliuos jäähdytetään hitaasti. Edellä mainitut haitat koskevat kuitenkin myös näin saatuja valmisteita.

Toiselta puolen suuresta määrästä patenttijulkaisuja, jotka on myönnetty viime vuosina, ilmenee suuri aktiivisuus, joka on suunnattu sopivien amoksisilliini-valmisteiden tutkimiseksi, jotka voidaan helposti muuttaa tavanomaisiksi, riittävän pysyviksi injektioliuoksiksi ja jotka lisäksi ovat riittävän pysyviä kuivassa muodossa. Tästä patenttikirjal1isuudesta ilmenee, että yleinen alan asiantuntijoiden käsitys, kysymyksen ollessa amoksisilliinin injektoitavien preparaattien valmistamisesta, on se, ettei tavanomaisia menetelmiä, joita käytetään kysymyksen ollessa aikaisemmin kehitetyistä puolisynteettisistä penisilliineistä, kuten ampisilliinistä, voida käyttää ilman lisätoimenpiteitä ottaen huomioon amoksisilliinin selvästi erilaiset kemialliset ja fysikaaliset ominaisuudet.

Tämän johdosta on tehty erilaisia ehdotuksia tarkoituksella valmistaa edullisesti seoksia, jotka sisältävät tavanomaisia amoksisilliinin ja sen johdannaisten aikaiimetallisuoloja, ja toiselta puolen alan asiantuntijoilla on taipumus aikaansaada helposti muutettavissa olevia ja injektoitavia valmisteita, jotka sisältävät amoksisilliini-suoloja, joissa on erilaisia kationeja.

Esimerkiksi julkaistussa hollantilaisessa patenttihakemuksessa n:o

II

3 68518 7509701 kuvataan menetelmää amoksisilliinin koliinisuolan ja vastaavasti N-metyyli-D-glukamiinisuolan valmistamiseksi sinänsä tunnetuilla menetelmillä, kun taas julkaistu hollantilainen patenttihakemus n:o 7509698 käsittää amoksisilliinin arginiinisuolan valmistuksen. Nämä amoksisilliinisuolat johtavat uusiin myrkyttömiin, parenteraali-sesti annosteltaviin amoksisilliinimuotoihin sen antibioottiset ominaisuudet säilyttäen. Tämän patenttijulkaisun sivulla 1 on erikoisesti mainittu, että itse amoksisilliiniä sen paremmin kuin sen suolojakaan, jotka ovat olleet tähän asti tunnettuja, ei voida annostella parenteraalisesti tyydyttävästi. Myös julkaistun japanilaisen patenttihakemuksen 51 032 723 esimerkissä 4 on esitetty sellaisen injektoitavan liuoksen valmistus, joka sisältää amoksisilliinia ja glysiinin natriumsuolaa.

Esimerkiksi saksalaisessa julkaistussa patenttihakemuksessa n:o 2 540 523 on kuvattu menetelmä D-a-karboksiamino-p-hydroksibentsyyli-penisilliinin valmistamiseksi sekä tyydyttävästi injektoitavien amok-sisilliini-valmisteiden valmistus. Mutta myös tämän patenttihakemuksen sivulla 2 on erikoisesti mainittu, että injektoitavien amoksisil-liini-valmisteiden valmistus näyttää olevan paljon vaikeampaa kuin alan asiantuntijat ovat voineet olettaa amoksisilliinipitoisten liuosten epästabiilisuuden johdosta, mikä aiheuttaa amoksisilliini-suolojen hajoamisen vesiliuoksissa.

Viimemainitun patenttijulkaisun mukaisesti olisi käytettävä edullisesti amoksisilliinin natriumsuolan ja D-a-karboksiamino-p-hydroksi-bentsyylipenisilliinin dinatriumsuolan seoksia.

Julkaistussa hollantilaisessa patenttihakemuksessa n:o 7602180 on kuvattu menetelmä amoksisilliinin injektoitavan preparaatin valmistamiseksi, jolla on hyvä stabiilisuus ja joka on hyvin siedettävä kun sitä annetaan injektoitavian liuoksen muodossa. Tämä preparaatti käsittää jauheen, joka voidaan helposti muuttaa injektoitavaksi preparaatiksi vettä lisäämällä. Jauheen muodostavat amoksisilliinitri-hydraatin hienot osaset, jotka on päällystetty dispergoimisaineella, jolloin amoksisilliinitrihydraatin ja dispergoimisaineen välinen suhde on 1000:1 - 20:1. Kysymyksessä olevien hienojen osasten halkaisijan tulee olla keskimäärin 2-20 ^u, jolloin ainakin 95 %:n halkaisijan tulee olla välillä 0,5-50 ^u, ja 10-100 % osasten pinnasta tulee olla päällystetty dispergoimisaineella. Dispergoimisaineeksi 4 6851 8 on ehdotettu sellaisten yhdisteiden seoksia, jotka sisältävät ainakin yhtä polymeeristä materiaalia, joka liukenee veteen, ja jonka keskimääräinen molekyy1ipaino on 6000-40 000, ja jollaisia ovat esimerkiksi polyv.inyylipyrrolidoni, poly-vinyylipyrrolidoni-vinyyliasetaatti-kopolymeerit, natrium-karboksimetyy1iselluloosa, polyvinyylialkoholi, dekstraani ja natriumalginaatti ja edullisesti polyvinyylipyrrolidoni, ja jotka sisältävät kostutusainetta, kuten lesitiiniä, fos-folipidiä, sorbitaanirasvahappoestereitä ja kaikkein edullisimmin lesitiiniä.

Samasta syystä on tutkittu kemiallisesti modifioituja amoksi-silliinijohdannaisia, jotka hajoavat kehossa siten, että muodostuu amoksisilliiniä. Tässä yhteydessä voidaan mainita US-patentti n:o 4 035 381 ja hollantilainen julkaistu patenttihakemus n:o 7701480.

US-patentissä 4 029 804 on esitetty natriumamoksisilliiniliu-osten valmistaminen lisäämällä natriumhydroksidin vesiliuosta ylimäärin amoksisilliinitrihydraatin vesisuspensioon. Näitä liuoksia ei käytetä ruiskevalmisteisiin. Patentti koskee veden ja alkoholin seosten käyttöä ruiskeena käytettävien nat-riumamoksisilliiniliuosten valmistamiseen. Patentissa ei myöskään esitetä natriumhydroksidin ylimäärän osittaista neutralointia ruiskeena käytettävää natriumamoksisilliiniliuoksia valmistettaessa. Patenttise.1 ityksen mukaan suositellaan alka-liylimäärän pitämistä mahdollisimman pienenä, jotta vältetään penisilliinin nopeata degradaatiota. Nyt on yllättäen todettu, että voidaan saada aikaan tyydyttäviä preparaatteja käyttämällä vain vettä liuottimena ilman alkoholin tai muun liuottimen lisäämistä, joka on vieras ihmisen tai eläimen keholle, ja että natriumhydroksidin suuren ylimäärän lisäämisellä ei ole haitallista vaikutusta jos sitä välittömästi seuraa osittainen neutralointi.

Keksintö koskee näin ollen menetelmää natriumamoksisilliini-valmisteiden valmistamiseksi, jotka voidaan helposti muuttaa 5 68518 sopiviksi injektoitaviksi liuoksiksi jäähdytyskuivauksen avulla, ja keksinnön mukainen menetelmä on tunnettu siitä, että natrium-hydroksidia lisätään 9-15 mooli-%:n ylimäärin mahdollisimman nopeasti, mutta asteettain, amoksisilliinitrihydraatin vesisuspensioon siksi, kunnes amoksisilliini on täysin liuennut, jonka jälkeen emäsylimäärä neutraloidaan välittömästi kloorivetyhapolla vähintään 3 mooli-%:n ylimäärään, jolloin lämpötila pidetään alueella 0-30°C, jota seuraa saadun liuoksen steriili suodatus, jäädyttäminen ja jäädytyskuivaus.

Osittainen neutralointi suoritetaan edullisesti siten, että nat-riumhydroksidin ylimäärä lopullisessa liuoksessa on noin 5 mooli-%.

Jos liuos jäädytetään ja jäädytyskuivataan pulloissa, käytetään edullisesti injektiopulloja ja sellaisia kumitulppia, jotka on erikoisesti tarkoitettu jäädytyskuivausta varten. Pullot täytetään siten, että ne sisältävät 0,10-5 g, ja edullisesti 0,25, 0,5 ja 1 g, lopullista natriumamoksisilliinipreparaattia.

Jäädyttäminen ja jäädytyskuivaus voidaan toteuttaa käyttämällä sellaista laitetta, joka on yleisesti käyttökelpoinen näissä tarkoituksissa, kuten Sec. Froid SA CH-1024 lyolab D-laboratoriojäädytys-kuivauslaitetta tai Leybold-jäädytyskuivasulaitetta. On huomattava, että jäädytys voi tapahtua myös varsinaisen jäädytyskuivauslait-teen ulkopuolella.

Jäädyttämistä varten jäähdytetään saatua amoksisilliiniliuosta e-dullisesti 0,5-2,5 tuntia lämpötilaan välille -20 ja -70°C, ja vielä edullisemmin 0,5-1,0 tuntia lämpötilaan välille -20 ja -30°C

ilmakehän paineessa. Tämän jälkeen paine alennetaan arvoon 9,0-12,0 2 2 N/m ja edullisesti arvoon 10 N/m ja lämpötila nostetaan vähitellen arvoon 0°C 24-30 tunnin kuluessa ja edullisesti noin 25 tunnin ku- - Il 6851 8 2 luessa, samalla kun tyhjö nousee vähitellen arvoon noin 8 N/m .

Tämän jälkeen lämpötilaa nostetaan kuumentamalla ympäristön lämpötilassa 4-5 tuntia samalla kun ylläpidetään tyhjön nousu arvoon 8 N/m2.

Esillä olevan menetelmän erään vaihtoehtoisen ja edullisemman toteuttamismuodon mukaisesti voi amoksisilliiniliuoksen jäädytys ja jäädy-tyskuivaus tapahtua myös massan muodossa kaatamalla tämä liuos aseptisissa olosuhteissa esim. ruostumatonta terästä olevaan suppiloon tai steriilistä muovilevystä valmistetuille lautasille, joita kannattaa steriloitu metallikehys, ja joissa molemmissa on ylöspäin suunnattu reuna, jonka korkeus on noin 4 cm.

Muoviarkki tai -levy on kiinnitetty siten, että aikaansaadaan liuoksen optimikosketus kuivauslevyjen kanssa. Nesteen lopullinen korkeus voi olla 1-2 cm ja on edullisesti n. 1 cm. Jäädytyskuivauslaitteen kuivauslevyt on edullisesti ennakolta jäähdytetty lämpötilaan välillä -25 ja -50°C ja edullisesti lämpötilaan noin -40°C.

Jäädytyskuivauslaitteiston jäähdytyskyky on valittava tarpeeksi suureksi tarkoituksella jäädyttää liuos, jonka korkeus on 0,5-3 cm ja edullisesti 1-2 cm, 60-30 minuutin kuluessa ja edullisemmin 50-40 minuutin kuluessa, lämpötilaan välille -10 ja -30°C ja edullisesti välille -15 ja -20°C. Aika, joka on amoksisilliinitrihydraatin sus-pensoimisen ja jäädytyskuivauslaitteen sulkemisen välillä sen jälkeen, kun pullot on asetettu tai liuos on kaadettu levyille, ei ole edullisesti suurempi kuin 30 min, kun taas se aika, joka on välttämätön liuoksen valmistamiseksi, suodatuksen suorittamiseksi, pullojen täyttämiseksi ja/tai liuoksen johtamiseksi jäädytyskuivauslaittee-seen ja sen jäädyttämiseksi, ei ole edullisesti suurempi kuin 90 min.

On huomattava, että jäädyttäminen voi tapahtua myös varsinaisen jäädy tyskuivauslaitteiston ulkopuolella. Erään spesifisen esimerkin mukaisesti, joka koskee edellä kuvatun massan muodossa tapahtuvan jäädy tyskuivauksen erästä toteuttamismuotoa, saatetaan lauhduttaja toimimaan ja paine alennetaan kuivaushuoneessa arvoon noin 100 N/m^ heti kun jään muodostuminen on tapahtunut ja tuotteen lämpötila on laskenut arvoon noin -10°C.

0,5-2 tunnin kuluttua samassa paineessa lopetetaan levyjen jäähdyt- 6851 8 täminen ja kuivauslevyjen kuumennuslaite saatetaan toimimaan, jolloin kuumennusnesteen lämpötila nousee hitaasti ja lineaarisesti 60 minuutissa huoneen lämpötilaan. Tämän jälkeen tapahtuvan kuivaus-jakson pituus on 20-40 tuntia ja edullisesti noin 30 tuntia. Koko jäädytys- ja jäädytyskuivauskäsittelyn aikana mitataan tuotteen, levyjen, kuumennusnesteen, itse kuivauslevyjen ja lauhduttajan lämpötila, ja kuivaushuoneen ja lauhduttajan paine.

Kuivaus voi tapahtua 5-8 tunnin kuluessa kuivauslevyjen lämpötilan ollessa 30°C.

Kuivaustilan tyhjö poistetaan johtamalla kuivaa typpeä, joka on suodatettu 0,2 ^um suodattimen lävitse, jonka jälkeen kuivattu natrium-amoksisilliini poistetaan kuivaustilasta ja sitä varastoidaan typpi-kehässä lämpötilassa 0-L0°C aseptisissa olosuhteissa.

Lopuksi saatu natriumamoksisilliini jauhetaan aseptisissa olosuhteissa osassuuruuteen, joka menee 2 mm silmukoilla varustetun seulan lävitse, jonka jälkeen 250, 500 tai 1000 mg:n suuruiset määrät täytetään steriloituihin injektiopulloihin kuivissa ja aseptisissa olosuhteissa, jonka jälkeen pullot suljetaan tavanomaisella tavalla.

Nyt on yllättäen todettu, että natriumamoksisilliinipreparaatteja, jotka sisältävät 4,5-3,0 % ja edullisesti noin 3,5 paino-% hajoamistuotteita, ja joilla on parantunut stabiilisuus, sekä kuivan preparaatin että liuoksen muodossa, voidaan valmistaa edellä kuvatulla menetelmällä, jolloin läsnä ei ole stabiloimisaineita tai orgaanisia liuottimia, jotka voivat aiheuttaa haitallisia sivuilmiöitä.

Esillä olevan menetelmän erään toisen toteuttamismuodon mukaisesti ennakolta täytettyjä pulloja käytettäessä käyttäen edullisesti sellaisia pulloja, jotka sisältävät 0,5 g lopullista kuivaa valmistetta, suoritetaan valmistaminen täyttämällä pullot 10 ml :11a 5 paino-%:sta natriumamoksisilliiniliuosta, jäädyttämällä ja jäädytyskuivaamalla, tai 1,0 g lopullista preparaattia sisältäviä pulloja valmistetaan täyttämällä pullot 20 ml :11a 5 paino-%:sta natriumamoksisilliiniliuosta, jäädyttämällä ja jäädytyskuivaamalla.

Lopullisessa preparaatissa on läsnä 500 mg kohden natriumamoksisillii-nipreparaattia 5-12 mg ja edullisesti 7-8 mg natriumkloridia.

1Γ 8 6851 8

On huomattava, että esimerkiksi saksalaisesta patenttihakemuksesta 2 623 835 on tunnettua valmistaa natriumampisilliiniä jäädytyskuivauk-sen avulla lisäämällä vesiliuos, joka sisältää ekvimolaarisen määrän tai sellaisen määrän, joka on aina 10 % tätä pienempi, natriumhydrok-sidia, natriumbikarbonaattia tai natriumkarbonaattia, ampisilliinin vesisuspensioon lämpötilassa, joka ei ole korkeampi kuin 4°C siten, ettei paikallisesti esiinny liian suurta emäsväkevyyttä, suorittaa välittömästi saadun liuoksen steriili suodatus ja jäädyttää ja lyofilisoi-da suodos. Ottaen kuitenkin huomioon ampisilliinin ja amoksisilliinin väliset hyvin tunnetut kemialliset ja fysikaaliset eroavaisuudet, ei alan asiantuntijoille voi olla mitenkään ennakolta selvää, että sellainen valmistusmenetelmä, joka soveltuu natriumampisilliinin valmistamiseksi, olisi käyttökelpoinen analogisessa muodossa käytännöllisesti katsoen puhtaan natriumamoksisilliinin valmistamiseksi. Koska erittäin monet yritykset ovat tähän asti epäonnistuneet tai ovat johtaneet ainoastaan osittaisiin tuloksiin, ei uuden menetelmän sopivuutta määrättyyn tarkoitukseen voida edeltäkäsin tietää.

Penisilliinikemian alan asiantuntijoiden käsitykset, jotka on esitetty edellä ja jotka ovat päteneet ennen esillä olevan keksinnön suorittamista, kuten ilmenee niistä hiljakkoin ehdotetuista ratkaisuista, jotka on suunnattu amoksisilliinin sopivien injektoitavien preparaattien valmistamiseksi, eivät voi johtaa sen paremmin kuin nekään tiedot, jotka ilmenevät saksalaisesta patentista n:o 2 623 835, jossa esitetään, että korkeintaan ekvimolaarinen natriumhydroksidin määrä voidaan lisätä ja että emäsylimäärän käyttöä on vältettävä, alan asiantuntijaa käyttämään suurempia natriumhydroksidimääriä kuin ne, jotka näyttävät ehdottoman välttämättömiltä. Keksinnön mukaisia toimenpiteitä ei myöskään voida pitää ilmeisinä sen perusteella mitä ilmenee esim. aikakausijulkaisusta Canadian Journal of Pharmaceutical Sciences JL2 (1977) n:o 3, s. 83, oikea sarake, josta ilmenee, että amoksisilliinin maksimi-stabiilisuuden pH-arvo on 5,77, ja että ha-joamisnopeus ei näytä lisääntyvän ennen kuin pH on saatettu arvoon alle 5,5 tai yli 6,5, kun taas amoksisilliinin vesiliuosten stabiili-suuden optimiolosuhteet ovat pH-alueella 5,8-6,5 sitraattipuskuria käytettäessä, ja koska esillä olevassa menetelmässä saavutetaan tilapäisesti pH-alue 8-9.

Ne preparaatit, jotka on saatu esillä olevan keksinnön mukaisesti, voidaan muuttaa halutuiksi vesipitoisiksi injektioliuoksiksi sinänsä tunnetuilla tavoilla.

9 68518

Keksintöä kuvataan alla olevien esimerkkien avulla.

Esimerkki 1 64,5 mmoolia (27,06 g) amoksisilliinitrihydraattia suspendoidaan tyyppiä X-1020 olevan Ila-homogenoimislaitteen avulla lämpötilassa 20-25OC 5 minuuttia noin 350 mlrssa steriiliä, pyrogeenivapaata vettä. 74,2 mmoolia (2,97 g natriumhydroksidia 50 mlrssa steriiliä, pyrogeenivapaata vettä) lisätään tipottain samalla voimakkaasti sekoittaen 5 min kuluessa. Kirkas liuos neutraloidaan välittömästi 6,45 mmoolilla (12,9 ml; 0,50 N) kloorivetyhappoa. Liuos johdetaan 500 mlrn suuruiseen mittapulloon ja siihen lisätään steriiliä pyrogeenivapaata vettä tarkan tilavuuden säätämiseksi. Liuos suodatetaan bakteerivapaaksi aseptisissa olosuhteissa käyttäen esim. ruostumatonta terästä olevaa "Sartorius"-suodatuslaitetta (laji 16245), joka on varustettu "Sartorius"-suodatuskalvolla, jonka huokossuuruus on 0,2 ^um (laji 11307) ja joka on yhdistetty lajia AL-17 olevaan "Sar-torius"-ilmakompressoriin. 10 mlrn eriä suodatettua liuosta täyte tään 20 mlrn injektiopulloihin Brand-lisäyslaitteen avulla (laji 7050-15) aseptisissa olosuhteissa. Lämpötilananturit, jotka kuuluvat "See. Froid"-jäädytyskuivauslaitteeseen (laji lyolab D), kiinnitetään kolmeen pulloon. Pullot varustetaan kumitulpilla, jotka ovat erikoisesti tarkoitetut jäädytyskuivauksen suorittamiseksi. Täytetyt pullot siirretään yhdelle kolmesta kuivaushuoneen kuivauslevystä sen jälkeen, kun levyjen lämpötila on säädetty välille -20 ja -25°C jäädy-tyskylvyn avulla, ja kuivaushuone huuhdotaan typpikaasulla nopeudella noin 600 1/h, joka kaasu on suodatettu 0,2 ^um suodattimen lävitse. Lämpötilan anturi on yhdistetty kuivauslevyyn, jolle pullot on sovitettu. Koko tämän jälkeen tapahtuvan käsittelyn ajan merkitään muistiin näiden kolmen pullon lämpötila sekä kuivauslevyn lämpötila "See. Froid"-mittauslaitteen avulla.

Kuviossa 1 on esitetty tuotteen lämpötila, kuivauslevyn lämpötila ja absoluuttinen paine ajan funktiona jäädyttämisen alkamisesta laskien keksinnön mukaisen menetelmän erään luonteenomaisen esimerkin avulla. Tuotteen lämpötilakäyrää osoittaa käyrä (a), kuivauslevyn lämpötilaa käyrä (b) ja absoluuttista painetta käyrä (c).

Kohta (1) käyrässä (c) osoittaa tyhjöpumpun käynnistämishetkeä, kun taas kohta (2) käyrässä (b) osoittaa kuivauslevyn kuumentamisen alkamisajankohdan .

6851 8 10

Sen jälkeen kun pulloissa on muodostunut jäätä ja lämpötila on laskenut 1 tunnin kuluessa arvoon -20°C, on kuivaustila tyhjöstetty typen syötön lopettamisen jälkeen ja lauhduttaja saatettu toimintaan.

Kuivauslevyjen jäähdyttäminen lopetetaan sitten, jonka johdosta näiden levyjen lämpötila hitaasti nousee. Kuivausjakso on noin 24 tuntia. Levyn kuumennuslaitteen termostaatti kytketään toimimaan sen jälkeen kun tuotteen lämpötila on noussut arvoon yli 10°C ja on tullut samaksi kuin levyn lämpötila, ja sen jälkeen kun jäätä ei enää voida havaita pulloissa. Termostaatin lämpötila säädetään arvoon 30° C ja kuivaaminen toteutetaan noin 5 tunnin kuluessa. Termostaatin ja tyhjöpumpun toiminta lopetetaan samoin kuin lauhduttajan jäähdyttäminen, ja kuivaustilan tyhjö poistetaan johtamalla typpeä, joka suodatetaan 0,2 ^um suodattimen lävitse. Pullot suljetaan jäädytys-kuivauslaitteessa. Kun pullot on poistettu jäädytyskuivauslaitteesta niiden sulkeminen varmistetaan alumiinikapseleilla käyttäen laitetta "Fermpress handcrimper type H-207".

Täten saaduista tuotteista analysoidaan tämän jälkeen natriumamoksi-silliinin hajoamistuotteiden, veden ja natriumkloridin pitoisuudet, liuoksen kirkkaus, liuoksen pH-arvo, infrapunaspektri ja PMR-spektri.

Valmistetun tuotteen analyysitulokset olivat seuraavat: natriumamoksisilliinia (mikrobiologisesti) 93,3 % natriumamoksisilliinia (merkurometrisesti) 94,4 % hajoamistuotteita (merkurometrisesti) 3,6 % liukoisuus: 10 g/t % liuos vedessä pysyy kirkkaana ainakin 1 tunnin juuri valmistetun liuoksen pH vedessä, 10 g/t % 8,7 % vesipitoisuus (Karl Fischer) 2,2 %

Natriumamoksisilliinin rakenne vahvistettiin IR- ja PMR-spektrien avulla.

Esimerkki 2 Käyttäen esimerkin 1 mukaista valmistusmenetelmää valmistettiin useita annoksia natriumamoksisilliiniseoksia, jolloin vaihdeltiin joukkoa parametrejä verrattuna vastaaviin esimerkissä 1 esitettyihin.

Tulokset, jotka on saatu esimerkeissä 1 ja 2, on esitetty seuraa-vassa taulukossa 1 ja kuvioissa 2 ja 3.

Il 11 6851 8 +) i m m Λ a Ο Γ'-στοΐ'-στΟΓ'-οο -P > ·. - ^ ^ ^ V V -

"il -B 3 COOOOTOOOODTOOOO

<#> tn cncnw enenenen . 9 333Π33333 3 \ m B XXX (ΰΧΧΧΧ -r-i

0r O S PPMgPPPP

JD M *H *H *H fO Ή -Η *H Ή I

2 ·* -d ,*,*.*«.*.*.*.* os μ μ λ; h Π3 1 en it)

p 3 cn m id m id m oo -P

-¾1¾ 0PkK"i'^'^tn

5j.H CN IN rP CN <N CN P -P

(DO >

> -0 A

3 > 'P I I _,

2 -P 3 P C

(D Q X -P — P

<D 3 )p en :π3 -h

Λί -P Φ <D C 4J

^.H'S-.h-p to ni cm o m m oo p :<n g u -p cip - - I - - - - 0 m 3 3 -P :3 mmm m m m p· >

0 -P Q) H

g g f g W x * * e g P a)

6 I X

Π) I O I ^ ,0 η Φ en 2

2 I P -P CL) M

>genen oo m oo P co oo m P

"P P *H ΙΠ3 P I ^ ·» ·· "» 3 ϋ) P en ρ -P <a° m m re m m m id p +J ο ρ Φ στ στ στ στ στ στ στ ·η ί? (0 g ρ Φ ρ 2 2 (3 γη s-i -ο 1—1 ·Η

>ι W

^3 . , ·Η :2 -Ρ :re) tn •rä I (U :rö Ai

1 ιΗ £ C O

^ -h m -2 I M & # ^ 1/3 n* n· i—e m m

^ l-ι 2 S-ι <U -Ρ στ σ' θ' στ στ στ στ C

Μ ί ο ·η O) en +ι <d

3 g Ρ ε -Ρ =3 C

Ο 2 Ε -Η — Μ Ρ .¾ 1-4 Π) 9 ε +> I ο

Ρ -Ρ C C

I i g S - ϊ δ 3c IS ? ΰ ιΗI I :ίΰ ·Η φ ·Η LO o LD LO O LT) LO r- £

^ S M O rH r~H r“H rH r—I O

c Q ia 2 d δ 3 ^ 2 g M -m g --1

C

(D

, , . 3 ^

p c -P en (D

P (D 3 P de -P

>i Φ § I m o o m o o m m -p

^ c q In ή <n m p tn m ρ p O

liisi 5.

C re)

Sm m m m eu rp .. <Nmm<Nmm<N(N -m m en en e n) ι ι l ι ι l ι i 33 λ! P :rd h o o o o o o o o -P > §|®D 0° N ™ CDCSlrPO) 3 u «c (0 n) (ö ee) n) re) ees π3 Λίΐΰ

OOOOOOOO O -H

ι—ι ι—ι tn —ι rp ι—ι tr ι—ι *—ι tjr ι—ι rVp R ι—I Or rp rp rp (—li—ti—li—| X)

43 3 3m 3!j> 3 f? 3m 3 Cd 3m 3tT> G X

(D Orin Oj-Qj ia ta-o, ta - a <d<d X> ^OrPPOrPOrP-PCi w ooooooooo x tn ‘3:i° (N«tj cn«t) p/to ι—ι at) m m) cn«tj ιπλι3 τνλτι xi r3 :fd ‘2 g

3:¾ 3 S

>ε CcQUQWiaoK «a 12 6851 8

Kuviossa 2 on esitetty natriumamoksisilliinin 5 ja 10 paino-%:sten liuosten stabiilisuuden suhde ennen jäädyttämistä ja jäädytyskuivaa-mista ja myös käytetty aika, jolloin käyrä (d) on 10 paino-%:sen natriumamoksisilliinin käyrä ja käyrä (e) on 5 paino-%:sen liuoksen käyrä. Akseleille on merkitty hajoamistuotteiden prosenttimäärä mitattuna merkurometrisen titrauksen avulla ja aika.

Kuviossa 3 on esitetty veteen liuotetun, jäädytyskuivatun natriumamoksisilliinin stabiilisuuden ja ajan välinen suhde, jolloin käyrä (f) tarkoittaa 20 paino-%:sta liuosta, käyrä (g) 10 paino-%:sta liuosta ja käyrä (h) 5 paino-%:sta liuosta.

Akseleille on merkitty hajoamistuotteiden prosenttimäärä mitattuna merkurometrisen titrauksen avulla, sekä aika.

Kuviossa 3 käytetty jäädytyskuivattu lähtöainepreparaatti valmistettiin suspendoimalla amoksisilliinitrihydraattia veteen huoneen lämpötilassa, jota seurasi natriumhydroksidin 15 mooli-%:n suuruisen ylimäärän lisääminen, neutraloiminen kloorivetyhappoliuoksella natriumhydroksidin 5 mooli-%:n ylimäärään saakka, saadun liuoksen suodattaminen 0,2 yU suodattimen avulla ja täyttäminen F 20 pulloihin, 10 ml, käyttäen 5 paino-%:sta natriumamoksisilliiniliuosta, jota seurasi jäädyttäminen ja jäädytyskuivaus.

Pulloja, jotka sisälsivät jäädytyskuivattua valmistetta, varastoitiin lämpötilassa 5°C 10 viikkoa.

Esimerkki 3 2,58 moolia (1082 g) amoksisilliinitrihydraattia suspendoidaan lämpötilassa 20-25°C 10 minuutin kuluessa "Vibro"-sekoittajän avulla noin 12,5 litraan pyrogeenivapaata vettä. Sitten lisätään 2,97 moolia (119 g) natriumhydroksidia 2 litrassa pyrogeenivapaata vettä nopeudella noin 380 ml/min samalla voimakkaasti sekoittaen. Kirkas liuos neutraloidaan välittömästi tämän jälkeen 0,26 moolilla (516 ml> 0,50N) kloorivetyhappoa. Liuos säädetään pyrogeenivapaan veden avulla 20,0 1 tilavuuteen (20,28 kg) ja sitä sekoitetaan. Liuos suodatetaan aseptisissa olosuhteissa "Seitz"-suodattimen avulla, jossa on 9 EKS-levyä, 20 x 20 cm. Suodos otetaan talteen aseptisissa olosuhteissa 4 1 pulloihin. Liuos johdetaan aseptisissa olosuhteissa steriloidulle muovilevylle, joka on kiinnitetty kuivauslevyille ja lämpötilan

II

6851 8 anturit kiinnitetään ja kuivaushuone suljetaan. Muovikalvo on ennakolta kiinnitetty kuivauslevyihin ja siinä on 4 cm korkea, ylöspäin suunnattu reunus, jota kannattaa steriloitu metallikehys, ja kalvo on kiinnitetty siten, että aikaansaadaan optimaalinen kosketus liuoksen ja kuivauslevyjen välillä. Jäädytyskuivauslaitteisto kuivaus-levyt on edullisesti jäähdytetty ennakolta lämpötilaan -40°C. Jää-dytyskuivaajän jäädytyskyky on valittava tarpeeksi suureksi sellaisen liuoksen jäädyttämiseksi, jonka paksuus on noin 1 cm, 60 minuutin kuluessa lämpötilaan -10°C. Se aika, joka kuluu amoksisilliini-trihydraatin suspendoimisen ja jäädytyskuivauslaitteen sulkemisen välillä liuoksen kaatamisen jälkeen levyille, ei saa ylittää 30 min. Heti kun jään muodostuminen on tapahtunut ja tuotteen lämpötila laskenut arvoon noin -10OC, saatetaan lauhduttaja toimimaan ja kuivaus-tilan paine alennetaan arvoon 1 Torr. Sen jälkeen, kun kuivaustilan painetta on pidetty 1 tunti arvossa 1 Torr, lopetetaan levyjen jäähdyttäminen. Kuivauslevyjen kuumentaminen aloitetaan, jolloin kuumen-nuslaitteen lämpötila nostetaan hitaasti ja lineaarisesti arvoon 25°C 60 minuutin kuluessa. Kuivausjakson aikana, joka kestää noin 35 tuntia, merkitään muistiin tuotteen lämpötila, levyjen kuumennus-laitteen lämpötila, itse kuivauslevyjen lämpötila ja lauhduttajan lämpötila, sekä kuivaustilan ja lauhduttajan paine. Mittaamalla paine-erot kuivatustilan ja lauhduttajan välillä näiden välisen yhteyden lyhyellä katkaisemisella voidaan määrätä milloin tuote on käytännöllisesti katsoen kuivaa. Jälkikuivauskäsittely diffuusiopumpun avulla aloitetaan sitten ja se kestää 6 tuntia. Samanaikaisesti säädetään kuivauslevyjen lämpötila arvoon 30°C. Kuivaushuoneen tyhjö poistetaan johtamalla typpeä, joka on suodatettu steriloidun 0,2 ^um suodattimen lävitse. Kuivattu natriumamoksisilliini poistetaan kui-vaustilasta ja sitä varastoidaan typpikehässä lämpötilassa 5°C aseptisissa olosuhteissa.

Käyttäen edellä esitettyä menetelmää jäädytyskuivataan vielä 3 lisä-erää natriumamoksisilliinia. Neljä 1 g:n suuruista erää jauhetaan "Peppink,,-myllyllä aseptisissa olosuhteissa hienojakoisuuteen, joka läpäisee 2 mm:n seulan. Tuote erotetaan 250, 500 tai 1000 mg:n suuruisiksi eriksi ja johdetaan steriloituihin injektiopulloihin käyttäen esimerkiksi "Hofflicher Karg"-täyttölaitetta aseptisissa olosuhteissa. Samoissa olosuhteissa pullot varustetaan steriloiduilla kumitulpilla ja suljetaan alumiinikapseleilla.

6851 8 14

Valmistettujen yhdistettyjen annosten analyysitulokset olivat seu-raavat: natriumamoksisilliinipitoisuus (mikrobiologinen) 931 ^ug/mg natriumamoksisilliinipitoisuus (merkurometrinen) 94,1 % hajoamistuotepitoisuus (merkurometrinen) 3,7 % liukoisuus: 10 g/t % liuos vedessä pysyy kirkkaana vähintään 1 tunnin juuri valmistetun vesiliuoksen pH 10 g/t % 8,8 vesipitoisuus (Karl Fischer) 2,9 %

Esimerkki 4 2,58 moolia (1083 g) amoksisilliinitrihydraattia, joka sisältää vähemmän kuin 1 paino-%:n hajoamistuotteita, suspendoidaan lämpötilassa 20-25°C 10 minuutin kuluessa samalla voimakkaasti sekoittaen "Vibro Mischer"-laitteen avulla noin 14 litraan pyrogeenivapaata vettä. Tämän jälkeen lisätään natriumhydroksidiliuos, joka sisältää 2,72 moolia (108,73 g) natriumhydroksidia 2 litrassa pyrogeenivapaata vettä, nopeudella 350-400 ml/min siten, että emäsylimäärä on lopuksi 5,3 mooli-%. Kirkas liuos säädetään 20,3 kg:n kokonaispainoon pyrogeenivapaan veden avulla samalla sekoittaen ja pH-arvo mitataan. Liuos suodatetaan aseptisissa olosuhteissa Seitz-suodattimen avulla, jossa on 9 EKS-levyä, 20 x 20 cm. Suodos otetaan talteen aseptisissa olosuhteissa ja johdetaan kahdelletoista ennakolta jäähdytetylle ja steriloidulle ruostumatonta terästä olevalle suppilolle, jolloin kukin suppilo sisältää 1666 ml liuosta, jolloin nesteen korkeus suppilossa on noin 1 cm ja suppilot on sovitettu kuivaustilaan (kaksi suppiloa kullekin kuivauslevylle) jäädytyskuivauslaitteistossa. Lämpöanturit kiinnitetään ja kuivaustila suljetaan. Jäädytyskuivaus-laitteen kuivauslevyt jäähdytetään edullisesti ennakolta 3 tunnin kuluessa lämpötilaan välille -40 ja -45°C. Jäädytyskuivauslaitteon jäähdytyskyky on valittava tarpeeksi suureksi tarkoituksella jäädyttää liuos, jonka paksuus on noin 1 cm, 60 minuutissa lämpötilaan -10°C. Aika, joka kuluu amoksisilliinitrihydraatin suspensioon muodostumisen ja jäädytyskuivauslaitteen sulkemisen välillä liuoksen lisäämisen jälkeen, ei saa ylittää 30 min. Heti kun jään muodostuminen on tapahtunut jäädytettäessä ilmakehän paineessa antureiden ilmaisemaan lämpötilaan, saatetaan lauhduttaja toimimaan ja kuivaustilan paine alennetaan arvoon 0,3 Torr samalla kun levyjen jäähdyttämistä jatketaan. Levyjä jäähdytetään vielä tunnin ajan, jonka jälkeen kuu-mennusnesteen lämpötila nostetaan arvoon 45°C 2 tunnin kuluessa.

Il

Kuivausprosessia jatketaan siksi, kunnes tuote on käytännöllisesti katsoen kuiva.

15 6851 8 Jälkikuivauskäsittely diffuusiopumpun avulla aloitetaan sitten ja se kestää noin 6 tuntia. Kuivaustilan tyhjö eliminoidaan johtamalla kuivaa typpeä, joka on suodatettu steriloidun 0,2 yUm suodattimen lävitse. Kuivattu natriumamoksisilliini poistetaan kuivaustilasta ja sitä varastoidaan typpikehässä lämpötilassa 5°C aseptisissa olosuhteissa kaksoisseinämällä varustetuissa muovipusseissa ja kultakin levyltä otetaan näytteitä halutun steriilisyyden analyyttiseksi tarkistamiseksi .

Kuivausjakson aikana, joka kestää noin 30 tuntia, mitataan tuotteen, levyjen kuumennuslaitteen, itse kuumennuslevyjen ja lauhduttajan lämpötila sekä kuivaustilan ja lauhduttajan paine.

Mittaamalla paine-erot kuivaustilan ja lauhduttajan välillä niiden välisen yhteydesä lyhyellä katkaisemisella voidaan määrätä milloin tuote on käytännöllisesti katsoen kuivaa.

Edellä esitetyn käsittelyn mukaisesti valmistetaan 1 kg:n suuruisia annoksia. Nämä jauhetaan "Peppink"-myllyssä aseptisissa olosuhteissa siksi, kunnes osaset läpäisevät 2 mm seulan.

250, 500 tai 1000 mg suuruiset määrät tuotetta johdetaan steriloi-tuihin injektiopulloihin käyttäen "Hofflischer"- ja "Karg"-täyttö-laitetta aseptisissa olosuhteissa. Samoissa olosuhteissa pullot varustetaan steriloiduilla kumitulpilla ja suljetaan alumiinikapse-leilla.

Saatujen erien analyyttiset tulokset olivat seuraavat: hajoamistuotteiden pitoisuus (merkurometrisesti) 4,1 % liukoisuus: 10 g/t % liuos vedessä pysyy kirkkaana ainakin yhden tunnin, kun taas juuri valmistettu liuos on veden kirkasta juuri valmistetun liuoksen väri, 10 g/t % ^ Y 6 juuri valmistetun liuoksen pH-arvo vedessä, 10 g/t % 8,79 juuri valmistetun liuoksen väri, 20 g/t % ^ Y 5 juuri valmistetun vesiliuoksen pH-arvo, 20 g/t % 8,85 vesipitoisuus (Karl Fischer) 3,9 % Y-arvot määrättiin eurooppalaisen farmakopean mukaisesti.

16 6851 8

Esimerkki 5 Käyttäen tarkoin samaa menetelmää, joka on kuvattu esimerkissä 4, valmistettiin 1 kg:n suuruinen natriumamoksisilliini-erä, jonka analyysitulokset olivat seuraavat: hajoamistuotteiden pitoisuus (merkurometrisesti) 3,5 % liukoisuus: 10 g/t % vesiliuos pysyy kirkkaana ainakin yhden tunnin, kun taas juuri valmistettu liuos on veden kirkas juuri valmistetun vesiliuoksen väri, 10 g/t % 4Y 6 juuri valmistetun vesiliuoksen pH-arvo, 10 g/t % 8,69 juuri valmistetun vesiliuoksen väri, 20 g/t % < Y 5 juuri valmistetun vesiliuoksen pH-arvo, 20 g/t % 8,80 vesipitoisuus (Karl Fischer) 4,1 %

Esimerkki 6 1 kg:n suuruinen erä jäädytyskuivattua natriumamoksisilliiniä valmistetaan käyttäen suunnilleen samaa menetelmää kuin esimerkissä 4 sillä eroavaisuudella, että kun on lisätty natriumhydroksidiliuos, joka sisältää 118,7 g 2 litrassa pyrogeenivapaata vettä,nopeudella 350-400 ml/min, neutraloidaan välittömästi osa natriumhydroksidia lisäämällä 500 ml 0,50 N kloorivetyhappoliuosta noin minuutin kuluessa samalla voimakkaasti sekoittaen, jolloin natriumhydroksidin lopulliseksi ylimääräksi saadaan 5,3 mooli-%, jonka jälkeen kirkas liuos säädetään kokonaispainoon 20,3 kg pyrogeenivapaalla vedellä ja mitataan liuoksen pH-arvo.

Saadun panoksen analyysitulokset olivat seuraavat: hajoamistuotepitoisuus (merkurometrisesti) 4,3 % liukoisuus: 10 g/t % vesiliuos pysyy kirkkaana ainakin yhden tunnin, kun taas juuri valmistettu liuos on veden kirkas juuri valmistetun vesiliuoksen väri, 10 g/t % < Y 5 juuri valmistetun vesiliuoksen pH-arvo, 10 g/t % 8,75 juuri valmistetun vesiliuoksen väri, 20 g/t % < Y 5 juuri valmistetun vesiliuoksen pH-arvo, 20 g/t % 8,78 vesipitoisuus (Karl Fischer) 3,85 %

Esimerkki 7 Käyttäen samaa menetelmää, joka on kuvattu esimerkissä 6, valmistet- tiin natriuxnamoksisilliinin 1 kg suuruinen erä, jonka analyysitu lokset olivat seuraavat: 17 6851 8 hajoamistuotepitoisuus (merkurometrisesti) 3,5 % liukoisuus: 10 g/t % liuos vedessä pysyy kirkkaana ainakin tunnin, kun taas juuri valmistettu liuos on veden kirkas juuri valmistetun vesiliuoksen väri, 10 g/t % t Y 6 juuri valmistetun vesiliuoksen pH-arvo, 10 g/t % 8,80 juuri valmistetun vesiliuoksen väri, 20 g/t % 6 juuri valmistetun vesiliuoksen pH-arvo, 20 g/t % 8,88 vesipitoisuus (Karl Fischer) ^/3 *

Claims (6)

18 6851 8

1. Menetelmä natriumamoksisilliinivalmisteiden valmistamiseksi, jotka voidaan helposti muuttaa sopiviksi injektoitaviksi liuoksiksi jäädytyskuivauksen avulla, tunnettu siitä, että natriumhydroksidia lisätään 9-15 mooli %:n ylimäärin mahdollisimman nopeasti, mutta asteettain, amoksisilliinitrihyd-raatin vesisuspensioon siksi, kunnes amoksisilliini on täysin liuennut, jonka jälkeen emäsylimäärä neutraloidaan välittömästi kloorivetyhapolla vähintään noin 3 mooli-%:n ylimäärään, jolloin lämpötila pidetään alueella 0-30°C, jota seuraa saadun liuoksen steriili suodatus, jäädyttäminen ja jäädytyskuivaus.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että natriumhydoroksidi ylimäärä lopullisessa liuoksessa on noin 5 mooli-%.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että amoksisilliinitrihydraatin, natriumhyd-roksidin ja kloorivetyhapon lähtömäärät valitaan siten, että natriumamoksisilliinin lopullinen väkevyys on _< 5 paino-%.

4. Patenttivaatimusten 1-3 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että se aika, joka on välttämätön liuoksen valmistamiseksi, suodattamiseksi, mahdolliseksi pullojen täyttämiseksi ja/tai liuoksen johtamiseksi jäädytyskuivauslaitteeseen ja jäädyttämiseksi, ei ylitä 90 min.

1. Förfarande för framställning av natriumamoxicillinprepa-rat, som lätt är överförbara tili lämpliga injicerbara lösnin-gar med hjälp av frystorkning, kännetecknad av att natriumhydroxid tillsättes sa snabbt som möjligt, men gradvis, i ett överskott av 9-15 mol-% i en vattensuspension av amoxi-cillintrihydrat, tills amoxicillinet blivit helt upplöst, varefter basöverskottet neutraliseras omedelbart med klor-vätesyra tili en överskott av minst ca 3 mol-%, varvid tempe- II