FI68394C - ANALOGIFICATION OF BIS-PYRIDINIUM XYLENE FRAMSTATING FOR THERAPEUTIC ANALYSIS - Google Patents

Description

6839468394

Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bis-pyridiniumalkaanien ja bis-pyridiniumksyleenien valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu Fl-patentista 66850Analogous process for the preparation of therapeutically useful bis-pyridinium alkanes and bis-pyridinium xylenes 5 Separated from F1 patent 66850

Keksintö koskee analogiamenetelmää terapeuttises-sesti käyttökelpoisten bis-pyridiniumalkaanien ja bis-pyridiniumksyleenien valmistamiseksi, joilla on kaava IThe invention relates to an analogous process for the preparation of therapeutically useful bis-pyridinium alkanes and bis-pyridinium xylenes of the formula I

10 [*2 _ x /"V_ (I) \=j 15 L J m L J n jossa Y on 4-18 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä, joka erottaa toisistaan molemmat 4-(R-NH)-1-pyridinyyli-ryhmät 4-18 hiiliatomilla, ja R on 6-18 hiiliatomia si-20 sältävä alkyyliryhmä, sykloheksyyli tai fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella halogeenilla; tai Y on ,-v ^ CH - 25 -°¾— (Q)v R on vety, suora tai haarautunut, 1-18 hiiliatomia sisäl-30 tävä alkyyliryhmä tai bentsyyli; Q on metyyli tai kloori; ja v on kokonaisluku 0-4, ja A on anioni; m on 1 tai 3; n on 1 tai 2; x on 1, 2 tai 3 ja (m) · (2) = (n) · (x) .10 [* 2_ x / "V_ (I) \ = j 15 LJ m LJ n wherein Y is an alkylene group having 4 to 18 carbon atoms separating the two 4- (R-NH) -1-pyridinyl groups 4-18 carbon atom, and R is an alkyl group having 6 to 18 carbon atoms, cyclohexyl or phenyl substituted by one or two halogens, or Y is, -v ^ CH - 25 - ° ¾— (Q) v R is hydrogen, straight or a branched alkyl group having 1 to 18 carbon atoms or benzyl, Q is methyl or chlorine, and v is an integer from 0 to 4, and A is an anion, m is 1 or 3, n is 1 or 2, x is 1, 2 or 3 and (m) · (2) = (n) · (x).

Uudet yhdisteet ovat bis-(4-amino-l-pyridinium)-35 alkaaneja ja dl, c2T' -bis- (4-amino-l-pyrinium) -ksyleene jä 68394 ja ne ovat käyttökelpoisia hallittaessa bakteereja, sieniä ja Herpes-viruksia ja eräissä tapauksissa estettäessä hammasplakin muodostusta.The new compounds are bis- (4-amino-1-pyridinium) -35 alkanes and dl, c2T'-bis- (4-amino-1-pyrinium) xylene 68394 and are useful in the control of bacteria, fungi and Herpes viruses. and in some cases preventing the formation of dental plaque.

US-patenttijulkaisussa 3 055 902 esitetään ryhmä 5 bis-(4-amino-l-pyridinium)-alkaaneja välituotteina valmistettaessa vastaavia bis-(4-amino-l-piperidino)-alkaane-ja, joilla ilmoitetaan olevan bakteerien kasvua estävä ja bakteereita tuhoava vaikutus.U.S. Pat. No. 3,055,902 discloses a group of 5 bis- (4-amino-1-pyridinium) alkanes as intermediates in the preparation of the corresponding bis- (4-amino-1-piperidino) alkanes, which are said to be antibacterial and bactericidal. effect.

W. C. Austin et ai., J. Pharm. Pharmacol., 11 (1959) 10 80-93 ovat esittäneet yhdisteet 1,10-bis-(4-amino-l-pyri dinium) -dekaanidijodidi ja 1,10-bis-(4-asetamido-l-pyri-dinium)-dekaanidijodidi. On esitetty, että näiden tunnettujen kvaternääristen ammoniumyhdisteiden laajasta ja sekalaisesta ryhmästä määrätyillä yhdistellä on ameebojen, 15 bakteerien, rihmamadon ja trypanosoomaloisen vastainen vaikutus, mutta kummallekaan yllä mainitulle yhdisteelle ei ole esitetty biologisia arvoja.W. C. Austin et al., J. Pharm. Pharmacol., 11 (1959) 10 80-93 discloses the compounds 1,10-bis- (4-amino-1-pyridinium) decanediol and 1,10-bis- (4-acetamido-1-pyridinium) -dekaanidijodidi. Compounds prescribed from a wide and mixed group of these known quaternary ammonium compounds have been shown to have anti-amoebic, antibacterial, tapeworm, and trypanosomal activity, but no biological values have been shown for either of the above compounds.

Määrätyt kaavan I yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia hammasplakin estoaineina, esimerkiksi: 20 1,6-bis-/^-(oktyyliamino)-l-pyridinium7_heksaanidibromi- di ja vastaava dikloridi, 1.6- bis-^4-(nonyyliamino)-l-pyridinium7~heksaanidibromidi ja vastaava dikloridi, 1.6- bis-/4-(desyyliamino)-l-pyridinium7_heksaanidibromidi, 25 1,6-bis-Z4-(dodesyyliamino)-pyridinium7-heksaanidibromidi, 1.7- bis-/4-(heptyyliamino)-l-pyridinium7-heptaanidibromidi, 1.7- bis-/4-(oktyyliamino)-l-pyridinium7-heptaanidibromidi, 1,V-bis-/^-(nonyyliamino)-l-pyridinium7~heptaanidibromidi, 1.7- bis-/4-(desyyliamino)-l-pyridinium7-heptaanidibromidi, 30 1,7-bis-/4-(dodesyyliamino)-l-pyridinium7-heptaanodibromi- di, 1.8- bis-/3~(heptyyliamino)-l-pyridinium7-l-oktaanidibromi-di ja vastaava dikloridi, 1.8- bis-/4-(oktyyliamino)-l-pyridinium7-l-oktaanidiklo-35 ridi, 68394 1.8- bis-/4-(nonyyliamino)-l-pyridinium7“Oktaanidibromi-di, 1.8- bis-/3- (desyyliamino)-l-pyridinium7-oktaanidibromidi, 1 ,8-bis-/4- (dodesyyliamino) -l-pyridinium7-oktaanidibromidi, 5 1,8-bis-/3~ (2-etyyliheksyyliamino) -l-pyridinium7-oktaanidi- bromidi, 1.9- bis-/3-(heptyyliamino)-l-pyridinium7-nonaanidikloridi, 1.9- bis-/4-(nonyyliamino)-l-pyridinium7-nonaanidibromidi, 1.9- bis-/4- (desyyliamino) -l-pyridiniui&7-nonaanidibromidi, 10 1,9-bis-/_4- (dodesyyliamino) -pyridiniui&7-nonaanidibromidi, 1.10- bis-/4-(heptyyliamino)-l-pyridinium7~dekaanidibro-midi ja vastaava dikloridi, 1.10- bis-,/4-(nonyyliamino)-l-pyridinium7-dekaanidibromidi, 1.10- bis-/3- (desyyliamino) -l-pyridinium/'-dekaanidibromidi, 15 1,10-bis-/4-(dodesyyliamino)-l-pyridinium7-dekaanidibro- midi , 1.10- bis-/4-(2-etyyliheksyyliamino)-l-pyridinium7-dekaa-nidikloridi, 1, 12-bis-/4-(heksyyliamino)-l-pyridinium7-dodekaanidibro-20 midi ja vastaava dikloridi, 1, 12-bis-/.4- (heptyyliamino) -l-pyridinium7-dodekaanidi-bromidi, 1, 12-bis-/4-(oktyyliamino)-l-pyridinium7-dodekaanidibro-midi, 25 1,12-bis-/4-(nonyyliamino)-l-pyridinium7-dodekaanidibro- midi, 1.12- bis-Z4-(desyyliamino)-l-pyridinium7-dodekaanidibro-midi, 1.12- bis-/4-(dodesyyliamino)-l-pyridinium7-dodekaanidibro-30 midi, 1.12- bis-/j5- (2-etyyliheksyyliamino) -l-pyridinium7-dode-kaanidibromidi ja vastaava dikloridi, 1,14-bis-//[4- (heksyyliamino)-l-pyridinium7-tetradekaani-dibromidi ja vastaava dikloridi, 35 1,14-bis-Z4-(heptyyliamino)-l-pyridinium7-tetradekaani- dibromidi ja vastaava dikloridi, 4 68394 1,14-bis-/4-(oktyyliamino)-l-pyridinium7-tetradekaani-dibromidi, ja erityisen suositeltavina 1.9- bis-/4-(heptyyliamino)-l-pyridinium7-nonaanidibromi-di, 5 1,10-bis-/_4-(2-etyyliheksyyliamino)-l-pyridiniu^7-dekaa- nidibromidi, 1.10- bis-/T- (oktyyliamino)-l-pyridinium7-dekaanidiklori-di ja vastaava dibromidi, 1,9-bis-/4-(oktyyliamino)-l-pyridinium7-nonaanidibromidi, 10 1,12-bis-^4-(heptyyliamino)-pyridinium^-dodekaanidiklo- ridi ja 1,8-bis-/4-(oktyyliamino)-1-pyridinium7-oktaanidibromi-di .Certain compounds of formula I are also useful as dental plaque inhibitors, for example: 1,6-bis - [- (octylamino) -1-pyridinium] hexanedibromide and the corresponding dichloride, 1,6-bis-4- (4- (nonylamino) -1-pyridinium) hexanedibromide and the corresponding dichloride, 1,6-bis- / 4- (decylamino) -1-pyridinium-7-hexanedibromide, 1,6-bis-Z4- (dodecylamino) -pyridinium-7-hexanedibromide, 1.7-bis- / 4- (heptylamino) -1- pyridinium 7-heptane dibromide, 1,7-bis- [4- (octylamino) -1-pyridinium] 7-heptane dibromide, 1,1'-bis - [N- (nonylamino) -1-pyridinium] 7-heptane dibromide, 1,7-bis- / 4- (decylamino) -1-pyridinium 7-heptane dibromide, 1,7-bis- [4- (dodecylamino) -1-pyridinium] 7-heptanodibromide, 1,8-bis- [3- (heptylamino) -1-pyridinium] -1-octane dibromide, and the corresponding dichloride, 1,8-bis- [4- (octylamino) -1-pyridinium] -1-octanedichloro-dichloride, 68394 1,8-bis- [4- (nonylamino) -1-pyridinium] octane dibromo-di, 1,8-bis- / 3- (decylamino) -1-pyridinium-7-octane dibromide, 1,8-bis- [4- (dodecylamino) -1-py ridinium-7-octane dibromide, 5,8-bis- [3- (2-ethylhexylamino) -1-pyridinium] -octane dibromide, 1,9-bis- [3- (heptylamino) -1-pyridinium] -nonane dichloride, 1,9-bis- / 4- (nonylamino) -1-pyridinium-7-nonanedibromide, 1,9-bis- [4- (decylamino) -1-pyridinyl] -4-nonanedibromide, 1,9-bis - [4- (dodesylamino) -pyridinium] -4-nonanedibromide, 1,10-bis - [4- (heptylamino) -1-pyridinium] 7-decanedibromide and the corresponding dichloride, 1.10-bis -, [4- (nonylamino) -1-pyridinium] 7-decanedibromide, 1.10-bis- [3- (decylamino) -1- pyridinium / '- decane dibromide, 1,10-bis- [4- (dodecylamino) -1-pyridinium] 7-decanedibromide, 1,10-bis- [4- (2-ethylhexylamino) -1-pyridinium] 7-decanedichloride, 1 , 12-bis- [4- (hexylamino) -1-pyridinium] 7-dodecanedibromide and the corresponding dichloride, 1,12-bis - [4- (heptylamino) -1-pyridinium] 7-dodecanedibromide, 1,12- bis- [4- (octylamino) -1-pyridinium] 7-dodecane dibromide, 1,12-bis- [4- (nonylamino) -1-pyridinium] 7-dodecane dibromide, 1,12-bis-Z4- (decylamide) ino) -1-pyridinium-7-dodecanedibromide, 1,12-bis- [4- (dodecylamino) -1-pyridinium] -dodecanedibro-amide, 1,12-bis- [5- (2-ethylhexylamino) -1-pyridinium-7-dodecanedio] canane dibromide and the corresponding dichloride, 1,14-bis - [[4- (hexylamino) -1-pyridinium] 7-tetradecane dibromide and the corresponding dichloride, 35,14-bis-Z4- (heptylamino) -1-pyridinium] 7-tetradecane. dibromide and the corresponding dichloride, 4 68394 1,14-bis- [4- (octylamino) -1-pyridinium] 7-tetradecane dibromide, and particularly preferably 1,9-bis- [4- (heptylamino) -1-pyridinium] 7-nonanedibromide, 1,10-bis-η 4 - (2-ethylhexylamino) -1-pyridinyl-7-decanedibromide, 1,10-bis- [N- (octylamino) -1-pyridinium] -decanedichloride and the corresponding dibromide, 1, 9-bis- / 4- (octylamino) -1-pyridinium-7-nonanedibromide, 1,12-bis- [4- (heptylamino) -pyridinium] -dodecane dichloride and 1,8-bis- [4- (octylamino) -1-pyridinium-7-octane dibromide.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomais-15 ta, että kaksi moolia 4-(R-amino)pyridiiniä, jolla on kaava III, /ΓΆThe process according to the invention is characterized in that two moles of 4- (R-amino) pyridine of the formula III, / ΓΆ

KNH -( NKNH - (N

VrzV IIIVrzV III

20 saatetaan reagoimaan yhden moolin kanssa disubstituoitua alkaania, jolla on kaava IV,20 is reacted with one mole of a disubstituted alkane of formula IV,

25 Z - Y - Z IV25 Z - Y - Z IV

tai yhden moolin kanssa d., oC'-disubstituoitua ksyleeniä, jolla on kaava Vor with one mole of d., oC'-disubstituted xylene of formula V

30 /n*'***' 35 (Q>v 5 68394 jolloin kaavoissa IV ja V Z on kloori, bromi, jodi, me-taanisulfonyylioksi, etaanisulfonyylioksi, bentsoeeni-sulfonyylioksi tai p-tolueenisulfonyylioksi, A muodostuneessa kaavan I mukaisessa yhdisteessä vastaa Z:aa, 5 ja halutaessa A korvataan toisella halutulla anionilla, jolloin kaavoissa IV ja V lisäksi Y on 4-18 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä erottaen ryhmät Z 4-18 hiili-atomilla, Q on metyyli tai kloori ja v on kokonaisluku 0-4,30 / n * '***' 35 (Q> v 5 68394 wherein in formulas IV and VZ is chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy, A in the compound of formula I formed corresponds to Z 5 and, if desired, A is replaced by another desired anion, wherein in formulas IV and V, in addition, Y is an alkylene group having 4 to 18 carbon atoms, separating the groups Z with 4 to 18 carbon atoms, Q is methyl or chlorine and v is an integer from 0 to 4,

10 ja annettaessa 4-(R-amino)-pyridiinin (III) reagoida di-substituoidun alkaanin (IV) kanssa, R on kaavassa IIIAnd by reacting 4- (R-amino) pyridine (III) with a disubstituted alkane (IV), R is in formula III

6-18 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, sykloheksyyli tai fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella halogeenilla, 15 ja annettaessa 4-(R-amino-pyridiinin (III) reagoida oi, oc-’-disubstituoidun ksyleenin (V) kanssa, R on kaavassa III vetyä, suora tai haarautunut, 1-18 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai bentsyyli.An alkyl group having 6 to 18 carbon atoms, cyclohexyl or phenyl substituted with one or two halogens, and when 4- (R-aminopyridine (III) is reacted with o, oc - '- disubstituted xylene (V), R is of the formula III hydrogen, straight or branched, alkyl group having 1 to 18 carbon atoms or benzyl.

Kaavassa I alkyleeniryhmä Y on kaksiarvoinen, tyy-20 dyttynyt alifaattinen hiilivetyryhmä, jossa on 4-18, mieluiten 8-12 hiiliatomia suorana tai haarautuneena ketjuna erottaen molemmat 4-(R-NH)-1-pyridinyyliryhmät 4-18, mieluiten 8-12 hiiliatomilla, esim. 1,4-butyleeni, 1,5-pentyleeni, 1,6-heksyleeni, 1,7-heptyleeni, 1,8-ok-25 tyleeni, 1,9-nonyleeni, 1,10-dekyleeni, 1,11-undekylee-ni, 1,12-dodekyleeni, 1,13-tridekyleeni, 1,14-tetrade-kyleeni, 1,15-pentadekyleeni, 1,16-heksadekyleeni, 1,17-heptadekyleeni, 1,18-oktadekyleeni, 1-metyyli-l,4-butyleeni, 3-metyyli-l,5-pentyleeni, 2-etyyli-l,4-buty-30 tyleeni, 3-metyyli-l,6-heksyleeni, 2,4-dimetyyli-l,5-pentyleeni, 1-metyyli-l,7-heptyleeni, 3-etyyli-l,6-heksyleeni, 3-propyyli-l,5-pentyleeni, 4,4-dimetyyli-l,7-hep-tyleeni, 2,6-dimetyyli-l,7-heptyleeni, 2,4,4-trimetyyli- 6 68394 1,6-heksyleeni, 2,7-dimetyyli-l,8-oktyleeni, 1-metyyli- 1,10-dekyleeni, 5-etyyli-l,9-nonyleeni, 3,3,6,6-tetra-metyyli-1,8-oktyleeni, 3,8-dimetyyli-l,10-dekyleeni, 3-metyyli-l,11-undekyleeni, 6-metyyli-l,12-dodekyleeni, 5 2-metyyli-l,13-tridekyleeni, 4,9-dimetyyli-l,12-dodekyleeni, 4-metyyli-l,14-tetradekyleeni, 2,13-dimetyyli —1,14-tetradekyleeni, 1,4-dipropyyli-l,4-butyleeni, 3- (3-pentyyli)-1,5-pentyleeni, 2-(4,8-dimetyylinonyy-li)-1,4-butyleeni, 1-heptyyli-l,5-pentyleeni ja muut.In formula I, the alkylene group Y is a divalent, saturated aliphatic hydrocarbon group having 4 to 18, preferably 8 to 12 carbon atoms as a straight or branched chain, separating the two 4- (R-NH) -1-pyridinyl groups 4 to 18, preferably 8 to 12. on a carbon atom, e.g. 1,4-butylene, 1,5-pentylene, 1,6-hexylene, 1,7-heptylene, 1,8-oct-25 ethylene, 1,9-nonylene, 1,10-decylene, 1 , 11-undecylene, 1,12-dodecylene, 1,13-tridecylene, 1,14-tetradeecylene, 1,15-pentadecylene, 1,16-hexadecylene, 1,17-heptadecylene, 1,18-octadecylene , 1-methyl-1,4-butylene, 3-methyl-1,5-pentylene, 2-ethyl-1,4-butyl-30 ethylene, 3-methyl-1,6-hexylene, 2,4-dimethyl- 1,5-pentylene, 1-methyl-1,7-heptylene, 3-ethyl-1,6-hexylene, 3-propyl-1,5-pentylene, 4,4-dimethyl-1,7-heptylene, 2,6-dimethyl-1,7-heptylene, 2,4,4-trimethyl-6 68394 1,6-hexylene, 2,7-dimethyl-1,8-octylene, 1-methyl-1,10-decylene, 5-ethyl-1,9-nonylene, 3,3,6,6-tetramethyl-1,8-octylene, 3,8-dimethyl-1,10-decylene, 3-methyl yl-1,11-undecylene, 6-methyl-1,12-dodecylene, 5-methyl-1,13-tridecylene, 4,9-dimethyl-1,12-dodecylene, 4-methyl-1,14-tetradecylene , 2,13-dimethyl-1,14-tetradecylene, 1,4-dipropyl-1,4-butylene, 3- (3-pentyl) -1,5-pentylene, 2- (4,8-dimethylnonyl) -1,4-butylene, 1-heptyl-1,5-pentylene and others.

10 On huomattava, että kun Y sisältää neljä hii liatomia sen on tietenkin oltava suoraketjuinen ja samoin kun Y sisältää 18 hiiliatomia ja erottaa molemmat 4- (R-NH)-1-pyridinyyliryhmät 18 hiiliatomilla mainittujen hiiliatomien on oltava suoralla ketjulla. Kaikis- 15 sa muissa tapauksissa Y voi olla suora tai haarautunut.10 It should be noted that when Y contains four carbon atoms it must, of course, be straight-chain and just as Y contains 18 carbon atoms and separates the two 4- (R-NH) -1-pyridinyl groups at 18 carbon atoms, said carbon atoms must be straight-chain. In all other cases, Y may be straight or branched.

Kaavassa I R on suora tai haarautunut, 6-18, mieluiten yhdeksään saakka hiiliatomeja sisältävä al-kyyliryhmä, esim. n-heksyyli, n-heptyyli, n-oktyyli, n-nonyyli, n-dekyyli, n-undekyyli, n-dodekyyli, n-20 tridekyyli, n-tetradekyyli, n-pentadekyyli, n-heksade-kyyli, n-heptadekyyli, n-oktadekyyli, 1-metyylipentyy-li, 2,2-dimetyylibutyyli, 2-metyyliheksyyli, 1,4-dime-tyylipentyyli, 2-etyylipentyyli, 3-etyylipentyyli, 2-metyyliheptyyli, 1-etyyliheksyyli, 2-etyyliheksyyli, 25 2-propyylipentyyli, 2-metyyli-3-etyylipentyyli, 3- etyyliheptyyli, 1,3,5-trimetyyliheksyyli, 1,5-dimetyy-li-4-etyyliheksyyli, 2-propyyliheptyyli, 5-metyyli- 2-butyyliheksyyli, 2-propyylinonyyli, 2-butyylioktyyli, 1,1-dimetyyliundekyyli, 2-pentyylinonyyli, 1,2-30 dimetyylitetradekyyli, 1,1-dimetyylipentadekyyli ja muut.In the formula IR is a straight or branched alkyl group containing 6-18, preferably up to nine carbon atoms, e.g. n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, n-20 tridecyl, n-tetradecyl, n-pentadecyl, n-hexadecyl, n-heptadecyl, n-octadecyl, 1-methylpentyl, 2,2-dimethylbutyl, 2-methylhexyl, 1,4-dimethylpentyl , 2-ethylpentyl, 3-ethylpentyl, 2-methylheptyl, 1-ethylhexyl, 2-ethylhexyl, 2-propylpentyl, 2-methyl-3-ethylpentyl, 3-ethylheptyl, 1,3,5-trimethylhexyl, 1,5- dimethyl-4-ethylhexyl, 2-propylheptyl, 5-methyl-2-butylhexyl, 2-propylnonyl, 2-butyloctyl, 1,1-dimethylundecyl, 2-pentylononyl, 1,2-30 dimethyltetradecyl, 1,1-dimethylpentadecyl and others.

Kun R kaavassa I on fenyyli, jolla on yhtenä tai kahtena substituenttina halogeeni, se on esim. p-kloori-fenyyli, o-kloorifenyyli, m-kloorifenyyli, p-bromifenyyli, 68394 m-fluorifenyyli, p-jodifenyyli, 2,4-dikloorifenyyli, 2,4-difluorifenyyli, 2,5-dibromifenyyli, 3,5-dikloori-fenyyli, 3-kloori-4-fluorifenyyli.When R in formula I is phenyl having one or two halogen substituents, it is e.g. p-chlorophenyl, o-chlorophenyl, m-chlorophenyl, p-bromophenyl, 68394 m-fluorophenyl, p-iodophenyl, 2,4- dichlorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 2,5-dibromophenyl, 3,5-dichlorophenyl, 3-chloro-4-fluorophenyl.

Kun R on suora tai haarautunut, 1-18 mieluiten 5 6-12 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, se on yllä mainittujen 6-18 hiiliatomia sisältävien alkyyliryhmien lisäksi esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, n-butyyli, n-pentyyli, isopropyyli, 1-metyylipropyyli, isobutyy-li, tert.-butyyli, isopentyyli, neopentyyli tai Ι-ΙΟ metyylipentyyli.When R is a straight or branched alkyl group having 1 to 18, preferably 5 to 12 carbon atoms, it is, in addition to the above-mentioned alkyl groups having 6 to 18 carbon atoms, e.g., methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, isopropyl, 1-methylpropyl, isobutyl, tert-butyl, isopentyl, neopentyl or Ι-ΙΟ methylpentyl.

Kun kaavoissa A on anioni, se voi olla sekä epäorgaanisten, että orgaanisten happojen anioni, esim. bromidi, kloridi, fluoridi, jodidi, sulfaatti, fosfaatti, nitraatti, sulfamaatti, metaanisulfonaatti, etaani- 15 sulfonaatti, bentseenisulfonaatti, p-tolueenisulfonaat- ; ti, naftaleenisulfonaatti, naftaleenidisulfonaatti, sykloheksyylisulfamaatti, asetaatti, trifluoriasetaatti, malaatti, fumaraatti, suksinaatti, tartraatti, oksalaat-ti, sitraatti, laktaatti, glukonaatti, askorbaatti, 20 laktaatti, ftalaatti, salisylaatti, bentsoaatti, pik-raatti, metaanifosfonaatti, arseniitti, arsenaatti, tiosulfaatti, perkloraatti, tartronaatti, sarkosinaat-ti, N-lauroyylisarkosinaatti, monofluorifosfaatti, heksa-fluorialuminaatti, heksafluorisilikaatti, heksafluori-25 stannaatti, fluorisirkonaatti, tetrafluoriboraatti, heksaklooriplatinaatti, tetrakloorialuminaatti tai heksaklooristannaatti. Bromidi ja kloridi ovat suositeltavia .When A is an anion in formulas, it may be an anion of both inorganic and organic acids, e.g., bromide, chloride, fluoride, iodide, sulfate, phosphate, nitrate, sulfamate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate; naphthalene sulfonate, naphthalene disulfonate, cyclohexyl sulfamate, acetate, trifluoroacetate, malate, fumarate, succinate, tartrate, oxalate, citrate, lactate, gluconate, ascorbate, lactate, phthalate, phthalate, phthalate, , thiosulfate, perchlorate, tartronate, sarcosinate, N-lauroyl sarcosinate, monofluorophosphate, hexafluoroaluminate, hexafluorosilicate, hexafluoro-25 stannate, fluorosirconate, tetrafluoroborate, hexachloroaclatinumate, tachachloroplatinumate, tetrachloroate Bromide and chloride are recommended.

Tässä käytetyllä sanonnalla "halogeeni" tarkoite-30 taan fluoria, klooria, bromia ja jodia.As used herein, the term "halogen" refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine.

Sanonnoissa alempi alkyyli ja alempi alkoksi "alempi" tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyli-osaa, esim. metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä, isobutyyliä ja tert.-butyyliä.In the expressions lower alkyl and lower alkoxy "lower" means an alkyl moiety having 1 to 4 carbon atoms, e.g., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl and tert-butyl.

8 683948 68394

Reaktio kaavan I yhdisteiden valmistamiseksi suoritetaan sopivammin antamalla reagoida kaksi moolia 4-(R-amino)-pyridiiniä (kaava III) ja yksi mooli sopivasti disubstituoitua alkaania tai ksyleeniä (kaava IV tai V) reagoimattomassa liuottimessa, esim.The reaction to prepare compounds of formula I is more conveniently carried out by reacting two moles of 4- (R-amino) pyridine (formula III) and one mole of an appropriately disubstituted alkane or xylene (formula IV or V) in an unreacted solvent, e.g.

5 alemmassa alkanolissa, asetonitriilissä, N,N-dimetyy-liformamidissa, Ν,Ν-dimetyyliasetamidissa, betseenis-sä, tolueenissa tai ksyleenissä lämpötilassa n. 80°-150°C 1-24 tuntia. Tavallisesti reaktiokomponentteja kuumennetaan lämpötilassa 60-100°C n. 2-20 tuntia 10 asetonitriilissä tai Ν,Ν-dimetyyliformamidissa tai näiden seoksessa tai alemmassa alkanolissa.5 in lower alkanol, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetamide, benzene, toluene or xylene at a temperature of about 80 ° -150 ° C for 1-24 hours. Typically, the reaction components are heated at 60-100 ° C for about 2-20 hours in acetonitrile or Ν, Ν-dimethylformamide or a mixture thereof or a lower alkanol.

Vaihtoehtoisesti reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta kuumentamalla reaktiokomponenttien stökio-metrisiä määriä lämpötilassa 120-150°C n. 2-5 tuntia. 15 Muodostuneet bis-/4-(R-amino)-l-pyridinium?- yhdisteet (kaava I) eristetään tavanomaisin menetelmin esim. suodattamalla, jos tuote on liukenematon reaktio-väliaineeseen, laimentamalla reaktioseosta poolitto-malla liuottimena, esim. eetterillä, bentseenillä 20 tai heksaanilla tuotteen saostamiseksi tai haihduttamalla reaktioväliaine, jolloin tuote jää jäljelle. Eristettyä, epäpuhdasta tuotetta voidaa puhdistaa kiteyttämällä sopivasta liuottimesta adsorbentin, esim. aktiivihiilen tai piimään läsnäollessa.Alternatively, the reaction can be carried out without a solvent by heating stoichiometric amounts of the reaction components at 120-150 ° C for about 2-5 hours. The formed bis- [4- (R-amino) -1-pyridinium? Compounds (formula I) are isolated by conventional methods, e.g. by filtration if the product is insoluble in the reaction medium, by diluting the reaction mixture as a polarizing solvent, e.g. with ether, benzene 20 or hexane to precipitate the product or to evaporate the reaction medium to leave the product. The isolated, impure product can be purified by crystallization from a suitable solvent in the presence of an adsorbent, e.g. activated carbon or diatomaceous earth.

25 Yllä kuvatun menetelmän mukaan valmistetut bis- /4-(R-amino)-l-pyridinium7-vhdisteet sisältävät anionin (A kaavassa I) vastaten reagoivasta disubstituoidusta alkaanista tai ksyleenistä poistuvaa ryhmää (Z kaavoissa IV ja V).The bis- [4- (R-amino) -1-pyridinium] -7 compounds prepared according to the method described above contain an anion (A in formula I) corresponding to a leaving group of a reactive disubstituted alkane or xylene (Z in formulas IV and V).

30 Mutta haluttaessa näiden yhdisteiden anioniosaa voidaan muuttaa tavanomaisin ioninvaihtonenetelmin esim. johtamalla pyridiniumyhdisteen liuos sopivassa liuot- 9 68394 timessa, esim. metanolissa, etanolissa tai vedessä haluttua anionia sisältävän synteettisen ioninvaihto-hartsin kerroksen läpi. Liuotin haihdutetaan ja muodostunut, halutun anionin sisältävä pyridiniumyhdiste puh-5 distetaan kiteyttämällä uudelleen sopivasta liuottimes-ta.However, if desired, the anionic moiety of these compounds can be altered by conventional ion exchange methods, e.g., by passing a solution of the Pyridinium Compound in a suitable solvent, e.g., methanol, ethanol, or water, through a layer of synthetic ion exchange resin containing the desired anion. The solvent is evaporated and the pyridine compound containing the desired anion formed is purified by recrystallization from a suitable solvent.

Vaihtoehtoisesti voidaan pyridiniurryhdisteen antaa reagoida liukenevan suolan kanssa, joka sisältää halutun anionin ja vastaavan kationin, joka muodostaa 10 pyridiniumyhdisteen anionin kanssa liukenemattoman sakan. Jälkimmäinen erotetaan ja jäljelle jää halutun anionin sisältävän pyridiniumyhdisteen liuos. Annetaan esim. bis-/4-(R-amino)-l-pyridiniu,m7-alkaanidi-halogenidin reagoida orgaanisen tai epäorgaanisen 15 hapon hopeasuolan kanssa. Saostunut hopeahalogenidi poistetaan ja jäljelle jää halutun orgaanisen tai orgaanisen anionin sisältävän pyridiniumyhdisteen liuos.Alternatively, the pyridine urea compound can be reacted with a soluble salt containing the desired anion and the corresponding cation to form an insoluble precipitate with the anion of the pyridinium compound. The latter is separated and a solution of the pyridinium compound containing the desired anion remains. For example, bis- [4- (R-amino) -1-pyridinium, m7-alkane di halide is reacted with a silver salt of an organic or inorganic acid. The precipitated silver halide is removed and a solution of the desired organic or organic anion-containing pyridinium compound remains.

Yllä kuvatun tyyppistä raetateettista reaktiota 20 voidaan myös käyttää liukenemattomien pyridiniumyhdis-teiden valmistamiseksi. Niinpä annetaan liukoisen bis-/4-(R-amino)-l-pvridinium7~vhdisteen reagoida halutun anionin sisältävän liukoisen suolan kanssa anionin muodostaessa pyridiniumkationin kanssa halutun tuot-25 teen liukenemattomana sakkana. Nämä liukenemattomat pyridiniumsuolat ovat käyttökelpoisia eristettäessä ja puhdistettaessa ja sisältyessään emulsioihin, voiteisiin, tahnoihin, kasvovesiin, hyytelöihin tai jauheisiin ne toimivat myös kestovaikutusvalmisteina, 30 joista mikrobien vastainen pyridiniumyhdiste erittyy hitaasti. Lisäksi liukenemattomat suolat, jotka on johdettu määrätyistä anioneista, esim. US-patenttijulkaisussa I! — 10 68394 3 937 807, kuvatuista, vähentävät tehokkaasti hammas- plakkia estävien aineiden hampaita värjäävää vaikutusta .A granular reaction 20 of the type described above can also be used to prepare insoluble pyridinium compounds. Thus, a soluble bis- [4- (R-amino) -1-pyridinium] compound is reacted with a soluble salt containing the desired anion to form an anion with the pyridinium cation as an insoluble precipitate of the desired product. These insoluble pyridinium salts are useful in isolating and purifying and, when incorporated into emulsions, creams, pastes, lotions, gels or powders, they also act as sustained release preparations from which the antimicrobial pyridinium compound is slowly excreted. In addition, insoluble salts derived from certain anions, e.g., in U.S. Patent I! - 10 68394 3 937 807, effectively reduce the color-staining effect of anti-plaque agents.

Niinpä mikäli määrätyn yhdisteen ominaisuudet 5 kuten liukoisuus, pysyvyys, molekyylipaino, fysikaalinen ulkonäkö tai myrkyllisyys, tekevät yhdisteen sopimattomaksi haluttuun tarkoitukseen se voidaan helposti muuttaa toiseen sopivampaan muotoon. Käytettäessä iholla tai muilla kudoksilla tai suuontelo lossa käytetään tietenkin farmaseuttisesti hyväksyttäviä anioneja, esim. fluoridia, kloridia, bromidia, jodidia tai metaanisulfonaattia.Thus, if the properties of a particular compound, such as solubility, stability, molecular weight, physical appearance, or toxicity, make the compound unsuitable for the desired purpose, it can be readily converted to another more suitable form. For use on the skin or other tissues or in the oral cavity, pharmaceutically acceptable anions are, of course, used, e.g. fluoride, chloride, bromide, iodide or methanesulfonate.

Lähtöaineina käytetyt 4-(R-amino)-pyridiinit (kaava III) ovat yleensä tunnettuja uusia voidaan 15 valmistaa tunnettujen yhdisteiden valmistusmenetelmien avulla.The 4- (R-amino) pyridines (Formula III) used as starting materials are generally known and can be prepared by methods known in the art.

Mukavimmin 4-(R-amino)-pyridiinit valmistetaan antamalla 4-kloori- tai 4-bromipyridiini- tai N-(4-pyridyyli)-pyridiniumkloridihydrokloridin reagoida 20 sopivasti substituoidun amiinin kanssa. Tavallisesti reaktio suoritetaan kuumentamalla reaktiokomponent-teja ilman liuotinta lämpötilassa 150-225°C n. 1,5-3 tuntia. Tuote eristetään tavalliseen tapaan esim. uuttamalla emäksisestä vesiväliaineesta orgaaniseen 25 liuottimeen, esim. eetteriin, metyleenikloridiin tai kloroformiin, haihduttamalla orgaaninen liuotin ja kiteyttämällä jäännös sopivasta liuottimesta.Most conveniently, 4- (R-amino) pyridines are prepared by reacting 4-chloro or 4-bromopyridine or N- (4-pyridyl) pyridinium chloride hydrochloride with an appropriately substituted amine. The reaction is usually carried out by heating the reaction components without solvent at a temperature of 150 to 225 ° C for about 1.5 to 3 hours. The product is isolated in the usual manner, e.g. by extraction from a basic aqueous medium into an organic solvent, e.g. ether, methylene chloride or chloroform, evaporation of the organic solvent and crystallization of the residue from a suitable solvent.

Vaihtoehtoisesti 4-(R-amino)-pyridiinit saadaan hydraamalla katalyyttisesti seosta, jossa on 4-aminopy-30 ridiiniä ja sopivan hiiliatomimäärän sisältävää karbo-nyyliyhdistettä. Tavallisesti reaktio suoritetaan läm- 68394 pötilassa 50-70°C sopivassa liuottimessa, esim. eta- 2 nolissa vetypaineessa 1,4-4,2 kp/cm palladiumhydraus-katalyytin läsnäollessa. Hydrausajaksi riittää tavallisesti 4-10 tuntia. Käytettäessä karbonyyliyhdisteen 5 suurta ylimäärää, so. 200 % tai enemmän, johta puhtaan tuotteen suurempiin saantoihin reaktioajan ollessa viisi tuntia tai lyhyempi. Katalyytti poistetaan ja tuote eristetään haihduttamalla liuotin ja joko tislaamalla jäännös tai kiteyttämällä se sopivasta liuottimesta.Alternatively, 4- (R-amino) pyridines are obtained by catalytic hydrogenation of a mixture of 4-aminopyridine and a carbonyl compound containing the appropriate number of carbon atoms. The reaction is usually carried out at a temperature of 68-94 ° C in a suitable solvent, e.g. ethanol, under a hydrogen pressure of 1.4-4.2 kp / cm in the presence of a palladium hydrogenation catalyst. The hydrogenation time is usually 4-10 hours. When a large excess of carbonyl compound 5 is used, i. 200% or more, lead to higher yields of pure product with a reaction time of five hours or less. The catalyst is removed and the product is isolated by evaporating the solvent and either distilling the residue or crystallizing it from a suitable solvent.

10 Sopivan hiiliatomimäärän sisältävän aldehydin ja 4-aminopyridiinin reaktiossa muurahaishapon läsnäollessa ja kohotetussa lämpötilassa saadaan myös 4-(R-amino)-py-ridiinejä.The reaction of an aldehyde containing an appropriate number of carbon atoms with 4-aminopyridine in the presence of formic acid and at elevated temperature also gives 4- (R-amino) pyridines.

4-(R-amino)-pyridiinit voidaan myös saada asy-15 loimalla 4-aminopyridiini sopivan hiiliatomimäärän si sältävällä asyylihalogenidilla ja pelkistämällä sitten muodostunut amidi. Asylointi suoritetaan alan tuntemin menetelmin antamalla esim. 4-aminopyridiinin reagoida asyylihalogenidin kanssa reagoimattomassa liuottimessa, 20 esim. metyleenidikloridissa tai kloroformissa happoaksep- torin, esim. trietyyliamiinin läsnäollessa. Sitten näin muodostunut amidi pelkistetään metallihydridikompleksil-la, esim. litiumhydridilla sopivassa liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa, eetterissä tai dioksaanissa ja 25 amiinituote eristetään tunnetuin menetelmin.4- (R-Amino) pyridines can also be obtained by acylation of 4-aminopyridine with an acyl halide containing an appropriate number of carbon atoms and then reduction of the amide formed. The acylation is carried out by methods known in the art by reacting, for example, 4-aminopyridine with an acyl halide in an unreacted solvent, e.g. in methylene dichloride or chloroform in the presence of an acid acceptor, e.g. triethylamine. The amide thus formed is then reduced with a metal hydride complex, e.g. lithium hydride, in a suitable solvent, e.g. tetrahydrofuran, ether or dioxane, and the amine product is isolated by known methods.

Myös lähtöaineina käytetyt kaavan IV disubstitu-oidut alkaanit ovat yleensä tunnettuja yhdisteitä tai uusia voidaan valmistaa tunnettujen yhdisteiden valmistusmenetelmien avulla.The disubstituted alkanes of the formula IV also used as starting materials are generally known compounds or new ones can be prepared by methods for the preparation of known compounds.

30 Myös lähtöaineina käytetyt kaavan V -disubs- tituoidut ksyleenit ovat yleensä tunnettuja yhdisteitä tai uusia voidaan valmistaa tunnettujen yhdisteiden valmistusmenetelmien avulla.The disubstituted xylenes of the formula V also used as starting materials are generally known compounds or new ones can be prepared by methods for the preparation of known compounds.

Niinpä sopiva kloori- tai metyylisubstituoitu 35 ftaali-, isoftaali- tai tereftaalihappo tai -esteri pelkistetään vastaavaksi ksyleeni-^et! -dioliksi metalli- 12 68394 hydridilla kuten litiumalumiinihydridilla sopivassa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa, eetterissä tai dioksaanissa. Sitten näin muodostunut ksyleeni-^,,^ -dioli muutetaan ¢£,JLL-dihaloksyleeniksi esim. antamalla 5 reagoida vetybromidin, fosforitribromidin, fosforioksi- kloridin, tionyylikloridin tai kaliumjodidin ja ortofos-forihapon kanssa alan tuntemin menetelmin. Vaihtoehtoisesti ksyleeni-eC</-' -dioli voidaan muuttaa sulfonaatti-esteriksi antamalla reagoida metaani-, etaani-, bentsee-10 ni- tai p-tolueenisulfonyylikloridin kanssa happoaksep- torin, esim. pyridiinin läsnäollessa tunnettujen menetelmien mukaan.Thus, a suitable chlorine- or methyl-substituted phthalic, isophthalic or terephthalic acid or ester is reduced to the corresponding xylene. -diol with a metal hydride such as lithium aluminum hydride in a suitable solvent such as tetrahydrofuran, ether or dioxane. The xylene-N, N-diol thus formed is then converted to N, N-dihaloxylene, e.g., by reaction with hydrogen bromide, phosphorus tribromide, phosphorus oxychloride, thionyl chloride or potassium iodide and orthophosphoric acid by methods known in the art. Alternatively, the xylene-eC </ '' diol can be converted to the sulfonate ester by reaction with methane, ethane, benzene-10n or p-toluenesulfonyl chloride in the presence of an acid acceptor, e.g. pyridine, according to known methods.

Kuten alla kuvataan tarkemmin kaavojen I ja II yhdisteillä on in vitro mikrobien vastainen teho eri-15 laisiin mikro-organismilajeihin, joihin kuuluvat sekä gram-positiiviset että gram-negatiiviset bakteerit, monet sienilajit ja Herpes-virukset. Siten yhdisteitä voidaan käyttää mikrobien vastaisina tai antiseptisinä aineina paikallisesti ihmisen ihon ja muiden kudosten 20 steriloimiseksi ja elottomien pintojen puhdistamiseksi ja desinfioimiseksi. Niinpä yhdisteitä voidaan käyttää paikallisesti antiseptisissä liuoksissa haavojen hoidossa, bakteerien vastaisissa puhdistusaineissa kuten leikkaussalin käsienpesuaineissa, potilaan ihonpuhdis-25 tusaineissa ennen leikkausta, saippuoissa ja nestemäi sissä tukanpesuaineissa tai kotitalous- ja teollisuus-puhdistusaineissa, desinfektioaineissa ja suojapäällyk-sissä, kuten maaleissa, lakoissa ja vahoissa. Yllä mainittuun tarkoitukseen yhdisteisiin lisätään tavanomai-30 siä laimentimia tai kantajia, yhteensopivia kationisia, anionisia tai ei-ionisia pinta-aktiivisia aineita, puskureita, hajusteita ja värjäysaineita. Niitä käytetään desinfioitavaan pintaan tavalliseen tapaan esim. han-kaamalla, suihkuttamalla, luuttuamalla tai upottamalla.As described in more detail below, the compounds of formulas I and II have in vitro antimicrobial activity against a variety of microorganism species, including both gram-positive and gram-negative bacteria, many fungal species, and Herpes viruses. Thus, the compounds can be used as antimicrobial or antiseptic agents topically to sterilize human skin and other tissues and to clean and disinfect inanimate surfaces. Thus, the compounds can be used topically in antiseptic solutions for wound healing, antibacterial cleansers such as operating room hand sanitizers, pre-operative patient skin cleansers, soaps and liquid waxes and household cleaners such as household and industrial cleansers and disinfectants, disinfectants, disinfectants. . For the above purpose, conventional diluents or carriers, compatible cationic, anionic or nonionic surfactants, buffers, perfumes and coloring agents are added to the compounds. They are applied to the surface to be disinfected in the usual way, e.g. by rubbing, spraying, ossifying or dipping.

35 Käytettäessä ihonpuhdistusaineina bis-^*4-(R-amino) - 13 68394 1-pyridinium/-yhdisteet voidaan valmistaa nesteinä ja haluttaessa nestekoostumuksia voidaan sakeuttaa määrätyillä lisäaineilla hyytelöksi tai tahnaksi tai ne voidaan valaa tangoksi alan tuntemin menetelmin. Yhdistei-5 den koostumuksessa voidaan esim. käyttää kaikkia yhteen sopivia, farmaseuttisesti hyväksyttäviä pinta-aktiivisia aineita, mieluiten ei-ionista pinta-aktiivista ainetta kuten US-patenttijulkaisussa 3 855 140 kuvattuja poly-oksietyleenipolyoksipropyleenisekapolymeerejä tai amii-10 nioksideja, kuten US-patenttijulkaisussa 3 296 145 ku vattua stearyylidimetyyliamiinioksidia tai näiden seoksia. Lisäksi koostumukset voivat sisältää farmaseuttisesti hyväksyttäviä laimentimia, kuten vettä tai alempia alkanoleja, happoja, emäksiä tai puskureita pH:n säätä-15 miseksi arvoon 5,0-7,5 ja mahdollisesti hajusteita ja värjäysaineita. Tällaisissa koostumuksissa bis-^-(R-ami-no)-l-pyridinium/-yhdisteiden määrä on yleensä n. 0,5-2,0 paino-%, mieluiten 1,0 paino-%.When used as skin cleansers, bis-β * 4- (R-amino) -1,138,394 1-pyridinium / compounds can be prepared as liquids and, if desired, liquid compositions can be thickened with certain additives to a gel or paste or cast into a bar by methods known in the art. For example, all compatible pharmaceutically acceptable surfactants may be used in the composition of the compounds, preferably a nonionic surfactant such as the polyoxyethylene polyoxypropylene copolymers described in U.S. Pat. No. 3,855,140 or amine oxides as described in U.S. Pat. 296 145 described stearyldimethylamine oxide or mixtures thereof. In addition, the compositions may contain pharmaceutically acceptable diluents, such as water or lower alkanols, acids, bases or buffers to adjust the pH to 5.0-7.5, and optionally perfumes and colorants. In such compositions, the amount of bis - [- (R-amino) -1-pyridinium] compounds is generally about 0.5-2.0% by weight, preferably 1.0% by weight.

Tinktuurana bis-^"4 - (R-amino) -l-pyridiniun\7-yh-20 disteiden koostumukset voivat sisältää vettä, alempaa alkanonia, esim. asetonia ja alempaa alkanolia, esim. etanolia. Haluttaessa tinktuura voidaan värjätä värjäys-aineella. Tehoaineen määrä on yleensä n. 0,05-1,0 % (paino/til.), mieluiten 0,1 % (paino/til.).As a tincture, the compositions of the bis-η 4 - (R-amino) -1-pyridinium β-γ-20 compounds may contain water, a lower alkanone, e.g. acetone, and a lower alkanol, e.g. ethanol. The amount of active ingredient is generally about 0.05-1.0% (w / v), preferably 0.1% (w / v).

25 Vaihtoehtoisesti yhdisteet voidaan koostaa sopiviin farmaseuttisiin väliaineisiin bakteerien, sienien tai Herpes-virusten aiheuttamien infektioiden hoitamiseksi, esim. kasvovesiin, salvoihin tai voiteisiin lisäämällä niitä tavanomaisiin kasvovesi-, salva- tai 30 voideperusaineisiin kuten alkyylipolyeetterialkoholei- hin,setyylialkoholiin tai stearyylialkoholiin, tai jauheisiin lisäämällä niitä tavanomaisiin jauheperusaineisiin kuten tärkkelykseen tai talkkiin, tai hyytelöihin lisäämällä niitä tavanomaisiin hyytelöperusaineisiin kuten gly-35 seroliin tai traganttiin. Niitä voidaan myös koostaa 14 68394 aerosolisuihkeiksi tai vaahdoiksi.Alternatively, the compounds may be formulated in suitable pharmaceutical media for the treatment of infections caused by bacteria, fungi or Herpes viruses, e.g. conventional powder bases such as starch or talc, or gels by adding them to conventional gel bases such as Gly-35 serol or tragacanth. They can also be formulated as 14,638,34 aerosol sprays or foams.

Käytettäessä elottomien pintojen puhdistukseen ja desinfioimiseen yhdisteet voidaan koostaa tunnettujen puhdistusaineiden ja jatkeaineiden kuten trinatrium-5 fosfaatin tai booraksin kanssa. Tällaisissa koostumuk sissa bis-^4-(R-amino)-l-pyridiniun^-yhdisteiden määrä on yleensä n. 10 paino-%:iin saakka.When used to clean and disinfect inanimate surfaces, the compounds may be formulated with known cleaning agents and extenders such as trisodium 5-phosphate or borax. In such compositions, the amount of bis-4- (R-amino) -1-pyridinium compounds is generally up to about 10% by weight.

Kuten alla yksityiskohtaisesti kuvataan eräät kaavan I yhdisteet estävät hammasplakin muodostusta.As described in detail below, some compounds of formula I inhibit the formation of dental plaque.

10 Tällöin yhdisteitä voidaan mukavimmin käyttää hampai siin suuveden tai hampaanpuhdistusaineen muodossa. Yhdisteet voidaan koostaa tavanomaisiin, suuvesi- ja ham-paanpuhdistusainekoostumuksissa käytettyihin aineosiin kuten veteen, alkoholiin, glyseriinin, puskureihin, 15 sakeuttimiin maku- ja värjäysaineisiin. Lisäksi nämä koos tumukset voivat sisältää muita tunnettuja aineosia ja erityisesti niitä, jotka vähentävät hampaiden värjäys-kykyä kuten US-patenttijulkaisussa 3 934 002 kuvattuja hammaskiven estoaineita, esim. sinkkifenolisulfonaat-20 tia, 8-hydroksikinoliinia tai dinatriumetaani-l-hydrok- si-1,1-difosfonaattia ja US-patenttijulkaisussa 3 937 807 kuvattuja aminokarboksylaattiyhdisteitä, nitrilotri-etikkahappoa, 2-hydroksietyylinitrilodietikkahappoa tai niiden vesiliukoisia suoloja. Näissä koostumuksissa 25 bis-^4-(R-amino)-1-pyridinium^-alkaania on tavallises ti n. 0,005-0,05 paino-%, mieluiten n. 0,01 paino-%.In this case, the compounds are most conveniently applied to the teeth in the form of a mouthwash or a dentifrice. The compounds may be formulated with conventional ingredients used in mouthwash and dentifrice compositions such as water, alcohol, glycerin, buffers, thickeners, flavoring and coloring agents. In addition, these compositions may contain other known ingredients, and in particular those that reduce the ability to stain teeth, such as the tartar inhibitors described in U.S. Patent No. 3,934,002, e.g., zinc phenol sulfonate, 8-hydroxyquinoline, or disodium ethane-1-hydroxy-1. , 1-diphosphonate and the aminocarboxylate compounds described in U.S. Pat. No. 3,937,807, nitrilotriacetic acid, 2-hydroxyethylnitrilodiacetic acid or water-soluble salts thereof. In these compositions, the 25-bis-4- (R-amino) -1-pyridinium-4-alkane is usually about 0.005 to 0.05% by weight, preferably about 0.01% by weight.

On tietenkin selvää, että yllä kuvattujen koostumusten väliaineiden, laimentimien, kantajien ja lisäaineiden on sovittava yhteen tehoaineen kanssa, so. väli-30 aineen, laimentimen, kantajan tai muun lisäaineen luonne ei saa huonontaa bis-^-(R-amino) -l-pyridinium/’-yhdis-teiden bakteerien vastaista, sienien vastaista ja viruksia tuhoavaa tehoa.It will, of course, be appreciated that the media, diluents, carriers and excipients of the compositions described above must be compatible with the active ingredient, i. the nature of the intermediate, diluent, carrier or other additive must not impair the antibacterial, antifungal and antiviral activity of the bis-β- (R-amino) -1-pyridinium / '- compounds.

Keksinnön yhdisteiden molekyylirakenteet määri-35 tettiin IR- ja NMR-spektrien avulla ja varmennettiin li 68394 alkuaineiden laskettujen ja alkuaineanalyysin antamien arvojen vastaavuudella.The molecular structures of the compounds of the invention were determined by IR and NMR spectra and verified by the correspondence between the calculated values of the I 68394 elements and those given by the elemental analysis.

Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä.The following examples illustrate the invention.

Esimerkki 1 5 A. Seosta, jossa oli 130 g (0,67 moolia) 4-bromi- pyridiinihydrokloridia ja 152 g (1,0 mooli) n-heptyyli-amiinihydrokloridia kuumennettiin öljyhauteessa. Kun hauteen lämpötila oli 180-185°C reaktioseos alkoi sulaa ja alettiin sekoittaa. Sulaminen oli täydellinen lämpöti-10 lassa 190-195°C ja nestemäistä seosta sekoitettiin ja kuumennettiin lämpötilassa 210-220°C 2,5 tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, muodostunut kiintoaine liuotettiin veteen, tehtiin emäksiseksi 35 %:lla natriumhydroksidivesiliuoksella ja tuotetta 15 uutettiin kloroformilla. Kloroformiuutteet kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Muodostunutta viskoosia öljyä laimennettiin pienellä määrällä n-heksaania, jäähdytettiin, muodostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla ja il-20 makuivattiin, jolloin saatiin 86,6 g 4-(heptyyliamino)- pyridiiniä, sp. 49-51°C.Example 1 A. A mixture of 130 g (0.67 mol) of 4-bromopyridine hydrochloride and 152 g (1.0 mol) of n-heptylamine hydrochloride was heated in an oil bath. When the bath temperature was 180-185 ° C, the reaction mixture began to melt and stirred. The melting was complete at 190-195 ° C and the liquid mixture was stirred and heated at 210-220 ° C for 2.5 hours. The reaction mixture was then cooled to room temperature, the solid formed was dissolved in water, basified with 35% aqueous sodium hydroxide solution, and the product was extracted with chloroform. The chloroform extracts were dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The viscous oil formed was diluted with a small amount of n-hexane, cooled, the solid formed was isolated by filtration and flavored to give 86.6 g of 4- (heptylamino) pyridine, m.p. 49-51 ° C.

B. Vaihtoehtoisesti 4-(heptyyliamino)-pyridiini valmistettiin seuraavasti: Seosta, jossa oli 229 g (1,0 mooli) N-(4-pyridyyli)-pyridiniumkloridihydroklo-25 ridia ja 228 g (1,5 moolia) n-heptyyliamiinihydroklori- dia kuumennettiin kaksi tuntia sekoittaen öljyhauteessa haudelämpötilan ollessa 215°C. Reaktioseos jäähdytettiin 80°C:een, laimennettiin jäävedellä, tehtiin emäksiseksi 35 %:lla natriumhydroksidivesiliuoksella ja uutet-30 tiin peräkkäin eetterillä ja kloroformilla. Orgaaniset uutteet yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäävä viskoosi öljy liuotettiin eetteriin ja eetteriliuosta pestiin vedellä. Vesipesuja uutettiin uudelleen kloroformilla ja kloroformiuutteet ja eetteri-35 liuos yhdistettiin. Yhdistetyt orgaaniset liuokset kui- 16 68394 vattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäähdyttämällä jäljelle jäävä öljy -78°C:een tapahtui osittainen kiinteytyminen. Puo-likiinteä aines laimennettiin pienellä määrällä eette-5 riä ja suodatettiin. Näin saatu kiintoaine liuotettiin asetonitriilin ja kloroformin seokseen, muodostunutta liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Muodostunut puolikiinteä aines laimennettiin pienellä määrällä 10 eetteriä ja jäähdytettiin. Näin muodostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla ja pestiin pienellä määrällä kylmää eetteriä ja saatiin kuivaamisen jälkeen 84,6 g 4-(heptyyliamino)-pyridiiniä, sp. 50-52°C.B. Alternatively, 4- (heptylamino) pyridine was prepared as follows: A mixture of 229 g (1.0 mol) of N- (4-pyridyl) pyridinium chloride hydrochloride and 228 g (1.5 mol) of n-heptylamine hydrochloride the slide was heated for two hours with stirring in an oil bath at a bath temperature of 215 ° C. The reaction mixture was cooled to 80 ° C, diluted with ice water, basified with 35% aqueous sodium hydroxide solution and extracted successively with ether and chloroform. The organic extracts were combined and evaporated to dryness in vacuo. The residual viscous oil was dissolved in ether and the ether solution was washed with water. The aqueous washes were re-extracted with chloroform and the chloroform extracts and ether-35 solution were combined. The combined organic solutions were dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. Upon cooling the residual oil to -78 ° C, partial solidification occurred. The semi-solid was diluted with a small amount of ether and filtered. The solid thus obtained was dissolved in a mixture of acetonitrile and chloroform, the resulting solution was treated with activated carbon, filtered and the filtrate was evaporated to dryness in vacuo. The resulting semi-solid was diluted with a small amount of ether and cooled. The solid thus formed was isolated by filtration and washed with a small amount of cold ether to give, after drying, 84.6 g of 4- (heptylamino) pyridine, m.p. 50-52 ° C.

C. 4-(heptyyliamino)-pyridiini valmistettiin 15 myös hydraamalla 4-aminopyridiinin ja heptaldehydin seosta alla kuvatun esimerkin 10B menetelmän mukaan.C. 4- (Heptylamino) pyridine was also prepared by hydrogenation of a mixture of 4-aminopyridine and heptaldehyde according to the method of Example 10B described below.

D. Sekoitettuun, lämpimään liuokseen, jossa oli 10,0 g (0,052 moolia) 4-(heptyyliamino)-pyridiiniä 40 ml:ssa asetonitriiliä lisättiin tiputtaen liuos, jos- 20 sa oli 9,3 g (0,026 moolia) 1,14-dibromitetradekaa- nia 230 ml:ssa asetonitriiliä ja muodostunutta seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 20 tuntia. Reaktioseosta huoneen lämpötilaan jäähdyttämällä saostunut tuote eristettiin suodattamalla, pestiin kylmällä asetonitriilillä 25 ja kuivattiin, jolloin saatiin 13,9 g 1,14-bis-^-(hep tyyliamino) -l-pyridiniunj7-tetradekaanidibromidia, sp. 88-90°C.D. To a stirred, warm solution of 10.0 g (0.052 moles) of 4- (heptylamino) pyridine in 40 mL of acetonitrile was added dropwise a solution of 9.3 g (0.026 moles) of 1.14- dibromotetradecane in 230 ml of acetonitrile and the resulting mixture was heated under reflux for 20 hours. After cooling the reaction mixture to room temperature, the precipitated product was isolated by filtration, washed with cold acetonitrile and dried to give 13.9 g of 1,14-bis - N- (heptylamino) -1-pyridine and β-tetradecane dibromide, m.p. 88-90 ° C.

Esimerkki 2Example 2

Liuos, jossa oli 5,0 g 1,14-bis-^-(heptyyliami-30 no)-l-pyridinium/-tetradekaanidibromidia 5,0 ml:ssa me- tanolia lisättiin halkaisijaltaan 3 tuuman pylvään yläpäähän, jossa oli 500 ml synteettistä anioninvaihdin-hartsia kloridimuodossa (valmistaja Rohm & Haas kauppanimellä Amberlite IRA 400) pakattuna metanoliin ja elu-35 oitiin viidellä 126 ml:n annoksella metanolia. Yhdiste- 68394 tyt uutteet haihdutettiin kuiviin vakuumissa, öljymäinen jäännös liuotettiin etanoliin, käsiteltiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin kuiviin. Kiinteätä jäännöstä hierrettiin muutama tippa asetonitriiliä sisältävässä 5 eetterissä, eristettiin suodattamalla ja kuivattiin fosforipentoksidin päällä vakuumissa, jolloin saatiin 3,94 g 1,14-bis-^4-(heptyyliamino)-l-pyridinium/-tetra-dekaanidikloridia, sp. 113-116°C.A solution of 5.0 g of 1,14-bis-N- (heptylamino-30-one) -1-pyridinium / tetradecanedibromide in 5.0 mL of methanol was added to the top of a 3-inch diameter column with 500 mL of synthetic anion exchanger resin in chloride form (manufactured by Rohm & Haas under the trade name Amberlite IRA 400) packed in methanol and eluted with five 126 ml portions of methanol. The combined extracts were evaporated to dryness in vacuo, the oily residue was dissolved in ethanol, treated with activated carbon and evaporated to dryness. The solid residue was triturated with a few drops of ether containing acetonitrile, isolated by filtration and dried over phosphorus pentoxide in vacuo to give 3.94 g of 1,14-bis- [4- (heptylamino) -1-pyridinium] -tetradecanedichloride, m.p. 113-116 ° C.

Esimerkki 3 10 Sekoitettua suspensiota, jossa oli 11,54 g (0,06 moolia) 4-(heptyyliamino)-pyridiiniä 75 ml:ssa aseto-nitriiliä kuumennettiin pystyjäähdyttäen kunnes muodostui kirkas, homogeeni liuos. Sitten kirkkaaseen liuokseen lisättiin tiputtaen lämmin liuos, jossa oli 9,84 g 15 (0,03 moolia) 1,12-dibromidodekaania 75 ml:ssa asetonit- riiliä. Lisäyksen päätyttyä pystyjäähdyttäen kuumentamista jatkettiin 18 tuntia. Huoneen lämpötilaan jäähtymisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Kiinteä jäännös lietettiin eetteriin, eristet-20 tiin suodattamalla ja kuivattiin 48 tuntia vakuumis sa 60°C:ssa, jolloin saatiin 21,1 g 1,12-bis-^4-(heptyyliamino) -l-pyridinium^-dodekaanidibromidia, sp. 101-103°C.Example 3 A stirred suspension of 11.54 g (0.06 mol) of 4- (heptylamino) pyridine in 75 ml of acetonitrile was heated under reflux until a clear, homogeneous solution formed. A warm solution of 9.84 g (0.03 mol) of 1,12-dibromododecane in 75 ml of acetonitrile was then added dropwise to the clear solution. At the end of the addition, heating under vertical cooling was continued for 18 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was evaporated to dryness in vacuo. The solid residue was slurried in ether, isolated by filtration and dried under vacuum at 60 ° C for 48 hours to give 21.1 g of 1,12-bis-4- (heptylamino) -1-pyridinium-4-dodecane dibromide, m.p. 101-103 ° C.

Esimerkki 4 25 A. Liuos, jossa oli 6,6 g 1,12-bis-/"4-(heptyyli amino) -l-pyridiniuiti7-dodekaanidibromidia 25 ml:ssa meta-nolia lisättiin halkaisijaltaan 3 tuuman pylvään yläpäähän, jossa oli 1 1 synteettistä anioninvaihtohartsia klo-ridimuodossa (valmistaja Rohm & Haas kauppanimellä 30 Amberlite IRA 400) metanolissa ja uutettiin hitaasti 100 ml:n annoksilla metanolia, kunnes oli eristetty 700 ml eluaattia. Yhdistetyt eluaatit haihdutettiin kuiviin vakuumissa lämpötilassa alle 25°C. Kumimaista jäännöstä hierrettiin useita kertoja eetterin ja aseto-35 nitriilin 6:1-seoksessa ja kuivattiin vakuumissa, jolloin 18 68394 saatiin 5,0 g 1,12-bis-^4-(heptyyliamino)-1-pyridiniun^-dodekaanidikloridia, sp. 109-112°C.Example 4 A. A solution of 6.6 g of 1,12-bis - ["(4- (heptylamino) -1-pyridinyl] -7-dodecane dibromide in 25 mL of methanol was added to the top of a 3-inch diameter column of 1 1 synthetic anion exchange resin in chloride form (manufactured by Rohm & Haas under the tradename 30 Amberlite IRA 400) in methanol and slowly extracted with 100 ml portions of methanol until 700 ml of eluate were isolated.The combined eluates were evaporated to dryness in vacuo at a temperature below 25 ° C. times in a 6: 1 mixture of ether and aceto-nitrile and dried in vacuo to give 5.0 g of 1,12-bis- [4- (heptylamino) -1-pyridinium] -dodecane dichloride, mp 109-112 ° C.

B. Vaihtoehtoisesti seosta, jossa oli 76,8 g (0,4 moolia) 4-(heptyyliamino)-pyridiiniä ja 47,8 g 5 (0,2 moolia) 1,12-diklooridekaania kuumennettiin neljä tuntia 125-130°C:ssa. Jäähdytettiin hiukan lisättiin 300 ml asetonitriiliä ja muodostunutta seosta kuumennettiin vesihauteella täydellisen liukenemisen saavuttamiseksi ja seisotettiin jääkaapissa yli yön. Saostunut tuote 10 eristettiin suodattamalla, pestiin kylmällä asetonitrii- lillä ja eetterillä ja hygroskooppinen tuote kuivattiin välittömästi vakuumissa, jolloin saatiin 112 g 1,12-bis-(heptyyliamino)-l-pyridinium/-dodekaanidikloridia, sp. 112-115°C.B. Alternatively, a mixture of 76.8 g (0.4 moles) of 4- (heptylamino) pyridine and 47.8 g (0.2 moles) of 1,12-dichlorodecane was heated at 125-130 ° C for four hours: in. After cooling slightly, 300 ml of acetonitrile were added and the resulting mixture was heated in a water bath to achieve complete dissolution and allowed to stand in the refrigerator overnight. The precipitated product was isolated by filtration, washed with cold acetonitrile and ether and the hygroscopic product was immediately dried in vacuo to give 112 g of 1,12-bis- (heptylamino) -1-pyridinium / dodecane dichloride, m.p. 112-115 ° C.

15 Esimerkki 5 A. Seosta, jossa oli 100,0 g (0,51 moolia) 4-bro-mipyridiinihydrokloridia ja 110 g (0,8 moolia) n-heksyy-liamiinihydrokloridia kuumennettiin Ö1jyhauteessa. Kun haudelämpötila oli 175-180°C reaktioseos alkoi sulaa ja 20 alettiin sekoittaa. Sitten hauteen lämpötila kohotet tiin 227°C:een ja sekoitusta jatkettiin 3,5 tuntia.Example 5 A. A mixture of 100.0 g (0.51 moles) of 4-bromopyridine hydrochloride and 110 g (0.8 moles) of n-hexylamine hydrochloride was heated in an oil bath. When the bath temperature was 175-180 ° C, the reaction mixture began to melt and stirring was started. The bath temperature was then raised to 227 ° C and stirring was continued for 3.5 hours.

Huoneen lämpötilaan jäähtymisen jälkeen reaktioseos liuotettiin kuumaan veteen, muodostunut liuos jäähdytettiin jäissä, tehtiin emäksiseksi laimealla natriumhydroksidi-25 vesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Kloroformi- uutteet kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös hierrettiin eetterissä ja jäähdytettiin. Muodostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla ja pestiin kylmällä eette-30 rillä. Haihduttamalla suodos saatiin lisää kiintoainet ta. Saannot yhdistettiin, liuotettiin klorofonniin, käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin vakuumissa ja jäännöstä hierrettiin kylmässä eetterissä. Näin saatu tuote eristettiin suodattamalla, 35 pestiin kylmällä eetterillä ja kuivattiin, jolloin saa- li 19 68394 tu tuote eristettiin suodattamalla, pestiin kylmällä eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 63,6 g 4-(hek-syyliamino)-pyridiiniä, sp. 66-68°C. Haihduttamalla suo-dos saatiin lisää 7,0 g, sp. 65-67°C.After cooling to room temperature, the reaction mixture was dissolved in hot water, the resulting solution was cooled on ice, basified with dilute aqueous sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The chloroform extracts were dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was triturated with ether and cooled. The solid formed was isolated by filtration and washed with cold ether. Evaporation of the filtrate gave more solids. The yields were combined, dissolved in chloroform, treated with activated carbon and filtered. The filtrate was evaporated in vacuo and the residue triturated with cold ether. The product thus obtained was isolated by filtration, washed with cold ether and dried to give 63.6394 The product was isolated by filtration, washed with cold ether and dried to give 63.6 g of 4- (hexylamino) pyridine, m.p. 66-68 ° C. Evaporation of the filtrate gave an additional 7.0 g, m.p. 65-67 ° C.

5 B. Vaihtoehtoisesti 4-(heksyyliaraino)-pyridiini valmistettiin seuraavasti. Seosta, jossa oli 229 g (1 moo- , li) N-(4-pyridyyli)-pyridiniumkloridihydrokloridia sekoitettiin ja kuumennettiin 1,75 tuntia 175-185°C:ssa.B. B. Alternatively, 4- (hexylamino) pyridine was prepared as follows. A mixture of 229 g (1 mol) of N- (4-pyridyl) pyridinium chloride hydrochloride was stirred and heated at 175-185 ° C for 1.75 hours.

Reaktioseos jäähdytettiin ja laimennettiin 750 ml :11a 10 jäävettä. Muodostunut liuos tehtiin emäksiseksi 35 %:lla natriumhydroksidivesiliuoksella ja kun oli laimennettu lisää 1 litralla vettä uutettiin eetterillä ja dikloori-metaanilla. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kui-15 viin vakuumissa. Jäännös kiteytettiin uudelleen eette ristä, liuotettiin uudelleen kloroformiin, muodostunutta liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin.The reaction mixture was cooled and diluted with 750 mL of ice water. The resulting solution was basified with 35% aqueous sodium hydroxide solution and after further dilution with 1 liter of water was extracted with ether and dichloromethane. The organic extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was recrystallized from ether, redissolved in chloroform, and the resulting solution was treated with activated carbon and filtered.

Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännöstä hierrettiin eetterin ja asetonitriilin seoksessa. Näin 20 saatu kiintoaine liuotettiin uudelleen kloroformiin, muo dostunutta liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännöstä hierrettiin kylmässä eetterissä, jolloin saatiin 71,0 g 4-(heksyyliamino)-pyridiiniä, sp. 68-70°C.The filtrate was evaporated to dryness in vacuo and the residue triturated with a mixture of ether and acetonitrile. The solid thus obtained was redissolved in chloroform, the resulting solution was treated with activated carbon and filtered. The filtrate was evaporated to dryness in vacuo and the residue triturated with cold ether to give 71.0 g of 4- (hexylamino) pyridine, m.p. 68-70 ° C.

25 C. Sekoitettuun, lämpimään liuokseen, jossa oli 10,7 g (0,06 moolia) 4-(heksyyliamino)-pyridiiniä 50 ml:ssa asetonitriiliä lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 10,7 g (0,03 moolia) 1,14-dibromitetradekaa-nia 250 ml:ssa asetonitriiliä ja muodostunutta seosta 30 kuumennettiin 22 tuntia pystyjäähdyttäen. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Kiinteä jäännös liuotettiin asetonitriiliin, muodostunutta liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja muodostunut öljy kiteytettiin 35 asetonitriilistä. Tuote eristettiin suodattamalla ja 68394 kuivattiin 48 tuntia lämpötilassa 70°C/0,1 mm Hg, jolloin saatiin 13,4 g 1,14-bis-/4-(heksyyliamino)-l-pyridiniun\7-tetradekaanidibromidia, sp. 91-93°C.25 C. To a stirred, warm solution of 10.7 g (0.06 mol) of 4- (hexylamino) pyridine in 50 ml of acetonitrile was added dropwise a solution of 10.7 g (0.03 mol) 1. 14-Dibromotetradecane in 250 ml of acetonitrile and the resulting mixture were heated under reflux for 22 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness in vacuo. The solid residue was dissolved in acetonitrile, the resulting solution was treated with activated carbon and filtered. The filtrate was evaporated to dryness in vacuo and the resulting oil was crystallized from acetonitrile. The product was isolated by filtration and dried at 68 ° C for 48 hours at 70 ° C / 0.1 mm Hg to give 13.4 g of 1,14-bis- [4- (hexylamino) -1-pyridinium] -1-tetradecane dibromide, m.p. 91-93 ° C.

Esimerkki 6 5 Seuraten esimerkissä 2 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 5,0 g 1,14-bis-/”4-(heksyyliamino) -l-pyridinium?-! 1-tetradekaanidibromidia saatiin 4,33 g vastaavaa diklo- ridia, sp. 94-95°C.Example 6 Following the procedure described in Example 2, but using 5.0 g of 1,14-bis - [4- (hexylamino) -1-pyridinium? 1-Tetradecane dibromide gave 4.33 g of the corresponding dichloride, m.p. 94-95 ° C.

Esimerkki 7 10 Seuraten esimerkissä 5C kuvattua menetelmää, mut ta käyttäen 10,7 g (0,06 moolia) 4-(heksyyliamino)-pyridiiniä ja 9,85 g (0,03 moolia) 1,12-dibromidekaania saatiin 17,6 g 1, 12-bis-^4-(heksyyliamino) -1 -pyridinium,/-dodekaanidibromidia, sp. 122-124°C.Example 7 Following the procedure described in Example 5C, but using 10.7 g (0.06 moles) of 4- (hexylamino) pyridine and 9.85 g (0.03 moles) of 1,12-dibromodecane, 17.6 g were obtained. 1,12-bis- [4- (hexylamino) -1-pyridinium,] -dodecane dibromide, m.p. 122-124 ° C.

15 Esimerkki 815 Example 8

Seuraten esimerkissä 2 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 5,0 g 1,12-bis-£"4-(heksyyliamino)-1-pyridinium/-dodekaanidibromidia saatiin 3,69 vastaavaa dikloridia, sp. 86-88°C.Following the procedure described in Example 2, but using 5.0 g of 1,12-bis-η 4 - (hexylamino) -1-pyridinium / dodecane dibromide, 3.69 g of the corresponding dichloride, mp 86-88 ° C.

20 Esimerkki 9 A. Seosta, jossa oli 183,3 g (0,8 moolia) N-(4-pyridyyli)-pyridiniumkloridihydrokloridia ja 162 g (0,98 moolia) n-oktyyliamiinihydrokloridia kuumennettiin öljyhauteessa haudelämpötilassa 225-230°C (sisäläm-25 pötila 188°C) ja muodostunutta nestettä sekoitettiin täs sä lämpötilassa 2,5 tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytettiin 70°C:een, laimennettiin 1 litralla jäävettä, tehtiin emäksiseksi 35 %:lla natriumhydroksidivesiliuoksel-la ja uutettiin kloroformilla. Kloroformiuutteet kuivat-30 tiin vedettömän natriumsulfaatin päällä, käsiteltiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa.Example 9 A. A mixture of 183.3 g (0.8 moles) of N- (4-pyridyl) -pyridinium chloride hydrochloride and 162 g (0.98 moles) of n-octylamine hydrochloride was heated in an oil bath at a bath temperature of 225-230 ° C (incl. -25 ° C (188 ° C) and the resulting liquid was stirred at this temperature for 2.5 hours. The reaction mixture was then cooled to 70 ° C, diluted with 1 liter of ice water, basified with 35% aqueous sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The chloroform extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, treated with activated carbon and evaporated to dryness in vacuo.

Muodostunut öljy jäähdytettiin -78°C:een. Muodostunutta puolikiinteätä ainesta hierrettiin eetterissä ja näin saatu kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin kyl-35 mällä eetterillä ja kuivattiin. Suodoksesta saatiin li- * 21 68394 sää 10 g. Saannot yhdistettiin, liuotettiin kloroformiin, käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin (toistettiin kolmasti) ja kloroformiliuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Muodostunutta kiintoainetta hierrettiin 5 eetterrissä, jäähdytettiin, eristettiin suodattamalla ja pestiin kylmällä eetteriheksaanilla, jolloin saatiin 63,3 g lähes väritöntä 4-(oktyyliamino)-pyridiiniä, sp. 62-63°C.The resulting oil was cooled to -78 ° C. The resulting semi-solid was triturated with ether and the solid thus obtained was isolated by filtration, washed with cold ether and dried. An additional 10 g of weather was obtained from the filtrate. The yields were combined, dissolved in chloroform, treated with activated carbon and filtered (repeated three times) and the chloroform solution evaporated to dryness in vacuo. The solid formed was triturated with ether, cooled, isolated by filtration and washed with cold ether-hexane to give 63.3 g of almost colorless 4- (octylamino) pyridine, m.p. 62-63 ° C.

B. Vaihtoehtoisesti 4-(oktyyliamino)-pyridiini 10 valmistettiin seuraavasti. Seosta, jossa oli 94 g (1 mooli) 4-aminopyridiiniä, 384 g (3 moolia) oktaldehydia, 7 g 10 %:sta palladium-hiilihydrauskatalyyttiä ja niin paljon absoluuttista etanolia, että lopullinen tilavuus oli 1,2 1, hydrattiin 4,5 tuntia 70° - 90°C:ssa 2 15 vedyn alkuperäispaineessa 3,15 kp/cm . Jäähtymisen jäl keen hydrauskatalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäänyt öljy kiteytyi seisoessaan, kiintotuotetta hierrettiin heksaanissa, eristettiin suodattamalla, pestiin uudella 20 määrällä heksaania ja kuivattiin 40°C:ssa vakuumissa, jolloin saatiin 182 g 4-(oktyyliamino)-pyridiiniä, sp. 70-73°C.B. Alternatively, 4- (octylamino) pyridine 10 was prepared as follows. A mixture of 94 g (1 mole) of 4-aminopyridine, 384 g (3 moles) of octaldehyde, 7 g of 10% palladium hydrocarbon catalyst and enough absolute ethanol to give a final volume of 1.2 l was hydrogenated 4.5 hours at 70 ° to 90 ° C 2 at an initial hydrogen pressure of 3.15 kp / cm. After cooling, the hydrogenation catalyst was removed by filtration and the filtrate was evaporated to dryness in vacuo. The residual oil crystallized on standing, the solid was triturated in hexane, isolated by filtration, washed with another 20 volumes of hexane and dried at 40 ° C under vacuum to give 182 g of 4- (octylamino) pyridine, m.p. 70-73 ° C.

C. Sekoitettuun, lämpimään liuokseen, jossa oli 10,0 g (0,049 moolia) 4-(oktyyliamino)-pyridii- 25 niä 150 ml:ssa asetonitriiliä lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 7,4 g (0,0245 moolia) 1,10-dibromidekaania 50 ml:ssa asetonitriiliä ja muodostunutta seosta kuumennettiin 18 tuntia pysty jäähdyttäen ,i Jäähtymisen ja tunnin huoneenlämpötilassa sekoittamisen jälkeen saos-30 tunut kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin ase- tonitriilillä ja kuivattiin 48 tuntia 85°C:ssa, jolloin saatiin 15,6 g 1,10-bis-^4-(oktyyliamino) -1-pyridiniuit^-dekaanidibromidia, sp. 163-164°C.C. To a stirred, warm solution of 10.0 g (0.049 moles) of 4- (octylamino) pyridine in 150 mL of acetonitrile was added dropwise a solution of 7.4 g (0.0245 moles). 10-Dibromodecane in 50 ml of acetonitrile and the resulting mixture was heated under reflux for 18 hours. After cooling and stirring for 1 hour at room temperature, the precipitated solid was isolated by filtration, washed with acetonitrile and dried for 48 hours at 85 ° C to give 15. 6 g of 1,10-bis- [4- (octylamino) -1-pyridinyl] -decanedibromide, m.p. 163-164 ° C.

4 22 683944 22 68394

Esimerkki 10 A. Seuraten esimerkissä 2 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 5,0 g 1,lO-bis-^4-(oktyyliamino)-1-pyri-dinium7-dekaanidibromidia saatiin 4,31 g vastaavaa 5 dikloridia, sp. 213-214°C.Example 10 A. Following the procedure described in Example 2, but using 5.0 g of 1,1-bis- [4- (octylamino) -1-pyridinium] -decanedibromide, 4.31 g of the corresponding dichloride were obtained, m.p. 213-214 ° C.

B. Vaihtoehtoisesti seosta, jossa oli 61,8 g 4-(oktyyliamino)-pyridiiniä ja 31,5 g 1,10-diklooride-kaania sekoitettiin ja kuumennettiin hitaasti 120°C:een. Kuumennin poistettiin ja nyt eksotermisen reaktion läm-10 pötila nousi 180°C:een. Heti kun reaktioseos alkoi ki teytyä lisättiin noin 250 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia, muodostunutta seosta kuumennettiin kirkkaaksi, homogee-niksi liuokseksi ja jäähdytettiin 0°C:een. Saostunut tuote eristettiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja 15 kuivattiin 24 tuntia vakuumissa 60°C:ssa, jolloin saatiin 73 g 1,10-bis-^"4- (oktyyliamino) -1-pyridiniuir^-dekaanidi-kloridia, sp. 215-217°C.B. Alternatively, a mixture of 61.8 g of 4- (octylamino) pyridine and 31.5 g of 1,10-dichlorodecane was stirred and slowly heated to 120 ° C. The heater was removed and now the temperature of the exothermic reaction rose to 180 ° C. As soon as the reaction mixture began to crystallize, about 250 ml of Ν, Ν-dimethylformamide was added, the resulting mixture was heated to a clear, homogeneous solution and cooled to 0 ° C. The precipitated product was isolated by filtration, washed with ether and dried for 24 hours in vacuo at 60 ° C to give 73 g of 1,10-bis-η 4 - (octylamino) -1-pyridinyl] decanedium chloride, m.p. 217 ° C.

Esimerkki 11Example 11

Seuraten esimerkissä 9C kuvattua menetelmää, mut-20 ta käyttäen 11,1 g (0,054 moolia) 4-(oktyyliamino)- pyridiiniä ja 7,34 g (0,027 moolia) 1,8-dibromi-okto-aattia ja kuumentaen reaktioseosta kuusi tuntia pysty-jäähdyttäen saatiin 15,6 g l,8-bis-/r4-(oktyyliami-o)-l-pyridiniunj7-oktaanidibromidia, sp. 174-175°C.Following the procedure described in Example 9C, but using 11.1 g (0.054 moles) of 4- (octylamino) pyridine and 7.34 g (0.027 moles) of 1,8-dibromooctoate and heating the reaction mixture for six hours, -cooling gave 15.6 g of 8-bis- [4- (octylamino) -1-pyridine] -7-octane dibromide, m.p. 174-175 ° C.

25 Esimerkki 1225 Example 12

Seuraten esimerkissä 2 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 5,0 g 1,8-bis-^-(oktyyliamino)-l-pyridinium^-oktaanidibromidia saatiin 4,30 g vastaavaa dikloridia, sp. 210°-211°C.Following the procedure described in Example 2, but using 5.0 g of 1,8-bis-N- (octylamino) -1-pyridinium-4-octane dibromide, 4.30 g of the corresponding dichloride were obtained, m.p. 210 ° -211 ° C.

30 Esimerkki 1330 Example 13

Seuraten esimerkissä 9C kuvattua menetelmää, mut ta käyttäen 11,1 g (0,054 moolia) 4-(oktyyliamino)-pyridiiniä ja 6,6 g (0,027 moolia) 1,6-dibromiheksaania ja kuumentaen reaktioseosta yhdeksän tuntia pystyjäähdyttä-35 en saatiin 15,1 g 1,6-bis-^-(oktyyliamino)-l-pyridiniuij7_- heksaanidibromidia, sp. 136-138°C.Following the procedure described in Example 9C, but using 11.1 g (0.054 mol) of 4- (octylamino) pyridine and 6.6 g (0.027 mol) of 1,6-dibromohexane and heating the reaction mixture under reflux for nine hours, 15 was obtained. 1 g of 1,6-bis-N- (octylamino) -1-pyridinyl] hexane dibromide, m.p. 136-138 ° C.

IIII

” 68394”68394

Esimerkki 14Example 14

Seuraten esimerkissä 2 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 5,0 g 1,6-bis-^i-(oktyyliamino)-1-pyri-diniuin^-heksaanidibromidia saatiin 4,23 g vastaavaa diklo-5 ridia, sp. 189-191°C.Following the procedure described in Example 2, but using 5.0 g of 1,6-bis- [1- (octylamino) -1-pyridinyl] -4-hexanedibromide, 4.23 g of the corresponding Dichloro-5-ride, m.p. 189-191 ° C.

Esimerkki 15Example 15

Sekoitettuun, lämpimään liuokseen, jossa oli 2,06 g (0,01 moolia) 4-(oktyyliamino)-pyridiiniä 15 ml:ssa asetonitriiliä lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 1,37 g 10 (0,005 moolia) 1,6-heksaanidiolidimetaanisulfonaat- tia 10 ml:ssa asetonitriiliä ja muodostunutta seosta kuumennettiin 20 tuntia pystyjäähdyttäen. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja kumimaista jäännöstä hierrettiin eetterissä, jolloin saatiin väritön, hygros-15 kooppinen kiintoaine. Tämä tuote liuotettiin etanolin, bentseenin ja asetonitriilin seokseen ja muodostunut liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännöstä hierrettiin eetterissä ja muodostunut valkoinen kiintoaine eristettiin nopeasti suodattamalla ja kuivattiin 72 tun-20 tia lämpötilassa 28°C/0,1 mm Hg, jolloin saatiin 2,65 g 1,6-bis-^4-(oktyyliamino)-l-pyridinium^-heksaanidimetaa-nisulfonaattia vahamaisena, valkoisena kiintoaineena.To a stirred, warm solution of 2.06 g (0.01 mol) of 4- (octylamino) pyridine in 15 ml of acetonitrile was added dropwise a solution of 1.37 g (0.005 mol) of 1,6-hexanediol dimethanesulfonate. in 10 ml of acetonitrile and the resulting mixture was heated under reflux for 20 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness in vacuo and the gummy residue triturated with ether to give a colorless, hygros-15 copious solid. This product was dissolved in a mixture of ethanol, benzene and acetonitrile and the resulting solution was evaporated to dryness in vacuo. The residue was triturated with ether and the resulting white solid was isolated by rapid filtration and dried for 72 hours at 28 ° C / 0.1 mm Hg to give 2.65 g of 1,6-bis- [4- (octylamino) -1-pyridinium N-hexanedimethanesulfonate as a waxy white solid.

Esimerkki 16Example 16

Seuraten esimerkissä 9C kuvattua menetelmää, mut-25 ta käyttäen 14,24 g (0,08 moolia) 4-(heksyyliamino)- pyridiiniä ja 8,64 g (0,04 moolia) 1,4-dibromibutaania saatiin epäpuhtaan tuotteen asetonitriilin ja asetonin seoksessa hiertämisen jälkeen 20,45 g l,4-bis-^4-(heksyyliamino) -l-pyridinium?-butaanidibromidia, 30 sp. 199-201°C.Following the procedure described in Example 9C, but using 14.24 g (0.08 moles) of 4- (hexylamino) pyridine and 8.64 g (0.04 moles) of 1,4-dibromobutane, the crude product acetonitrile and acetone were obtained. after trituration in the mixture, 20.45 μl of 4-bis- [4- (hexylamino) -1-pyridinium] -butanedibromide, 30 m.p. 199-201 ° C.

Esimerkki 17Example 17

Seuraten esimerkissä 9C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 10,7 g (0,06 moolia) 4-(heksyyliamino)-pyridiiniä ja 7,32 g (0,03 moolia) 1,6-dibromiheksaania saa-35 tiin epäpuhtaan tuotteen eetterin, asetonitriilin ja ase- 24 68394 tonitriilin ja asetonin seoksessa hiertämisen jälkeen 14,90 g 1,6-bis-^l-(heksyyliamino) -pyridiniun^7-hek-saanidibromidia, sp. 178-179°C.Following the procedure described in Example 9C, but using 10.7 g (0.06 moles) of 4- (hexylamino) pyridine and 7.32 g (0.03 moles) of 1,6-dibromohexane, the crude product ether, acetonitrile, was obtained. and after trituration with a mixture of acetonitrile and acetone, 14.90 g of 1,6-bis- [1- (hexylamino) -pyridinium] -7-hexanedibromide, m.p. 178-179 ° C.

Esimerkki 18 5 Seuraten esimerkissä 9C kuvattua menetelmää, mut ta käyttäen 10,7 g (0,06 moolia) 4-(heksyyliamino)-pyridiiniä ja 7,75 g (0,03 moolia) 1,7-dibromiheptaania saatiin epäpuhtaan tuotteen asetonitriilin ja asetonin seoksessa hiertämisen jälkeen 16,4 g 1,7-bis/*4-(heksyy-10 liamino)-l-pyridinium7-heptaanidibromidia, sp. 157-158°c.Example 18 Following the procedure described in Example 9C, but using 10.7 g (0.06 moles) of 4- (hexylamino) pyridine and 7.75 g (0.03 moles) of 1,7-dibromoheptane, the crude product acetonitrile and after trituration with acetone, 16.4 g of 1,7-bis / * 4- (hexyl-10-amino) -1-pyridinium-7-heptane dibromide, m.p. 157-158 ° C.

Esimerkki 19Example 19

Seuraten esimerkissä 9C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 10,7 g (0,06 moolia) 4-(heksyyliamino)-pyridiiniä ja 8,6 g (0,03 moolia) 1,9-dibrominonaania 15 saatiin 17,15 g 1,9-bis-^l-(heksyyliamino)-l-pyridinium7~ nonaanidbromidia, sp. 114-115°C.Following the procedure described in Example 9C, but using 10.7 g (0.06 moles) of 4- (hexylamino) pyridine and 8.6 g (0.03 moles) of 1,9-dibrominonane, 17.15 g of 1.9 -bis-1- (hexylamino) -1-pyridinium-7-nonanedromide, m.p. 114-115 ° C.

Esimerkki 20Example 20

Seuraten esimerkissä 9C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 15,4 g (0,08 moolia) 4-(heptyyliamino)-20 pyridiiniä ja 8,64 g (0,04 moolia) 1,4-dibromibutaania saatiin 23,1 g 1,4-bis-^*4-(heptyyliamino) -1-pyridiniunjT’-butaanidibromidia, sp. 229-230°C.Following the procedure described in Example 9C, but using 15.4 g (0.08 moles) of 4- (heptylamino) -20 pyridine and 8.64 g (0.04 moles) of 1,4-dibromobutane, 23.1 g of 1.4 -bis -? - 4- (heptylamino) -1-pyridine and t'-butane dibromide, m.p. 229-230 ° C.

Esimerkki 21Example 21

Seuraten esimerkissä 9C kuvattua menetelmää, mut-25 ta käyttäen 10,0 g (0,052 moolia) 4-(heptyyliamino)- pyridiiniä ja 6,7 g (0,026 moolia) 1,7-dibromiheptaania saatiin 14,05 g 1,7-bis-^4-(heptyyliamino) -l-pyridiniuni7-heptaanidibromidia, sp. 142-143°C.Following the procedure described in Example 9C, but using 25.0 g (0.052 moles) of 4- (heptylamino) pyridine and 6.7 g (0.026 moles) of 1,7-dibromoheptane, 14.05 g of 1,7-bis - 4- (heptylamino) -1-pyridinium-7-heptane dibromide, m.p. 142-143 ° C.

Esimerkki 22 30 Seuraten esimerkissä 9C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 11,6 g (0,06 moolia) 4-(heptyyliamino)-pyridiiniä ja 8,2 g (0,03 moolia) 1,8-dibromi-oktaania saatiin asetonitriili-eetteristä uudelleenkiteyttämi-sen jälkeen 18,6 g 1,8-bis-^4-(heptyyliamino)-1-pyri-35 diniunj^-oktaanidibromidia, sp. 161-162°C.Example 22 Following the procedure described in Example 9C, but using 11.6 g (0.06 moles) of 4- (heptylamino) pyridine and 8.2 g (0.03 moles) of 1,8-dibromooctane were obtained from acetonitrile ether. after recrystallization, 18.6 g of 1,8-bis- [4- (heptylamino) -1-pyrrolidin-3-octane] octane dibromide, m.p. 161-162 ° C.

6839468394

Esimerkki 23Example 23

Seuraten esimerkissä 2 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 5,0 g (0,0076 moolia) 1,S-bis-^T}-(heptyyliamino) -l-pyridiniuir\?-oktaanidibromidia saatiin 4,1 g 5 vastaavaa dikloridia, sp. 206-208°C.Following the procedure described in Example 2, but using 5.0 g (0.0076 moles) of 1,5-bis-β-} - (heptylamino) -1-pyridinyl-β-octane dibromide, 4.1 g of the corresponding dichloride were obtained, m.p. 206-208 ° C.

Esimerkki 24Example 24

Seuraten esimerkissä 9C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 15,4 g (0,08 moolia) 4-(heptyyliamino)-pyridiiniä ja 11,44 g 1,9-dibrominonaania saatiin 21,3 g 10 1,9-bis-/'4- (heptyyliamino)-l-pyridinium^-nonaanidibromi- dia, sp. 115-116°C.Following the procedure described in Example 9C, but using 15.4 g (0.08 moles) of 4- (heptylamino) pyridine and 11.44 g of 1,9-dibrominonane, 21.3 g of 1,9-bis - ['4 was obtained. - (heptylamino) -1-pyridinium-4-nonane dibromide, m.p. 115-116 ° C.

Esimerkki 25Example 25

Seuraten esimerkissä 2 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 5,0 g (0,0075 moolia) 1,9-bis-/4-(heptyy-15 liamino)-l-pyridiniunj7-nonaanidibromidia saatiin 4,2 g vastaavaa dikloridia, sp. 154-155°C.Following the procedure described in Example 2, but using 5.0 g (0.0075 moles) of 1,9-bis- [4- (heptylamino) -1-pyridinium] -7-nonane dibromide, 4.2 g of the corresponding dichloride were obtained, m.p. 154-155 ° C.

Esimerkki 26Example 26

Seuraten esimerkissä 9C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 15,4 g (0,08 moolia) 4-(heptyyliamino)-20 pyridiiniä ja 1,20 g (0,04 moolia) 1,10-dibromidekaania saatiin 25,7 g 1,10-bis-^l-(heptyyliamino)-l-pyridinium7~ dekaanidibromidia, sp. 163-165°C.Following the procedure described in Example 9C, but using 15.4 g (0.08 moles) of 4- (heptylamino) -20 pyridine and 1.20 g (0.04 moles) of 1,10-dibromidecane, 25.7 g of 1.10 -bis- [1- (heptylamino) -1-pyridinium] -decanedibromide, m.p. 163-165 ° C.

Esimerkki 27Example 27

Seuraten esimerkissä 2 kuvattua menetelmää, 25 mutta käyttäen 5,0 g (0,0073 moolia) 1,10-bis-^ - (hep tyyliamino) -l-pyridinium7-dekaanidibromidia saatiin 4,35 g vastaavaa dikloridia, sp. 209-210°C.Following the procedure described in Example 2, but using 5.0 g (0.0073 moles) of 1,10-bis- [4- (heptylamino) -1-pyridinium] -decanedibromide, 4.35 g of the corresponding dichloride were obtained, m.p. 209-210 ° C.

Esimerkki 28Example 28

Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 30 ml synteet-30 tistä anioninvaihtohartsia hydroksidimuodossa (valmis taja Rohm & Haas kauppanimellä Amberlite IRA 400) 150 ml. ssa vettä lisättiin tiputtan 48 %:sta fluorivetyhappo-vesiliuosta kunnes seos tuli happameksi. Sekoitettiin puoli tuntia ja suspensio kaadettiin pylvääseen. Neste 35 valutettiin pylväästä ja hartsia pestiin liuoksella, jossa oli 15 ml 48 %:sta fluorivetyhappovesiliuos- 26 68394 ta 185 ml:ssa tislattua vettä. Sitten hartsia pestiin tislatulla vedellä kunnes eluaatti oli lievästi hapan ja sitten peräkkäin 20, 40 ja 50 %:lla vesipitoisella metanolilla ja lopuksi absoluuttisella metanolilla kun-5 nes eluaatti oli neutraali. Tämän pylvään yläpäähän, jossa nyt oli fluoridimuodossa olevaa ioninvaihtohartsia, lisättiin liuos, jossa oli 0,25 g (0,000365 moolia) 1,10-bis^4-(heptyyliamino)-1-pyridyyli^-dekaanidibromidia 1 ml:ssa metanolia. Otettiin talteen viisi 15 ml:n 10 fraktiota. Kolme ensimmäistä fraktiota yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. öljymäinen jäännös liuotettiin bentseenin ja asetonin seokseen ja liuos haihdutettiin pieneen tilavuuteen. Erottunut kiintoaine eristettiin suodattamalla ja kuivattiin 24 tuntia läm-15 pötilassa 24°C/0,1 mm Hg, jolloin saatiin 0,11 g epä puhdasta 1,10-bis-£”4- (heptyyliamino) -l-pyridinium,?-dekaanidifluoridia, sp. 85-90°C.To a stirred suspension of 30 ml of synthetic anion exchange resin in hydroxide form (manufactured by Rohm & Haas under the tradename Amberlite IRA 400) was 150 ml. water was added dropwise from a 48% aqueous hydrofluoric acid solution until the mixture became acidic. After stirring for half an hour, the suspension was poured onto a column. Liquid 35 was drained from the column and the resin was washed with a solution of 15 ml of a 48% aqueous solution of hydrofluoric acid in 185 ml of distilled water. The resin was then washed with distilled water until the eluate was slightly acidic and then successively with 20, 40 and 50% aqueous methanol and finally with absolute methanol until the eluate was neutral. To the upper end of this column, which now contained an ion exchange resin in fluoride form, was added a solution of 0.25 g (0.000365 moles) of 1,10-bis-4- (heptylamino) -1-pyridyl-4-decane dibromide in 1 ml of methanol. Five 10 ml fractions of 10 ml were collected. The first three fractions were combined and evaporated to dryness in vacuo. the oily residue was dissolved in a mixture of benzene and acetone and the solution was evaporated to a small volume. The separated solid was isolated by filtration and dried for 24 hours at 24 ° C / 0.1 mm Hg to give 0.11 g of crude 1,10-bis- [4- (heptylamino) -1-pyridinium,? - decane difluoride, m.p. 85-90 ° C.

Esimerkki 29 A. Kiinteätä seosta, jossa oli 115 g (0,5 moolia) 20 N-(4-pyridyyli)-pyridiniumkloridihydrokloridia ja 119 g (0,66 moolia) n-nonyyliamiinihydrokloridia kuumennettiin öljyhauteessa haudelämpötilassa 220°C (sisälämpötila 190-194°C) ja muodostunutta nestettä sekoitettiin kaksi tuntia tässä lämpötilassa. Sitten reaktioseos jääh-25 dytettiin 80°C:seen, laimennettiin 1,2 litralla jäävet- tä, tehtiin emäksiseksi 35 %:lla natriumhydroksidivesi-liuoksella ja uutettiin kloroformilla. Kloroformiuutteet kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä, käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatettiin ja haihdutettiin 30 kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäävä viskoosi öljy jäähdy tettiin -78°C:een ja hierrettiin eetterissä. Muodostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla ja pestiin kylmällä eetterillä. Suodoksesta saatiin lisää kiintoainetta. Yhdistetyt saannot liuotettiin kloroformiin, 35 muodostunutta liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä ja 27 68394 suodatettiin. Tämä toistettiin kerran ja sitten suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäävää puo-likiintoainetta hierrettiin eetterissä ja jäähdytettiin, jolloin saatiin lähes väritön kiintoaine, joka eristet-5 tiin suodattamalla, pestiin kylmällä eetterillä ja kui vattiin. Kiintoaine liuotettiin kloroformiin, muodostunutta liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäähdyttämällä näin saatua puolikiintoainetta ja hiertämällä 10 eetterissä saatiin väritön kiintoaine, joka eristettiin suodattamalla, pestiin kylmällä eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 51,7 g 4-(nonyyliamino)-pyridiiniä, sp. 59-60°C. Suodoksesta saatiin lisää 11,6 g, sp. 55 - 57°C.Example 29 A. A solid mixture of 115 g (0.5 moles) of N- (4-pyridyl) pyridinium chloride hydrochloride and 119 g (0.66 moles) of n-nonylamine hydrochloride was heated in an oil bath at a bath temperature of 220 ° C (internal temperature 190-194 ° C) and the resulting liquid was stirred for two hours at this temperature. The reaction mixture was then cooled to 80 ° C, diluted with 1.2 liters of ice water, basified with 35% aqueous sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The chloroform extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, treated with activated carbon, filtered and evaporated to dryness in vacuo. The residual viscous oil was cooled to -78 ° C and triturated with ether. The solid formed was isolated by filtration and washed with cold ether. More solid was obtained from the filtrate. The combined yields were dissolved in chloroform, the resulting solution was treated with activated carbon and 27,689,34 were filtered. This was repeated once and then the filtrate was evaporated to dryness in vacuo. The remaining semi-solid was triturated with ether and cooled to give an almost colorless solid which was isolated by filtration, washed with cold ether and dried. The solid was dissolved in chloroform, the resulting solution treated with activated carbon, filtered and evaporated to dryness in vacuo. Cooling of the resulting semi-solid and trituration with ether gave a colorless solid which was isolated by filtration, washed with cold ether and dried to give 51.7 g of 4- (nonylamino) pyridine, m.p. 59-60 ° C. An additional 11.6 g of melt was obtained, m.p. 55-57 ° C.

15 B. Vaihtoehtoisesti 4-(nonyyliamino)-pyridiini valmistettiin seuraavasti. Seosta, jossa oli 39,5 g (0,42 moolia) 4-aminopyridiiniä, 175 g (1,24 moolia) nonyylialdehydia, 5,0 g 10 %:sta palladium-hiilihydraus- katalyyttia ja riittävästi absoluuttista etanolia koko- 20 naistilavuuden 600 ml saamiseksi, lämmitettiin ja hydrat- 2 tiin vedyn alkupaineessa 3,15 kp/cm kunnes vedynotto päättyi. Reaktioseos suodatettiin katalyytin poistamiseksi ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäävä öljy tislattiin vakuumissa tuotteessa mahdol-25 lisesti olevan nonyylialkoholin poistamiseksi. Eristet tiin lämpötilassa 63-64°C/4,5 mm Hg kiehuva jae, joka asetettiin syrjään. Jäännöstä hierrettiin eetterissä ja jäähdytettiin -78°C:een. Saostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla ja pestiin kylmällä eetterillä. Tämä 30 tuote liuotettiin kloroformiin, muodostunutta liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä hierrettiin eetterissä ja jäähdytettiin -78°C:een. Näin saatu kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin kylmällä eetterillä 35 ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin 27,0 g 4-(nonyyliami- 28 68394 no)-pyridiiniä, sp. 57 - 59°C.B. Alternatively, 4- (nonylamino) pyridine was prepared as follows. A mixture of 39.5 g (0.42 moles) of 4-aminopyridine, 175 g (1.24 moles) of nonylaldehyde, 5.0 g of 10% palladium hydrocarbon catalyst and sufficient absolute ethanol for a total volume of 600 ml, was heated and hydrogenated at an initial hydrogen pressure of 3.15 kp / cm until hydrogen uptake was complete. The reaction mixture was filtered to remove the catalyst and the filtrate was evaporated to dryness in vacuo. The residual oil was distilled in vacuo to remove any nonyl alcohol in the product. A boiling fraction was isolated at 63-64 ° C / 4.5 mm Hg and set aside. The residue was triturated with ether and cooled to -78 ° C. The precipitated solid was isolated by filtration and washed with cold ether. This product was dissolved in chloroform, the resulting solution was treated with activated carbon, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The residue was triturated with ether and cooled to -78 ° C. The solid thus obtained was isolated by filtration, washed with cold ether 35 and air-dried to give 27.0 g of 4- (nonylamino-2868394 no) pyridine, m.p. 57-59 ° C.

C. Sekoitettua suspensiota, jossa oli 11,0 g (0,05 moolia) 4-(nonyyliamino)-pyridiiniä 150 ml:ssa asetonitriiliä lämmitettiin kunnes saatiin kirkas, ho-5 mogeeni liuos. Tähän kirkkaaseen liuokseen lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 6,8 g (0,025 moolia) 1,8-di-bromi-oktaania 50 ml:ssa asetonitriiliä ja muodostunutta seosta kuumennettiin 19 tuntia pystyjäähdyttäen, jona aikana liuoksesta saostui kiintoaine. Jäähtymisen jäl-10 keen kiintoaine eristettiin suodattamalla, liuotettiin metanoliin, muodostunutta liuosta käsiteltiin aktiivi-hiilellä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuu-missa. Hiertämällä jäljelle jäävää öljyä hiukan asetonitriiliä sisältävässä eetterissä saatiin väritön, kitei-15 nen kiintoaine, joka eristettiin suodattamalla ja kui vattiin, jolloin saatiin 15,5 g 1,8-bis-f4-(nonyyliamino) -l-pyridiniunj/-oktaanidibromidia, sp. 178-179°C.C. A stirred suspension of 11.0 g (0.05 moles) of 4- (nonylamino) pyridine in 150 mL of acetonitrile was heated until a clear, homogeneous solution was obtained. To this clear solution was added dropwise a solution of 6.8 g (0.025 mol) of 1,8-dibromooctane in 50 ml of acetonitrile, and the resulting mixture was heated under reflux for 19 hours, during which time a solid precipitated out of solution. After cooling, the solid was isolated by filtration, dissolved in methanol, the resulting solution treated with activated carbon, filtered and evaporated to dryness in vacuo. Trituration of the residual oil in ether containing a little acetonitrile gave a colorless crystalline solid which was isolated by filtration and dried to give 15.5 g of 1,8-bis-η 4 - (nonylamino) -1-pyridine / octane dibromide, m.p. . 178-179 ° C.

Esimerkki 30Example 30

Seuraten esimerkissä 29C kuvattua menetelmää, 20 mutta käyttäen 3,54 g (0,026 moolia) 4-(propyyliamino)- pyridiiniä ja 3,90 g (0,013 moolia) saatiin 5,19 g 1,10-bis-^"4- (propyyliamino) -l-pyridiniuiq7-dekaanidibro-midia, sp. 206-207°C.Following the procedure described in Example 29C, but using 3.54 g (0.026 moles) of 4- (propylamino) pyridine and 3.90 g (0.013 moles), 5.19 g of 1,10-bis-η 4 - (propylamino) pyridine were obtained. ) -1-pyridinyl-7-decanediamine, mp 206-207 ° C.

Esimerkki 31 25 Seuraten esimerkissä 29C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 14,24 g (0,08 moolia) 4-(heksyyliamino)-pyridiiniä ja 9,20 g (0,04 moolia) 1,5-dibromipentaania saatiin asetonitriili-asetonista uudelleenkiteyttämisen jälkeen 12,3 g 1,5-bis-^4-(heksyyliamino) -1-pyridiniunj^-30 pentaanidibromidia, sp. 155-156°C.Example 31 Following the procedure described in Example 29C, but using 14.24 g (0.08 moles) of 4- (hexylamino) pyridine and 9.20 g (0.04 moles) of 1,5-dibromopentane were obtained after recrystallization from acetonitrile-acetone. 12.3 g of 1,5-bis- [4- (hexylamino) -1-pyridinyl] -30-pentane dibromide, m.p. 155-156 ° C.

Esimerkki 32Example 32

Seuraten esimerkissä 29C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 10,7 g (0,06 moolia) 4-(heksyyliamino)-pyridiiniä ja 8,2 g (0,03 moolia) 1,8-dibromi-oktaania 35 saatiin 16,3 g 1,8-bis-£3-(heksyyliamino)-l-pyridinium^- 29 68394 oktaanidibromidia, sp. 180-181°C.Following the procedure described in Example 29C, but using 10.7 g (0.06 moles) of 4- (hexylamino) pyridine and 8.2 g (0.03 moles) of 1,8-dibromooctane 35, 16.3 g of 1 1,8-bis- [3- (hexylamino) -1-pyridinium] -2,29,394 octane dibromide, m.p. 180-181 ° C.

Esimerkki 33Example 33

Seuraten esimerkissä 29C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 12,5 g (0,07 moolia) 4-(heksyyliamino)-5 pyridiiniä ja 10,5 g (0,035 moolia) 1,10-dibromidekaa- nia saatiin 16,0 g 1,10-bis-^l-(heksyyliamino) -1 -pyri-diniumy-dekaanidibromidia, sp. 148-149 C.Following the procedure described in Example 29C, but using 12.5 g (0.07 moles) of 4- (hexylamino) -5-pyridine and 10.5 g (0.035 moles) of 1,10-dibromodecane, 16.0 g of 1.10 -bis- [1- (hexylamino) -1-pyridinium] decane dibromide, m.p. 148-149 C.

Esimerkki 34Example 34

Seuraten esimerkissä 29C kuvattua menetelmää, 10 mutta käyttäen 13,4 g (0,076 moolia) 4-(sykloheksyyli- amino)-pyridiiniä ja 8,2 g (0,038 moolia) 1,4-dibromi-butaania saatiin 18,2 g 1,4-bis-^4-(sykloheksyyliami-no)-l-pyridinium^-butaanidibromidia, sp. 288-290°C.Following the procedure described in Example 29C, but using 13.4 g (0.076 moles) of 4- (cyclohexylamino) pyridine and 8.2 g (0.038 moles) of 1,4-dibromobutane, 18.2 g of 1.4 -bis- [4- (cyclohexylamino) -1-pyridinium] -butane dibromide, m.p. 288-290 ° C.

Esimerkki 35 15 Seuraten esimerkissä 29C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 13,4 g (0,076 moolia) 4-(sykloheksyyli-amino)-pyridiiniä ja 8,75 g (0,038 moolia) 1,5-dibromi-pentaania saatiin 19,0 g 1,5-bis-^-(sykloheksyyliami-no)-l-pyridiniuitj7-pentaanidibromidia, sp. 255-256°C.Example 35 Following the procedure described in Example 29C, but using 13.4 g (0.076 moles) of 4- (cyclohexylamino) pyridine and 8.75 g (0.038 moles) of 1,5-dibromopentane, 19.0 g of 1 , 5-bis-N- (cyclohexylamino) -1-pyridinyl] -7-pentanedibromide, m.p. 255-256 ° C.

20 Esimerkki 3620 Example 36

Seuraten esimerkissä 29C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 13,4 g (0,076 moolia) 4-(sykloheksyyli-amino)-pyridiiniä ja 9,3 g (0,038 moolia) 1,6-dibromi-heksaania saatiin 19,1 g 1,6-bis-^4-(sykloheksyyliamino)-25 l-pyridinium7-heksaanidibromidia, sp. 307-308°C.Following the procedure described in Example 29C, but using 13.4 g (0.076 moles) of 4- (cyclohexylamino) pyridine and 9.3 g (0.038 moles) of 1,6-dibromohexane, 19.1 g of 1.6- bis- [4- (cyclohexylamino) -25] pyridinium-7-hexanedibromide, m.p. 307-308 ° C.

Esimerkki 37Example 37

Seuraten esimerkissä 29C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 13,4 g (0,076 moolia) 4-(sykloheksyyliamino) -pyridiiniä ja 9,8 g (0,038 moolia) 1,7-dibromi-30 heptaania saatiin 2,01 g 1,7-bis-^"4-(sykloheksyyliami no) -l-pyridinium7-heptaanidibromidia, sp. 311-313°C.Following the procedure described in Example 29C, but using 13.4 g (0.076 moles) of 4- (cyclohexylamino) pyridine and 9.8 g (0.038 moles) of 1,7-dibromo-30 heptane, 2.01 g of 1,7-bis 4- (4- (cyclohexylamino) -1-pyridinium-7-heptane dibromide, mp 311-313 ° C.

Esimerkki 38Example 38

Seuraten esimerkissä 29C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 14,4 g (0,076 moolia) 4-(sykloheksyyli-35 amino)-pyridiiniä ja 10,34 g (0,038 moolia) 1,8-dibromi- 68394 oktaania saatiin 19,1 g l,8-bis-^-(sykloheksyyliami-no)-l-pyridiniun^-oktaanidibromidia, sp. 270-271°C.Following the procedure described in Example 29C, but using 14.4 g (0.076 moles) of 4- (cyclohexyl-35-amino) pyridine and 10.34 g (0.038 moles) of 1,8-dibromo-68394 octane, 19.1 g, 8 -bis - N- (cyclohexylamino) -1-pyridine-4-octane dibromide, m.p. 270-271 ° C.

Esimerkki 39Example 39

Seuraten esimerkissä 29C kuvattua menetelmää, 5 mutta käyttäen 13,4 g (0,076 moolia) 4-(sykloheksyyli- amino)-pyridiiniä ja 10,8 g (0,038 moolia) 1,9-dibromi-nonaania saatiin 16,3 g l,9-bis-^-(sykloheksyyliamino)- l-pyridinium7-nonaanidibromidia, sp. 149-151°C.Following the procedure described in Example 29C, but using 13.4 g (0.076 moles) of 4- (cyclohexylamino) pyridine and 10.8 g (0.038 moles) of 1,9-dibromononane, 16.3 g, 9- bis-N- (cyclohexylamino) -1-pyridinium-7-nonane dibromide, m.p. 149-151 ° C.

Esimerkki 40 10 Seuraten esimerkissä 29C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 13,4 g (0,076 moolia) 4-(sykloheksyyli-amino)-pyridiiniä ja 11,4 g (0,038 moolia) 1,10-dibromi-heksaania saatiin 19,0 g l,10-bis-^4-(sykloheksyyli-amino)-l-pyridinium/-dekaanidibromidia, sp. 226-227°C.Example 40 Following the procedure described in Example 29C, but using 13.4 g (0.076 moles) of 4- (cyclohexylamino) pyridine and 11.4 g (0.038 moles) of 1,10-dibromohexane, 19.0 g were obtained. 10-bis- [4- (cyclohexylamino) -1-pyridinium] decane dibromide, m.p. 226-227 ° C.

15 Esimerkki 41 A. Seosta, jossa oli 298,0 g (1,33 moolia) N-(4-pyridyyli)-pyridiniumkloridihydrokloridia ja 322 g (2-moolia) 2-etyyliheksyyliamiinihydrokloridia kuumennettiin sekoittaen kaksi tuntia öljyhauteessa haudelämpö- 20 tilassa 215°C. Seos jäähdytettiin 60°C:een, laimennet tiin 500 ml:11a vettä ja pidettiin kylmänä lisäämällä jäitä samalla tehden emäksiseksi lisäämällä 35 %:sta natriumhydroksidivesiliuosta. Emäksistä seosta uutettiin eetterillä, eetteriuutteet kuivattiin vedettömän 25 natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin.Example 41 A. A mixture of 298.0 g (1.33 moles) of N- (4-pyridyl) pyridinium chloride hydrochloride and 322 g (2-moles) of 2-ethylhexylamine hydrochloride was heated with stirring for two hours in an oil bath at a bath temperature of 215 ° C. C. The mixture was cooled to 60 ° C, diluted with 500 mL of water and kept cold by the addition of ice while making basic by the addition of 35% aqueous sodium hydroxide solution. The basic mixture was extracted with ether, the ether extracts dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness.

Jäljelle jäävä öljy tislattiin vakuumissa ja saatiin 101,0 g 4-(2-etyyliheksyyliamino)-pyridiiniä, kp. 145-150°C/0,9 mm Hg.The residual oil was distilled in vacuo to give 101.0 g of 4- (2-ethylhexylamino) pyridine, b.p. 145-150 ° C / 0.9 mm Hg.

B. Vaihtoehtoisesti 4-(2-etyyliheksyyliamino)- 30 pyridiini valmistettiin seuraavasti. Sekoitettuun liuok seen, jossa oli 800 g (8,4 moolia) 4-aminopyridiiniä ja 1500 ml trietyyliamiinia 6,4 litrassa dikloorimetaa-nia lisättiin kolmen tunnin aikana liuos, jossa oli 1610 g (10,0 moolia) 2-etyyliheksanoyylikloridia 1,6 lit- 35 rassa dikloorimetaania. Koko lisäyksen aikana lämpötilaB. Alternatively, 4- (2-ethylhexylamino) pyridine was prepared as follows. To a stirred solution of 800 g (8.4 moles) of 4-aminopyridine and 1500 ml of triethylamine in 6.4 liters of dichloromethane was added over three hours a solution of 1610 g (10.0 moles) of 2-ethylhexanoyl chloride 1.6 per liter of dichloromethane. Temperature throughout the addition

It 3i 68394 pidettiin 15°C:ssa. Lisäyksen päätyttyä seosta lämmitettiin kaksi tuntia vesihauteella. Jäähtymisen jälkeen reaktioseosta pestiin perusteellisesti vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä, käsiteltiin 5 aktiivihiilellä ja suodatettiin. Haihduttamalla suodos saatiin 1843 g N-(4-pyridyyli)-2-etyyliheksaaniamidia.It 3i 68394 was maintained at 15 ° C. After the addition was complete, the mixture was heated on a water bath for two hours. After cooling, the reaction mixture was washed thoroughly with water, dried over anhydrous sodium sulfate, treated with activated carbon and filtered. Evaporation of the filtrate gave 1843 g of N- (4-pyridyl) -2-ethylhexanamide.

Seokseen, jossa oli 100 g (2,63 moolia) litium-alumiinihydridiä 2 litrassa tetrahydrofuraania lisättiin sopivalla nopeudella hiljaisen palautuskiehumisen 10 ylläpitämiseksi liuos, jossa oli 570 g (2,62 moolia) N-(4-pyridyyli)-2-etyyliheksaaniamidia 4 litrassa tetrahydrofuraania. Lisäyksen päätyttyä (n. kolmen tunnin kuluttua) reaktioseosta kuumennettiin pystyjäähdyt-täen seitsemän tuntia. Jäähtymisen jälkeen seosta käsi-15 teltiin peräkkäin 100 ml:11a vettä, 100 ml :11a 15 %:sta natriumhydroksidivesiliuosta ja 300 ml:11a vettä. Kiintoaineet poistettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin liuoksesta vakuumissa. Jäljelle jäävä öljy yhdistettiin kaksoisajan tuotteeseen ja vakuumitislattiin, 20 jolloin saatiin 837 g 4-(2-etyyliheksyyliamino)pyridii- niä, kp. 135-160°C/0,2 mm Hg.To a mixture of 100 g (2.63 moles) of lithium aluminum hydride in 2 liters of tetrahydrofuran was added a solution of 570 g (2.62 moles) of N- (4-pyridyl) -2-ethylhexanamide in 4 liters at a suitable rate to maintain a gentle reflux. tetrahydrofuran. After the addition was complete (after about three hours), the reaction mixture was heated under reflux for seven hours. After cooling, the mixture was quenched successively with 100 ml of water, 100 ml of 15% aqueous sodium hydroxide solution and 300 ml of water. The solids were removed by filtration and the solvent was evaporated from solution in vacuo. The residual oil was combined with the dual product and vacuum distilled to give 837 g of 4- (2-ethylhexylamino) pyridine, b.p. 135-160 ° C / 0.2 mm Hg.

C. Sekoitettuun, lämpimään liuokseen, jossa oli 10,3 g (0,05 moolia) 4-(2-etyyliheksyyliamino)-py-ridiiniä 50 ml:ssa asetonitriiliä lisättiin tiputtaen 25 liuos, jossa oli 8,2 g (0,025 moolia) 1,12-dibromidekaa- nia 170 ml:ssa asetonitriiliä ja muodostunutta seosta kuumennettiin 20 tuntia pystyjäähdyttäen. Lämpötilaan 0°c jäähtymisen jälkeen tuotteen ensimmäinen saanto saostui ja eristettiin suodattamalla. Haihduttamalla 30 suodos ja hiertämällä jäännöstä eetterissä saatiin toi nen saanto. Yhdistetyt saannot liuotettiin metanoliin, muodostunutta liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäävä öljy jäähdytettiin ja hierrettiin eet-35 terissä hieman värilliseksi kiintoaineeksi. Kiteytettiin uudelleen asetonitriili-eetteristä ja tuotetta hierret- 11.C. To a stirred, warm solution of 10.3 g (0.05 moles) of 4- (2-ethylhexylamino) pyridine in 50 mL of acetonitrile was added dropwise a solution of 8.2 g (0.025 moles). 1,12-Dibromodecane in 170 ml of acetonitrile and the resulting mixture were heated under reflux for 20 hours. After cooling to 0 ° C, the first crop of product precipitated and was isolated by filtration. Evaporation of the filtrate and trituration of the residue in ether gave a second crop. The combined yields were dissolved in methanol, the resulting solution was treated with activated carbon, filtered and the filtrate was evaporated to dryness in vacuo. The residual oil was cooled and triturated in eet-35 blades to give a slightly colored solid. Recrystallization from acetonitrile-ether and trituration of the product.

32 6 8 3 9 4 tiin eetterissä ja asetonitriilissä ja saatiin kun oli kuivattu 72 tuntia vakuumissa 60°C:ssa 14,7 g 1,12-bis-(A-(2-etyyliheksyyliamino)-l-pyridinium/-dodekaanidi-bromidia, sp. 146-147°C.32 6 8 3 9 4 in ether and acetonitrile were obtained after drying for 72 hours under vacuum at 60 ° C to give 14.7 g of 1,12-bis- (A- (2-ethylhexylamino) -1-pyridinium / -dodecanedibromide mp 146-147 ° C.

5 Esimerkki 42 A. Seosta, jossa oli 353,5 g (1,72 moolia) 4 —(2 — etyyliheksyyliamino)-pyridiiniä ja 205 g (0,86 moolia) 1.12- diklooridekaania kuumennettiin 120°C:een. Kuumen-nin poistettiin ja nyt eksotermisen reaktion lämpötila 10 kohosi 180-190°C:een. Lämpötilan laskettua 135°C:een lisättiin varovasti litra asetonitriiliä ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen kirkkaaksi liuokseksi. Kuuma asetonitriiliuliuos yhdistettiin kahden muun ajon vastaaviin liuoksiin, käsiteltiin aktiivihiilellä ja 15 suodatettiin. Suodos jäähdytettiin, muodostunut sakka eristettiin suodattamalla ja pestiin kylmällä aseto-nitriilillä. Kiteyttämällä kahdesti asetonitriilistä saatiin 970 g 1,12-bis-^4-(2-etyyliheksyyliamino)-1-pyridiniuni7-dodekaanidikloridia, sp. 168-171°C.Example 42 A. A mixture of 353.5 g (1.72 moles) of 4- (2-ethylhexylamino) pyridine and 205 g (0.86 moles) of 1.12-dichlorodecane was heated to 120 ° C. The heater was removed and now the temperature of the exothermic reaction rose to 180-190 ° C. After lowering the temperature to 135 ° C, one liter of acetonitrile was carefully added and the mixture was heated under vertical cooling to a clear solution. The hot acetonitrile solution was combined with the corresponding solutions of the other two runs, treated with activated carbon and filtered. The filtrate was cooled, the precipitate formed was isolated by filtration and washed with cold acetonitrile. Crystallization twice from acetonitrile gave 970 g of 1,12-bis- [4- (2-ethylhexylamino) -1-pyridinium] -dodecane dichloride, m.p. 168-171 ° C.

20 B. Vaihtoehtoisesti seuraten esimerkissä 2 kuvat tua menetelmää, mutta käyttäen 3,0 g (0,00405 moolia) 1.12- bis-^4- (2-etyyliheksyyliamino) -l-pyridiniuni?-dode-kaanidibromidia saatiin 2,0 g vastaavaa dikloridia, sp. 172-173°C.B. Alternatively, following the procedure described in Example 2, but using 3.0 g (0.00405 moles) of 1,12-bis- [4- (2-ethylhexylamino) -1-pyridinium] -dodecanedibromide, 2.0 g of the corresponding dichloride, m.p. 172-173 ° C.

25 Esimerkki 4325 Example 43

Seuraten esimerkissä 41C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 10,3 g (0,05 moolia) 4-(oktyyliamino)-pyridiiniä ja 6,45 g (0,025 moolia) 1,7-dibromiheptaania saatiin 14,85 g 1,7-bis-^-(oktyyliamino) -l-pyridiniunj7-30 heptaanidibromidia, sp. 129-131°C.Following the procedure described in Example 41C, but using 10.3 g (0.05 moles) of 4- (octylamino) pyridine and 6.45 g (0.025 moles) of 1,7-dibromoheptane, 14.85 g of 1,7-bis- N- (octylamino) -1-pyridine and 7-30 heptane dibromide, m.p. 129-131 ° C.

Esimerkki 44 A. Seuraten esimerkissä 41C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 11,1 g (0,054 moolia) 4-(oktyyliamino)-pyridiiniä ja 7,72 g (0,027 moolia) 1,9-dibrominonaania 35 saatiin 17,0 g 1,9-bis-^"4-(oktyyliamino)-1-pyridiniun^1- 33 68394 nonaanidibromidia, sp. 117-119°.Example 44 A. Following the procedure described in Example 41C, but using 11.1 g (0.054 mol) of 4- (octylamino) pyridine and 7.72 g (0.027 mol) of 1,9-dibrominonane 35, 17.0 g of 1.9 -bis - [4- (octylamino) -1-pyridinyl] -1,338,9394 nonane dibromide, mp 117-119 °.

B. Esimerkin 2 menetelmän mukaan valmistetun vastaavan dikloridin sp. oli 161-161°C.B. The m.p. of the corresponding dichloride prepared according to the method of Example 2. was 161-161 ° C.

Esimerkki 45 5 Seuraten esimerkissä 41C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 10,3 g (0,05 moolia) 4-(oktyyliamino)-pyridiiniä ja 8,2 g (0,025 moolia) 1,12-dibromidodekaa-nia saatiin 15,2 g 1,12-bis-^*4- (oktyyliamino) -1-pyri-diniuir^/-dodekaanidibromidia, sp. 119-120°C.Example 45 Following the procedure described in Example 41C, but using 10.3 g (0.05 moles) of 4- (octylamino) pyridine and 8.2 g (0.025 moles) of 1,12-dibromododecane, 15.2 g of 1 , 12-bis-η 4 - (octylamino) -1-pyridinyl and β-dodecane dibromide, m.p. 119-120 ° C.

10 Esimerkki 4610 Example 46

Seuraten esimerkissä 41C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 5,8 g (0,028 moolia) 4-(oktyyliamino)-pyridiiniä ja 5,0 g (0,014 moolia) 1,14-dibromitetra-dekaania saatiin 9,3 g 1,14-bis-^4-(oktyyliamino)-1-15 pyridiniun^?-tetradekaanidibromidia, sp. 113-115°C.Following the procedure described in Example 41C, but using 5.8 g (0.028 moles) of 4- (octylamino) pyridine and 5.0 g (0.014 moles) of 1,14-dibromodetradecane, 9.3 g of 1,14-bis- Β 4- (octylamino) -1-15 pyridine and β-tetradecane dibromide, m.p. 113-115 ° C.

Esimerkki 47Example 47

Seuraten esimerkissä 41C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 11,0 g (0,05 moolia) 4-(nonyyliamino)-pyridiiniä ja 6,1 g (0,025 moolia) 1,6-dibromiheksaania 20 saatiin 15,2 g 1,6-bis-^4-(nonyyliamino)-l-pyridinium,/- heksaanidibromidia, sp. 152-154°C.Following the procedure described in Example 41C, but using 11.0 g (0.05 moles) of 4- (nonylamino) pyridine and 6.1 g (0.025 moles) of 1,6-dibromohexane, 15.2 g of 1,6-bis - 4- (nonylamino) -1-pyridinium, n-hexanedibromide, m.p. 152-154 ° C.

Esimerkki 48Example 48

Seuraten esimerkissä 4 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 6,5 g (0,0095 moolia) 1,6-bis-^"4-(nonyy-25 liamino)-l-pyridiniuitj7-heksaanidibromidia saatiin 4,95 g vastaavaa dikloridia, sp. 194-195°C.Following the procedure described in Example 4, but using 6.5 g (0.0095 mol) of 1,6-bis-η 4 - [4- (nonyl-amino) -1-pyridinyl] -hexanedibromide, 4.95 g of the corresponding dichloride were obtained, m.p. 194-195 ° C.

Esimerkki 49Example 49

Seuraten esimerkissä 41C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 8,8 g (0,04 moolia) 4-(nonyyliamino)-30 pyridiiniä ja 5,2 g (0,02 moolia) 1,7-dibromiheptaania saatiin 12,2 g 1,7-bis-^-(nonyyliamino)-1-pyridinium/-heptaanidibromidia, sp. 132-134°C.Following the procedure described in Example 41C, but using 8.8 g (0.04 moles) of 4- (nonylamino) -30 pyridine and 5.2 g (0.02 moles) of 1,7-dibromoheptane, 12.2 g of 1.7 -bis - N- (nonylamino) -1-pyridinium / heptanedibromide, m.p. 132-134 ° C.

Esimerkki 50Example 50

Seuraten esimerkissä 41c kuvattua menetelmää, 35 mutta käyttäen 11,0 g (0,05 moolia) 4-(nonyyliamino)- 34 6 8 3 9 4 pyridiiniä ja 7,15 g (0,025 moolia) 1,9-dibrominonaania saatiin 15,7 g 1,9-bis-^4-(nonyyliamino)-l-pyridinium^-nonaanidibromidia, sp. 121-122°C.Following the procedure described in Example 41c, but using 11.0 g (0.05 moles) of 4- (nonylamino) - 34 6 8 3 9 4 pyridine and 7.15 g (0.025 moles) of 1,9-dibrominonane, 15.7 g were obtained. g of 1,9-bis- [4- (nonylamino) -1-pyridinium] -nonanedibromide, m.p. 121-122 ° C.

Esimerkki 51 5 Seuraten esimerkissä 41C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 11,0 g (0,05 moolia) 4-(nonyyliamino)-pyridiiniä ja 7,5 g (0,025 moolia) 1,10-dibromidekaania saatiin 15,63 g 1,lO-bis-^j-(nonyyliamino)-l-pyridinium7-dekaartidibromidia, sp. 172-173°C.Example 51 Following the procedure described in Example 41C, but using 11.0 g (0.05 moles) of 4- (nonylamino) pyridine and 7.5 g (0.025 moles) of 1,10-dibromidecane, 15.63 g of 0.1 -bis-N- (nonylamino) -1-pyridinium-7-decaardine dibromide, m.p. 172-173 ° C.

10 Esimerkki 5210 Example 52

Seuraten esimerkissä 41C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 10,12 g (0,046 moolia) 4-(nonyyliamino)-pyridiiniä ja 7,54 g (0,023 moolia) 1,12-dibromidode-kaania saatiin 16,4 g 1,12-bis-^4-(nonyyliamino)-1-15 pyridinium^-dodekaanidibromidia, sp. 105-106°C.Following the procedure described in Example 41C, but using 10.12 g (0.046 moles) of 4- (nonylamino) pyridine and 7.54 g (0.023 moles) of 1,12-dibromododecane, 16.4 g of 1,12-bis- Β 4- (nonylamino) -1-15 pyridinium β-dodecane dibromide, m.p. 105-106 ° C.

Esimerkki 53Example 53

Sekoitettuun, lämpimään liuokseen, jossa oli 12,4 g (0,06 moolia) 4-(2-etyyliheksyyliamino)-pyridiiniä 100 ml: ssa asetonitriiliä lisättiin tiputtaen liuos, jossa 20 oli 6,9 g (0,03 moolia) 1,5-dibromipentaania 25 ml:ssa asetonitriiliä ja muodostunutta liuosta kuumennettiin Pystyjäähdyttäen 20 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja laimennettiin eetterillä hieman sameaksi. Jäähdyttämällä lisää ja sekoittaen saatiin kiinteä sakka, joka 25 eristettiin suodattamalla ja pestiin asetonitriilin ja eetterin kylmällä seoksella. Näin saatu kiintoaine liuotettiin etanoliin, muodostunutta liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin. Haihduttamalla suodos saatiin vaaleankeltainen, viskoosi öljy, joka kiteytet-30 tiin asetonitriili-eetteristä. Muodostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin kylmällä asetonitrii-li-eetterillä ja kuivattiin vuorokausi vakuumissa 90°C: ssa, jolloin saatiin 13,6 g 1,5-bis-^4-(2-etyyliheksyyliamino) -l-pyridinium^-pentaanidibromidia, sp.150-151 C.To a stirred, warm solution of 12.4 g (0.06 mol) of 4- (2-ethylhexylamino) pyridine in 100 ml of acetonitrile was added dropwise a solution of 6.9 g (0.03 mol) of 1. 5-Dibromopentane in 25 ml of acetonitrile and the resulting solution were heated under reflux for 20 hours. The reaction mixture was cooled and diluted with ether to slightly turbidity. Further cooling and stirring gave a solid precipitate which was isolated by filtration and washed with a cold mixture of acetonitrile and ether. The solid thus obtained was dissolved in ethanol, the resulting solution was treated with activated carbon and filtered. Evaporation of the filtrate gave a pale yellow viscous oil which was crystallized from acetonitrile ether. The solid formed was isolated by filtration, washed with cold acetonitrile / ether and dried overnight in vacuo at 90 ° C to give 13.6 g of 1,5-bis- [4- (2-ethylhexylamino) -1-pyridinium] -pentanedibromide. mp 150-151 C.

3535

IIII

35 6839435 68394

Esimerkki 54Example 54

Seuraten esimerkissä 53 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 12,4 g (0,06 moolia) 4-(2-etyyliheksyyli-amino)-pyridiiniä ja 7,32 g (0,03 moolia) 1,6-dibromi-5 heksaania saatiin 16,1 g l,6-bis-^4-(2-etyyliheksyyli- amino)-l-pyridinium/-heksaanidibromidia, sp. 208-209°C.Following the procedure described in Example 53, but using 12.4 g (0.06 moles) of 4- (2-ethylhexylamino) pyridine and 7.32 g (0.03 moles) of 1,6-dibromo-5-hexane, 16 , 1 μl, 6-bis- [4- (2-ethylhexylamino) -1-pyridinium] hexanedibromide, m.p. 208-209 ° C.

Esimerkki 55Example 55

Seuraten esimerkissä 53 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 12,4 g (0,06 moolia) 4-(2-etyyliheksyyli-10 amino)-pyridiiniä ja 7,75 g (0,03 moolia) 1,8-dibromi- oktaania saatiin 15,9 g 1,8-bis-^4-(2-etyyliheksyyliami-no)-l-pyridinium/-heptaanidibromidia, sp. 219-220°C.Following the procedure described in Example 53, but using 12.4 g (0.06 moles) of 4- (2-ethylhexyl-10-amino) pyridine and 7.75 g (0.03 moles) of 1,8-dibromooctane, 15 .9 g of 1,8-bis- [4- (2-ethylhexylamino) -1-pyridinium] -heptanedibromide, m.p. 219-220 ° C.

Esimerkki 56Example 56

Seuraten esimerkissä 53 kuvattua menetelmää, 15 mutta käyttäen 12,4 g (0,06 moolia) 4-(2-etyyliheksyyli- amino)-pyridiiniä ja 8,2 g (0,03 moolia) 1,8-dibromi-oktaania saatiin 15,9 g 1,8-bis-^4-(2-etyyliheksyyli-amino)-l-pyridiniunj7-oktaanidibromidia, sp. 160-161°C.Following the procedure described in Example 53, but using 12.4 g (0.06 mol) of 4- (2-ethylhexylamino) pyridine and 8.2 g (0.03 mol) of 1,8-dibromooctane, 15 .9 g of 1,8-bis- [4- (2-ethylhexylamino) -1-pyridinyl] octane dibromide, m.p. 160-161 ° C.

Esimerkki 57 20 Seuraten esimerkissä 53 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 12,4 g (0,06 moolia) 4-(2-etyyliheksyyli-amino)-pyridiiniä ja 8,6 g (0,03 moolia) 1,9-dibromino-naania saatiin 15,2 g 1,9-bis-^4-(2-etyyliheksyyliami-no)-l-pyridiniun^-nonaanidibromidia, sp. 158-159°C.Example 57 Following the procedure described in Example 53, but using 12.4 g (0.06 moles) of 4- (2-ethylhexylamino) pyridine and 8.6 g (0.03 moles) of 1,9-dibrominonane 15.2 g of 1,9-bis- [4- (2-ethylhexylamino) -1-pyridinyl] -nonanedibromide, m.p. 158-159 ° C.

25 Esimerkki 5825 Example 58

Seuraten esimerkissä 53 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 12,4 g (0,06 moolia) 4-(2-etyyliheksyyli-amino)-pyridiiniä ja 9,0 g (0,03 moolia) 1,10-dibromi-dekaania saatiin 17,4 g 1,10-bis-^-(2-etyyliheksyyli-30 amino)-l-pyridinium7-dekaanidibromidia, sp. 162-163°C.Following the procedure described in Example 53, but using 12.4 g (0.06 moles) of 4- (2-ethylhexylamino) pyridine and 9.0 g (0.03 moles) of 1,10-dibromodecane, 17 was obtained. 4 g of 1,10-bis-N- (2-ethylhexyl-30-amino) -1-pyridinium-7-decanedibromide, m.p. 162-163 ° C.

Esimerkki 59Example 59

Seuraten esimerkissä 2 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 5,0 g 1,10-bis-^’4-(2-etyyliheksyyliami-no)-l-pyridinium^-dekaanidibromidia saatiin 4,11 g vas-35 taavaa dikloridia, sp. 191-192°C.Following the procedure described in Example 2, but using 5.0 g of 1,10-bis-η 4 - (2-ethylhexylamino) -1-pyridinium β-decanedibromide, 4.11 g of the corresponding dichloride were obtained, m.p. 191-192 ° C.

_____ -· n 36 68394_____ - · n 36 68394

Esimerkki 60Example 60

Sekoitettuun, lämpimään liuokseen, jossa oli 12,0 g (0,063 moolia) 4-(heptyyliamino)-pyridii-niä 100 mlrssa asetonitriiliä lisättiin tiputtaen liuos, 5 jossa oli 7,4 g (0,032 moolia) 1,5-dibromipentaa- nia 25 ml:ssa asetonitriiliä ja muodostunutta seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 19 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin jäissä ja lisättiin vähitellen eetteriä, kunnes muodostui väritön kiintosakka. Kiintoaine eris-10 tettiin suodattamalla, kiteytettiin uudelleen asetonit- riili-eetteristä ja kuivattiin 48 tuntia lämpötilassa 90°C/1 mm Hg, jolloin saatiin 15,9 g 1,5-bis-^4-(heptyyliamino) -l-pyridinium^-pentaanidibromidia, sp. 153-154°C.To a stirred, warm solution of 12.0 g (0.063 mol) of 4- (heptylamino) pyridine in 100 ml of acetonitrile was added dropwise a solution of 7.4 g (0.032 mol) of 1,5-dibromopentane. in 1 ml of acetonitrile and the resulting mixture was heated under reflux for 19 hours. The reaction mixture was cooled on ice and ether was gradually added until a colorless solid precipitated. The solid was isolated by filtration, recrystallized from acetonitrile-ether and dried for 48 hours at 90 ° C / 1 mm Hg to give 15.9 g of 1,5-bis- (4- (heptylamino) -1-pyridinium). -pentanedibromide, m.p. 153-154 ° C.

15 Esimerkki 6115 Example 61

Seuraten esimerkissä 60 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 19,2 g (0,1 moolia) 4-(heptyyliamino)-pyridiiniä ja 12,2 g (0,05 moolia) 1,6-dibromiheksaania saatiin 27,5 g epäpuhdasta tuotetta. Kiteyttämällä uudel-20 leen 15 g:n näyte asetonitriilieetteristä saatiin 11,45 g 1,e-bis-^"1-(heptyyliamino)-l-pyridinium^-heksaanidibro-midia, sp. 149-150°C.Following the procedure described in Example 60, but using 19.2 g (0.1 mol) of 4- (heptylamino) pyridine and 12.2 g (0.05 mol) of 1,6-dibromohexane, 27.5 g of crude product were obtained. Recrystallization of a 15 g sample from acetonitrile ether gave 11.45 g of 1,1'-bis-N '- (heptylamino) -1-pyridinium-4-hexanediamine, mp 149-150 ° C.

Esimerkki 62 A. Suspensio, jossa oli 24,0 g epäpuhtasta 1,6-25 bis-^-(heptyyliamino)-l-pyridinium7-heksaanidibromi- dia 500 mlrssa vettä tehtiin emäksiseksi 3-n natrium-hydroksidivesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Kloroformiuutteet kuivattiin vedettömän natriurasulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäljelle 30 jäävä öljy liuotettiin metanoliin, muodostunut liuos ha- potettiin metaanisulfonihapolla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin uudelleen metanoliin, käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäävä öljy hierrettiin 35 eetterissä ja asetonitriilissä ja saatiin 18,2 g kumi- 37 6 8 3 9 4 maista kiintoainetta. Epäpuhdas kiintoaine liuotettiin veteen, muodostunut liuos tehtiin emäksiseksi 35 %:lla natriumhydroksidivesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Kloroformiuutteet kuivattiin vedettömän natrium-5 sulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa.Example 62 A. A suspension of 24.0 g of crude 1.6-25 bis - N- (heptylamino) -1-pyridinium-7-hexanedibromide in 500 ml of water was basified with 3N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The chloroform extracts were dried over anhydrous sodium urea sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The remaining oil was dissolved in methanol, the resulting solution was acidified with methanesulfonic acid and evaporated to dryness in vacuo. The residue was redissolved in methanol, treated with activated carbon, filtered and evaporated to dryness in vacuo. The residual oil was triturated with ether and acetonitrile to give 18.2 g of a gummy solid. The crude solid was dissolved in water, the resulting solution was basified with 35% aqueous sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The chloroform extracts were dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.

Muodostunutta kiintoainetta hierrettiin eetterissä ja asetonitriilissä, eristettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 16,3 g nahanruskeaa kiintoainetta, sp. 105-108°C. Näin saatu kiintoaine liuotettiin 100 ml: 10 aan metanolia ja muodostunut liuos hapotettiin metaani- sulfonihapolla. Haihduttamalla kuiviin vakuumissa saatiin viskoosi öljy, joka liuotettiin 20 ml:aan metanolia ja käsiteltiin annoksittain 150 ml:11a vettä. Muodostunut suspensio jäähdytettiin jäissä, suspendoitu-15 nut kiintoaine eristettiin suodattamalla ja pestiin kylmällä vedellä. Kiintoaine lietettiin kuumaan asetoniin, jäähdytettiin, eristettiin suodattamalla, pestiin kylmällä asetonilla ja kuivattiin 48 tuntia lämpötilassa 95°C/1 mm Hg, jolloin saatiin 10,8 g nahanruskeata 20 kiintoainetta, sp. 163-165°C. Tämä tuote antoi positii visen kloridireaktion hopeanitraatilla ja sen NMR-spektri osoitti metaanisulfonaattiryhmän puuttumisen.The solid formed was triturated with ether and acetonitrile, isolated by filtration and dried to give 16.3 g of a tan solid, m.p. 105-108 ° C. The solid thus obtained was dissolved in 100 ml of methanol and the resulting solution was acidified with methanesulfonic acid. Evaporation to dryness in vacuo gave a viscous oil which was dissolved in 20 ml of methanol and treated portionwise with 150 ml of water. The resulting suspension was cooled on ice, the suspended solid was isolated by filtration and washed with cold water. The solid was slurried in hot acetone, cooled, isolated by filtration, washed with cold acetone and dried for 48 hours at 95 ° C / 1 mm Hg to give 10.8 g of a tan solid, m.p. 163-165 ° C. This product gave a positive chloride reaction with silver nitrate and its NMR spectrum showed the absence of a methanesulfonate group.

B. Suspensio, jossa oli 14,0 g 1,6-bis-£4-(hep-tyyliamino)-1-pyridiniunj^-heksaanidibromidia 500 ml:ssa 25 vettä tehtiin emäksiseksi 35 %:lla natriumhydroksidive- siliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Kloroformiuutteet kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Osittain kiinteä jäännös liuotettiin 1 litraan asetonitriili-bentseeniä ja 30 muodostunut liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Tämä toistettiin kolmasti. Lopullinen jäännös liuotettiin 50 ml:aan asetonitriiliä, muodostunutta liuosta laimennettiin 50 ml:11a bentseeniä, jäähdytettiin jäissä ja saatiin suodatuksen ja kuivaamisen jälkeen 5,3 g nahan-35 ruskeaa kiintoainetta. Suodoksesta saatiin lisää 4,8 g.B. A suspension of 14.0 g of 1,6-bis- [4- (heptylamino) -1-pyridinyl] -hexanedibromide in 500 ml of water was basified with 35% aqueous sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The chloroform extracts were dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The partially solid residue was dissolved in 1 liter of acetonitrile-benzene and the resulting solution was evaporated to dryness in vacuo. This was repeated three times. The final residue was dissolved in 50 ml of acetonitrile, the resulting solution was diluted with 50 ml of benzene, cooled in ice and, after filtration and drying, 5.3 g of a leather-35 brown solid were obtained. An additional 4.8 g was obtained from the filtrate.

1 Saannot yhdistettiin ja liuotettiin 50 ml:aan asetonit- 38 , 68394 riiliä. Laimentamalla eetterillä saostui'kiintoaine, joka eristettiin suodattamalla ja kuivattiin 48 tuntia lämpötilassa 95°C/1 mm Hg, jolloin saatiin 8,85 g nahan-väristä kiintoainetta, sp. 174-176°C. Myös tämä tuote 5 antoi positiivisen kloridireaktion hopeanitraatilla.1 Yields were combined and dissolved in 50 ml of aceton-38, 68394. Dilution with ether precipitated a solid which was isolated by filtration and dried for 48 hours at 95 ° C / 1 mm Hg to give 8.85 g of a tan solid, m.p. 174-176 ° C. This product 5 also gave a positive chloride reaction with silver nitrate.

C. Yhdistettiin yllä olevien osien A ja B tuotteet, sekoitettiin 300 ml:aan vettä ja kuumennettiin homogee-niksi liuokseksi. Liuos suodatettiin ja suodosta käsiteltiin 50 ml :11a 12-n kloorivetyhappoa. Muodostunut sus-10 pensio haihdutettiin vakuumissa ja jäännöstä käsiteltiin jäillä. Näin muodostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin kylmällä vedellä ja kuivattiin. Tuote liuotettiin asetoniin, muodostunutta liuosta laimennettiin bentseenin ja etanolin seoksella ja haihdutettiin 15 kuiviin vakuumissa. Kiinteä jäännös lietettiin 100 ml:aan asetonia, suspensiota laimennettiin eetterillä, suodatettiin ja kuivattiin 48 tuntia lämpötilassa 105°C/1 mm Hg ja 72 tuntia 115°C/1 mm Hg, jolloin saatiin 16,3 g epäpuhdasta 1,6—bis—^*4— (heptyyliamino) -l-pyridinium^-hek-20 saanidikloridia likaisenvalkoisena kiintoaineena, sp. 176-178°C.C. The products of parts A and B above were combined, mixed with 300 ml of water and heated to a homogeneous solution. The solution was filtered and the filtrate was treated with 50 mL of 12 N hydrochloric acid. The resulting suspension of sus-10 was evaporated in vacuo and the residue was treated with ice. The solid thus formed was isolated by filtration, washed with cold water and dried. The product was dissolved in acetone, the resulting solution was diluted with a mixture of benzene and ethanol and evaporated to dryness in vacuo. The solid residue was slurried in 100 mL of acetone, the suspension was diluted with ether, filtered and dried at 105 ° C / 1 mm Hg for 48 hours and 115 ° C / 1 mm Hg for 72 hours to give 16.3 g of crude 1.6-bis- Β * 4- (heptylamino) -1-pyridinium β-hexane-20 danide dichloride as an off-white solid, m.p. 176-178 ° C.

Esimerkki 63Example 63

Seuraten esimerkissä 60 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 10,30 g (0,050 moolia) 4-(2-etyyliheksyy-25 liamino)-pyridiiniä ja 5,4 g (0,025 moolia) 1,4-dibromi- butaania saatiin 14,9 g 1,4-bis-^*4-(2-etyyliheksyyli-amino)-1-pyridiniun^-butaanidibromidia, sp. 245-246°C.Following the procedure described in Example 60, but using 10.30 g (0.050 moles) of 4- (2-ethylhexyl-amino) pyridine and 5.4 g (0.025 moles) of 1,4-dibromobutane, 14.9 g of 1 , 4-bis-η 4 - (2-ethylhexylamino) -1-pyridinyl-4-butane dibromide, m.p. 245-246 ° C.

Esimerkki 64 A. Seosta, jossa oli 229 g (1,0 mooli) N-(4-pyri-30 dyyli)-pyridiniumkloridihydrokloridia ja 244 g (1,26 moo lia) n-desyyliamiinihydrokloridia sekoitettiin ja kuumennettiin n. 2,5 tuntia 190°-195°:ssa. reaktioseoksen annettiin jäähtyä hitaasti 40°C:een ja laimennettiin 2 litralla vettä. Muodostunut liuos jäähdytettiin lisää-35 mällä jäitä ja tehtiin emäksiseksi 200 ml :11a 35 %:sta natriumhydroksidivesiliuosta. Tumma kiintoaine eristet- 39 68394 tiin suodattamalla ja pestiin kylmällä vedellä. Tämä aines liuotettiin 1 litraan kloroformia, muodostunutta liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännöstä 5 hierrettiin 150 ml:ssa eetteriä. Näin saatu kiintoaine liuotettiin uudelleen kloroformiin, muodostunutta liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin. Suodos-ta käsiteltiin uudelleen aktiivihiilellä ja suodatet-iin. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja kiinto-10 jäännöstä hierrettiin eetterissä. Kiteyttämällä uudel leen asetonitriilistä saatiin vakuumissa kuivaamisen jälkeen 96,1 g 4-(desyyliamino)-pyridiiniä, sp. 71-73°C.Example 64 A. A mixture of 229 g (1.0 mol) of N- (4-pyrid-30-yl) -pyridinium chloride hydrochloride and 244 g (1.26 mol) of n-desylamine hydrochloride was stirred and heated for about 2.5 hours. 190 ° -195 ° C. the reaction mixture was allowed to cool slowly to 40 ° C and diluted with 2 liters of water. The resulting solution was cooled with additional ice and basified with 200 mL of 35% aqueous sodium hydroxide solution. The dark solid was isolated by filtration and washed with cold water. This material was dissolved in 1 liter of chloroform, the resulting solution was treated with activated carbon and filtered. The filtrate was evaporated to dryness in vacuo and the residue was triturated in 150 ml of ether. The solid thus obtained was redissolved in chloroform, the resulting solution was treated with activated carbon and filtered. The filtrate was re-treated with activated carbon and filtered. The filtrate was evaporated to dryness in vacuo and the solid-10 residue was triturated with ether. Recrystallization from acetonitrile after drying in vacuo gave 96.1 g of 4- (decylamino) pyridine, m.p. 71-73 ° C.

B. Sekoitettuun, lämpimään liuokseen, jossa oli 12,2 g (0,052 moolia) 4-(desyyliamino)-pyridii-15 niä 150-170 mlrssa asetonitriiliä lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 6,35 g (0,026 moolia) 1,6-dibromihek-saania 60 ml:ssa asetonitriiliä ja muodostunutta seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen n. 20 tuntia. Reaktio-seos jäähdytettiin jäissä, saostunut kiintoaine eris-20 tettiin suodattamalla ja pestiin kylmällä asetonitrii- lillä. Näin saatu tuote liuotettiin metanoliin, muodostunutta liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jäännöstä hierrettiin 50 ml:ssa kylmää eetteriä, eristet-25 tiin suodattamalla ja kuivattiin 2 vuorokautta fosfori- pentoksidin päällä lämpötilassa 70°C/0,1 mm Hg, jolloin saatiin 14,6 g 1,6-bis-^4-(desyyliamino)-l-pyridiniun^-heksaanidibromidia, sp. 138-140°C.B. To a stirred, warm solution of 12.2 g (0.052 moles) of 4- (desylamino) pyridine-15 in 150-170 mL of acetonitrile was added dropwise a solution of 6.35 g (0.026 moles) of 1.6- dibromohexane in 60 ml of acetonitrile and the resulting mixture was heated under reflux for about 20 hours. The reaction mixture was cooled on ice, the precipitated solid was isolated by filtration and washed with cold acetonitrile. The product thus obtained was dissolved in methanol, the resulting solution was treated with activated carbon and filtered. The filtrate was evaporated to dryness in vacuo, the residue triturated in 50 ml of cold ether, isolated by filtration and dried over phosphorus pentoxide for 2 days at 70 ° C / 0.1 mm Hg to give 14.6 g of 1,6-bis- 4- (decylamino) -1-pyridinyl-4-hexanedibromide, m.p. 138-140 ° C.

Esimerkki 65 30 Seuraten esimerkissä 64B kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 12,2 g (0,052 moolia) 4-(desyyliamino)-pyridiiniä ja 6,7 g (0,026 moolia) 1,7-dibromiheptaania saatiin 16,0 g 1,7-bis-^4-(desyyliamino)-l-pyridinium^-heptaanidibroraidia, sp. 145-147°C.Example 65 Following the procedure described in Example 64B, but using 12.2 g (0.052 moles) of 4- (decylamino) pyridine and 6.7 g (0.026 moles) of 1,7-dibromoheptane, 16.0 g of 1,7-bis - 4- (decylamino) -1-pyridinium-4-heptane dibroride, m.p. 145-147 ° C.

35 40 6 8 3 9 435 40 6 8 3 9 4

Esimerkki 66Example 66

Seuraten esimerkissä 64 B kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 11,7 g (0,050 moolia) 4-(desyyliamino)-pyridiiniä ja 6,8 g (0,025 moolia) 1,8-dibromi-oktaania 5 saatiin 16,9 g 1,8-bis-^i-(desyyliamino) -1-pyridiniuiti/- oktaanidibromidia, sp, 180-182°C.Following the procedure described in Example 64 B, but using 11.7 g (0.050 moles) of 4- (decylamino) pyridine and 6.8 g (0.025 moles) of 1,8-dibromooctane 5, 16.9 g of 1.8- bis- [1- (decylamino) -1-pyridinyl] octane dibromide, m.p. 180-182 ° C.

Esimerkki 67Example 67

Seuraten esimerkissä 64 B kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 11,7 g (0,050 moolia) 4-(desyyliamino)-10 pyridiiniä ja 7,15 g (0,025 moolia) 1,9-dibrominonaania saatiin 15,1 g 1,9-bis-/4-(desyyliamino) -1-pyridiniuni/-nonaanidibromidia, sp. 124-126°C.Following the procedure described in Example 64 B, but using 11.7 g (0.050 moles) of 4- (decylamino) -10 pyridine and 7.15 g (0.025 moles) of 1,9-dibrominonane, 15.1 g of 1,9-bis-bis- [4- (decylamino) -1-pyridinium] -nonane dibromide, m.p. 124-126 ° C.

Esimerkki 68Example 68

Seuraten esimerkissä 64B kuvattua menetelmää, 15 mutta käyttäen 11,2 g (0,048 moolia) 4-(desyyliamino)- pyridiiniä ja 7,2 g (0,024 moolia) 1,10-dibromidekaania saatiin 14,6 g 1,10-bis-^*4-(desyyliamino)-l-pyridinium^-dekaanidibromidia, sp. 173-174°C.Following the procedure described in Example 64B, but using 11.2 g (0.048 moles) of 4- (decylamino) pyridine and 7.2 g (0.024 moles) of 1,10-dibromidecane, 14.6 g of 1,10-bis- * 4- (decylamino) -1-pyridinium-4-decane dibromide, m.p. 173-174 ° C.

Esimerkki 69 20 Seuraten esimerkissä 64B kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 11,2 g (0,048 moolia) 4-(desyyliamino)-pyridiiniä ja 7,9 g (0,024 moolia) 1,12-dibromidode-kaania saatiin 16,5 g 1,12-bis-^4-(desyyliamino)-1-py-ridinium^-dodekaanidibromidia, sp. 102-106°C.Example 69 Following the procedure described in Example 64B, but using 11.2 g (0.048 moles) of 4- (decylamino) pyridine and 7.9 g (0.024 moles) of 1,12-dibromododecane, 16.5 g of 1.12 -bis- [4- (decylamino) -1-pyridinium] -dodecane dibromide, m.p. 102-106 ° C.

25 Esimerkki 7025 Example 70

Sekoitettuun, lämpimään liuokseen, jossa oli 13,6 g (0,052 moolia) 4-(dodesyyliamino)-pyridiiniä 140 ml:ssa asetonitriiliä lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 6,34 g (0,026 moolia) 1,6-dibromihek-30 saania 50 ml:ssa asetonitriiliä ja muodostunutta seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen yli yön. Reaktioseos jäähdytettiin ja saostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla. Eristetty kiintoaine liuotettiin absoluuttiseen etanoliin, muodostunutta liuosta käsiteltiin k 35 aktiivihiilellä ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin li 41 68394 kuiviin vakuumissa valkoiseksi jäännökseksi, joka lie-tettiin eetteriin, eristettiin suodattamalla ja kuivattiin lämpötilassa 60°C/0,1 mm Hg, jolloin saatiin 17,63 g 1,6-bis-^3-(dodesyyliamino)-l-pyridinium^-heksaanidibro-5 midia, sp. 164-165°C.To a stirred, warm solution of 13.6 g (0.052 moles) of 4- (dodecylamino) pyridine in 140 mL of acetonitrile was added dropwise a solution of 6.34 g (0.026 moles) of 1,6-dibromohexane. in 1 ml of acetonitrile and the resulting mixture was heated under reflux overnight. The reaction mixture was cooled and the precipitated solid was isolated by filtration. The isolated solid was dissolved in absolute ethanol, the resulting solution was treated with k 35 activated carbon and filtered. The filtrate was evaporated to dryness in vacuo to a white residue which was slurried in ether, filtered off and dried at 60 ° C / 0.1 mm Hg to give 17.63 g of 1,6-bis- [3- (dodesylamino) - 1-pyridinium-4-hexanedro-5-midi, m.p. 164-165 ° C.

Esimerkki 71Example 71

Seuraten esimerkissä 70 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 13,6 g (0,052 moolia) 4-(dodesyyliamino)-pyridiiniä ja 6,71 g (0,026 moolia) 1,7-dibromiheptaania 10 saatiin 18,03 g 1,7-bis-^-(dodesyyliamino)-l-pyridiniunj7~ heptaanidibromidia, sp. 148-150°C.Following the procedure described in Example 70, but using 13.6 g (0.052 moles) of 4- (dodecylamino) pyridine and 6.71 g (0.026 moles) of 1,7-dibromoheptane 10, 18.03 g of 1,7-bis- - (dodecylamino) -1-pyridine and β-heptane dibromide, m.p. 148-150 ° C.

Esimerkki 72Example 72

Seuraten esimerkissä 70 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 12,59 g (0,048 moolia) 4-(dodesyyliamino)-15 pyridiiniä ja 6,53 g (0,024 moolia) 1,8-dibromi-oktaania saatiin 16,18 g 1,S-bis-^l-(dodesyyliamino)-1-pyri-diniun^-oktaanidibromidia, sp. 184-185°C.Following the procedure described in Example 70, but using 12.59 g (0.048 moles) of 4- (dodecylamino) -15 pyridine and 6.53 g (0.024 moles) of 1,8-dibromooctane, 16.18 g of 1, S-bis - 1- (dodesylamino) -1-pyridine-4-octane dibromide, m.p. 184-185 ° C.

Esimerkki 73Example 73

Seuraten esimerkissä 70 kuvattua menetelmää, 20 mutta käyttäen 12,59 g (0,048 moolia) 4-(dodesyyliamino)- pyridiiniä ja 6,86 g (0,024 moolia) 1,9-dibrominonaania saatiin 19,35 g 1,9-bis-^4-(dodesyyliamino)-1-pyridi-nium7~nonaanidibromidia, sp. 134-135°C.Following the procedure described in Example 70, but using 12.59 g (0.048 moles) of 4- (dodesylamino) pyridine and 6.86 g (0.024 moles) of 1,9-dibrominonane, 19.35 g of 1,9-bis- 4- (dodesylamino) -1-pyridinium-7-nonane dibromide, m.p. 134-135 ° C.

Esimerkki 74 25 Seuraten esimerkissä 70 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 12,59 g (0,048 moolia) 4-(dodesyyliamino)-pyridiiniä ja 7,2 g (0,024 moolia) 1,10-dibromidekaania saatiin 18,08 g 1,10-bis-^l-(dodesyyliamino)-1-pyri-dinium/-dekaanidibromidia, sp. 178-180°C.Example 74 Following the procedure described in Example 70, but using 12.59 g (0.048 moles) of 4- (dodesylamino) pyridine and 7.2 g (0.024 moles) of 1,10-dibromidecane, 18.08 g of 1,10-bis - 1- (dodesylamino) -1-pyridinium / decane dibromide, m.p. 178-180 ° C.

30 Esimerkki 7530 Example 75

Seuraten esimerkissä 70 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 11,54 g (0,044 moolia) 4-(dodesyyliamino) -pyridiiniä ja 7,22 g (0,022 moolia) 1,12-dibromido-dekaania saatiin 17,68 g 1,12-bis-^*4-(dodesyyliamino)-1-35 pyridinium7-dodekaanidibromidia, sp. 75-77°C.Following the procedure described in Example 70, but using 11.54 g (0.044 moles) of 4- (dodecylamino) pyridine and 7.22 g (0.022 moles) of 1,12-dibromido-decane, 17.68 g of 1,12-bis- ^ * 4- (dodesylamino) -1-35 pyridinium-7-dodecane dibromide, m.p. 75-77 ° C.

42 6839442 68394

Esimerkki 76 A. Sekoitettuun, lämpimään liuokseen, jossa oli 21,0 g (0,102 moolia) 4-(p-kloorifenyyliamino)-pyridiiniä 150 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia lisät-5 tiin tiputtaen liuos, jossa oli 11,02 g (0,051 moolia) 1,4-dibromibutaania 50 ml:ssa asetonitriiliä ja muodostunutta seosta kuumennettiin 2,5 tuntia vesihauteella. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, laimennettiin eetterillä ja tuotteen annettiin kiteytyä.Example 76 A. To a stirred, warm solution of 21.0 g (0.102 moles) of 4- (p-chlorophenylamino) pyridine in 150 mL of Ν, Ν-dimethylformamide was added dropwise a solution of 11.02 g (0.051 mol) of 1,4-dibromobutane in 50 ml of acetonitrile and the resulting mixture were heated in a water bath for 2.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ether and the product allowed to crystallize.

10 Saostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin asetonitriilin ja eetterin seoksella ilma-kuivattiin, jolloin saatiin 27,4 g 1,4-bis-^-(p-kloorifenyyliamino) -l-pyridiniuin?-butaanidibromidia, sp. 182-189°C.The precipitated solid was isolated by filtration, washed with a mixture of acetonitrile and ether and air-dried to give 27.4 g of 1,4-bis-N- (p-chlorophenylamino) -1-pyridinyl-β-butanedibromide, m.p. 182-189 ° C.

15 B. Suspensiota, jossa oli yllä kuvattua tuotet ta 500 ml:ssa vettä käsiteltiin jäillä ja 2-n natrium-hydroksidivesiliuoksella ja muodostunutta seosta uutettiin perusteellisesti kloroformilla. Kloroformiuutteet kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdu-20 tettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 21,0 g vas taavaa anhydroemästä öljynä, joka kiinteytyi seisoessaan.B. A suspension of the product described above in 500 ml of water was treated with ice and 2N aqueous sodium hydroxide solution, and the resulting mixture was extracted thoroughly with chloroform. The chloroform extracts were dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo to give 21.0 g of the corresponding anhydro base as an oil which solidified on standing.

C. liuos, jossa oli yllä kuvattua anhydroemästä 250 ml:ssa metanolia hapotettiin metaanisulfonihapon metanoliliuoksella. Haihduttamalla kuiviin vakuumissa 25 saatiin öljy, joka kiteytettiin metanoli-eetteristä.C. A solution of the anhydro base described above in 250 ml of methanol was acidified with a methanolic solution of methanesulfonic acid. Evaporation to dryness in vacuo gave an oil which was crystallized from methanol-ether.

Näin saatu kiintoaine kiteytettiin uudelleen metanoli-eetteristä, kuivattiin 48 tuntia lämpötilassa 92°C/0,1 mm Hg ja saatiin 18,95 g l,4-bis-^4-(p-kloorifenyyliamino) -1-pyridinium?-butaanidimetaanisulfonaattia, 30 sp. 245 - 247°C.The solid thus obtained was recrystallized from methanol-ether, dried for 48 hours at 92 ° C / 0.1 mm Hg to give 18.95 g of 4-bis- [4- (p-chlorophenylamino) -1-pyridinium] -butanedimethanesulfonate, mp. 245-247 ° C.

Esimerkki 77 A. Sekoitettuun, lämpimään liuokseen, jossa oli 21,0 g (0,102 moolia) 4-(p-kloorifenyyliamino)-pyridiiniä 200 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia lisät-35 tiin tiputtaen liuos, jossa oli 12,45 g (0,051 moolia) 43 ., 68394 1,6-dibromiheksaania 50 ml:ssa asetonitriiliä ja muodostunutta seosta kuumennettiin neljä tuntia vesihauteella. Jäähtyessään huoneen lämpötilaan alkoi muodostua sakkaa. Reaktioseosta laimennettiin 150 ml :11a aseto-5 nitriiliä ja jäähdytettiin lisää jäissä. Saostunut kiin toaine eristettiin suodattamalla ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin 27,2 g 1,6-bis-^4-(p-kloorifenyyliamino) -l-pyridiniumjheksaanidibromidia , sp. 148-150°C.Example 77 A. To a stirred, warm solution of 21.0 g (0.102 moles) of 4- (p-chlorophenylamino) pyridine in 200 mL of Ν, Ν-dimethylformamide was added dropwise a solution of 12.45 g. (0.051 mol) 43, 68394 1,6-dibromohexane in 50 ml of acetonitrile and the resulting mixture was heated on a water bath for four hours. As it cooled to room temperature, a precipitate began to form. The reaction mixture was diluted with 150 mL of aceto-5 nitrile and further cooled on ice. The precipitated solid was isolated by filtration and air dried to give 27.2 g of 1,6-bis- [4- (p-chlorophenylamino) -1-pyridinium] hexanedibromide, m.p. 148-150 ° C.

B. Metanoliliuos, jossa oli yllä kuvatusta di-10 bromidista valmistettua vastaavaa anhydroemästä esi merkin 76 B menetelmän mukaan, hapotettiin metaanisulfo-nihapolla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäävä öljy kiteytettiin asetoni-metanolista ja kuivattiin 48 tuntia lämpötilassa 75°C/0,1 mm Hg, jolloin 15 saatiin 25,2 g 1,6-bis-^4-(p-kloorifenyyliamino)-1-py- ridiniunj7-heksaanidimetaanisulfonaattia, sp. 108-110°C.B. A methanol solution of the corresponding anhydro base prepared from di-10 bromide as described above according to the method of Example 76 B was acidified with methanesulfonic acid and evaporated to dryness in vacuo. The residual oil was crystallized from acetone-methanol and dried for 48 hours at 75 ° C / 0.1 mm Hg to give 25.2 g of 1,6-bis- [4- (p-chlorophenylamino) -1-pyridinyl] -7- hexane dimethanesulfonate, m.p. 108-110 ° C.

Esimerkki 78 A. Sekoitettuun, lämpimään liuokseen, jossa oli 21,0 g (0,102 moolia) 4-(p-kloorifenyyliamino)- 20 pyridiiniä 200 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia lisät tiin tiputtaen liuos, jossa oli 13,9 g (0,051 moolia) 1,8-dibromi-oktaania 50 ml:ssa asetonitriiliä ja muodostunutta seosta kuumennettiin 1,5 tuntia vesihauteella. Sitten reaktioseosta laimennettiin 100 ml:11a asetonit-25 riiliä ja kuumennettiin lisää 2,5 tuntia samalla lisä ten 100 ml asetonitriiliä. Kun oli kuumennettu lisää kaksi tuntia reaktioseos jäähdytettiin, saostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin asetonitriilin ja eetterin seoksella ja kuivattiin, jolloin saatiin 30 30,1 g l,8-bis-^4-(p-kloorifenyyliamino)-l-pyridiniur^7- oktaanidibromidia, sp. 245-247°C.Example 78 A. To a stirred, warm solution of 21.0 g (0.102 moles) of 4- (p-chlorophenylamino) -20 pyridine in 200 mL of Ν, Ν-dimethylformamide was added dropwise a solution of 13.9 g ( 0.051 mol) of 1,8-dibromooctane in 50 ml of acetonitrile and the resulting mixture was heated on a water bath for 1.5 hours. The reaction mixture was then diluted with 100 mL of acetonitrile and heated for an additional 2.5 hours while adding 100 mL of acetonitrile. After heating for an additional two hours, the reaction mixture was cooled, the precipitated solid was isolated by filtration, washed with a mixture of acetonitrile and ether and dried to give 30.1 g of 8-bis- [4- (p-chlorophenylamino) -1-pyridinyl] -4-octane dibromide. , sp. 245-247 ° C.

B. Metanoliliuos, jossa oli yllä kuvatusta di-bromidista esimerkin 76B menetelmän mukaan valmistettua vastaavaa anhydroemästä hapotettiin metaanisulfonihapol- 35 la ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäävä _____ li 44 68394 öljy liuotettiin asetonitriiliin, muodostunutta liuosta käsiteltiin asetonilla sameaksi, kirkastettiin pienellä määrällä metanolia ja jäähdytettiin. Saostunut epäpuhdas kiintoaine eristettiin, kiteytettiin uudelleen ase-5 tonitriiliasetonista ja kuivattiin 36 tuntia lämpöti lassa 70°C/0,1 mm Hg, jolloin saatiin 23,5 g l,8-bis-^3-(p-kloorifenyyliamino)-l-pyridinium?-oktaanidimetaani-sulfonaattia, sp. 164-165°C.B. A methanol solution of the corresponding anhydro base prepared from the dibromide described above according to the method of Example 76B was acidified with methanesulfonic acid and evaporated to dryness in vacuo. The remaining _____ li 44 68394 oil was dissolved in acetonitrile, the resulting solution was treated with acetone to cloudy, clarified with a small amount of methanol and cooled. The precipitated crude solid was isolated, recrystallized from acetone-5-nitrile acetone and dried for 36 hours at 70 ° C / 0.1 mm Hg to give 23.5 μl of 8-bis- [3- (p-chlorophenylamino) -1-pyridinium β-octane dimethane sulfonate, m.p. 164-165 ° C.

Esimerkki 79 10 A. Sekoitettuun, lämpimään liuokseen, jossa oli 21,0 g (0,102 moolia) 4-(p-kloorifenyyliamino)-pyri-diiniä 200 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 15,3 g (0,051 moolia) 1,10-di-bromidekaania 50 mlrssa asetonitriiliä ja muodostunutta 15 seosta kuumennettiin 3,5 tuntia vesihauteella. Reaktio- seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäljelle jäävä Öljy kiteytettiin metanoli-asetonitriilistä. Näin muodostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla ja pestiin asetonitriilin ja eetterin kylmällä seoksella, jol-20 loin saatiin 28,0 g l^O-bis-^l-ip-kloorifenyyliamino)- l-pyridiniuni/-dekaanidibromidia, sp. 225-230°C.Example 79 10 A. To a stirred, warm solution of 21.0 g (0.102 moles) of 4- (p-chlorophenylamino) -pyridine in 200 mL of Ν, Ν-dimethylformamide was added dropwise a solution of 15.3 g (0.051 mol) of 1,10-dibromodecane in 50 ml of acetonitrile and the resulting mixture were heated in a water bath for 3.5 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness in vacuo and the residual oil was crystallized from methanol-acetonitrile. The solid thus formed was isolated by filtration and washed with a cold mixture of acetonitrile and ether to give 28.0 g of 1- (O-bis - (1β-chlorophenylamino) -1-pyridinium / decane dibromide, m.p. 225-230 ° C.

B. Metanoliliuos, jossa oli yllä kuvatusta di-bromidista esimerkin 76 B menetelmän mukaan valmistettua vastaavaa anhydroemästä, hapotettiin metaanisulfo-25 nihapolla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäävä öljy kiteytettiin asetonitriili-eetteristä. Näin saatu epäpuhdas kiintoaine liuotettiin metanoliin, muodostunutta liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin. Haihduttamalla suodos saatiin öljy, joka sus-30 pendoitiin asetonitriilin ja asetonin seokseen ja saa tiin epäpuhdas kiintoaine. Kiteyttämällä uudelleen meta-noli-eetteristä saatiin kuivaamalla 48 tuntia lämpötilassa 95°C/0,1 mm Hg 18,4 g 1,10-bis-^4-(p-kloorifenyy-liamino) -1-pyridiniunj^ -dekaanidimetaanisulf onaattia, 35 sp. 202-204°C.B. A methanol solution of the corresponding anhydro base prepared from the dibromide described above according to the method of Example 76 B was acidified with methanesulfonic acid and evaporated to dryness in vacuo. The residual oil was crystallized from acetonitrile ether. The crude solid thus obtained was dissolved in methanol, the resulting solution was treated with activated carbon and filtered. Evaporation of the filtrate gave an oil which was suspended in a mixture of acetonitrile and acetone to give an impure solid. Recrystallization from methanol-ether gave, after drying at 95 ° C / 0.1 mm Hg for 48 hours, 18.4 g of 1,10-bis- [4- (p-chlorophenylamino) -1-pyridine] -decanedimethanesulfonate, 35 sp. 202-204 ° C.

45 6839445 68394

Esimerkki 80Example 80

Sekoitettuun, lämpimään liuokseen, jossa oli 10,0 g (0,049 moolia) 4-(p-kloorifenyyliamino)-pyridiiniä seoksessa, jossa oli 275 ml asetonitriiliä 5 ja 100 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 5,75 g (0,025 moolia) 1,5-dibromipen-taania 25 ml:ssa asetonitriiliä ja muodostunutta seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen vuorokausi. Sitten reak-tioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännöstä 10 hierrettiin eetterin ja asetonitriilin seoksessa. Näin saatu vaaleankeltainen kiintoaine liuotettiin etanoliin, muodostunutta liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäljelle jäävä öljy kiteytettiin eetteri-asetonitriilis-15 tä. Väritön kiintoaine kiteytettiin uudelleen metanoli- asetonitriilistä, kuivattiin 48 tuntia lämpötilassa 115°C/0,1 mm Hg ja saatiin 8,1 g 1,5-bis-^3-(p-kloorife-nyyliamino) -l-pyridiniuig7-pentaanidibromidia, sp. 166-168°C.To a stirred, warm solution of 10.0 g (0.049 moles) of 4- (p-chlorophenylamino) pyridine in a mixture of 275 ml of acetonitrile 5 and 100 ml of Ν, Ν-dimethylformamide was added dropwise a solution of 5.75 g. g (0.025 mol) of 1,5-dibromopentane in 25 ml of acetonitrile and the resulting mixture were heated under reflux for 24 hours. The reaction mixture was then evaporated to dryness in vacuo and the residue was triturated with a mixture of ether and acetonitrile. The pale yellow solid thus obtained was dissolved in ethanol, the resulting solution was treated with activated carbon and filtered. The filtrate was evaporated to dryness in vacuo and the residual oil was crystallized from ether-acetonitrile. The colorless solid was recrystallized from methanol-acetonitrile, dried for 48 hours at 115 ° C / 0.1 mm Hg to give 8.1 g of 1,5-bis- [3- (p-chlorophenylamino) -1-pyridinium] -7-pentanedibromide. mp. 166-168 ° C.

20 Esimerkki 8120 Example 81

Sekoitettuun, lämpimään liuokseen, jossa oli 10,0 g (0,049 moolia) 4-(p-kloorifenyyliamino)-pyridiiniä seoksessa, jossa oli 125 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja 50 ml asetonitriiliä, lisättiin tiputtaen 25 liuos, jossa oli 6,45 g 1,7-dibromiheptaania 25 ml:ssa asetonitriiliä ja muodostunutta seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 19 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäljelle jäävä öljy kiteytettiin etanoli-asetonitriilistä. Näin muodostunut kiintoaine 30 liuotettiin metanoliin, muodostunutta liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäljelle jäävä öljy kiteytettiin uudelleen etanoli-asetonitriilistä. Tuote eristettiin suodattamalla ja kuivattiin 36 tuntia lämpötilas-35 sa 105°C/0,1 mm Hg, jolloin saatiin 10,4 g l,7-bis-^4- Λ (p-kloorifenyyliamino)-l-pyridinium7~heptaanidibromidia, sp. 202-204°C.To a stirred, warm solution of 10.0 g (0.049 mol) of 4- (p-chlorophenylamino) pyridine in a mixture of 125 ml of Ν, Ν-dimethylformamide and 50 ml of acetonitrile was added dropwise a solution of 6.45 g of 1,7-dibromoheptane in 25 ml of acetonitrile and the resulting mixture were heated under reflux for 19 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness in vacuo and the residual oil was crystallized from ethanol-acetonitrile. The solid thus formed was dissolved in methanol, the resulting solution was treated with activated carbon and filtered. The filtrate was evaporated to dryness in vacuo and the residual oil was recrystallized from ethanol-acetonitrile. The product was isolated by filtration and dried at 105 ° C / 0.1 mm Hg for 36 hours to give 10.4 g of 1,7-bis- [4 - [(p-chlorophenylamino) -1-pyridinium] 7-heptane dibromide, m.p. 202-204 ° C.

46 6839446 68394

Esimerkki 82Example 82

Seuraten esimerkissä 81 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 10,0 g (0,049 moolia) 4-(p-kloorife-nyyliamino)-pyridiiniä ja 7,15 g (0,025 moolia) 1,9-di-5 brominonaania saatiin 11,2 g 1,9-bis-^4-(p-kloorifenyy- liamino)-l-pyridinium7-nonaanidibromidia, sp. 178-179°C.Following the procedure described in Example 81, but using 10.0 g (0.049 moles) of 4- (p-chlorophenylamino) pyridine and 7.15 g (0.025 moles) of 1,9-di-5 brominonane, 11.2 g of 1 , 9-bis-η 4 - (p-chlorophenylamino) -1-pyridinium-7-nonanedibromide, m.p. 178-179 ° C.

Esimerkki 83_ Lämpimään, sekoitettuun liuokseen, jossa oli 11,52 g (0,06 moolia) 4-(heptyyliamino)-pyridii-10 niä 100 ml:ssa asetonitriiliä lisättiin pieninä annoksina liuos, jossa oli 7,92 g (0,03 moolia) -dibromi- p-ksyleeniä 150 ml:ssa asetonitriiliä. Lisäyksen päätyttyä liuoksesta oli saostunut suuri määrä värittömiä kiteitä. Reaktioseosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen kuu-15 si tuntia. Huoneen lämpötilaan jäähtymisen jälkeen kiin toaine eristettiin suodattamalla, pestiin asetonitriili-eetterillä, yhdistettiin 3,1 g:aan aikaisemmassa ajossa saatua tuotetta ja kuivattiin 28 tuntia lämpötilassa 100°C/0,1 mm Hg, jolloin saatiin 22,0 g o4/*0-bis-20 ^4- (heptyyliamino) -pyridiniunj7-p-ksyleenidibromidia, sp. 297-298°C.Example 83_ To a warm, stirred solution of 11.52 g (0.06 moles) of 4- (heptylamino) pyridine-10 in 100 ml of acetonitrile was added in small portions a solution of 7.92 g (0.03 moles). ) -dibromo-p-xylene in 150 ml of acetonitrile. At the end of the addition, a large amount of colorless crystals had precipitated from the solution. The reaction mixture was heated under reflux for 15 hours. After cooling to room temperature, the solid was isolated by filtration, washed with acetonitrile ether, combined with 3.1 g of the product from the previous run and dried for 28 hours at 100 ° C / 0.1 mm Hg to give 22.0 g of o4 / * 0 -bis-20β- (heptylamino) -pyridine and β-p-xylene dibromide, m.p. 297-298 ° C.

Esimerkki 84Example 84

Seuraten esimerkissä 83 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 11,6 g (0,065 moolia) 4-(heksyyliamino)-25 pyridiiniä ja 8,7 g (0,033 moolia) o(,*£i-dibromi-p-ksy- leeniä ja kuumentaen pystyjäähdyttäen reaktioseosta 20 tuntia saatiin 19,3 g pC,-bis-^3-(heksyyliamino)-pyridiniuni7-p-ksyleenidibromidia, sp. 313-315°C.Following the procedure described in Example 83, but using 11.6 g (0.065 moles) of 4- (hexylamino) -25 pyridine and 8.7 g (0.033 moles) of o (, ε-dibromo-p-xylene) and heating under reflux 19.3 g of pC, -bis- [3- (hexylamino) -pyridinium] -p-xylene dibromide, mp 313-315 ° C, were obtained for 20 hours.

Esimerkki 85 u. — 30 Suspensiota, jossa oli 19 g 4-aminopyridiiniä ja 23 g oC'^*-dikloori-2,3,5,6-tetrametyyli-p-ksylee-niä 600 ml:ssa metanolia kuumennettiin vesihauteella liukenemisen saattamiseksi loppuun. Kun pieni määrä liukenematonta ainesta oli poistettu suodattamalla 35 kirkasta liuosta lämmitettiin varovasti vesihauteella 47 68394 kaksi tuntia, jolloin valkoista kiintoainetta alkoi saostua. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin peräkkäin me-tanolilla ja eetterillä ja kuivattiin vuorokausi vakuu-5 missä 100°C:ssa, jolloin saatiin 29 g Jt-bis- (4-ami- no-l.-pyridinoum) -2,3,5,6-tetrametyyli-p-ksyleenidiklo-ridia, sp. yli 340°C.Example 85 u. A suspension of 19 g of 4-aminopyridine and 23 g of oC'-dichloro-2,3,5,6-tetramethyl-p-xylene in 600 ml of methanol was heated in a water bath to complete dissolution. After a small amount of insoluble matter was removed by filtration, the clear solution was gently heated in a water bath 47 68394 for two hours, at which time a white solid began to precipitate. The mixture was cooled to room temperature, the solid was isolated by filtration, washed successively with methanol and ether and dried overnight at 100 ° C to give 29 g of Jt-bis- (4-amino-1-pyridininoum) -2 , 3,5,6-tetramethyl-p-xylene dichloride, m.p. above 340 ° C.

Esimerkki 86Example 86

Kuumaan liuokseen, jossa oli 12,5 g (0,132 moo-10 lia) 4-amino-pyridiiniä 100 ml:ssa 2-propanolia lisät tiin 11,6 g (0,066 moolia) oi», oi.' -dikloori-p-ksyleeniä ja 400 ml metanolia. Seosta kuumennettiin liukenemisen saattamiseksi loppuun* Kun pieni määrä liukenematonta ainesta oli poistettu suodattamalla kirkasta liuosta lai-15 mennettiin 500 ml:11a etyyliasetaattia ja jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 16 g ,oC'-bis-(4-amino-l-pyridinium) -p-ksylee-nidikloridia, sp, 332-335°C.To a hot solution of 12.5 g (0.132 mol-10) of 4-aminopyridine in 100 ml of 2-propanol was added 11.6 g (0.066 mol) of oi. -dichloro-p-xylene and 400 ml of methanol. The mixture was heated to complete dissolution. * After a small amount of insoluble matter was removed by filtration, the clear solution was diluted with 500 ml of ethyl acetate and cooled to room temperature. The solid was isolated by filtration, washed with ethyl acetate and dried to give 16 g of oC'-bis- (4-amino-1-pyridinium) -p-xylene dichloride, mp 332-335 ° C.

20 Kaavan I yhdisteiden edustavien esimerkkien bak teerien ja sienien vastainen teho määritettiin käyttäen muunnettuja Autotiter-menetelmää, kuvanneet Coss et ai., Aplied Microbiology, 16, (9) 1414-1415 (1968), jossa valmistettiin 1000 mikrog/ml tehoainetta sisältävä 25 liuos,. Autotray'n ensimmäiseen kuppiin lisättiin 0,1 ml koeliuosta, Käynnistämällä Autotiter-laite alkaa sarja vaiheita, joissa Microtiter-siirtosilmukka ottaa 0,05 ml koeyhdisteliuosta kupista ja laimentaa sen 0,05 ml:aan steriiliä' vettä. Tämän jälkeen jokaisen kuppiin lisä-30 tään. automaattisesti 0,05 ml inokuloitua, kaksinkertai sesti väkevää, puolisynteettistä väliainetta (glukoosia). iNäiden vaiheiden jälkeen lääkkeen lopullinen kon-sentraatio on 500-0,06 mikrog/ml kaksinkertaisin kasvuin. Autatray'ta inkuboidaan 18-20 tuntia 37°C:ssa, jona ai-35 kana silmämääräisesti arvioidaan samennuksena ilmenevä kasvu kaukaloissa. Sarjan viimeisen näytteen, jossa ei 4Ϊ 68394 ole kasvua (tai samennusta) konsentraatiota nimitetään minimiestokonsentraatioksi (MEK) mikrog/ml. Tällä tavoin yhdisteitä testattiin liuoksina erilaisiin gram-posi-tiivisiin ja gramnegatiivisiin bakteereihin, joiden 5 joukossa olivat Staphylococcus aureus, Proteus mirabilis,The antibacterial and antifungal activity of representative examples of compounds of formula I was determined using a modified Autotiter method, described by Coss et al., Aplied Microbiology, 16, (9) 1414-1415 (1968), in which a solution containing 1000 micrograms / ml of active ingredient was prepared. ,. 0.1 ml of test solution was added to the first cup of the Autotray. Starting the Autotiter begins a series of steps in which the Microtiter transfer loop takes 0.05 ml of test compound solution from the cup and dilutes it to 0.05 ml of sterile water. Then add 30 to each cup. automatically 0,05 ml of inoculated, doubly concentrated, semi-synthetic medium (glucose). After these steps, the final drug concentration is 500-0.06 micrograms / ml in two-fold increments. The autatray is incubated for 18-20 hours at 37 ° C, at which time the ai-35 chicken is visually assessed for turbid growth in the troughs. The concentration of the last sample in the series with no growth (or turbidity) of 4Ϊ 68394 is called the minimum inhibitory concentration (MEK) microgram / ml. In this way, the compounds were tested as solutions against various gram-positive and gram-negative bacteria, including Staphylococcus aureus, Proteus mirabilis,

Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pyogenes, ja sieniin kuten Aspergillus niger, Candida albicans ja Trichophyton mentagrophytes.Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pyogenes, and fungi such as Aspergillus niger, Candida albicans, and Trichophyton mentagrophytes.

10 Monien kaavan I yhdisteiden totettiin tehoavan myös bakteerien vastaisesti lajeihin Streptococcus mutans ja Actinomyces A-viscosis.Many compounds of formula I were also found to be antibacterial against the species Streptococcus mutans and Actinomyces A-viscosis.

Edustavien esimerkkien viruksia tuhoava teho Herpes simplex tyyppi 2 virukseen määritettiin in vitro 15 käyttäen samanlaista menetelmää kuin tutkittaessa plakin estoa, jossa määritetään DNA-pitoisiin viruksiin tehoavia inhibiittejä, julkaissut E. C. Herrmann Jr., Proc.The antiviral efficacy of representative examples against Herpes simplex type 2 virus was determined in vitro using a method similar to that used to study plaque inhibition in detecting inhibitors of DNA-containing viruses, published by E. C. Herrmann Jr., Proc.

Soc. Exp. Biol. Med., 107, 142 (1961), jossa 2 mg koe-yhdistettä asetettiin kasvualustan pinnalle. Esimerkkien 20 3, 5C, 7, 9C, 10, 11, 13, 17, 18, 21, 22, 24, 31, 33, 35, 36, 37, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 60, 61, 63, 81, 82, 83 ja 84 yhdisteiden todettiin tehoavan ja esimerkkien 16, 34, 39, 40 ja 79B yhdisteet todettiin tehottomiksi.Soc. Exp. Biol. Med., 107, 142 (1961), in which 2 mg of the test compound was placed on the surface of the medium. Examples 20 3, 5C, 7, 9C, 10, 11, 13, 17, 18, 21, 22, 24, 31, 33, 35, 36, 37, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 60, Compounds 61, 63, 81, 82, 83 and 84 were found to be effective and the compounds of Examples 16, 34, 39, 40 and 79B were found to be ineffective.

Käsiteltävänä olevan keksinnön eräiden yhdistei-25 den hammasplakin estoteho testattiin määrittämällä näi den yhdisteiden kyky estää lajin Streptococcus mutans 0MZ-61 aiheuttamaa hammasplakkia seuraavasti.The dental plaque inhibitory efficacy of some of the compounds of the present invention was tested by determining the ability of these compounds to inhibit dental plaque caused by Streptococcus mutans 0MZ-61 as follows.

Plakkia aiheuttavan lajin Streptococcus mutans 0MZ-61 viljelyalusta, jossa oli 1,5 g BBL-häränuutetta, 30 5 g natriumkloridia, 10 g dehydrattua tryptikaasia, 5 g sakkaroosia ja tislattua vettä kokonaistilavuuteen 1000 ml, säädettiin pH-arvoon 7,0 ja steriloitiin kalvosuodatta-malla. Viljelyalusta annosteltiin 10 ml:n alikvoottei-na 150 x 16 mm koeputkiin ja säilytettiin jääkaappiläm-35 Potilassa käyttöön saakka.A culture medium of the plaque-causing species Streptococcus mutans 0MZ-61 containing 1.5 g of BBL beef extract, 5 g of sodium chloride, 10 g of dehydrated tryptase, 5 g of sucrose and distilled water to a total volume of 1000 ml was adjusted to pH 7.0 and sterilized by membrane filtration. -malla. The culture medium was dispensed in 10 ml aliquots into 150 x 16 mm test tubes and refrigerated in the patient until use.

49 6839449 68394

Valmistettiin koeyhdisteen kaksi konsentraatiota liuottamalla 100 mg yhdistettä 1 ml:aan tislattua vettä käyttäen apuna riittävästi 0,1-n natriumhydroksidi-liuosta, 10 %:sta dimetyylisulfoksidia tai 10 %:sta 5 Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja laimentamalla muodostunutta liuosta 10 ml:ksi tislatulla vedellä. Tämä 1,0 %:nen liuos ja 1:10-laimennus (0,1 %) tislatussa vedessä steriloitiin kalvosuodattamalla ennen käyttöä.Two concentrations of the test compound were prepared by dissolving 100 mg of the compound in 1 ml of distilled water with sufficient 0.1 N sodium hydroxide solution, 10% dimethyl sulfoxide or 10% 5 Ν, Ν-dimethylformamide and diluting the resulting solution to 10 ml. with distilled water. This 1.0% solution and 1:10 dilution (0.1%) in distilled water was sterilized by membrane filtration before use.

Steriili pala plakitonta luonnonhammasemalia 10 tai synteettistä hydroksyyliapatiittia suspendoitiin kuhunkin yhdistekonsentraatioon kahdeksi yhden minuutin jaksoksi kuivaten kummankin jälkeen ilmassa yksi minuutti. Sitten jokainen pala suspendoitiin ja sekoitettiin viisi minuuttia eri koeputkiin, joissa oli steriiliä tis-15 lattua vettä (huuhtelu). Sitten palat suspendoi tiin 10 ml:aan nestemäistä häränuuteväliainetta, johon oli lisätty 0,3 ml Streptococcus mutansin anaerobista viljelmää. Putket, jotka sisälsivät "käsiteltyä" hydroksyyliapatiittia ja Streptococcus mutanisia inkuboitiin 20 anaerobisesti 24 tuntia 37°C:ssa. Toistettiin sama me nettely kastamalla kaksi kertaa minuutiksi yhdisteliuok-seen, kuivaamalla kummankin kerran jälkeen minuutti ilmassa ja huuhtelemalla lopuksi viisi minuuttia, ja suspendoitiin hydroksyyliapatiitti jälleen uuteen 10 ml 25 häränuuteväliainetta ja 0,3 ml siirrettä sisältävään koe putkeen. Toisen 24 tuntisen jakson päätyttyä jokaista hydroksyyliapatiittipalaa huuhdeltiin minuutti kolmessa peräkkäisessä, tislattua vettä sisältävässä koeputkessa. Sitten palat suspendoitiin minuutiksi F. D & C Red 30 No. 3-väriä sisältävään liuokseen. Tätä värjäysmenetel mää käytettiin plakin kehittymisen tunnistamisen helpottamiseksi plakkia muodostavan organismin vaikututet-tua 48 tuntia. Värjäyksen jälkeen huuhdeltiin 10 sekuntia värin ylimäärän poistamiseksi. Plakki värjäytyy helakan 35 vaaleanpunaiseksi^ Koetulokset arvostellaan plakinestoksi 53 68394 (tehoaa) tai ei-plakinestoksi (tehoton) prosentuaalisena koekonsentraationa. Tehoyhdisteitä testattiin vähitellen pienenevinä annoksina minimiestotehon määrittämiseksi. Joissakin tapauksissa viljelyalustan kasvun esto 5 vaikuttaa plakin muodostumiseen, koska yhdiste on uuttu- nut hydroksyyliapatiitista muodostaen bakteerin kasvua estävän pitoisuuden alustassa. Tällaisissa tapauksissa yhdistettä testataan pienemmillä konsentraatioilla, kunnes organismin kasvu ympäristöalustassa on sama kuin 10 lääkitsemättömässä kontrolliviljelmässä. Näissä pie nemmissä konsentraatioissa plakkia muodostuu tai sitä ei muodostu.A sterile piece of plaque-free natural tooth enamel 10 or synthetic hydroxylapatite was suspended at each compound concentration for two one-minute periods, each air-dried for one minute. Each piece was then suspended and mixed for five minutes in separate test tubes with sterile distilled water (rinsing). The pieces were then suspended in 10 ml of liquid beef extract medium supplemented with 0.3 ml of an anaerobic culture of Streptococcus mutans. Tubes containing "treated" hydroxylapatite and Streptococcus mutanis were incubated anaerobically for 24 hours at 37 ° C. The same procedure was repeated by dipping twice in the compound solution for one minute, air drying for one minute after each time and finally rinsing for five minutes, and resuspending the hydroxylapatite in a new test tube containing 10 ml of bovine extract medium and 0.3 ml of graft. At the end of the second 24 hour period, each piece of hydroxylapatite was rinsed for one minute in three consecutive test tubes containing distilled water. The pieces were then suspended for one minute at F. D&C Red 30 No. To a solution containing 3 colors. This staining method was used to facilitate the identification of plaque development after 48 hours of exposure to the plaque-forming organism. After staining, rinse for 10 seconds to remove excess dye. The plaque stains pink on the fitting 35. The test results are graded as plaque inhibition 53 68394 (effective) or non-plaque inhibitory (ineffective) as a percentage of the test concentration. The active compounds were tested in gradually decreasing doses to determine the minimum inhibitory effect. In some cases, the growth inhibition of the culture medium affects plaque formation because the compound is extracted from the hydroxylapatite to form a bacterial growth inhibitory concentration in the medium. In such cases, the compound is tested at lower concentrations until the growth of the organism in the medium is the same as in the 10 untreated control cultures. At these lower concentrations, plaque is formed or not.

Mutta koeyhdisteen läsnä olo hampaan pinnalla, mikä tietenkin on välttämätöntä plakinmuodostuksen estä-15 miseksi hampaalla, saattaa kuitenkin voimistaa värjää vien· aineiden kuten kahvin, tupakan, ravintoaineiden ja väriaineiden kiinnittymistä hampaan pintaan. Siksi yllä kuvattua menetelmää käytettiin myös värjäyskyvyn määrittämiseksi, so. miten koeyhdiste pystyy estämään vär-20 jäävien aineiden tarttumisen hampaan pintaan. Niinpä jäljelle jäävä tasainen vaaleanpunainen väri tarttuneena koepintaan viimeisen huuhtelun jälkeen osoittaa värjäys-kyvyn prosentuaalisessa koekonsentraatiossa ja se ilmoitetaan värjäyskonsentraationa. Koe-yhdisteen aiheuttama 25 tasaisen vaaleanpunainen väri on helposti erotettavissa plakin muodostuksen aiheuttamasta paikallisesta, helakan vaaleanpunaisesta väristä. Yleensä suositeltavien yhdisteiden värjäyskonsentraatio on huomattavasti suurempi kuin pienin tehokas plakkia estävä konsentraatio.However, the presence of a test compound on the tooth surface, which is of course necessary to prevent plaque formation on the tooth, may enhance the adhesion of colorants such as coffee, tobacco, nutrients and dyes to the tooth surface. Therefore, the method described above was also used to determine the staining ability, i. how the test compound is able to prevent adherence of color-20 residues to the tooth surface. Thus, the remaining uniform pink color adhering to the test surface after the last rinse indicates the staining ability at the percentage test concentration and is expressed as the staining concentration. The uniform pink color produced by the test compound is readily distinguishable from the local pink color caused by plaque formation. In general, the staining concentration of the preferred compounds is significantly higher than the lowest effective anti-plaque concentration.

30 Alla olevasta taulukosta A ilmenee yhdisteiden bakteerien ja sienien vastaisien ja hammasplakilta suo-jaavien ominaisuuksien koe-arvoja. Vertailun vuoksi taulukkoon A on myös liitetty vastaavat arvot kahdelle tunnetulle yhdisteelle, nim. 1,8-bis-(4-amino-l-pyridi-35 nium)-oktaanidibromidille (vertailuyhdiste I) ja 1,10-bis-Table A below shows the experimental values of the antibacterial and antifungal and anti-plaque properties of the compounds. For comparison, the corresponding values for two known compounds, e.g. 1,8-bis- (4-amino-1-pyridin-35-nium) -octane dibromide (Reference Compound I) and 1,10-bis-

IIII

68394 51 (4-amino-l-pyridinium)-dekaanidibromidille (vertailuyh-diste II). Edustavien esimerkkien värjäyskonsentraatiot on esitetty alla olevassa taulukossa C.68394 for 51 (4-amino-1-pyridinium) -decanedibromide (Reference Compound II). The staining concentrations of the representative examples are shown in Table C below.

Bakteerinvastainen teho seerumin läsnäollessa 5 määritettiin edustaville esimerkeille koeputkisarjalai- mennuksen vakiokokeen avulla, jossa rainimiestokonsentraa-tion (MEK) vertailupareja määritettiin koeviljelyalus-tan sisältäessä 40 %:sta kuumentamalla (30 minuuttia 56°C:ssa) inaktivoitua hevosen seerumia ja ilman 10 sitä. Tulokset on ilmaistu ME:n kerrannaisena kasvuna (mikrog/ml) Staphylococcus aureuksen ja Eschericia colin suhteen seerumin läsnäolosta johtuen. Tulokset ilmenevät alla olevasta taulukosta B.The antibacterial potency in the presence of serum was determined for representative examples by a standard test tube dilution test in which control pairs of rainwater concentration (MEK) were determined with 40% of the test culture medium containing 10 minutes of heating (30 minutes at 56 ° C) inactivated horse. Results are expressed as a multiple increase in ME (micrograms / ml) for Staphylococcus aureus and Escherichia coli due to the presence of serum. The results are shown in Table B below.

Hammasplakin estoteho ihmisen steriilin syljen 15 (50 %) läsnäollessa määritettiin edustaville esimerkeil le. Koetulokset on ilmoitettu minimiestokonsentraationa ja ilmenevät alla olevasta taulukosta C.The inhibitory effect of dental plaque in the presence of sterile human saliva (50%) was determined on representative examples. The test results are reported as the minimum inhibitory concentration and are shown in Table C below.

Eräiden edustavien esimerkkien suun kautta annon akuutti myrkyllisyys määritettiin seuraavasti. Annettiin 20 kolmesta nuoresta, täysikasvuisesta Swiss-Webster-kannan koirasalbinohiirestä muodostuneiden ryhmien paastota n. neljä tuntia ennen lääkitsemistä ja sitten lääkettä annettiin kerran suun kautta mahaletkun avulla. Kaikkia hiiriä tarkkailtiin seitsemän vuorokautta lääkitsemisen 25 jälkeen. Kaikkien koehiirien ruumiinavauksessa ei il mennyt merkittäviä kudosmuutoksia paitsi ryhmällä, joka sai 1000 mg/kg esimerkin 25 yhdistettä. Tällöin havaittiin kahdella hiirellä kolmesta verentungosta vatsan rauhasosassa. Tulokset ilmenevät alla olevasta taulukos-30 ta D.The acute oral toxicity of some representative examples was determined as follows. Groups of three young, adult Swiss-Webster male albino mice were fasted approximately four hours before treatment and then administered orally once via gavage. All mice were observed for seven days after treatment. Autopsy did not show significant tissue changes at necropsy in all experimental mice except for the group receiving 1000 mg / kg of the compound of Example 25. In this case, two blood clots in the abdominal gland were observed in two mice. The results are shown in Table 30 below.

52 68394 ~Q £ > ί S :: ' t! t" o o o o o o o o o o o52 68394 ~ Q £> ί S :: 't! t "o o o o o o o o o o o

I—* O ^*1 n «H »H *—4 n n «M r4 H rl 4HI— * O ^ * 1 n «H» H * —4 n n «M r4 H rl 4H

U) X C , n) t- pd«LJ----—------ ·§ dd -¾ φψ- ° Ί ΊU) X C, n) t- pd «LJ ----—------ · § dd -¾ φψ- ° Ί Ί

H ^ ΠΙ I* * «~t O OH ^ ΠΙ I * * «~ t O O

CU Q ftfJ* £ k<____ *3 4J Ift c νθΐΛ\βΐΛΐΛΚ\ IA VO VO C* o σ% ιλ ► ·. ·· ••WHO' ιΛ 00 ο> w w piNOJ tn rvi i/\ m «**»—·«» *«. — tn tn »hCU Q ftfJ * £ k <____ * 3 4J Ift c νθΐΛ \ βΐΛΐΛΚ \ IA VO VO C * o σ% ιλ ► ·. ·· •• WHO 'ιΛ 00 ο> w w piNOJ tn rvi i / \ m «**» - · «» * «. - tn tn »h

r-t f-t vO rH K\ VO KV h'\ i-\ r~i iHr-t f-t vO rH K \ VO KV h '\ i- \ r ~ i iH

• O' H____ ° c p! « 10 lt> m‘ m in νώ SP ^ -M O · IA — ^V.i/^ -.WWOxCT' ► ® • rH H (J OJ CU CVJ w OJ <- ». r *- UN ! £> kT r ·> n u H O ^ i-i-VD VO VO JT Tv n n rt t-.r-( U (i Ϊ C -3---:--:--' o 3 H ^ “? m “i ^ H « m (Λ ^ ® (O N °k r1 n ri w oj OJ OI ·> ·* “ Τ' _T ^ J" n• O 'H____ ° c p! «10 lt> m 'm in νώ SP ^ -MO · IA - ^ Vi / ^ -.WWOxCT' ► ® • rH H (J OJ CU CVJ w OJ <-». R * - UN! £> kT r · > nu HO ^ ii-VD VO VO JT Tv nn rt t-.r- (U (i Ϊ C -3 ---: -: - 'o 3 H ^ “? m“ i ^ H «m ( Λ ^ ® (ON ° k r1 n ri w oj OJ OI ·> · * “Τ '_T ^ J" n

H XJ<N™,5ir-iiolO I,'VVDtnmnOt'-VOH XJ <N ™, 5ir-iiolO I, 'VVDtnmnOt'-VO

(U . n O(U. N O

+j υ m n _, ii C oi mm m vo vo O co n) cp vrv m ^ ~ o 4” r .5 ^ «saa g s’ Ä 's? 8?+ j υ m n _, ii C oi mm m vo vo O co n) cp vrv m ^ ~ o 4 ”r .5 ^« get g s 'Ä' s? 8?

<ö ^ ^ Λ A<ö ^ ^ Λ A

< 4J W —------ ω o O rt iu G m inin’ cocoiAO'enOv- > ,y ; 5) ••cocn-asCM^^-iicricrvCv-rt'-·» _<4J W —------ ω o O rt iu G m inin ’cocoiAO’enOv->, y; 5) •• cocn-asCM ^^ - iicricrvCv-rt'- · »_

D ς. g y O mt'-r-tr-lOOO O O^'-^OOOD ς. g y O mt'-r-tr-100O O O ^ '- ^ OOO

'g! <1> w l/J QlO'G! <1> w l / J QlO

· H· H

*-* ^ n iu m m \o tn m ä . _ in 0) W i o ta o — *> xiU h vo vo 0' .CO o> oo ®, oi •H Σ ! U> UV W m m - -'-'“Τ-^'οιΓ’κ. J" W ° OI Ό M 4-1 tn n n n r' t- ° I- n , W n 1 —--- : : π n i _ in in oo n in PO oö O' VO OOOOVOV O' CO ® OO o n ori11' ** ' r r *- P- >- k. r- 4- ^ r G OOlVVf ri t^KNrt.OnrlrlKVOt-t'-n <U ^4 rl rn •H · ca C4 M <________ OJ CP IN 3 o iAOinv>in^’tfv.ir' ininiQrl.* - * ^ n iu m m \ o tn m ä. _ in 0) W i o ta o - *> XiU h vo vo 0 '.CO o> oo ®, oi • H Σ! U> UV W m m - -'- '“Τ - ^' οιΓ’κ. J "W ° OI Ό M 4-1 tn nnnr 't- ° I- n, W n 1 —---:: π ni _ in in oo n in PO oö O' VO OOOOVOV O 'CO ® OO is ori11 '**' rr * - P-> - k. r- 4- ^ r G OOlVVf ri t ^ KNrt.OnrlrlKVOt-t'-n <U ^ 4 rl rn • H · ca C4 M <________ OJ CP IN 3 o iAOinv> in ^ 'tfv.ir' ininiQrl.

ij oiOo ojocvi wojoTojw^ww^ T. .ι,χΐηιηΜίηηνΟ'-ινΟ'-ΐ'-ΐιη'^'^πij oiOo ojocvi wojoTojw ^ ww ^ T. .ι, χΐηιηΜίηηνΟ'-ινΟ'-ΐ'-ΐιη '^' ^ π

•5 WOO/v Ai Λ AA• 5 WOO / v Ai Λ AA

Π3 o. n Σ 'N A 'N · ta-------—- m on o o o o in m o in m m »-o in*0’ mio o m o cm oj ui cm oj n n in oi ~- n a: m in oi in n n oj-n n nvo oi n oi «: 6 8 Λ Λ Λ Λ Λ Λ a A A'0Π3 o. n Σ 'NA' N · ta -------—- m on oooo in mo in mm »-o in * 0 'mio omo cm oj ui cm oj nn in oi ~ - na: m in oi in nn oj-n n nvo oi n oi «: 6 8 Λ Λ Λ Λ Λ Λ a A A'0

tic § ?1 S § J rj_ m oi ov ^ ^ ^ °Ltic §? 1 S § J rj_ m oi ov ^ ^ ^ ° L

•coil A W A “' 101 ""β η Λ n H* 2 £ ^ n: Λ m[ /N_• coil A W A “'101" "β η Λ n H * 2 £ ^ n: Λ m [/ N_

-« ^VOVO in hA u-\ K\ vd *C- «^ VOVO in hA u- \ K \ vd * C

Cl ιλ ψ, ·» H VD H Ον (Λ C\ *» » Λ >( IP fti ryj invn ·· r-4 • O 0 in KV r~\ τ*> K\ Γ-1 K\r-C K\ rH ^ ια ϋ > ^_____Cl ιλ ψ, · »H VD H Ον (Λ C \ *» »Λ> (IP fti ryj invn ·· r-4 • O 0 in KV r ~ \ τ *> K \ Γ-1 K \ rC K \ rH ^ ια ϋ> ^ _____

Ji i n. °1 -* » « ~ 'w ? Ä S' Ä « . n n "N »“ ^ A o o cT a- o" o” o" o o ° in < o ·"& a υ « to oi u |g4. M to r~iO ΛΗΙΝΗΟΝΡ·*»^ MQ (/ h mi» r*· «^. r^vovo m vo c* »h *h » _______________ li 68394 , 53 * ~ö £ >-----:-------------Ji i n. ° 1 - * »« ~ 'w? Ä S 'Ä «. n n "N» “^ A o o cT a- o" o ”o" o o ° in <o · "& a υ« to oi u | g4. M to r ~ iO ΛΗΙΝΗΟΝΡ · * »^ MQ (/ h mi» r * · «^. R ^ vovo m vo c *» h * h »_______________ li 68394, 53 * ~ ö £> -----: -------------

-S S-S S

4-> to -r ® , § cv ^ ^ ° o o o o o σ o4-> to -r ®, § cv ^ ^ ° o o o o o σ o

Vj^^rtrtrtrtrt—I r-t -i” rt- ,-ϊ"Vj ^^ rtrtrtrtrt — I r-t -i ”rt-, -ϊ"

3cO3CO

C -!J l J___________ •H Γ-H C I r- I - I ..I 1 " — 1 ... .........C -! J l J___________ • H Γ-H C I r- I - I ..I 1 "- 1 ... .........

V ·Η·γ 1’p n *r ,r 3 .sift s_ l s ^ S S< . o O O o' <0 |s| s- s- ^ ^ S· * ^ ^ 2* - K S » o , t- ΙΛ^ ιΑ rt m O O n rt f- rt rt O rt” ♦ c* H______· _ m ‘ 5 IA VO σ\ IA VO * , CT> ON ΟΊ — IA «_ .7 O - O »- »—CO CO Ov o ^ ’ «_ -— «—CM CM m w «. ·— rt VA V. —· «- ** 2 Jj K\ IA IA VO rt rt rt rt rt (Art h- t— IA rt • r· * ·*4 υ »a ? ______________ o Is £ $.s-s «- ζ. ?.»_» - s.V · Η · γ 1’p n * r, r 3 .sift s_ l s ^ S S <. o O O o '<0 | s | s- s- ^ ^ S · * ^ ^ 2 * - KS »o, t- ΙΛ ^ ιΑ rt m OO n rt f- rt rt O rt” ♦ c * H ______ · _ m '5 IA VO σ \ IA VO *, CT> ON ΟΊ - IA «_ .7 O - O» - »—CO CO Ov o ^ '« _ -— «—CM CM mw«. · - rt VA V. - · «- ** 2 Jj K \ IA IA VO rt rt rt rt rt (Art h- t— IA rt • r · * · * 4 υ» a? ______________ o Is £ $ .ss «- ζ.?.» _ »- s.

jj ^ ^ ^ ^ lArt rt ° rt rt kV m [- t— KV rt 3 -H (J ie »< ' 4J vi ^ .15. 5 Jj, _ Ά VO co in m ia vo vo vo n».jj ^ ^ ^ ^ lArt rt ° rt rt kV m [- t— KV rt 3 -H (J ie »<'4J vi ^ .15. 5 Jj, _ Ά VO co in m ia vo vo vo n».

n-Hrrt y _ 00 rt crv «»in *- ov O' O' '—’ 5 ‘2 "? *“ Ά _ rt rt CM IA ·> _ «_ rt rt m lAlA JTl . O 'v. rtfAlArtrtCMIArtfAlArt rt rt ^n-Hrrt y _ 00 rt crv «» in * - ov O 'O' '-' 5 '2 "? *“ Ά _ rt rt CM IA ·> _ «_ rt rt m LAlA JTl. O' v. rtfAlArtrtCMIArtfAlArt rt rt ^

Vi$ _-L3 —_ __ ' Il 3 : L f- -- * * K * -v rt s. s § ? £ rtj Λ ig ° ° ° ° *"1 O rtl O O rt O O o* o ° P rt in m in in' vo m in m vo _ _ P* .M fN 0> ON '·*- IA *- t*·-. θ'» O *— #- o (7\ CN ιΛ i o Q ·- *- A» CU C\J IA ►>»*—·-. rH U"\ «— *- Τ’Vi $ _-L3 —_ __ 'Il 3: L f- - * * K * -v rt s. S §? £ rtj Λ ig ° ° ° ° * "1 O rtl OO rt OO o * o ° P rt in m in in 'vo m in m vo _ _ P * .M fN 0> ON' · * - IA * - t * · -. Θ '»O * - # - o (7 \ CN ιΛ io Q · - * - A» CU C \ J IA ►> »* - · -. RH U" \ «- * - Τ'

Crt » θΝ»Κ\ r*ri\D O rl f^Nl^C©Crt »θΝ» Κ \ r * ri \ D O rl f ^ Nl ^ C ©

•H * · O• H * · O

G . ---« a) —" ;—-———- W rt Λ ® Ά IA IA * U- _ « SS rT h” o' s" ^ W- °- °- ® 1 <*. ” °G. --- «a) -"; —-———- W rt Λ ® Ά IA IA * U- _ «SS rT h” o 's "^ W- ° - ° - ® 1 <*. ”°

.2 ° ^ ^ * ° rt rt- ^ rt- kC d" rtT.2 ° ^ ^ * ° rt rt- ^ rt- kC d "rtT

§ ui ? j is s s s"'-s | f f «“ s" s S s » » V o* o >: *---—---- iS . o tn ^ 0 _ _ _ vo m W •^’lAwS'Lurj-'OjA'A IAIA« O I OJ rt|ACMrtCMvn !-?££i0Jr'J CM CM - A· - ?>|Λ .....- A Λ a W . ^ A K_ KK"" —Η0? ί i if «f Äf ? ?« Sf 5 « . . o 8 5·*· r' Λ ^ ^ 5 - - - g a - a k: r: ^ β o Λ ^ 4 /\ /, . I*. OM—· . _______ ..§ ui? j is s s s "'- s | f f« “s" s S s »» V o * o>: * ---—---- iS. o tn ^ 0 _ _ _ vo m W • ^ 'lAwS'Lurj-'OjA'A IAIA «OI OJ rt | ACMrtCMvn! -? ££ i0Jr'J CM CM - A · -?> | Λ .... .- A Λ a W. ^ A K_ KK "" —Η0? ί i if «f Äf? ? «Sf 5«. . o 8 5 · * · r 'Λ ^ ^ 5 - - - g a - a k: r: ^ β o Λ ^ 4 / \ /,. I *. OM— ·. _______ ..

* Λ 7 «A IA K\ « :- '<°1 ^ °L iC1 m.w|C o O "^VO ro rtUrfTr-J'W cm rt cc σν σν mv rt tr ^ M -1 rt rv o rt rt $ £ ^ ' J· ° O ^ rt C»___A O o S is 5- ^ ^ ^ ®L ^ S\ £ s* s> .« Ä li rt O 0.0 rt t*- O O O rT* ι-i* /* i· v r . n Γ:_ wo o OOOOOO0 ΙΛ «C .Λ-------- - - ------ X| 2 2 2 rt vo o vo * in rt rt » MVrtrt •>i IJ'rt rt m rt rt cm m cm cm »o m m m . m cm •S O φ ,. _______ &c4 68394 54 » δ ί ^——____ •S S yr . ---1 4-> w τ 0 C -'j I oooooooooo -f-’ OI'Vl . w- m. m- Γ- t— _ · W ,¾ I £ '·~Ι.. * (i; I )- . q +j i „--———------------ 'll ’iQ'-l n « ·» — "4 ·Η·ρΙ·«τ o o o q .* Λ 7 «A IA K \«: - '<° 1 ^ ° L iC1 mw | C o O "^ VO ro rtUrfTr-J'W cm rt cc σν σν mv rt tr ^ M -1 rt rv o rt rt $ £ ^ 'J · ° O ^ rt C »___ A O o S is 5- ^ ^ ^ ®L ^ S \ £ s * s>.« Ä li rt O 0.0 rt t * - OOO rT * ι-i * / * i · vr. n Γ: _ wo o OOOOOO0 ΙΛ «C .Λ -------- - - ------ X | 2 2 2 rt vo o vo * in rt rt» MVrtrt • > i IJ'rt rt m rt rt cm m cm cm »ommm. m cm • SO φ,. _______ & c4 68394 54» δ ί ^ ——____ • SS yr. --- 1 4-> w τ 0 C - 'j I oooooooooo -f-' OI'Vl. w- m. m- Γ- t— _ · W, ¾ I £ '· ~ Ι .. * (i; I) -. q + ji „--— ——------------ 'll' iQ'-ln «·» - "4 · Η · ρΙ ·« τ oooq.

1 Mi 2- · i i L^ggr ° ° ° ° <o1 Mi 2- · i i L ^ ggr ° ° ° ° <o

Sc £ o S oo O - m ^ ^ cs $ C* * o 2- 3- .7 *r „r a a s s s -c - * - * o>| f«* ____ V) S in ks " trr tv - -·**- * ί , ιλ (Λ tn os o o tn «n . _ ^ . h m mm miπ . .so m t- *i m .Sc £ o S oo O - m ^ ^ cs $ C * * o 2- 3- .7 * r „r a a s s s -c - * - * o> | f «* ____ V) S in ks" trr tv - - · ** - * ί, ιλ (Λ tn os o o tn «n. _ ^. h m mm miπ. .so m t- * i m.

# H ·*4 Ο υ n 3___J___· 5 "jf" -h „ m m us ϊλ · ,-v- ™ > Γ3. . ο ’ o\ o - c> o o m in w ύ °1 0,# H · * 4 Ο υ n 3 ___ J ___ · 5 "jf" -h „m m us ϊλ ·, -v- ™> Γ3. . ο 'o \ o - c> o o m in w ύ ° 1 0,

^ υ ^ r* O O OJ CM OJ Ή * in _>-* L^ υ ^ r * O O OJ CM OJ Ή * in _> - * L

C .Q £ ^ Ή .*°Ι ^ ^ ^ «n ^ “< VO '^ 'J* *H « f< o —S u «» ___ I !_ is»- s s s' s~' § s » ~ S’ »_ »- 5_ -.C .Q £ ^ Ή. * ° Ι ^ ^ ^ «n ^“ <VO '^' J * * H «f <o —S u« »___ I! _ Is» - sss 's ~' § s » ~ S '»_» - 5_ -.

- ^ , λ » - - i-. « - <C -H ^---;---—___________ Q +1 S' pm so os jt m io vo m en os “- »*· *» 00 Os cfs os OS m o >55 p >se ’ tTL_ — «- . w-t-.min — *—.*_.*— ^ > -d PS rH,~,00<p'0'.. t— . O m m O .- ^, λ »- - i-. «- <C -H ^ ---; ---—___________ Q +1 S 'pm so os jt m io vo m en os“ - »* · *» 00 Os cfs os OS mo> 55 p> se' tTL_ - «-. w-t-.min - * -. * _. * - ^> -d PS rH, ~, 00 <p'0 '.. t—. O m m O.

jjo S ' M . ----—.......—______ § I . *3 sX “2- ‘ °l m o m m m 'Ί ^ '"L 2 Ή 'UXOO.rn. ^Sii Oi <si o/ m . -jjo S 'M. ----—....... — ______ § I. * 3 sX “2- '° l m o m m m' Ί ^ '" L 2 Ή' UXOO.rn. ^ Sii Oi <si o / m. -

tf) ο .ίί^'Ο.ι^^ Htf) ο .ίί ^ 'Ο.ι ^^ H

a, .«2----£ Λ A_ g Λ m o % m % m O m m "V ^ ω "l> £ ° .¾ e . *- *- oi - oi o OI N h h “ h ™ - h uosO . o . o . m. . κι m k. m vo .a,. «2 ---- £ Λ A_ g Λ m o% m% m O m m" V ^ ω "l> £ ° .¾ e. * - * - oi - oi o OI N h h “h ™ - h uosO. o. o. m. κι m k. m vo.

I .JS-:-ώ_J_ Ή--m m -X ·· w.-inininooinminoinow m JO 0ΊΝ oD.CVICYNOOCgCXCSJintVO*'»'' CQ 31^7- m . . . mm. . . n .in\o ~ ;sg__λ . ΑΛΑ.· A .......Λ ^ Ο· Γ3 2£ ~ 1 ’ " 1 Μ~" 1 - — -->”· ιη J__-co in us i/s o O m in in m mo. ~I .JS -: - ώ_J_ Ή - m m -X ·· w.-inininooinminoinow m JO 0ΊΝ oD.CVICYNOOCgCXCSJintVO * '»' 'CQ 31 ^ 7- m. . . mm. . . n .in \ o ~; sg__λ. ΑΛΑ. · A ....... Λ ^ Ο · Γ3 2 £ ~ 1 '"1 Μ ~" 1 - - -> ”· ιη J __- co in us i / s o O m in in m mo. ~

5 7 N »oi oi oi o o oi oi oi oi oio ·- °L5 7 N »oi oi oi o o oi oi oi oi oi · - ° L

jii.o-... mm. . . . . in m n ..«ti ΑΛα·λΛΛΛλΛΛ o. n ------------'___‘__i ~ϊ^°: * S M I a £ a 5 a « % . " o.___Λ Λ Λ Λ ΑΛΛΑ X Ci* 1 _ ‘'i- ' K? S *0 Ά m ^ ^ 'Ι. £ . m m ο ί^Ι 5sii 2 2 οι in . Ό. _Γ· ir™ » . riTTt^-TT:— f; .ti o O'o- O o- a S «f °°- ®. « 5 ® rt t> «; 5 λ--—---- ^ ooo * ,§o| Ö öä^'”-··----------;- :-—-—--- v . 4! 5·5 68394 π--1-— Ο Ρ ^ 'S S ----:---:-— +-> (Λ *- O C * •M . o 2 ω x c d) Y*jii.o -... mm. . . . . in m n .. «ti ΑΛα · λΛΛΛλΛΛ o. n ------------'___’__ i ~ ϊ ^ °: * S M I a £ a 5 a «%. "o .___ Λ Λ Λ Λ ΑΛΛΑ X Ci * 1 _ '' i- 'K? S * 0 Ά m ^ ^' Ι. £. mm ο ί ^ Ι 5sii 2 2 οι in. Ό. _Γ · and ™» . riTTt ^ -TT: - f; .ti o O'o- O o- a S «f °° - ®.« 5 ® rt t> «; 5 λ --—---- ^ ooo *, § o | Ö öä ^ '”- ·· ----------; -: -—-—--- v. 4! 5 · 5 68394 π - 1-— Ο Ρ ^' SS - ---: ---: -— + -> (Λ * - OC * • M. O 2 ω xcd) Y *

—L-L

ς ^ j a__ •ri rl (i ) ' - 'ς ^ j a__ • ri rl (i) '-'

. rl* r f r- ΙΛ «f v »f V VN M VN VN VN. rl * r f r- ΙΛ «f v» f V VN M VN VN VN

'π] πι I jv O -H O Ή OOOOOOOOOO'π] πι I jv O -H O Ή OOOOOOOOOO

1 ν' n : L ° O rH O O Q O O O O O O O O O1 ν 'n: L ° O rH O O Q O O O O O O O O O

FT nSt ^ ~ — —FT nSt ^ ~ - -

^ ° ° O O O OOOOOOOOOO^ ° ° O O O OOOOOOOOOO

* U · *Λ C S· ih VO _ I— o CT. IA O _ rv f- m in O vn o O o o £ ^ Π o” JT cT o" o O o" r-t O ft ri rT~ ^ ..O,, n —~ ——- — c* U · * Λ C S · ih VO _ I— o CT. IA O _ rv f- m in O vn o O o o £ ^ Π o ”JT cT o" o O o "r-t O ft ri rT ~ ^ ..O ,, n - ~ ——- - c

n — «Λ ^ VO VA IA m IAn - «Λ ^ VO VA IA m IA

O * o y ^ o> [s. t*· Ον On on O O O On (Λ o *"* ‘>1 W *- — — ·— *- V. — «— — — — Λ l) | ^ H ^ H O O H H H »H r* K\ ri Γ"· U O S ' O «Λ ‘ --- 1 " ---------O * o y ^ o> [s. t * · Ον On is OOO On (Λ o * "* '> 1 W * - - - · - * - V. -« - - - - Λ l) | ^ H ^ HOOHHH »H r * K \ ri Γ "· UOS 'O« Λ' --- 1 "---------

Ö O lA U N VNÖ O lA U N VN

•H υ H 1' ff, ^ f. in o. ON o> o O 0 .0 ON oo K, -h m ON O ^ Ch Γ“ M* ^ *-*- — —· > — *° rj T" ?- _J*~ cp* ,-< * r?” r4 *-4 rH r* r-l Ί ^• H υ H 1 'ff, ^ f. In o. ON o> o O 0 .0 ON oo K, -hm ON O ^ Ch Γ “M * ^ * - * - - - ·> - * ° rj T"? - _J * ~ cp *, - <* r? " r4 * -4 rH r * r-l Ί ^

^ »rloHH Hh 'J^ »RloHH Hh 'J

-H U « _· _ I I f s- °- - 2- 2- 2- - » - s °L » - (Ö — ct ^ f' r- rv Λ κ\ h λ ►. h k K " •r-ι C H · *> · f ^ l- ^ -- gj < --<_ -· < -S tp .· ' · ~ ~—— —-—— ni O C m in Q -h; H ; ä> ° ° cv o O ocviAincmirvoor-HU «_ · _ II f s- ° - - 2- 2- 2- -» - s ° L »- (Ö - ct ^ f 'r- rv Λ κ \ h λ ►. Hk K" • r- ι CH · *> · f ^ l- ^ - gj <- <_ - · <-S tp. · '· ~ ~ —— —-—— ni OC m in Q -h; H; ä> ° ° cv o O ocviAincmirvoor

Λ DJ ^ O',-, " “ ’r- - «- _ _ _ _ w *_ — CVΛ DJ ^ O ', -, "“' r- - «- _ _ _ _ w * _ - CV

•5 lp *d H o Ή , *H n , i-i .r-l o D <-t O o rl rl — P > 6 V . >V<S -1 <d . —' · ui Omi _ 3 C 1 — 1----- S 5 ft h- f-vo »rv m m en ^'30, λ n vo LI o P\ : f~ m co vn co m co co o <r> PÄ “ P . r- _ ' r- ~ r _ f- _ r- 1) U O o ° O P CV o O r< O POP P P m » ' ui^____• 5 lp * d H o Ή, * H n, i-i .r-l o D <-t O o rl rl - P> 6 V. > V <S -1 <d. - '· ui Omi _ 3 C 1 - 1 ----- S 5 ft h- f-vo »rv mm en ^ '30, λ n vo LI o P \: f ~ m co vn co m co co o <r> PÄ “P. r- _ 'r- ~ r _ f- _ r- 1) U O o ° O P CV o O r <O POP P P m »' ui ^ ____

ffl Mffl M

•ri .hi fs_ vo m . «H<MOo Oo KN h-ΐΛΟ m O O O ON O ‘ C O n ir w -P W ** ·— ^ ·— — * <Γ· CD U ^ H KN .«» O OOr-lO»H.r-inHi-«n• ri .hi fs_ vo m. «H <MOo Oo KN h-ΐΛΟ m OOO ON O 'CO n and w -PW ** · - ^ · - - * <Γ · CD U ^ H KN.« »O OOr-lO» Hr-inHi- « of

•r| H• r | B

M · « m m <---------------- Π · νώ co· Λ Λ rv rv vo irv-A«^ £ ^7 °1 ,η- °- °L rT °- H- H*: «Γ er. °i- °1 ^ r S liiio h „ « vorvrv»Artt~rvHrvM · «mm <---------------- Π · νώ co · Λ Λ rv rv vo irv-A« ^ £ ^ 7 ° 1, η- ° - ° L rT ° - H- H *: «Γ er. ° i- ° 1 ^ r S liiio h „« vorvrv »Artt ~ rvHrv

ffl ΙΛ O Offl ΙΛ O O

o. o v.________________ vrv rv vo irv ΐ rt (Λ to UV m O vrv CV — WCO CTv Ov Ov CO CT.o. o v .________________ vrv rv vo irv ΐ rt (UV to UV m O vrv CV - WCO CTv Ov Ov CO CT.

4 1 *“ *— · ►· w _r- rl IA «_ r *· r— _ _ v. s: r-v p> <-( rv vo r rv rv.i-i.t~ rv rv <h r-r4 1 * “* - · ► · w _r- rl IA« _ r * · r— _ _ v. S: r-v p> <- (rv vo r rv rv.i-i.t ~ rv rv <h r-r

..HU..HU

o. e :; ____i_______ 'vrv r- cv vo va va J ^ σν h~_ W_ VA f-_0 Ov O' Ov o OV o O »o. e:; ____i_______ 'vrv r- cv vo va va J ^ σν h ~ _ W_ VA f-_0 Ov O' Ov o OV o O »

Cl V rH ή o Ή r^” O rH KvT r-Γ ctT” ^ rT rT ^ tl U> • r o» ______ * r,>‘o- S- 5- Tr 3- j. ^ o *L s ξ.Cl V rH ή o Ή r ^ ”O rH KvT r-Γ ctT” ^ rT rT ^ tl U> • r o »______ * r,>‘ o- S- 5- Tr 3- j. ^ o * L s ξ.

• o O »_ O ri n rH r4 rH m ,-T ^ to u r> - - ——— —— ------- --^ ^ ϊί' S ^ tf' co ά m un tr, w r<- f* ^ rH rS m m cg cv cv m m m °• o O »_ O ri n rH r4 rH m, -T ^ to ur> - - ——— —— ------- - ^ ^ ϊί 'S ^ tf' co ά m un tr, wr <- f * ^ rH rS mm cg cv cv mmm °

Il 41 *· *- **" — ·· *· — —· —. — *··*· vi h O o O ° O o , O O O O O O O O'"* • O Γ; ΙΛ < O -—--- — ......... —------ - - — ._..._ λ n υ υ *Γ .. V tO r> Ο Γ* »A "l Π V Η Μ ΟΙΙΛΓΝΙΟ • rl Q) Η Η Η Η Η φ «7 ^ •H O W, §c£L----;--- 68394 56 ~6 fj IT________ ’ ‘5 Φ ·<-! · ·,·.· Μ W I ' O C i* 4J O * V) X c <U v—Il 41 * · * - ** "- ·· * · - - · -. - * ·· * · vi h O o O ° O o, O O O O O O O O '" * • O Γ; ΙΛ <O -—--- - ......... —------ - - - ._..._ λ n υ υ * Γ .. V tO r> Ο Γ * » A "l Π V Η Μ ΟΙΙΛΓΝΙΟ • rl Q) Η Η Η Η Η φ« 7 ^ • HOW, §c £ L ----; --- 68394 56 ~ 6 fj IT________ '' 5 Φ · <-! · ·, ·. · Μ WI 'OC i * 4J O * V) X c <U v—

rJcvl_LrJcvl_L

q pi <------ __________ L/ .q j-5 !·«- t » nl mii’r1 o o ^ o o o ^ >-4 *h fhq pi <------ __________ L / .q j-5! · «- t» nl mii’r1 o o ^ o o o ^> -4 * h fh

' ϊ;!Γ O O O O O O O ^ ^ ^ Ή -4 O O O O'ϊ;! Γ O O O O O O O ^ ^ ^ Ή -4 O O O O

vX* Q ftf.v oooooooooooo^oo OvX * Q ftf.v oooooooooooo o oo O

l . ^l. ^

"J"J

4J4J

c rj cn σι uvm σι σι σιc rj cn σι uvm σι σι σι

j! <n ooooicioioaocoeo CP to \ö o\ cn σι Ij! <n ooooicioioaocoeo CP to \ ö o \ cn σι I

(-* *H r-l V» ~ ' - , ,,, .........- . — — c m r\ o . σι %n ΙΛ f, .^(^ihoieioiiieiconnfiirttflirtioie %o _Π Λ v) ** **.*-·· w ** <"«« a *r #» J . r' >H Η η Η Π Π Π Γ- H <—* H rs Γ4 fX W"l σΐ i/l *P u <"j 2 ror>m\0^oie*-4i-ir-i κ> .....- — - __ _ A Λ <rt " """ ‘ ‘ 11 — S 5 „ Π -nm οσισίοισισιοησίνοιΛσισίνοβο ri r ^3- λμ *** "" *** ·*“ w N— »» *- #· a «# _ 'TTj . r4 Ο 'Hri^HcinriAr-IfNullNrNrNinr'· ^ ^ jK y (5 H Π ID <H VO \£> VO #-4 n g ____-——— - ..., ___- ^ λ λ _ « § . J „ . .(- * * H rl V »~ '-, ,,, .........-. - - cmr \ o. Σι% n ΙΛ f,. ^ (^ Ihoieioiiieiconnfiirttflirtioie% o _Π Λ v) * * **. * - ·· w ** <"« «a * r #» J. R '> H Η η Η Π Π Π Γ- H <- * H rs Γ4 fX W "l σΐ i / l * P u <"j 2 ror> m \ 0 ^ oie * -4i-ir-i κ> .....- - - __ _ A Λ <rt" "" "'' 11 - S 5„ Π -nm οσισίοισισιοησίνοιΛσισίνοβο ri r ^ 3- λμ *** "" *** · * “w N—» »* - # · a« # _ 'TTj. r4 Ο' Hri ^ HcinriAr-IfNullNrNrNinr '· ^ ^ jK y (5 H Π ID <H VO \ £> VO # -4 ng ____-——— - ..., ___- ^ λ λ _ «§. J„.

T"l ·Γ-( » Γ-^^ΌΟΝΟΟΟβΟίβΙΛίΛίΛσίΐΠίΛβίΛ r"| 'W' frt _-l «. ^ *· *“ **— ·*«.·*«,. *»·*.«»«- WWP»«_»*M> Μ» jjri , Λ ^ σι n a r· a m r* in <n in rs r*» a σι a <C tn <1 Cr-( ^ .-4 VO »O tD VO tO to r-4 »n (3 ζτι----—.. _ λ A Λ Λ o > ο . --------- 2 Ct J2 * S u*> m ιΛ 1Λ ιΛ «Λ r3yJ-nlÄ_u100er'0'®'o> 'eOcoe40>eoo» tn 1-4 -HS (X m | _ _ _ - — ·- - »· — — w - *> ,. .- *.T "l · Γ- (» Γ - ^^ ΌΟΝΟΟΟβΟίβΙΛίΛίΛσίΐΠίΛβίΛ r "| 'W' frt _-l«. ^ * · * “** - · *«. · * «,. *» · *. «» « - WWP »« _ »* M> Μ» jjri, Λ ^ σι nar · amr * in <n in rs r * »a σι a <C tn <1 Cr- (^.-4 VO» O tD VO tO to r-4 »n (3 ζτι ----— .. _ λ A Λ Λ o> ο. --------- 2 Ct J2 * S u *> m ιΛ 1Λ ιΛ« Λ r3yJ-nlÄ_u100er '0'®'o>' eOcoe40> eoo »tn 1-4 -HS (X m | _ _ _ - - · - -» · - - w - *>,. .- *.

3 G'—’ , . f? 2 ° *-* ^ <-ι.η,^ι r4 in m f* r- «n m ^ r-* ^4 g . .¾ ^ «n a»l---- ^ ^ ^_ tfl| : ' ~ " ' -- 2¾ h n in m ιΛ ΠΪ 1 0Λ o σι c\ o> σ\ σ> σι ιο ιλ vti atj m in σ\ on ο\ *ΓΛ I — ^ ·«· «Μ· m* μ . ’ Ρν* *· *· C ·ο \Λ νο νο *σ U7 νο3 G'— ',. f? 2 ° * - * ^ <-ι.η, ^ ι r4 in m f * r- «n m ^ r- * ^ 4 g. .¾ ^ «n a» l ---- ^ ^ ^ _ tfl | : '~ "' - 2¾ hn in m ιΛ ΠΪ 1 0Λ o σι c \ o> σ \ σ> σι ιο ιλ vti atj m in σ \ on ο \ * ΓΛ I - ^ ·« · «Μ · m * μ 'Ρν * * · * · C · ο \ Λ νο νο * σ U7 νο

(U _ϋ-ΐ1 ---—- — - -*» ___Α> A(U _ϋ-ΐ1 ---—- - - - * »___ Α> A

•Η . ~ ”* " “ -• Η. ~ ”*" “-

Li Μ h (n m m in t ΟΓίοσοισισ^σιςοίΛΐηΐΛίΛΝΠίησΝΟο <t> O <7> *— —* . ·— ·· W »· f ' k. ’ ^ mm· tm ·· «M »» «M «taLi Μ h (n m m in t ΟΓίοσοισισ ^ σιςοίΛΐηΐΛίΛΝΠίησΝΟο <t> O <7> * - - *. · - ·· W »· f 'k.’ ^ Mm · tm ·· «M» »« M «ta

Ai --<»-<*-<p-<r-inrir^*<NfNfNfNpsiiNnr* ^ ra »cl Oso\ov0i^}<^Ai - <»- <* - <p- <r-inrir ^ * <NfNfNfNpsiiNnr * ^ ra» cl Oso \ ov0i ^} <^

CP lii < ..... - - - - A A _A ACP lii <..... - - - - A A _A A

CT> ΓΝ * lCT> ΓΝ * l

yi ΟΐίΟΙΟΟΟΟίΟΙΟΐΐΛίΟιΛίΛΐΛίΛβΟΟ CDyi ΟΐίΟΙΟΟΟΟίΟΙΟΐΐΛίΟιΛίΛΐΛίΛβΟΟ CD

»V«3: **· ^ ^ ·- Ψ» m* ~ m — ·- «.»V« 3: ** · ^ ^ · - Ψ »m * ~ m - · -«.

uicj(jr1l°u,,'r^fn,nrr>rN^rviN»No<ir*>r» h>uicj (jr1l ° u ,, 'r ^ fn, nrr> rN ^ rviN »No <ir *> r» h>

ί\ Π T ^H·-» \OSDSO NONONCί \ Π T ^ H · - »\ OSDSO NONONC

. .. - ... "'" ’ - ^ A Λ ΛΑ & rA *>. .. - ... "'"' - ^ A Λ ΛΑ & rA *>

fQ f ·- OS βο 9ΐ<ΛΟΐ(ΛιΛΐηΐηΐΛΐΛ|ΛίΐΟΟ COfQ f · - OS βο 9ΐ <ΛΟΐ (ΛιΛΐηΐηΐΛΐΛ | ΛίΐΟΟ CO

μ jj· ^ *“ A »· *w »-· ·> ·· r* ·»<«#· ^ w ,.,<0 ^ e* ^ n n n in in γν in a a · a iμ jj · ^ * “A» · * w »- · ·> ·· r * ·» <«# · ^ w,., <0 ^ e * ^ n n n in in γν in a a · a i

i\, r *' IDlDlDl^lDlDi \, r * 'IDlDlDl ^ lDlD

--- - - - A AA--- - - - A AA

, «Λ σι ,: ^ ^ öl Cl Cl ci Cl ΙΛ.ΙΛ 4Λ ΙΛ-m σι οο σι u> *" — — ^ r- • ς O,----------* Ä t ΐ ^ iHLifJl’ »n - -55-j;- ,, °οοσιοισ>(τ,(ηιΛοιηιηιησισι«Λ il fr H ^ H n H H n H ^ *-4~ «N «N 4M Π r-ι rl t Q U m toniouiic t.) υ > --——--—— - A n·_______ ' mmm ϊ, r m o o <n^ tn tn to to to tn vt> r> o o o r-^” f» ΓΊ m r-4* r-Τ’ r-T", «Λ σι,: ^ ^ öl Cl Cl ci Cl ΙΛ.ΙΛ 4Λ ΙΛ-m σι οο σι u> *" - - ^ r- • ς O, ---------- * Ä t ΐ ^ iHLifJl '»n - -55-j; - ,, ° οοσιοισ> (τ, (ηιΛοιηιηιησισι« Λ il fr H ^ H n HH n H ^ * -4 ~ «N« N 4M Π r-ι rl t QU m toniouiic t.) υ> --——--—— - A n · _______ 'mmm ϊ, rmoo <n ^ tn tn to to to tn vt> r> ooo r- ^ ”f» ΓΊ m r-4 * r-Τ 'rT "

. n r. * A. n r. * A

Wl < n -—------—---—----- 4? . I ·< o .^,U/v r- to tn o r4 tM rt ro o r-l »r m m to r- §0w 'r ^ a m m m r- f> r- r- r· to to to jS öj^ ~ : :-- s 68394 57 TTl ( : “ ~] aJ cu -·- 1 H in v .o .Wl <n -—------—---—----- 4? . I · <o. ^, U / v r- to tn o r4 tM rt ro o rl »rmm to r- §0w 'r ^ ammm r- f> r- r- r · to to to jS öj ^ ~: : - s 68394 57 TTl (: “~] aJ cu - · - 1 H in v .o.

o c * . Io c *. I

H O? h · -IH O? h · -I

in M t Iin M t I

(D I(D I

P e Li______ ' ·ίϊ h(1J H Z *P e Li______ '· ίϊ h (1J H Z *

k -H-rli-r o M O O Mk -H-rli-r o M O O M

05 0)yr05 0) yr

(-£3 0 0 0 0 ‘ I(- £ 3 0 0 0 0 ‘I

Is2¾_____ —'—< · ^Is2¾ _____ —'— <· ^

u Iu I

c | ^ Ä « λ λ O) O 1c | ^ Ä «λ λ O) O 1

σ\ o o o °cN -tn I Iσ \ o o o ° cN -tn I I

M W «· - ^ - * »-i Ln fNM W «· - ^ - *» -i Ln fN

• σ\ Λ ^ H H I• σ \ Λ ^ H H I

H IH I

1. .......... ..... ' ------ — -- I1. .......... ..... '------ - - I

Ifl cIfl c

•3 , . I• 3,. I

o . ^ (*) * 1o. ^ (*) * 1

*χ> ^ ° coin *-i I I* χ> ^ ° coin * -i I I

.Q ΙΛ — ~ ·— ·· vo I.Q ΙΛ - ~ · - ·· vo I

ifH’rtlfl 1/1 H Π H 1ifH’rtlfl 1/1 H Π H 1

Q U «i ti «h _· ____ IQ U «i ti« h _ · ____ I

S l : I ' 1 •h · 5 λ t> u m in iS l: I '1 • h · 5 λ t> u m in i

Hr^^OU>cnCvOU)tn(SOOHr ^^ OU> cnCvOU) tn (SOO

C XJfN *“ — — — ** *_* *-00 IC XJfN * “- - - ** * _ * * -00 I

.1 »Λ r-4 rH W m <*7 U"l IA |.1 »Λ r-4 rH W m <* 7 U" l IA |

U (fl H H H · Ή (N IU (fl H H H · Ή (N I

9 —---:- ~ | s. .·9 —---: - ~ | s. ·

£3 ·η v _ * I£ 3 · η v _ * I

P coOvoooooenny-tN noP coOvoooooenny-tN no

| <*2 3 s” ^ ^ " n~3 ff g rt I| <* 2 3 s ”^ ^" n ~ 3 ff g rt I

—' (Tl »H · ————— 1 ' “l- '(Tl »H · ————— 1'“ l

H g CH g C

< ιη\ ϊ ω .<ιη \ ϊ ω.

π3 ζΤ1 -1 enon c-> o o m o\ o* Iπ3 ζΤ1 -1 enon c-> o o m o \ o * I

0 > p I. μ° ------ w _ o y U . >(N πμμμογτ^'- ΙΙ ,, ξ iwftU ' ^ . j0> p I. μ ° ------ w _ o y U. > (N πμμμογτ ^ '- ΙΙ ,, ξ iwftU' ^. J

rH -H § r m ru ~ ' ~~ ——— JrH -H § r m ru ~ '~~ ——— J

r-f H w , rl IN Ir-f H w, rl IN I

' 2 nl I 0 <D m *|'2 nl I 0 <D m * |

r5 ^ Ν' I U "n ^ ^ CO Ο ΙΠ (β ^ Jr5 ^ Ν 'I U "n ^ ^ CO Ο ΙΠ (β ^ J

t* Π t O — «- *· w ~ || It * Π t O - «- * · w ~ || I

COW « o W> in rH Γ— Ή ’ ICOW «o W> in rH Γ— Ή’ I

(0 ” : ί: m m h_^ H H . __.__J(0 ”: ί: m m h_ ^ H H. __.__ J

-r-> ή Ί •HI. , δ*Η <N ' { 0 Λ *Λ m · .-r-> ή Ί • HI. , δ * Η <N '{0 Λ * Λ m ·.

; c>o*u5 ro σ> σ» ο Άοοςο I; c> o * u5 ro σ> σ »ο Άοοςο I

ΤΙ — *-W%,l| { M i (Q Ifl ' H H rl rl N Is· tO | $ m e ’ ” j -P --:-------------ΤΙ - * -W%, l | {M i (Q Ifl 'H H rl rl N Is · tO | $ m e ’” j -P -: -------------

N» ' tT <NN »'tT <N

fn O \ Ifn O \ I

ρΛ iuSvo Ό ^ co θ\ »ΛίΛνοΟΟ 1ρΛ iuSvo Ό ^ co θ \ »ΛίΛνοΟΟ 1

^ ,17 a' 17 - *· — - ·* ~ [i wOO I^, 17 a '17 - * · - - · * ~ [i wOO I

0* *0 m m U7 Γ- ^ n n 1/1 lO I0 * * 0 m m U7 Γ- ^ n n 1/1 lO I

f-\ rH _^ C7 jf- \ rH _ ^ C7 j

XX rH ——— — IXX rH ——— - I

(0 ) *Λ \£>(0) * Λ \ £>

U—OD <Ti CTi O O V] IU — OD <Ti CTi O O V] I

,.^η ^ to>n|jiNOO I,. ^ η ^ to> n | jiNOO I

a f v h m r> Η.**> .‘N'^CTvOO Ia f v h m r> Η. **> .’N ’^ CTvOO I

^ Λ vn m I^ Λ vn m I

is m «n m | i S "L "L *7. °l Ί-rn Ίο ois m «n m | i S "L" L * 7. ° l Ί-rn Ίο o

CcnrHrH<Hm»Hr*£ifSOO ICcnrHrH <Hm »Hr * £ ifSOO I

n: ex <-ί n r> vo^a^ tAin In: ex <-ί n r> vo ^ a ^ tAin I

———— /N I———— / N I

*h m _ , ti s. “ °~ ^ ° " ^ N § g* h m _, ti s. "° ~ ^ °" ^ N § g

irt l_ ,ΙΓ^,_ i—ir.r- i- ·. -- ,- _. - n _. _ . Iirt l_, ΙΓ ^, _ i — ir.r- i- ·. -, - _. - n _. _. I

3 Λ ui Ά Ό m — .1 4IJJ<T\ σι νΛ O UI “'O'rimo 1 vj··^ - ^ w m 13 Λ ui Ά Ό m - .1 4IJJ <T \ σι νΛ O UI “'O'rimo 1 vj ·· ^ - ^ w m 1

•aflMMOHOHM^i^rg I• aflMMOHOHM ^ i ^ rg I

I o < ui . m II o <ui. m I

^ r^Qjl «q υ ·^ r ^ Qjl «q υ ·

I h JJl aj cr« a> 'T r-4 o<^^rvnir> II h JJl aj cr «a> 'T r-4 o <^^ rvnir> I

'-h O (nvovovvDN-r^COojjcOCO j fl [-----—-1 53 68394'-h O (nvovovvDN-r ^ COojjcOCO j fl [-----—- 1 53 68394

Taulukko BTable B

Seerumin vaikutus bakteerien kasvua estävään tehoon MEK (mikrog/ml) ko. bakteerin suhteen S. Aureus ATCC s>558 E, Coli ATCC 8739Effect of serum on bacterial growth inhibitory potency MEK (micrograms / ml) for bacteria S. Aureus ATCC s> 558 E, Coli ATCC 8739

Esimerkin q% Kasvun 'ker- 0% h-0% Kasvun yhdiste seerumi seerumi nannainen seerumia seerumia kerrannainen · 793 0r2 5 7,8 ^2 5 ^2 22 0,25 5,9 16 0,5 5,9 8 . 33 0,125 1,95 16 0,25 5,9 18 26 0,125 1,95 16 0,5 7,8 15 24 0,125 1,95 16 ‘ 0f25 7,8 . 52 58 0,25 5,9 16 0,5 15,6 ‘52 3 0,59 5,12 8 0,78 25,0 52 ID 0,195 5,12 16 1,56 25^0 16 7 0,10 1,56 16 0,59 12,5 52 SC 0,10 5,12 52 0,78 25,0 ( 52 13. 0,25 51,2 128_ 1,0 51,2 52 11 °i 5 7,8 16 0,5 51,2 64Example q% Growth 'co- 0% h-0% Growth compound serum serum nannainen serum serum multiplier · 793 0r2 5 7.8 ^ 2 5 ^ 2 22 0.25 5.9 16 0.5 5.9 8. 33 0.125 1.95 16 0.25 5.9 18 26 0.125 1.95 16 0.5 7.8 15 24 0.125 1.95 16 ‘0f25 7.8. 52 58 0.25 5.9 16 0.5 15.6 '52 3 0.59 5.12 8 0.78 25.0 52 ID 0.195 5.12 16 1.56 25 ^ 0 16 7 0.10 1 , 56 16 0.59 12.5 52 SC 0.10 5.12 52 0.78 25.0 (52 13. 0.25 51.2 128_ 1.0 51.2 52 11 ° i 5 7.8 16 0.5 51.2 64

9C 0,5 7,8 16 1,0 62,5 SU9C 0.5 7.8 16 1.0 62.5 SU

29c 0,5 7,8 16 5,9 . 62,5 16 U 1C 0,2 5 7,8 52 1,0 62,5 su 83 0,78 6,25 8 0,78 6,25 8 84 3,12 12,5 4 1,56 6,.25 4 11 68394 &29c 0.5 7.8 16 5.9. 62.5 16 U 1C 0.2 5 7.8 52 1.0 62.5 su 83 0.78 6.25 8 0.78 6.25 8 84 3.12 12.5 4 1.56 6 ,. 25 4 11 68394 &

Taulukko CTable C

Värjäysteho ja syljen vaikutus hammasplakin estotehoonStaining power and the effect of saliva on dental plaque inhibition

Hantnasplakin estoteho 50 %:ssa Värjäyskont-Estokin n:o syljessä minimestokonsentraa- raatio (%) yhdiste_tl0 W -___ 27 0 , 05 24 N . 0,005 0,05 25 0,05 58 N* 0,005 0,05 59 0,05 56 0,1 0,05 3 0,1 0,05 4 N. 0,005 0,005 5C 0,051 0,005 6 0,005 13 0,005 14 0,1 0f 05 11 0,05 0,05 12 0,05 9C N. 0,005 0,05 10 0,005 0,05 44A 0,005 0,05 47 0,004 29C 0,004 50 0,004 51 0,004 49 0 ,,005 1. Ei bakteerinkasvua tällä konsentraatiolla, plakkia muodostui konsentraatiolla 0,005 %.Inhibitory potency of Hantnasplak in 50% Minimum inhibitory concentration (%) in the saliva of Staining Container Blocker compound_t10 W -___ 27 0, 05 24 N. 0.005 0.05 25 0.05 58 N * 0.005 0.05 59 0.05 56 0.1 0.05 3 0.1 0.05 4 N. 0.005 0.005 5C 0.051 0.005 6 0.005 13 0.005 14 0.1 0f 05 11 0.05 0.05 12 0.05 9C N. 0.005 0.05 10 0.005 0.05 44A 0.005 0.05 47 0.004 29C 0.004 50 0.004 51 0.004 49 0 ,, 005 1. No bacterial growth at this concentration, plaque formed at a concentration of 0.005%.

6060

Taulukko D 68394Table D 68394

Akuutti suun kautta myrkyllisyys (ALD^)Acute oral toxicity (ALD ^)

Annos mg/kg KuolleisuusDose mg / kg Mortality

Esimerkin Liuos tai kokonais- n:o yhdiste suspensio ainesta 1 vrk 7 vrk 23 Vesiliuos 125 0/3 0/3 250 0/3 0/3 500 1/3 1/3 1000 3/3 3/3 7 vrk.- AUJS0 = 625 mj/ki; 26 suspensio 125 O/1 0/3 1 %:ssa GTissä1 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 0/3 0/3 7 vrk.· ALT>50 = >1000 n^/k-j 27 Vesiliuos 125 0/3 1/3-' 250 0/3 0/3 500 1/3 1/3 1000 . 1/3 3/3 7 vrk.f AID20 ~ 250 n^/ka <: 24 Suspensio 125 0/3 . 0/3 1 %:ssa GT:ssä 250 0/3 ’ 0/3 500 0/3 1/3 1000 0/3 0/3 7 vrk. ' .\LDeg = >1000 ra»/k« 25 Vesiliuos 250 1/3 1/3 500 1/3 1/3 1000 .3/3 3/3 · 7 vrk. - au) a 50Q n?i/v.g · 3 Suspensio 125 0/3 0/3 1 %:ssa GT:ssä 250 0/3 0/3 500 0/3 1/3 1000 1/3 1/3 7 vrk., aLO 0 = 1000 03/1¾ 4 Suspensio 125 0/3 0/3 1 %:ssa GT:ssä 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 0/3 0/3Example Solution or total No. compound suspension of substance 1 day 7 days 23 Aqueous solution 125 0/3 0/3 250 0/3 0/3 500 1/3 1/3 1000 3/3 3/3 7 days.- AUJS0 = 625 mj / ki; 26 suspension 125 O / 1 0/3 in 1% GT1 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 0/3 0/3 7 days · ALT> 50 => 1000 n ^ / kj 27 Aqueous solution 125 0/3 1 / 3- '250 0/3 0/3 500 1/3 1/3 1000. 1/3 3/3 7 days.f AID20 ~ 250 n ^ / ka <: 24 Suspension 125 0/3. 0/3 in 1% GT 250 0/3 ’0/3 500 0/3 1/3 1000 0/3 0/3 7 days. '. \ LDeg => 1000 ra »/ k« 25 Aqueous solution 250 1/3 1/3 500 1/3 1/3 1000 .3 / 3 3/3 · 7 days. - au) a 50Q n / a · 3 Suspension 125 0/3 0/3 in 1% GT 250 0/3 0/3 500 0/3 1/3 1000 1/3 1/3 7 days ., aLO 0 = 1000 03 / 1¾ 4 Suspension 125 0/3 0/3 in 1% GT 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 0/3 0/3

7 vrk. - AL’J50 = >1000 nvj/kG7 days. - AL'J50 => 1000 nvj / kG

2 Suspensio :___ 1 %:ssa GT:ssä ^/3 250 0/3 2/3 500 0/3 0/3 1000 0/3 1/32 Suspension: ___ in 1% GT GT / 3 250 0/3 2/3 500 0/3 0/3 1000 0/3 1/3

7 vrk. - ALD,.q ö 1000 nj/l-.R7 days. - ALD, .q ö 1000 nj / l-.R

8 Vesiliuos 125 0/3 0/3 250 1/3 1/3 500 2/3 3/3 1000 3/3 3/3 7 vrk. ALD50 (jatkuu) 11 61 683948 Aqueous solution 125 0/3 0/3 250 1/3 1/3 500 2/3 3/3 1000 3/3 3/3 7 days. ALD50 (continued) 11 61 68394

Taulukko D (jatkuu)Table D (continued)

Akuutti suun kautta myrkyllisyys (ALD^q)Acute oral toxicity (ALD ^ q)

Annos mg/kg KuolleisuusDose mg / kg Mortality

Esimerkin Liuos tai kokonais- n:o yhdiste suspensio ainesta 1 vrk 7 vrk 5C Suspensio 12b 0/3 0/3 1 %:ssa GT:ssä 2bU U/J 0/3 500 0/3 0/3 1000 1/3 1/3 7 vrk./ AID^q - >1000 mg/kg 6 Vesiliuos 12b 1/3 1/3 250 0/3 1/3 500 2/3 2/3 1000 3/3 3/3Example Solution or Total No. Compound Suspension of Material 1 Day 7 Days 5C Suspension 12b 0/3 0/3 in 1% GT 2bU U / J 0/3 500 0/3 0/3 1000 1/3 1 / 3 7 days / AID ^ q -> 1000 mg / kg 6 Aqueous solution 12b 1/3 1/3 250 0/3 1/3 500 2/3 2/3 1000 3/3 3/3

7 vrk. - aLD50 = 315 mf>/kC7 days. - aLD50 = 315 mf> / kC

ID Suspensio 12 b 0/3 0/3 1 %:ssa GT:ssä 250 0/3 0/3 500 1/3 l / *3 10UU 2/3 2/3 7 vrk alU q = 750 mg/kg 11 Suspensio 12b 0/3 0/3 1 %:ssa GT:ssä 2 50 0/3 0/3 500 . 0/3 1/3 1000 0/3 0/3 7 vrk. ALU ^ = >1000 mg/kg 12 Vesiliuos 125 0/3 0/3.ID Suspension 12 b 0/3 0/3 in 1% GT 250 0/3 0/3 500 1/3 l / * 3 10UU 2/3 2/3 7 days alU q = 750 mg / kg 11 Suspension 12b 0/3 0/3 in 1% GT 2 50 0/3 0/3 500. 0/3 1/3 1000 0/3 0/3 7 days. ALU ^ => 1000 mg / kg 12 Aqueous solution 125 0/3 0/3.

250 0/3 0/3 500 1/3 1/3 1000 2/3 2/3 7 vrk · ALD ^ = 750 mg/kg 9C Suspensio 12b 0/3 0/3 1 %:ssa GTrssä 250 0/3 0/3 500 . 0/3 0/3 1000 0/3 0/3 7 Vfk ALU^q c mg/kg 10 Vesiliuos 125 0/3 0/3 250 0/3 0/3 500 . 0/3 0/3 1000 0/3 0/3 7 vrk. · /vlD30 = >1000 mg/kg (jatkuu) 68394 62250 0/3 0/3 500 1/3 1/3 1000 2/3 2/3 7 days · ALD ^ = 750 mg / kg 9C Suspension 12b 0/3 0/3 in 1% GTr 250 0/3 0 / 3,500. 0/3 0/3 1000 0/3 0/3 7 Vfk ALU ^ q c mg / kg 10 Aqueous solution 125 0/3 0/3 250 0/3 0/3 500. 0/3 0/3 1000 0/3 0/3 7 days. · / VlD30 => 1000 mg / kg (continued) 68394 62

Taulukko D (3atkuu)Table D (3continued)

Akuutti suun kautta myrkyllisyys (ALD^g)Acute oral toxicity (ALD ^ g)

Annos mg/kg KuolleisuusDose mg / kg Mortality

Esimerkin Liuos tai kokonais- n:o yhdiste suspensio ai.nesta.__ 1 vrk 7 ^ 58 Suspensio 125 0/3 0/3 1 %:ssa GT:ssä 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 0/3 0/3 7 vrk.. ALU^q = >1000 mp/kp 59 Vesiliuos 125 0/3 0/3 250 0/3 0/3 500 1/3 2/3 1000 1/3 1/3 7 vrk. , ALD50 = 750 :ng/kg 56 Suspensio 125 0/3 0/3 1 %:ssa GT:ssä 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 1/3 1/3.Example Solution or Total No. Compound suspension ai.nesta .__ 1 day 7 ^ 58 Suspension 125 0/3 0/3 in 1% GT 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 0/3 0/3 7 days .. ALU ^ q => 1000 sec / kp 59 Aqueous solution 125 0/3 0/3 250 0/3 0/3 500 1/3 2/3 1000 1/3 1/3 7 d. , ALD50 = 750 ng / kg 56 Suspension 125 0/3 0/3 in 1% GT 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 1/3 1/3.

7 vrk. - ALD^0 = >1000 mg/kg * l1* Suspensio 125 0/3 0/3 1 %:ssa GT:ssä 250 0/3 0/3 500 ‘ 0/3 0/3 1000 0/3 1/3 7 vrk ALD^q = >1000 mg/kg7 days. - ALD ^ 0 => 1000 mg / kg * l1 * Suspension 125 0/3 0/3 in 1% GT 250 0/3 0/3 500 '0/3 0/3 1000 0/3 1/3 7 days ALD ^ q => 1000 mg / kg

Suspensio 125 0/3 0/3 1 %:ssa GT:ssä 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 0/3 0/3 7 vrk. ' = >1000 mg/kp 29C Suspensio 125 0/3 0/3 1 %:ssa GT:ssä 250 0/3 0/3 500 0/-3 0/3 1000 0/3 0/3 7 vrk. = >1000 mg/kg »1C Suspensio m 1 »Tssa GT:ssä 500 0/3 0/3 1000 0/3 0/3 7 vrk. /,LUrn = >1000 mp/kp 50 GT = traganttikumiSuspension 125 0/3 0/3 in 1% GT 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 0/3 0/3 7 days. '=> 1000 mg / bp 29C Suspension 125 0/3 0/3 in 1% GT 250 0/3 0/3 500 0 / -3 0/3 1000 0/3 0/3 7 days. => 1000 mg / kg »1C Suspension m 1» Tssa in GT 500 0/3 0/3 1000 0/3 0/3 7 days. /, LUrn => 1000 sec / kp 50 GT = tragacanth

Claims (5)

63 6 8 3 9 463 6 8 3 9 4 1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bis-pyridiniumalkaanien ja bis-pyridiniumksyleenien 5 valmistamiseksi, joilla on kaava I,An analogous process for the preparation of therapeutically useful bis-pyridinium alkanes and bis-pyridinium xylenes of formula I, 1 A 1 (I) RNH-C N - Y - N ) NHR _ _ m _ _ n jossa Y on 4-18 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä, joka erottaa toisistaan molemmat 4-(R-NH)-1-pyridinyyliryh-15 mät 4-18 hiiliatomilla; ja R on 6-18 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, sykloheksyyli tai fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella halogeenilla; tai Y on -,-φ'"'' (Q»v R on vety, suora tai haarautunut, 1-18 hiiliatomia sisäl-25 tävä alkyyliryhmä tai bentsyyli; Q on metyyli tai kloori; ja v on kokonaisluku 0-4, ja A on anioni; m on 1 tai 3; n on 1 tai 2; x on 1, 2 tai 3 ja (m)·(2) = (n)·(x), tunnettu siitä, että kaksi moolia 4-(R-amino)pyridiiniä, jolla on kaava III 30 RNH-// N w 35 saatetaan reagoimaan yhden moolin kanssa disubstituoitua al-kaania, jolla on kaava IV, 64 6 8 3 9 4 z - ϊ ' Z IV tai yhden moolin kanssa <*.,σ(/' “disubstituoitua ksyleeniä, 5 jolla on kaava V Ctt2-Z Z-CH2 -V 10 (d)v jolloin kaavoissa IV ja V Z on kloori, bromi, jodi, metaani su1fonyyliaksi, etaanisulfonyylioksi, bentseenisulfonyy-lioksi tai p-tolueenisulfonyylioksi, A muodostuneessa kaavan I mukaisessa yhdisteessä vastaa Z:aa, ja haluttaessa 15 A korvataan toisella halutulla anionilla.1 A 1 (I) RNH-C N - Y - N) NHR _ _ m _ _ n wherein Y is an alkylene group having 4 to 18 carbon atoms separating the two 4- (R-NH) -1-pyridinyl groups 4 to 18 carbon atoms; and R is an alkyl group having 6 to 18 carbon atoms, cyclohexyl or phenyl substituted by one or two halogens; or Y is -, - φ '"' '(Q» v R is hydrogen, a straight or branched alkyl group having 1 to 18 carbon atoms or benzyl; Q is methyl or chlorine; and v is an integer from 0 to 4, and A is an anion, m is 1 or 3, n is 1 or 2, x is 1, 2 or 3 and (m) · (2) = (n) · (x), characterized in that two moles of 4- (R -amino) pyridine of formula III RNH - // N w 35 is reacted with one mole of a disubstituted alkane of formula IV, 64 6 8 3 9 4 z - ϊ 'Z IV or one mole <* ., σ (/ '“disubstituted xylene of formula V Ctt2-Z Z-CH2 -V 10 (d) v wherein IV and VZ are chlorine, bromine, iodine, methane to sulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy or p -toluenesulfonyloxy, A in the resulting compound of formula I corresponds to Z, and if desired 15 A is replaced by another desired anion. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan I mukaisessa yhdisteessä R on 7-9 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä. 68394 65Process according to Claim 1, characterized in that in the compound of the formula I R is an alkyl group having 7 to 9 carbon atoms. 68394 65 1. Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt användbara bis-pyridiniumalkaner och bis-pyridiniumxylener 5 med formeln I, - -1+2 Γ “J-x /T~^ ft(I) RNH-- Y - N ^ J-NHR A 10 - —™ L —n varvid Y är en alkylengrupp innehallande 4-18 kolatomer och separerar de tvä 4-(R-NH)-1-pyridinylgrupperna med 15 4-18 kolatomer; och R är en alkylgrupp innehallande 6-18 kolatomercyklohexyl eller fenyl substituerad med en eller tvä halogener; eller Y är --GT <i>v R är väte, en rakkedjad eller förgrenad alkylgrupp med 25 1-18 kolatomer eller bensyl; Q är metyl eller klor; och v är ett heltal 0-4; och A är en anjon, m är 1 eller 3, n är 1 eller 2, x är 1, 2 eller 3, och (m)·(2) = (n)·(x);kännetecknat därav, att tvä mol av en 4-(R-amino)pyridin med formeln 30 XII, RNH -< N \ —/ III omsättes med en mol av en disubstituerad alkan med formeln IV, 351. An analogous formulation of a therapeutically active bis-pyridinium alkane and bis-pyridinium xylener 5 with the formula I, - -1 + 2 Γ “Jx / T ~ ^ ft (I) RNH-- Y - N ^ J-NHR A 10 - - ™ L —n varvid Y är en alkylengroup having 4 to 18 cholatomers and a separate 4- (R-NH) -1-pyridinyl group having 4 to 18 cholatomers; and R is an alkyl group having 6 to 18 colatomercyclohexyl or phenyl substituents with or without halogen; ell Y är --GT <i> v R är väte, en rakkedjad eller förgrenad alkylgrupp med 25 1-18 kolatomer eller benzyl; Q is methyl or chlorine; och v är ett heltal 0-4; och A är en anjon, m är 1 eller 3, n är 1 eller 2, x är 1, 2 eller 3, och (m) · (2) = (n) · (x); kännetecknat därav, att tvä mol av en 4- (R-amino) pyridine of formula 30 XII, RNH - <N \ - / III is substituted with mol of disubstituted compounds of formula IV, 35