FI68225B - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV 6,7-BENZOMORFANDERIVAT VILKA AER ANVAENDBARA SOM ANALGETISKA MEDEL ANTAGONISTER FOER NAKOTISKA MEDEL OCH INHIBITORER FOER SEKRETION AV LUTEINISE RIGSHORMON - Google Patents

Description

6822568225

Menetelmä 6,7-bentsomorfaanijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia analgeettisina aineina, narkoottisten aineiden antagonisteina ja lutenisoivan hormonin eritvksen inhibiittoreina 5Process for the preparation of 6,7-benzomorphane derivatives useful as analgesics, narcotic antagonists and inhibitors of luthenizing hormone secretion 5

Jakamalla erotettu FI-hakemuksesta nro 803237Separated from FI Application No. 803237

Esillä oleva keksintö koskee 6,7-bentsomorfäänin uusia johdannaisia.The present invention relates to novel derivatives of 6,7-benzomorphane.

10 5-hydroksi- ja 2',5-dihydroksi-2-metyyli-6,7- bentsomorfaani samoin kuin ensiksi mainitun 5-asetoksi-ja 5-propionyylioksijohdannaiset sekä jälkimmäisen 2', 5-diasetoksijohdannaiset ovat tunnettuja, esim. J. Med. Chem. 13, 1223 (1970) ja J. Med. Chem. 20, 11, 1413-1419 (1988).5-Hydroxy and 2 ', 5-dihydroxy-2-methyl-6,7-benzomorphane as well as the 5-acetoxy and 5-propionyloxy derivatives of the former and the 2', 5-diacetoxy derivatives of the latter are known, e.g. J. Med . Chem. 13, 1223 (1970) and J. Med. Chem. 20, 11, 1413-1419 (1988).

15 Neljän näistä yhdisteistä sanotaan omaavan heikon analgeet-tisen aktiivisuuden, joka on alhaisempi kuin vastaavien 5-H johdannaisten aktiivisuus. Ilmoitetaan, että viidennellä yhdisteellä ei ole analgeettista aktiivisuutta.Four of these compounds are said to have poor analgesic activity, which is lower than that of the corresponding 5-H derivatives. The fifth compound is reported to have no analgesic activity.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti on nyt yllättäen 20 todettu, että tietyt 5-oksi-substituoidut bentsomorfaanit, joilla on tertiäärinen tai kvaternäärinen hiiliatomi 9-asemassa, omaavat arvokkaan farmakologisen aktiivisuuden, erityisesti analgeettisen ja narkoottisesti vastavaikut-teisen samoin kuin keltarauhashormonin eritystä ehkäise- 25 vän aktiivisuuden.In accordance with the present invention, it has now surprisingly been found that certain 5-oxy-substituted benzomorphans having a tertiary or quaternary carbon atom in the 9-position have valuable pharmacological activity, in particular analgesic and narcotic activity as well as inhibition of luteinizing hormone secretion. .

Keksintö koskee erityisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä, >V?<r· Ri ,o AA. \ " CH..The invention relates in particular to compounds of the formula I,> V? <R · Ri, o AA. \ "CH ..

0*3 35 joissa on valinnaisesti alkoksisubstituoitu alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, sykloalkyylialkyyli, alkenyylioksi-alkyyli, aralkyyli, aralkenyyli tai tetrahydrofuryylialkyyli 68225 tai valinnaisesti alkyyli-substituoitu furyylialkyyli tai isoksatsolyylialkyyli, R2 on vety tai metyyli, on vety, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, aralkyyli, 5 hydroksialkyyli tai alkoksialkyyli ja R^ on vety, hydroksi, alkoksi tai alkenyylioksi, lisäksi kaavan I mukaisissa yhdisteissä jokainen hydroksyy-liryhmä voidaan valinnaisesti asyloida.0 * 3 35 optionally having alkoxy-substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkylalkyl, alkenyloxyalkyl, aralkyl, aralkenyl or tetrahydrofurylalkyl 68225 or optionally alkyl-substituted furylalkyl or isoxynylalkyl, alkyl, hydrogen, alkyl, R 2 is hydrogen, alkyl, alkyl, or aralkyl, hydroxyalkyl or alkoxyalkyl and R 1 is hydrogen, hydroxy, alkoxy or alkenyloxy, in addition, in the compounds of formula I, each hydroxyl group may be optionally acylated.

Yllä määritelty R^ on edullisesti valinnaisesti alkok-10 si-substituoitu alkyyli, alkenyyli, alkynyyli tai syklo- alkyylialkyyli,aralkyyli, tai tetrahydrofuryylialkyyli tai valinnaisesti alkyyli-substituoitu furyylialkyyli. R^ on edullisesti vety, alkyyli, alkenyyli, hydroksialkyyli, aralkyyli tai alkoksialkyyli.R 1 as defined above is preferably optionally alkoxy-substituted alkyl, alkenyl, alkynyl or cycloalkylalkyl, aralkyl, or tetrahydrofurylalkyl or optionally alkyl-substituted furylalkyl. R 1 is preferably hydrogen, alkyl, alkenyl, hydroxyalkyl, aralkyl or alkoxyalkyl.

15 Kaavan I mukaisissa yhdisteissä tyydytetyt tai tyy- dyttymättömät hiilivetyketjut voivat olla haarautuneita tai suoraketjuisia ja sisältävät edullisesti korkeintaan kuusi hiiliatomia. Kaksoissidokset on erotettu bentsomorfaani-ytimestä vähintään kahdella hiiliatomilla. Sykloalkyyli-20 ryhmät sisältävät edullisesti korkeintaan kuusi hiiliatomia. Aryyli on edullisesti fenyyli.In the compounds of the formula I, the saturated or unsaturated hydrocarbon chains may be branched or straight-chain and preferably contain up to six carbon atoms. The double bonds are separated from the benzomorphan core by at least two carbon atoms. Cycloalkyl-20 groups preferably contain up to six carbon atoms. Aryl is preferably phenyl.

Alkyyli-, alkenyyli-, alkynyyli-, ja sykloalkyyli-alkyyliryhmät, kuten R^, voidaan substituoida, edullisesti mono- tai di-substituoida, vielä edullisemmin mono-substi-25 tuoida, alkoksilla. Alkoksi-substituentit on erotettu bent-somorfaaniytimestä vähintään kahdella hiiliatomilla. Asyyli-jäännökset ja R^tssä ovat edullisesti fysiologisesti hydrolysoituvia esterijäännöksiä.Alkyl, alkenyl, alkynyl, and cycloalkylalkyl groups, such as R 1, may be substituted, preferably mono- or di-substituted, more preferably mono-substituted, with alkoxy. The alkoxy substituents are separated from the Bent-somorphan core by at least two carbon atoms. The acyl residues and R 1 are preferably physiologically hydrolyzable ester residues.

Alifaattiset R^-ryhmät sisältävät edullisesti kor-30 keintaan kuusi hiiliatomia kokonaisuudessaan. Alifaattiset R^~ ja R^-ryhmät sisältävät edullisesti kuusi hiiliatomia, vielä edullisemmin neljä hiiliatomia kokonaisuudessaan. Ne R.j- ja R-j-ryhmien alifaattiset osat, jotka päättyvät aryyli-, sykloalkyyli- tai heterosykliseen ryhmään sisältävät edulli-35 sesti korkeintaan neljä, vielä edullisemmin kaksi, hiiliatomia.The aliphatic R 1 groups preferably contain up to six carbon atoms in total. The aliphatic R 1 and R 2 groups preferably contain six carbon atoms, more preferably four carbon atoms in total. The aliphatic moieties of the R 1 and R 2 groups terminating in an aryl, cycloalkyl or heterocyclic group preferably contain up to four, more preferably two, carbon atoms.

11 3 6822511 3 68225

Reessä pääteryhmän ollessa sykloalkyyli tai heterosykli-alifaattinen osa on edullisimmin metyleeni. R1-ryhmässä alkoksisubstituentit sisältävät edullisesti korkeintaan kolme, edullisemmin kaksi, hiiliatomia, metoksiryhmä on 5 edullisin. Alkyyli-substituentit furyylialkyyli- tai iso-ksatsolyylialkyyliryhmässä R^ ovat edullisesti metyyli ja mainitut ryhmät ovat edullisesti mono-substituoituja. Ryhmässä R^ alkoksisubstituentteina metoksi ja etoksi, erityisesti metoksi, ovat edullisia. Edullisia asyylijäännök-10 siä ovat fenyylialkanoyyli, jossa alkanoyyli-osassa on korkeintaan neljä hiiliatomia, alkanoyyli, jossa on korkeintaan neljä hiiliatomia ja nikotinoyyli, erityisesti bentsoyyli, asetyyli ja propionyyli.When the end group in the slurry is cycloalkyl or a heterocycle aliphatic moiety, it is most preferably methylene. In the R1 group, the alkoxy substituents preferably contain up to three, more preferably two, carbon atoms, with the methoxy group being most preferred. The alkyl substituents on the furylalkyl or isooxazolylalkyl group R 1 are preferably methyl and said groups are preferably mono-substituted. In the group R 1, the alkoxy substituents methoxy and ethoxy, especially methoxy, are preferred. Preferred acyl residues are phenylalkanoyl having up to four carbon atoms in the alkanoyl moiety, alkanoyl having up to four carbon atoms and nicotinoyl, especially benzoyl, acetyl and propionyl.

Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, jois-15 sa R^ on _g-alkyyli, C2_g~(alkoksialkyyli), jossa alkyyli-osa on valinnaisesti mono-substituoitu nietoksilla, Cg_g-alkenyyli, Cg_g-alkynyyli, C4_7~(sykloalkyylimetyyli), C4_7/"( 1 -hydroksisykloalkyyli) -metyyli/, (1 -metoksi- sykloalkyyli)-metyyli/, C7_^q-(fenyylialkyyli), C7_^q-20 (fenyylihydroksialkyyli), tetrahydrofuryylimetyyli tai fu-ryylimetyyli valinnaisesti rengas-substituoitu metyylillä, R2 on vety tai metyyli,Preferred compounds of formula I are those wherein R 1 is C 1-6 alkyl, C 2-8 alkoxyalkyl, wherein the alkyl moiety is optionally monosubstituted with nitro, C 1-8 alkenyl, C 1-8 alkynyl, C 4-7 cycloalkylmethyl, C 4-7 ("(1-hydroxycycloalkyl) methyl), (1-methoxycycloalkyl) methyl], C 7-8- (phenylalkyl), C 7-8-20 (phenylhydroxyalkyl), tetrahydrofurylmethyl or furylmethyl optionally ring-substituted with methyl , R 2 is hydrogen or methyl,

Rg on vety, _4~alkyyli, _4~hydroksialkyyli, Cg_4- alkenyyli, C^_4-alkynyyli tai C7_g-(fenyylialkyyli) ja 25 R^ on vety, hydroksi, C^_4~alkoksi tai C^_4-alkenyyli- oksi, lisäksi kaavan I mukaisissa yhdisteissä jokainen hydroksyy-liryhmä voidaan valinnaisesti asyloida.R 9 is hydrogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 hydroxyalkyl, C 1-4 alkenyl, C 1-4 alkynyl or C 7-8 (phenylalkyl) and R 8 is hydrogen, hydroxy, C 1-4 alkoxy or C 1-4 alkenyloxy, in addition, in the compounds of formula I, each hydroxyl group may be optionally acylated.

Kun kaavan I mukaisissa yhdisteissä R^ on alkyyli, 30 niin se on edullisesti metyyli, etyyli, n-propyyli, n-bu- tyyli, isobutyyli, sek-butyyli tai n-heksyyli, edullisemmin metyyli, etyyli tai n-butyyli ja edullisimmin metyyli.When R 1 in the compounds of formula I is alkyl, it is preferably methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or n-hexyl, more preferably methyl, ethyl or n-butyl and most preferably methyl .

Alkoksi-substituentit alifaattisessa jäännöksessä R^ ovat edullisesti 2-asemassa. Edullisia alkoksi-substituent-35 teja ovat metoksi ja etoksi, metoksi on edullisin.The alkoxy substituents in the aliphatic residue R 1 are preferably in the 2-position. Preferred alkoxy substituents are methoxy and ethoxy, with methoxy being most preferred.

4 682254,68225

Edullisia alkoksi-substituoituja -alkyyliryhmiä ovat 2-metoksietyyli, 2-metoksipropyyli, 2,3-dimetoksi-propyyli, 2-metoksibutyyli, 2-metoksi-2-metyylipropyyli, 2-metoksi-2-metyylibutyyli, 2-etoksietyyli ja 2-isopro-5 poksietyyli, erityisesti 2-metoksietyyli, 2-metoksipro-pyyli ja 2-metoksi-2-metyylipropyyli, aivan erityisesti 2- metoksi-2-metyylipropyyli.Preferred alkoxy-substituted alkyl groups include 2-methoxyethyl, 2-methoxypropyl, 2,3-dimethoxypropyl, 2-methoxybutyl, 2-methoxy-2-methylpropyl, 2-methoxy-2-methylbutyl, 2-ethoxyethyl and 2-isopropyl. -5-oxyethyl, especially 2-methoxyethyl, 2-methoxypropyl and 2-methoxy-2-methylpropyl, especially 2-methoxy-2-methylpropyl.

Kun on alkenyyli tai alkynyyli, niin se on edullisesti allyyli, 3-metyyli-2-butenyyli, propargyyli tai 10 3-butynyyli, edullisimmin 3-butynyyli. Kun R^ on syklo-alkyylimetyyli, niin se on edullisesti syklopropyylime-tyyli tai syklobutyylimetyyli.When alkenyl or alkynyl is preferably allyl, 3-methyl-2-butenyl, propargyl or 3-butynyl, most preferably 3-butynyl. When R 1 is cycloalkylmethyl, it is preferably cyclopropylmethyl or cyclobutylmethyl.

Kun R^ on (1-metoksisykloalkyyli)-metyyli, niin se on edullisesti (1-metoksisyklopropyyli)-, (1-metoksisyklo-15 butyyli)- tai (1-metoksisyklopentyyli)-metyyli, (1-metoksi syklopropyyli )- ja (1-metoksisyklobutyyli)-metyyli ovat edullisimmat.When R 1 is (1-methoxycycloalkyl) methyl, it is preferably (1-methoxycyclopropyl), (1-methoxycyclo-butyl) or (1-methoxycyclopentyl) methyl, (1-methoxycyclopropyl) and ( 1-methoxycyclobutyl) methyl are most preferred.

Kun R^ on fenyylialkyyli, niin se on edullisesti bentsyyli tai fenyyli. Kun R^ on tetrahydrofuryylimetyyli 20 tai furyvlimetyyli valinnaisesti rengas-substituoituna metyylillä, niin se on edullisesti tetrahydrofurfuryyli, fur-furyyli, 3-furyylimetyyli, 3-metyylifuryyli tai 2-metyyli- 3- furyylimetyyli, edullisemmin tetrahydrofurfuryyli, fur-furyyli ja 3-metyylifurfuryyli ja edullisimmin tetrahydro- 25 furfuryyli.When R 1 is phenylalkyl, it is preferably benzyl or phenyl. When R 1 is tetrahydrofurylmethyl or furylmethyl optionally ring-substituted with methyl, it is preferably tetrahydrofurfuryl, furfuryl, 3-furylmethyl, 3-methylfuryl or 2-methyl-3-furylmethyl, more preferably tetrahydrofurfuryl, furfuryl and 3-methylfuryl. and most preferably tetrahydrofurfuryl.

R2 voi olla vety tai metyyli. Edullisesti R2 on metyyli.R 2 may be hydrogen or methyl. Preferably R 2 is methyl.

R^ voi olla vety. Kun R^ on alkyyli, niin se on edullisesti metyyli, etyyli, n-propyyli tai n-butyyli, edulli-30 semmin metyyli tai etyyli. Kun R^ on hydroksialkyyli, niin se on edullisesti 3-hydroksipropyyli tai 2-hydroksibutyyli. Kun R^ on alkenyyli, niin se on edullisesti allyyli tai 2-butenyyli. Kun R^ on fenyylialkyyli, niin se on edullisesti bentsyyli. Kun R^O on hydroksi, se voidaan asyloida. 35 R^ on silloin edullisesti asetyyli, propionyyli tai bentso- yyli, edullisemmin asetyyli.R 2 may be hydrogen. When R 1 is alkyl, it is preferably methyl, ethyl, n-propyl or n-butyl, more preferably methyl or ethyl. When R 1 is hydroxyalkyl, it is preferably 3-hydroxypropyl or 2-hydroxybutyl. When R 1 is alkenyl, it is preferably allyl or 2-butenyl. When R 1 is phenylalkyl, it is preferably benzyl. When R 2 O is hydroxy, it can be acylated. R 1 is then preferably acetyl, propionyl or benzoyl, more preferably acetyl.

li 5 68225 R4 voi olla vety tai hydroksi. Kun on hydroksi, niin se voidaan asyloida. R^ on silloin edullisesti asetok-si, propionyylioksi tai bentsoyylioksi edullisemmin asetoksi. Kun R^ on alkoksi, niin se on edullisesti metoksi, etoksi 5 tai n-propyylioksi, edullisemmin metoksi. Kun R^ on alkenyy-lioksi, niin se on edullisesti allyylioksi.li 5 68225 R4 may be hydrogen or hydroxy. When hydroxy is present, it can be acylated. R 1 is then preferably acetoxy, propionyloxy or benzoyloxy, more preferably acetoxy. When R 1 is alkoxy, it is preferably methoxy, ethoxy or n-propyloxy, more preferably methoxy. When R 1 is alkenyloxy, it is preferably allyloxy.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ on muu kuin vety, ovat edullisia.Compounds of formula I in which R 1 is other than hydrogen are preferred.

Erityisen mielenkiintoisia kaavan I mukaisia yhdis-10 teitä ovat ne, joissa riippumattomina: 1) R1 on a) monoalkoksi-substituoitu alkyyli, erityisesti 2-hydroksi- tai 2-metoksialkyyli, b) alkenyyli tai alkynyyli, erityisesti alkynyyli, 15 erityisemmin 3-butynyyli, ja/tai c) (1-metoksisykloalkyyli)-metyyli, 2) R2 on metyyli.Particularly interesting compounds of formula I are those in which independently: 1) R 1 is a) monoalkoxy-substituted alkyl, in particular 2-hydroxy- or 2-methoxyalkyl, b) alkenyl or alkynyl, in particular alkynyl, in particular 3-butynyl , and / or c) (1-methoxycycloalkyl) methyl, 2) R 2 is methyl.

3) Rj on vety tai alkyyli, erityisesti vety, metyyli tai etyyli.3) R 1 is hydrogen or alkyl, especially hydrogen, methyl or ethyl.

20 4) R^ on hydroksi tai alkoksi, erityisesti hydroksi tai metoksi.4) R 1 is hydroxy or alkoxy, especially hydroxy or methoxy.

Edelleen edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 on metyyli ja R^ on hydroksi ja joissa: a) R1 on metyyli ja R^ on vety, metyyli, etyyli, n- 25 propyyli, allyyli tai 2-butenyyli, b) R^ on allyyli ja R^ on metyyli, c) R1 on 3-metyyli-2-butenyyli ja R^ on metyyli tai etyyli, d) R^ on syklopropyylimetyyli ja R^ on metyyli, 30 e) R^ on syklobutyylimetyyli ja R^ on vety, metyyli, etyyli, n-propyyli tai allyyli, f) R^ on 2-metoksipropyyli ja R^ on vety, metyyli, etyyli tai allyyli, g) R1 on 2-metoksi-2-metyylipropyyli ja R^ on vety, 35 metyyli tai etyyli, h) R^ on (1-metoksisyklopropyyli) -metyyli ja R^ on vety tai etyyli, 68225 i) R^ on (1-metoksisyklobutyyli)-metyyli ja R^ on etyyli, j) R^ on tetrahydrofurfuryyli ja on metyyli tai etyyli, erityisesti metyyli tai 5 k) R-^ on 3-butynyyli ja R^ on vety tai metyyli.Further preferred are compounds of formula I wherein R 2 is methyl and R 1 is hydroxy and wherein: a) R 1 is methyl and R 1 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, allyl or 2-butenyl; is allyl and R 1 is methyl, c) R 1 is 3-methyl-2-butenyl and R 1 is methyl or ethyl, d) R 1 is cyclopropylmethyl and R 2 is methyl, e) R 1 is cyclobutylmethyl and R 1 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl or allyl, f) R 1 is 2-methoxypropyl and R 1 is hydrogen, methyl, ethyl or allyl, g) R 1 is 2-methoxy-2-methylpropyl and R 1 is hydrogen, methyl or ethyl, h) R 1 is (1-methoxycyclopropyl) methyl and R 1 is hydrogen or ethyl, 68225 i) R 1 is (1-methoxycyclobutyl) methyl and R 1 is ethyl, j) R 2 is tetrahydrofurfuryl and is methyl or ethyl, especially methyl or 5 k) R 1 is 3-butynyl and R 1 is hydrogen or methyl.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla vapaiden emästen tai niiden happoadditiosuolojen muodossa, esimerkiksi suoloina mineraalihappojen, kuten kloorivedyn , bromivedyn tai rikkihapon kanssa, tai suoloina orgaanisten happojen, 10 kuten maleiini-, oksaali- tai viinihapon kanssa.The compounds of formula I may be in the form of free bases or their acid addition salts, for example as salts with mineral acids such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or sulfuric acid, or as salts with organic acids such as maleic, oxalic or tartaric acid.

Kyseessä olevan 6,7-bentsomorfäänin rengasjärjestelmä sisältää kaksi asymmetristä hiiliatomia ja sekä, kun R^ on vety, kolmannen asymmetrisen hiiliatomin Cg. Koska iminoetaanisilta atomien C. ja Cc välillä on kiinteästi cis-15 konf iguraatiossa (1,3-diaksiaalinen) , niin C-^ ja atomien ollessa ainoat asymmetriset keskukset, tulee olemaan ainoastaan yksi rasemaatti. Tämä rasemaatti voidaan hajottaa optisiksi isomeereiksi. Jos C^, C,- ja Cg ovat ainoat asymmetriset hiiliatomit, niin yhdisteet ovat kaksina diastereoiso-20 meereinä, joilla on eriävä konfiguraatio asemassa Cg. Mayn ehdottaman 5,9-dialkyyli-6,7-bentsomorfäänien nimistön mukaisesti /E.L. May, J. Org. Chem. 26, 188, 1621 (1961 )J, jos Cg metyyliryhmä on transasemassa iminoetaanisiltaan nähden ja siten cis-asemassa substituentin OR^ suhteen, niin iso-25 meeriä pidetään <X-isomeerinä. Jos Cg metyyliryhmä on cis-asemassa iminoetaanisiltaan nähden ja siten transasemassa OR^in suhteen, isomeeriä pidetään /3-isomeerinä. <£- ja /J-isomeerit voivat kumpikin olla kahdessa optisesti aktiivisessa muodossa, ts. vasemmalle ja oikealle kiertävinä enan-30 tiomeereinä. Nämä voidaan myös hajottaa erillisiksi isomeereiksi. Mahdollisten stereomeeristen muotojen määrä kasvaa luonnollisesti, jos muita asymmetrisiä keskuksia on läsnä sivuketjuissa, ts. N-substituentissa.The ring system of the 6,7-benzomorphane in question contains two asymmetric carbon atoms and, when R 1 is hydrogen, the third asymmetric carbon atom C 8. Since the iminoethane bridge between the atoms C. and Cc is solidly in the cis-15 configuration (1,3-diaxial), with C 1-4 and the atoms being the only asymmetric centers, there will be only one racemate. This racemate can be resolved into optical isomers. If C 1, C 1 and C 8 are the only asymmetric carbon atoms, then the compounds are in two diastereoisomers with a different configuration at the C 8 position. According to the nomenclature of 5,9-dialkyl-6,7-benzomorphans proposed by May / E.L. May, J. Org. Chem. 26, 188, 1621 (1961) J, if the C8 methyl group is in the trans position relative to the iminoethane bridge and thus in the cis position with respect to the substituent OR1, then the isomer is considered to be the <X isomer. If the C8 methyl group is in the cis position with respect to the iminoethane bridge and thus in the trans position with respect to OR1, the isomer is considered to be the β-isomer. The ε and β isomers may each be in two optically active forms, i.e., left and right circulating enan-30 thiomers. These can also be resolved into individual isomers. The number of possible stereomeric forms naturally increases if other asymmetric centers are present in the side chains, i.e. in the N-substituent.

On itsestään selvää, että keksinnön mukaiset kaaval-35 la I esitetyt yhdisteet käsittävät vapaa emäs- ja happoaddi-tiosuola-muotoja, samoin kuin niiden rasemaatteja ja erillisiä optisesti aktiivisia isomeerejä, esim. diastereomeeriset 7 68225 seokset, erilliset diastereomeerit, D,L-rasemaatit ja erilliset D- ja L-isomeerit. Kuitenkin farmakologisen aktiivisuuden kannalta vasemmalle kiertävät isomeerit ovat yleensä aktiivisempia.It is to be understood that the compounds of formula 35a I according to the invention comprise the free base and acid addition salt forms, as well as their racemates and the individual optically active isomers, e.g. diastereomeric mixtures 7,68225, the individual diastereomers, D, L-racemates. and separate D and L isomers. However, for pharmacological activity, levorotatory isomers are generally more active.

5 Esillä oleva keksintö koskee myös kaavan I mu kaisten yhdisteiden valmistusmenetelmää,- jossa A) pelkistetään kaavan III mukainen yhdiste, 10 N-CO-R*1 ^R2 {III) 15 0R3 jolloin R^11:11a on sellainen merkitys, että -CH^-R*11 on edellä määritelty ryhmä R1 ja R2“R4 ovat saK,at kuin edellä/ ja sen jälkeen haluttaessa suoritetaan yksi tai useampi 20 seuraavista vaiheista: B) kaavan I mukainen yhdiste, jossa RjO ja/tai R^ on hydroksiryhmä tai sisältää hydroksiryhmän, alkyloidaan; C) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^O tai R^ on alkenvy-25 lioksi, hydrataan; D) kaavan I mukainen yhdiste, jossa on alkenyyli, hyd-ratoidaan; E) suoritetaan eetterilohkaisu kaavan I mukaiselle yhdisteelle, jossa R·^, R^O ja/tai R^ on alkoksi tai sisältää 30 alkoksin; F) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^O ja/tai R^ on hydroksyyliryhmä tai sisältää hydroksyyliryhmän, asyloi-daan; G) kaavan I mukainen yhdiste, jossa r n -ia^tai R on 3' ' 4 35 asyylioksiryhmä tai sisältää asyylioksiryhmän, hydrolysoidaan tai sille suoritetaan pelkistävä lohkaisu; ja/tai 8 68225 H) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on hydroksyyli, de-hydroksyloidaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa on vety, ja tarvittaessa näin saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan happoadditiosuolakseen.The present invention also relates to a process for the preparation of compounds of formula I, in which A) a compound of formula III is reduced, N-CO-R * 1 ^ R2 (III) 15R3, wherein R ^ 11 has the meaning that - CH 2 -R * 11 is a group R 1 as defined above and R 2 "R 4 are as defined above / and then, if desired, one or more of the following steps are carried out: B) a compound of formula I in which R 10 and / or R 2 is a hydroxy group or contains a hydroxy group, alkylated; C) hydrogenating a compound of formula I wherein R 10 or R 2 is alkenvy-25; D) the compound of formula I having alkenyl is hydrated; E) performing ether cleavage on a compound of formula I wherein R 1, R 2 and / or R 2 is alkoxy or contains alkoxy; F) a compound of formula I in which R 1 O and / or R 2 is a hydroxyl group or contains a hydroxyl group is acylated; G) a compound of formula I wherein r n is - or R is a 3 '' 4 acyloxy group or contains an acyloxy group, is hydrolysed or subjected to reductive cleavage; and / or 8 68225 H) a compound of formula I wherein R 1 is hydroxyl is dehydroxylated to give a compound of formula I containing hydrogen and, if necessary, the compound of formula I thus obtained is converted into its acid addition salt.

5 On ymmärrettävä, että edellä esitetyt reaktiot ja välimuunnokset voidaan suorittaa missä tahansa sopivassa järjestyksessä. Reaktioiden (B)-(H) suoritustapoja kuvataan yksityiskohtaisemmin jäljempänä.It is to be understood that the above reactions and intermediates may be performed in any suitable order. The procedures for reactions (B) to (H) are described in more detail below.

Menetelmässä A pelkistys suoritetaan sopivasti 10 käyttämällä diboraania tai suuren pelkistyskapasiteetin omaavaa kompleksihydridiä, kuten litium-alumiinihydridiä. Hydridiä voidaan käyttää ekvimolaarisesti tai ylimääräisestä. Pelkistys suoritetaan edullisesti inertissä liuot-timessa, erityisesti tetrahydrofuraanissa, lämpötilassa 15 välillä 0°C - liuottimen kiehumapiste.In Method A, the reduction is conveniently performed using diborane or a high reduction capacity complex hydride such as lithium aluminum hydride. The hydride can be used equimolarly or in excess. The reduction is preferably carried out in an inert solvent, in particular tetrahydrofuran, at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent.

Tässä menetelmässä käytetyt kaavan III mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa antamalla kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R. on vety, reagoida kaavan VIIIThe starting materials of formula III used in this process can be prepared by reacting a compound of formula I wherein R is hydrogen with the compound of formula VIII.

^ II^ II

mukaisen asyylihalidin kanssa R. -CO-Hal (VIII), jossa II 1 20 R1 on sama kuin edellä ja Hai on halogeeni, edullisesti kloori, tai vastaavan karboksyylihappoanhydridin kanssa. Asylointi suoritetaan edullisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, erityisesti trimetyyliamiinin tai pyridii-nin. Sopivia liuottimia ovat esim. kloroformi, pyridiini 25 tai dimetyyliformamidi. Reaktiolämpötila on yleensä välillä 0°C - reaktioseoksen kiehumapiste. Jos asylointi suoritetaan käyttämällä karboksyylihappoanhydridiä orto-fosforihapon läsnäollessa, läsnäolevat hydroksyyliryhmät, kuten ja R^O asyloituvat, ilman asylointia 2-asemassa.with an acyl halide according to R. -CO-Hal (VIII), wherein II 1 R 1 is the same as above and Hal is halogen, preferably chlorine, or a corresponding carboxylic anhydride. The acylation is preferably carried out in the presence of an acid scavenger, in particular trimethylamine or pyridine. Suitable solvents are, for example, chloroform, pyridine or dimethylformamide. The reaction temperature is generally between 0 ° C and the boiling point of the reaction mixture. If the acylation is performed using a carboxylic acid anhydride in the presence of ortho-phosphoric acid, the hydroxyl groups present, such as and R 2 O, are acylated without acylation at the 2-position.

30 Kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan myös valmis taa antamalla kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R. on vety,reagoida kaavan R^ -CQ-OH (IX) yhdisteen, jossa R^ on sama kuin edellä, kanssa esim. disykloheksyylihiilidi-imidin läsnäollessa käyttämällä liuottimena edullisesti 35 kloroformia.Compounds of formula III may also be prepared by reacting a compound of formula I wherein R 1 is hydrogen with a compound of formula R 1 -CQ-OH (IX) wherein R 1 is the same as above, e.g. in the presence of dicyclohexyl carbonimide using preferably 35 chloroform as the solvent.

On selvää, että menetelmä A ei sovellu kaikille , Rj ja R4 substituenteille. Siten R*1 lähtöaineissa, esim.It is clear that method A is not suitable for all substituents, R 1 and R 4. Thus R * 1 in starting materials, e.g.

Il 68225 9 kaavan IX mukaisissa, joita käytetään kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistamiseen, ei saisi 'sisältää hydr-oksyyliryhmiä. Kaavan III mukaiset hydroksyyliryhmiä sisältävät yhdisteet noidaan kuitenkin valmistaa käyttämällä 5 vastaavia lähtöaineita, joissa hydroksyyliryhmä on kofvat-tu asyylioksilla ja hydrolysoimalla nämä saadussa tuotteessa. Jos kaavan III mukaiset yhdisteet, joissa R. on asyy- II 4 lioksi ja/tai Rj^ sisältää asyylioksiryhmän, pelkistetään, niin nämä tavallisesti muuttuvat hydroksyyliryhmäksi.Il 68225 9 of formula IX used for the preparation of compounds of formula III should not contain hydroxyl groups. However, the compounds containing the hydroxyl groups of the formula III can be prepared by using the corresponding starting materials in which the hydroxyl group has been covalent with acyloxy and hydrolyzing them in the product obtained. If compounds of the formula III in which R 1 is an acyloxy 4 and / or R 1 contains an acyloxy group are reduced, these will usually be converted into a hydroxyl group.

10 Menetelmät B-H voidaan suorittaa käyttämällä läh töaineena kaavan I mukaista yhdistettä, joka on saatu ren-kaanmuodostamisreaktion mukaisesti, joka on kuvattu Fl-pa-tenttihakemuksessa n:o 803237 tai käyttämällä lähtöaineena kaavan I mukaista yhdistettä, joka on saatu käyttäen me-15 netelmää, joka on kuvattu FI-patenttihakemuksissa nro 803237, 833267 ja 833269.Processes BH can be carried out using as starting material a compound of formula I obtained according to the ring-forming reaction described in F1 Patent Application No. 803237 or using as starting material a compound of formula I obtained using the method described in FI patent applications No. 803237, 833267 and 833269.

Menetelmällä A valmistetut kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ on vety ja R^ on vety tai alkoksi, voidaan myös muuttaa vastaaviksi yhdisteiksi, joissa R^ on alkyyli, 20 alkenyyli, alkynyyli tai aralkyyli, muuntamalla ne ensiksi alkalimetallialkosideiksi, esimerkiksi natriumhydridillä ja antamalla alkalimetallialkoksidin reagoida alkyyli-, alkenyyli-, alkynyyli- tai aralkyylihalogenidin kanssa (menetelmä B). Erityisen sopivia liuottimia molemmille 25 reaktiovaiheille ovat aproottiset orgaaniset liuottimet, esim. tetrahydrofuraani, dimetyyliformamidi tai tolueeni. Reaktio-olosuhteet riippuvat reagoivien aineiden reaktiivisuudesta. Yleensä lämpötila on välillä 15°C - liuottimen kiehumapiste ja reaktioaika on yleensä välillä 2-48 tuntia. 30 Reaktionopeus hidastuu, kun alkyloivan aineen mole- kyylipaino kasvaa. Sentähden kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ on n-propyyli- tai suurempi alkyyliryhmä, valmistetaan edullisesti katalyyttisestä hydraamalla vastaava yhdiste, jossa R^ on 2-alkenyyli (menetelmä C), koska jäl-35 kimmäinen saadaan nopeammin 2-alkenyylihalogenidien suuremman reaktiivisuuden ansiosta.Compounds of formula I wherein R 1 is hydrogen and R 1 is hydrogen or alkoxy prepared by Method A may also be converted to the corresponding compounds wherein R 1 is alkyl, alkenyl, alkynyl or aralkyl by first converting them to alkali metal alkoxides, for example with sodium hydride and giving the alkali metal alkoxide. react with an alkyl, alkenyl, alkynyl or aralkyl halide (Method B). Particularly suitable solvents for both reaction steps are aprotic organic solvents, e.g. tetrahydrofuran, dimethylformamide or toluene. The reaction conditions depend on the reactivity of the reactants. Generally, the temperature is between 15 ° C and the boiling point of the solvent, and the reaction time is generally between 2 and 48 hours. The rate of the reaction slows down as the molecular weight of the alkylating agent increases. Therefore, compounds of formula I in which R 1 is an n-propyl or higher alkyl group are preferably prepared from catalytic hydrogenation of the corresponding compound in which R 1 is 2-alkenyl (Method C), since the latter is obtained more rapidly due to the higher reactivity of 2-alkenyl halides. .

10 6822510 68225

Saadut kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on alkenyyli, voidaan edullisesti muuntaa vastaaviksi yhdisteiksi, joissa on hydroksialkyyli, hydratoimalla, esim. antamalla reagoida ensin diboraanin, sitten vety-5 peroksidin/natriumhydroksidin kanssa (menetelmä D). Tällä tavalla voidaan esim. 5-allyylioksibentsomorfaanijohdannaiset muuntaa vastaaviksi 5-(3-hydroksi-propoksi)-johdannaisiksi.The resulting compounds of formula I having alkenyl can be advantageously converted to the corresponding compounds having hydroxyalkyl by hydration, e.g. by reaction first with diborane, then with hydrogen peroxide / sodium hydroxide (method D). In this way, for example, 5-allyloxybenzomorphane derivatives can be converted into the corresponding 5- (3-hydroxypropoxy) derivatives.

Saadut kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ on 10 alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, aralkyyli tai hydroksialkyyli ja/tai on alkoksi, voidaan lohkaisemalla selektiivisesti eetteri muuntaa vastaaviksi yhdisteiksi, joissa R^ on hydroksyyli (menetelmä E). Eetterin lohkaisua voidaan tehostaa käyttämällä esim. alkalimetalli-tioalkoksidia, 15 esim. natriumtioetoksidia, aproottisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, lämpötilassa, joka on välillä 100°C - reaktioseoksen kiehumapiste. Edellyttäen, että lähtöaineen R^O ryhmä kestää alumiinitrikloridin tai boo-ritribromidin, esim. kuten on alkoksin ollessa kyseessä, 20 näitä reagantteja voidaan myös käyttää selektiiviseen eetterin lohkaisuun 2'-asemassa. Reaktio suoritetaan edullisesti käyttämällä booritribromidia dikloorimetaanin toimiessa liuottimena lämpötilassa, joka on välillä -10°C -reaktioseoksen kiehumapiste. Käytettäessä lähtöaineita, 2 5 joissa R3<3 on hydroksyyli, vieläkin voimakkaampia menetelmiä voidaan käyttää, esim. käyttämällä 47 %:sta bromivety-happoa lohkaisuun.The resulting compounds of formula I in which R 1 is alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl or hydroxyalkyl and / or is alkoxy can be selectively converted by cleavage of the ether into the corresponding compounds in which R 1 is hydroxyl (method E). Cleavage of the ether can be enhanced by the use of, e.g., an alkali metal thioalkoxide, e.g., sodium thioethoxide, in an aprotic solvent such as dimethylformamide at a temperature between 100 ° C and the boiling point of the reaction mixture. Provided that the R 2 O group of the starting material is resistant to aluminum trichloride or boron tribromide, e.g. as in the case of alkoxy, these reagents can also be used for selective ether cleavage at the 2 'position. The reaction is preferably carried out using boron tribromide with dichloromethane as the solvent at a temperature between -10 ° C and the boiling point of the reaction mixture. When using starting materials where R 3 <3 is hydroxyl, even more potent methods can be used, e.g. using 47% hydrobromic acid for cleavage.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^O ja R^ ovat samat ja molemmat ovat alkoksi tai asyylioksi, voidaan 30 valmistaa vastaavista yhdisteistä, joissa R^O ja R^ ovat hydroksyyli. Sellaiset dialkoksiyhdisteet voidaan valmistaa, kuten edellä on esitetty menetelmän B mukaisesti. Alkyylihalogenidin sijasta voidaan käyttää alkenyylihaloge-nidia ja pelkistää saatu yhdiste, jossa R^O ja R4 molem-35 mat ovat alkenyylioksi, menetelmän C mukaisesti. Pelkistys suoritetaan edullisesti käyttämällä palladium tai palla-Compounds of formula I wherein R 1 O and R 2 are the same and both are alkoxy or acyloxy may be prepared from the corresponding compounds wherein R 1 O and R 2 are hydroxyl. Such dialkoxy compounds can be prepared as described above according to Method B. Instead of an alkyl halide, an alkenyl halide can be used and the obtained compound in which R 1 O and R 4 are both alkenyloxy can be reduced according to Method C. The reduction is preferably carried out using palladium or

IIII

68225 dium/puuhiili katalyyttiä. Haluttaessa saadussa tuotteessa alkoksiryhmä R^ voidaan muuntaa hydroksyyliksi menetelmän E mukaisesti. Hydroksyyliryhmien R^O ja asylointi (menetelmä F) voidaan suorittaa esim. käyttämällä karboksyyli-5 happoanhydridiä tai happokloridia happoa sitovan aineen edullisesti trietyyliamiinin tai pyridiinin, läsnäollessa. Sopivia liuottimia reaktiolle ovat esim. kloroformi, pyri-diini tai dimetyyliformamidi. Reaktiolämpötila on välillä 0°C - reaktioseoksen kiehumapiste. Asylointi käyttämällä 10 karboksyylihappoanhydridiä suoritetaan kuitenkin edullisesti käyttämällä liuottimena itse anhydridiä ja lisäämällä ortofosforihappoa. Tässä tapauksessa reaktiolämpötila on edullisesti noin 60°C.68225 dium / charcoal catalyst. If desired, the alkoxy group R 1 in the obtained product can be converted to hydroxyl according to Method E. The R 10 O and acylation of the hydroxyl groups (Method F) can be carried out e.g. using carboxylic acid anhydride or acid chloride in the presence of an acid scavenger, preferably triethylamine or pyridine. Suitable solvents for the reaction are, for example, chloroform, pyridine or dimethylformamide. The reaction temperature is between 0 ° C and the boiling point of the reaction mixture. However, the acylation using 10 carboxylic anhydrides is preferably carried out using the anhydride itself as a solvent and adding orthophosphoric acid. In this case, the reaction temperature is preferably about 60 ° C.

Asyylioksiryhmät, kuten R^, voidaan suoraan valikoi-15 vasti hydrolysoida, esim. vesiliuoksessa ja tulokseksi saadaan vastaava kaavan I mukainen 2'-hydroksi-5-asyylioksi-yhdiste (menetelmä G). 2'-hydroksiryhmän fenolisesta luonteesta johtuen se voidaan suoraan valikoivasti alkyloida tai asyloida menetelmien B ja F mukaisesti.Acyloxy groups, such as R 1, can be selectively hydrolyzed directly, e.g. in aqueous solution, to give the corresponding 2'-hydroxy-5-acyloxy compound of formula I (Method G). Due to the phenolic nature of the 2'-hydroxy group, it can be directly selectively alkylated or acylated according to Methods B and F.

20 Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R4 on vety, voi daan myös valmistaa dehydroksyloimalla vastaavat yhdisteet, joissa R4 on hydroksyyli (menetelmä H), esim. antamalla niiden reagoida 1-fenyyli-5-klooritetratsolin tai disykloheks-yylikarbodi-imidin kanssa ja katalyyttisesti hydraamalla saa-25 dut reaktiotuotteet ^ks. W.J.Musliner ja J.W.Gates, J. Amer. Chera. Soc. 88, 4271 (1966), H.C. Beyerman et ai., Rec. trav. chim. 95, (1976) ja E. Vowinkel ja C. Wolff, Chem. Ber. 107, 907 (1974)7.Compounds of formula I in which R 4 is hydrogen may also be prepared by dehydroxylation of the corresponding compounds in which R 4 is hydroxyl (method H), e.g. by reacting them with 1-phenyl-5-chlorotetrazole or dicyclohexylcarbodiimide and catalytically hydrogenating reaction products obtained ^ cf. W.J. Musliner and J. W. Gates, J. Amer. Chera. Soc. 88, 4271 (1966), H.C. Beyerman et al., Rec. trav. chim. 95, (1976) and E. Vowinkel and C. Wolff, Chem. Ber. 107, 907 (1974) 7.

Menetelmistä A-H saadut tuotteet voidaan eristää ja 30 puhdistaa tunnetuin tavoin, esim. kolonnikromatografisesti ennen kiteyttämistä, additiosuola tai vapaa emäs muodossa.The products obtained from methods A-H can be isolated and purified in a known manner, e.g. by column chromatography before crystallization, in the form of an addition salt or the free base.

Diastereomeerit voidaan erottaa tunnetun tekniikan mukaisesti, joka perustuu niiden vaihteleviin kemiallisiin ja fysikaalisiin ominaisuuksiin esim. käyttämällä jakokiteytys-35 tä tai kolonnikromatografiaa.Diastereomers can be separated according to the prior art based on their varying chemical and physical properties, e.g. using fractional crystallization or column chromatography.

Isomeerien erottaminen voidaan suorittaa lopputuotteelle tai aikaisemmassa vaiheessa synteesin aikana. Raseemiset seokset voidaan jakaa optisiksi isomeereiksi, esim. erotta- 12 68225 maila niiden suolat sopivilla optisesti aktiivisilla hapoilla, esim. kamferisulfonihapolla.Separation of the isomers can be performed on the final product or at an earlier stage during the synthesis. Racemic mixtures can be divided into optical isomers, e.g., by separating their salts with suitable optically active acids, e.g. camphorsulfonic acid.

Edellä esitetystä selostuksesta käy ilmi, että farmakologisen aktiivisuutensa, jota jäljempänä selostetaan, li-5 säksi monet kaavan I mukaiset yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia välituotteita muiden kaavan I mukaisten johdannaisten synteesissä.It is apparent from the foregoing description that, in addition to their pharmacological activity, which will be described below, many of the compounds of formula I are also useful intermediates in the synthesis of other derivatives of formula I.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat farmakologisesti aktiivisia, erityisesti analgeettisina aineina ja narkoottis-10 ten aineiden antagonisteina, samoin kuin keltarauhashormonin erityksen inhibiittoreina, kuten käy ilmi seuraavista eläinkokeista .The compounds of the formula I are pharmacologically active, in particular as analgesics and narcotic antagonists, as well as inhibitors of luteinizing hormone secretion, as shown in the following animal experiments.

Analgeettinen aktiivisuus 1. Hännän sisäänvetokyky rotalla. Menetelmä, jossa käy-15 tetään Wistar urosrottia, on esitetty julkaisussa Arzneim.Analgesic activity 1. Tail retraction ability in the rat. A method using male Wistar rats is described in Arzneim.

Forsch. 13, 502 (1963), 15 sekunnin mittausaika on lyhennetty 10 sekuntiin. Tulokset on luokiteltu seuraavan asteikon mukaisesti : A) Kohtalainen kivunpoistoaktiivisuus (MA): hännän si- 20 säänvetoaika 6-10 sekuntia, B) Ilmeinen kivunpoistoaktiivisuus (PA): ei hännän si-säänvetäytymistä 10 sekunnin aikana, mutta kevyt hännän liike kuumassa vedessä, C) Kirurginen kivunpoistoaktiivisuus (SA): ei hännän 25 sisäänvetäytymistä 10 sekunnin aikana ja ei liikettä kuumassa vedessä.Forsch. 13, 502 (1963), the 15-second measurement time has been shortened to 10 seconds. The results are classified according to the following scale: A) Moderate analgesic activity (MA): tail retraction time 6-10 seconds, B) Apparent analgesia activity (PA): no tail retraction in 10 seconds, but slight tail movement in hot water, C ) Surgical analgesic activity (SA): no tail retraction in 10 seconds and no movement in hot water.

2. Kiemurtelemistesti rotalla. Testattava aine annetaan ihonalaisesti 30 minuuttia ennen tai suun kautta 45 minuuttia ennen kuin naaraspuolisiin Wistar-rottiin, joiden 30 keskipaino on 150-190 g, ruiskutetaan vatsakalvonsisäisesti 1 ml 1-%:ista etikkahappoa ja seuraavien 25 minuutin aikana tapahtuvat kiemurtelut kirjataan. Tuloksia verrataan niihin tuloksiin, jotka on saatu ruiskuttamalla vatsakalvonsisäisesti 1-%:ista happoa käsittelemättömiin vertailueläimiin.2. Twist test in rat. The test substance is administered subcutaneously 30 minutes before or orally 45 minutes before intraperitoneally injecting 1 ml of 1% acetic acid into female Wistar rats weighing 150-190 g and recording twists over the next 25 minutes. The results are compared with those obtained by intraperitoneal injection of 1% acid into untreated control animals.

35 Näin ollen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää analgeettisina aineina. Tätä tarkoitusta varten annostelu riippuu tietysti käytetystä yhdisteestä, annostelutavasta ja 68225 halutusta käsittelystä. Osoitettu päiväannos on noin 0,001-10 mg/eläimen ruumiinpainon kg, joka annetaan mukavasti jaetuissa erissä 2-4 kertaa päivässä tai jatkuvasti vapautuvassa muodossa. Osoitettu päivän kokonaisannos on noin 1-5 250 mg, edullisesti noin 10 mg, edullisemmin noin 10-100 mg, mukavasti suun kautta annosteltuna yksikköannosten muodossa, jotka sisältävät noin 0,25-100 mg, edullisesti noin 2,5 mg, edullisemmin noin 2,5-50 mg kaavan I mukaista yhdistettä.Thus, the compounds of formula I can be used as analgesic agents. For this purpose, the dosage will, of course, depend on the compound employed, the mode of administration and the 68225 treatment desired. The indicated daily dose is about 0.001-10 mg / kg body weight of the animal, administered in conveniently divided doses 2-4 times a day or in sustained release form. The total daily dose indicated is about 1 to 5,250 mg, preferably about 10 mg, more preferably about 10 to 100 mg, conveniently administered orally in unit dosage form containing about 0.25 to 100 mg, preferably about 2.5 mg, more preferably about 2 , 5-50 mg of a compound of formula I.

Narkoottisesti vastavaikutteinen aktiivisuus 10 Fentanyyli-vastavaikutustesti rotalla. 0,63 mg/kg fentanyyliä annetaan ihonalaisesti urospuolisille Wistar-rotille, jotta aikaansaataisiin hengityksen heikentyminen, oikaisurefleksin häviäminen, lihasten jäykistyminen, kirurginen kivun poisto ja sarveiskalvon ja korvanlehden reflek-15 sien estyminen. Testiyhdisteen narkoottisesti vastavaikut-teisen aktiivisuuden mittana pidetään kykyä vastavaikuttaa mainittuihin ilmiöihin. 30 minuutin kuluttua fentanyylin antamisesta koe-eläimiin ruiskutetaan suonen sisäisesti testattavaa yhdistettä ja pentatsoniinia tai nalorfiinia vertailu-20 aineena.Narcotic Interaction Activity 10 Fentanyl interaction test in rats. 0.63 mg / kg fentanyl is administered subcutaneously to male Wistar rats to provide respiratory depression, loss of righting reflex, muscle stiffness, surgical analgesia, and inhibition of corneal and ear reflexes. The ability of the test compound to counteract said phenomena is considered to be a measure of the narcotic activity of the test compound. Thirty minutes after fentanyl administration, the test animals are injected intravenously with the test compound and pentazonin or nalorphine as a reference substance.

Yllä olevan testin mukaisesti kaavan I mukaiset yhdisteet osoittautuvat käyttökelpoisiksi hoidettaessa narkoottisen aineen, esim. morfiinin, liika-annostusta. Lisäksi testi osoittaa, että itse yhdisteet eivät ole ollenkaan tai 25 vain hyvin vähän narkoottisesti aktiivisia. Osoitettu annostelu ja yksikköannosten muodot narkoottisesti vastavaikuttei-seen käyttöön ovat samat kuin edellä on esitetty kivun tun-nottomuuskäytölle.According to the above test, the compounds of formula I prove to be useful in the treatment of an overdose of a narcotic agent, e.g. morphine. In addition, the test shows that the compounds themselves are not or only very little narcotically active. The indicated dosage and unit dosage forms for narcotic antagonistic use are the same as described above for the use of analgesia.

Keltarauhashormonin eritystä ehkäisevä aktiivisuus 30 1. Munasolun irtoamisen ehkäisy rotalla. Ivanova-kan- nan aikuisia naarasrottia, joista jokainen painaa 200-250 g, pidetään vakio-olosuhteissa ,/*14 tuntia valoa (04.00-18.00), 24°C ja suhteellinen kosteus 55-60 %J ja niiden annetaan mie-linmäärin päästä käsiksi ruokaan ja veteen. Eläimille, joil-35 la on osoitettu, säännöllinen neljän päivän kiimakierto, annetaan testiyhdistettä joko ihonalaisesti tai suun kautta ennen kiimaa, annokset annetaan kello 13.00 ja taas kello 16.00.Anti-luteinizing hormone secretion activity 30 1. Prevention of oocyte shedding in the rat. Adult female rats of the Ivanova strain, each weighing 200-250 g, are kept under standard conditions, / * 14 hours light (04.00-18.00), 24 ° C and a relative humidity of 55-60% J, and are allowed to reach access to food and water. Animals that have been shown to have a regular four-day heat cycle are shown to be administered either subcutaneously or orally prior to heat, at doses of 13.00 and again at 16.00.

14 6822514 68225

Kun 20 tuntia on kulunut ensimmäisestä annoksesta, rotat surmataan, munanjohtimet poistetaan ja munasolujen kokonaismäärä molemmissa putkissa lasketaan kahdesti leikkaavalla mikroskoopilla. Munasolun irtoamisen katsotaan olevan esty-5 nyt ainoastaan silloin, kun yhtään munasolua ei löydy. Yhteen määritykseen käytetään viisi rottaa.At 20 hours after the first dose, the rats are sacrificed, the fallopian tubes are removed, and the total number of eggs in both tubes is counted twice with a scissor microscope. Oocyte shedding is now considered to be inhibited-5 only when no ovum is found. Five rats are used for one assay.

2. Munasolun irtoamisen ehkäisy hamsterilla. Yllä esitetty menetelmä kerrataan käyttämällä aikuisia, naaraspuolisia kultahamstereita (Mesocricetus auratus, Fiillingsdorf) , 10 jotka painavat noin 100 g ja testattavaa yhdistettä annetaan ihonalaisesti kolmena annoksena ennen kiimaa kello 11,00, 13.00 ja 16.00. Eläimet surmataan 22 tunnin kuluttua ensimmäisestä ruiskutuksesta.2. Prevention of ovulation in a hamster. The above procedure is repeated using adult female golden hamsters (Mesocricetus auratus, Fiillingsdorf), weighing about 100 g, and the test compound is administered subcutaneously in three doses before heat at 11.00, 13.00 and 16.00. Animals are sacrificed 22 hours after the first injection.

3. Keltarauhashormoni-seerumi-tutkimus rotalla. Naa-15 raspuolisilta Ivanova Wistar kannan rotilta poistetaan munasarjat Evipan-nukutuksessa. 20 päivää parantumisen jälkeen testiyhdistettä annetaan ihonalaisesti vaihtelevina annoksina. Yksi tunti antamisen jälkeen rotat surmataan ja seerumin keltarauhashormonin määrä määritetään käyttäen radioimmuno- 20 logista standarditekniikkaa. Annosta kohti käytetään viisi rottaa ja keskimääräinen eläimissä löydetty keltarauhashor-monimäärä ilmoitetaan prosentteina liuotinkäsitellyistä ver-tailueläimistä löydetystä keskiarvosta.3. Luteinizing hormone serum study in rats. Oaa-15 pregnant Ivanova Wistar rats are ovariectomized under Evipan anesthesia. 20 days after healing, the test compound is administered subcutaneously in varying doses. One hour after administration, rats are sacrificed and serum luteinizing hormone levels are determined using standard radioimmunoassay techniques. Five rats are used per dose and the mean amount of luteal hormone found in the animals is expressed as a percentage of the mean found in the solvent-treated control animals.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat siten osoittautuneet 25 käyttökelpoisiksi hoidettaessa häiritsevän korkeaa keltarauhashormonin eritystä, erityisesti hoidettaessa häiriöitä, joiden synty johtuu tai on yhteydessä liialliseen keltarauhashormonin eritykseen, esim. hoidettaessa vaihdevuosi-oireyhtymää tai eturauhasen liikakasvua.The compounds of formula I have thus been shown to be useful in the treatment of interfering high luteinizing hormone secretion, in particular in the treatment of disorders caused by or associated with excessive luteinizing hormone secretion, e.g. in the treatment of menopausal syndrome or prostatic hyperplasia.

30 Yhdisteen annostelumäärä keksinnön tämän kohdan mukai sesti vaihtelee jälleen riippuen esim. käytetystä nimenomaisesta yhdisteestä, antamistavasta, hoito-olosuhteista ja halutusta hoidosta.The dosage amount of a compound according to this aspect of the invention will again vary depending on, for example, the particular compound used, the route of administration, the treatment conditions and the treatment desired.

Tätä tarkoitusta varten osoitettu päiväannos on noin 35 0,001-1,0 mg/kg, riippuen antamistavasta, esim. ihonalaises ti tai suun kautta, joka on kätevästi jaettu yksikköannosten muotoon, jotka annetaan 2-4 kertaa päivässä tai jatkuvasti 15 68225 vapautuvassa muodossa. Osoitettu päivittäinen kokonaisannos suun kautta on noin 0,1-edullisesti noin 0,5-20 mg, edullisesti noin 4,0 mg, joka kätevästi annetaan yksikköannosten muodossa, jotka sisältävät noin 0,025, edullisesti noin 0,125-5 10, edullisesti noin 2 mg, kaavan I mukaista yhdistettä.The daily dose indicated for this purpose is about 35 0.001-1.0 mg / kg, depending on the route of administration, e.g. subcutaneously or orally, conveniently presented in unit dosage form administered 2-4 times a day or in a sustained release form. The indicated total daily oral dose is about 0.1 to preferably about 0.5 to 20 mg, preferably about 4.0 mg, conveniently administered in unit dosage form containing about 0.025, preferably about 0.125 to 5, preferably about 2 mg, a compound of formula I.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditio-suolana, joilla suolamuodoilla on yleensä samaa luokkaa oleva aktiivisuus kuin vapailla emäksillä.The compounds of formula I may be administered as the free base or as a pharmaceutically acceptable acid addition salt, which salt forms generally have the same class of activity as the free bases.

10 Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan myös antaa opti sesti aktiivisessa tai raseemisessa muodossa.The compounds of formula I may also be administered in optically active or racemic form.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan myös sekoittaa tavanomaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien laimentimien tai kantaja-aineiden kanssa ja valinnaisesti muiden täyte-15 aineiden kanssa ja antaa esimerkiksi sellaisissa muodoissa kuin tabletit, kapselit, pulverit ja ruiskutettavat liuokset. Niitä voidaan antaa yhdistettyinä valmisteina muiden kivun tunnottomuusaineiden kanssa tai muiden aktiiviaineiden kanssa, kuten lievittävien aineiden, rauhoittavien aineiden ja 20 unilääkkeiden kanssa.The compounds of formula I may also be mixed with conventional pharmaceutically acceptable diluents or carriers and, optionally, other excipients and administered, for example, in the form of tablets, capsules, powders and injectable solutions. They can be administered in combination with other analgesics or with other active ingredients such as palliatives, sedatives and hypnotics.

Esimerkki 1 2-syklobutyylimetyyli-2',5-dihydroksi-9,9-dimetyyli- 6,7-bentsomorfäänin hydrokloridi 3 g (25 mmol) syklobutyylikarbonyylikloridia liuotet-25 tuna 15 ml:aan dikloorimetaania lisätään pisaroittain 10 minuutin aikana liuokseen, jossa on 2,33 g (10 mmol) 2',5-di-hydroksi-9,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania 70 ml:ssa dikloorimetaania ja 8 ml:ssa trietyyliamiinia. Neljän tunnin palautus jäähdyttäen keittämisen jälkeen reaktioseoksen annetaan 30 jäähtyä ja se pestään kolme kertaa 25 ml:11a vettä ja kerran 25 ml:11a 1N suolahappoa. Orgaaninen faasi väkevöidään alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan 20 ml:aan kuivaa tet-rahydrofuraania. Liuos lisätään pisaroittain suspensioon, jossa on 1,5 g (44,1 mmol) litiumaluraiinihydridiä 25 ml:ssa tet-35 rahydrofuraania. Viiden tunnin palautusjäähdyttäen keittämisen jälkeen liuos jäähdytetään ja siihen lisätään varovasti 7,5 g natriumsulfaattia. Saatu sakka suodatetaan, pestään tetrahydro- 16 68225 furaanilla ja suodos väkevöidään alennetussa paineessa.Example 1 2-Cyclobutylmethyl-2 ', 5-dihydroxy-9,9-dimethyl-6,7-benzomorphane hydrochloride 3 g (25 mmol) of cyclobutylcarbonyl chloride dissolved in 15 ml of dichloromethane are added dropwise over 10 minutes to a solution of 2.33 g (10 mmol) of 2 ', 5-dihydroxy-9,9-dimethyl-6,7-benzomorphane in 70 ml of dichloromethane and 8 ml of triethylamine. After refluxing for 4 hours under reflux, the reaction mixture is allowed to cool and washed three times with 25 ml of water and once with 25 ml of 1N hydrochloric acid. The organic phase is concentrated under reduced pressure and the residue is dissolved in 20 ml of dry tetrahydrofuran. The solution is added dropwise to a suspension of 1.5 g (44.1 mmol) of lithium alanine hydride in 25 ml of tetrahydrofuran. After refluxing for 5 hours, the solution is cooled and 7.5 g of sodium sulphate are carefully added. The precipitate obtained is filtered off, washed with tetrahydrofuran and the filtrate is concentrated under reduced pressure.

Kun jäännös on muutettu hydrokloridiksi ja kiteytetty me-tanoli/etyyliasetaatista, tulokseksi saadaan 2,5 g otsikko-yhdistettä, sp. 260-262°C.After converting the residue to the hydrochloride and crystallizing from methanol / ethyl acetate, 2.5 g of the title compound are obtained, m.p. 260-262 ° C.

5 Seuraavat yhdisteet valmistetaan vastaavasti käyttä en sopivia karboksyylihappoklorideja (substituentit R2, ja tuoteyhdisteissä ovat samat kuin lähtöyhdisteissä):The following compounds are prepared using the appropriate carboxylic acid chlorides (substituents R2, and the product compounds are the same as in the starting compounds), respectively:

10 Nro Lähtöaine N-substituentti Suola Sp °C10 No. Starting material N-substituent Salt Melting point

Rl b A CH2CH2OCH2CH3 HC1 245-250 c A CH2CH(OCH3)CH3 HC1 235-238 d A CH0C(CH,),OCH, HC1 234-238 15 l 3 i 3 17 68225R1 b A CH2CH2OCH2CH3 HCl 245-250 c A CH2CH (OCH3) CH3 HCl 235-238 d A CHOC (CH3), OCH, HCl 234-238 15 l 3 i 3 17 68225

Nro Lähtöaine N-substituentti Suola Sp. (°C) _(Rl)_ e B Emäs Öljy \/ f C CH0CH0CH HCl 220-222 g C CH2CH2CH2CH3 HCl 212-214 5 h . C HCl 238-240 i C CH2CH(OCH3)CH3 HCl 219-224* j C CH„CH_C,H, HCl 224-229 l 2 6 8 k C CH,-\ } HCl 197-200No. Starting material N-substituent Salt Sp. (° C) _ (R1) _e B Base Oil \ / f C CHOCHOCH HCl 220-222 g C CH2CH2CH2CH3 HCl 212-214 5 h. C HCl 238-240 i C CH2CH (OCH3) CH3 HCl 219-224 * j C CH „CH_C, H, HCl 224-229 l 2 6 8 k C CH, - \} HCl 197-200

OO

CH - 3 ! 1 C CH.A 7 Oksalaatti 186-190CH - 3! 1 C CH.A 7 Oxalate 186-190

- V- V

10 m D CH2-^^ HCl 229-231 n D CH2CH(OCK3)CH3 HCl 210-213 O D CH2CH2OCH2CH3 HCl 214-216 p D ‘ CH2CH2OCH{CU 3)2 HCl 198-202 q D CI!2CH(OCH3)CH2CH3 HCl 210-213 15 r E CH2-<^^ Emäs öljy s F CH2CH(OCH3)CH3 HCl 214-216 t G CH2CH(OCH3)CH3 HCl 219-222 u I H CH2CH2OCH3 HCl 164-167 18 68225 xDiastereoisomeerinen seos erotetaan jakokiteyttämällä X-.iso-meerin (HCl-suola) sp. 226-227°C, Y-isomeerin {metaar.isulf o-nihapon suola) sp. 183-186°C.10 m D CH2 - ^^ HCl 229-231 n D CH2CH (OCK3) CH3 HCl 210-213 OD CH2CH2OCH2CH3 HCl 214-216 p D 'CH2CH2OCH {CU3) 2 HCl 198-202 q D Cl2CH (OCH3) CH2CH3 HCl 210-213 15 r E CH2 - <^^ Base oil s F CH2CH (OCH3) CH3 HCl 214-216 t G CH2CH (OCH3) CH3 HCl 219-222 u 1H CH2CH2OCH3 HCl 164-167 18 68225 x The diastereoisomeric mixture is separated by fractional crystallization X -isoisomer (HCl salt) m.p. 226-227 ° C, Y-isomer (methanesulfonic acid salt) m.p. 183-186 ° C.

5 Lähtöaineet: A: 2 ' ,5-dihydroksi-9,9-dimetyyli-6,7-bentso-morfaani B: 2',5-dimetoksi-9,9-dimetyyli-6,7-bentso-morfaani 10 C: 9,9-dimetyyli-2'-hydroksi-5-metoksi-6/7-be.ntsomorf aani D: 9,9-dimetyyli-S-etoksi-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaani E: 5-allyylioksi-9,9-dimetyvli-2’-metoksi-6,7-15 bentsomorfaani F: 5-allyylioksi-9,9-dimetyyli-2'-hydroksi- 6.7- bentsomorfaani G: 9,9-dimetvyli-2'-hydroksi-5-propoksi-6,7-bentsomorfaani 20 H: 5-butyylioksi-9,9-dimetyyli-21-hydroksi- 6.7- bentsomorfaani Esimerkit 2-8Starting materials: A: 2 ', 5-dihydroxy-9,9-dimethyl-6,7-benzomorphane B: 2', 5-dimethoxy-9,9-dimethyl-6,7-benzomorphane 10 C: 9,9-dimethyl-2'-hydroxy-5-methoxy-6,7-benzomorphane D: 9,9-dimethyl-5-ethoxy-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane E: 5-allyloxy -9,9-dimethyl-2'-methoxy-6,7-15 benzomorphane F: 5-allyloxy-9,9-dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane G: 9,9-dimethyl-2'-hydroxy -5-propoxy-6,7-benzomorphane 20H: 5-butyloxy-9,9-dimethyl-21-hydroxy-6.7-benzomorphane Examples 2-8

Analogisesti esimerkeissä la)-lg) kuvatun menetelmän kanssa valmistetaan myös seuraavat yhdisteet: 25 19 68225In analogy to the method described in Examples 1a) to 1g), the following compounds are also prepared: 25 19 68225

Nro Lähtöaine N-substituentti Suola Sp °CNo. Starting material N-substituent Salt Melting point

_^_ 2 A CH^ emäs 161 3 B CH3 HC1 212-214 (hajoaa) 4 E CH3 HC1 207-209 5a) C CH3 emäs 183-185 b) G CH3 HCl 243-246 c) F CH3 HCl 227-232 (hajoaa) 6a) C CH2"O HC1 225-227 b) F CH2"0 HC1 223-228 7a) C CH2C(OCH3)(CH3)2 HCl 180-185 b) D CH2C(OCH3) (CH3)2 HCl 184-188 c) D CH2CH(OCH3)CH2OCH3 HCl 188-192 CH3° d) D CH2 -X<I HCl 226-230 CH3° e) D CH2\^/ HCl 211-220 CH3° f* A CH2-^<^ HCl 239-251 g) A CH2CH(OCH3)CH2OCH3X HCl 190-193 8 D CH2C(CH3)OCOC3H7 emäs 160-163 20 68225_ ^ _ 2 A CH 2 base 161 3 B CH 3 HCl 212-214 (decomposes) 4 E CH 3 HCl 207-209 5a) C CH 3 base 183-185 b) G CH 3 HCl 243-246 c) F CH 3 HCl 227-232 (decomposes) 6a) C CH2 "O HCl 225-227 b) F CH2" 0 HCl 223-228 7a) C CH2C (OCH3) (CH3) 2 HCl 180-185 b) D CH2C (OCH3) (CH3) 2 HCl 184-188 c) D CH2CH (OCH3) CH2OCH3 HCl 188-192 CH3 ° d) D CH2 -X <I HCl 226-230 CH3 ° e) D CH2 \ ^ / HCl 211-220 CH3 ° f * A CH2- ^ <^ HCl 239-251 g) A CH2CH (OCH3) CH2OCH3X HCl 190-193 8 D CH2C (CH3) OCOC3H7 base 160-163 20 68225

Esimerkki 9 5-hydroksi-21-metoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentso- morfaanin hydrokloridi 316 g natriumhydroksidia lisätään liuokseen, jossa 5 on 49,4 g (0,2 mol) 2',5-dihydroksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaania 1500 ml:ssa vettä, minkä jälkeen liuokseen lisätään 135 g (1,07 mol) dimetyylisulfaattia pisa-roittain yli 45 minuutin ajan lämpötilassa 80-85°C. Viiden tunnin kuumennuksen jälkeen lämpötilassa noin 80°C, reak-10 tioseos jäähdytetään ja uutetaan kahdesti 500 ml:11a kloroformia. Kerätyt kloroformifaasit kuivataan natriumsul-faatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös muutetaan hydrokloridiksi ja kiteytetään metyyli- ja etyyliasetaattien seoksesta ja tulokseksi saadaan 46,4 g 15 otsikkoyhdistettä. Tuotteen sulamispiste on 233-236°C (haj).Example 9 5-Hydroxy-21-methoxy-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane hydrochloride 316 g of sodium hydroxide are added to a solution of 5 to 49.4 g (0.2 mol) of 2 ', 5- dihydroxy-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane in 1500 ml of water, followed by the dropwise addition of 135 g (1.07 mol) of dimethyl sulfate over 80 minutes at 80-85 ° C. After heating at about 80 ° C for 5 hours, the reaction mixture is cooled and extracted twice with 500 ml of chloroform. The collected chloroform phases are dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is converted into the hydrochloride and crystallized from a mixture of methyl and ethyl acetates to give 46.4 g of the title compound. The product has a melting point of 233-236 ° C (dec).

Esimerkki 10 2',5-dihydroksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaaniExample 10 2 ', 5-Dihydroxy-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane

Liuosta, jossa on 31,1 g (0,1 mol) 2',5-dimetoksi- 2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridia (vert.A solution of 31.1 g (0.1 mol) of 2 ', 5-dimethoxy-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane hydrochloride (cf.

20 esimerkki 2) 150 ml:ssa 47 %:sta bromivetyhappoa, keitetään puoli tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähdytyksen jälkeen liuos laimennetaan 150 ml:11a vettä ja kaadetaan 450 g:aan jäätä ja 150 ml:aan 25 %:sta ammoniakkia. Saadut kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyh-25 jössä. Näin saadaan 24,4 g otsikkoyhdistettä, sp. 174-177°C. Kiteet sisältävät yhden moolin kidevettä.Example 2 2) in 150 ml of 47% hydrobromic acid, refluxed for half an hour. After cooling, the solution is diluted with 150 ml of water and poured into 450 g of ice and 150 ml of 25% ammonia. The resulting crystals are filtered, washed with water and dried in vacuo. 24.4 g of the title compound are thus obtained, m.p. 174-177 ° C. The crystals contain one mole of water of crystallization.

Esimerkki 11 2',5-dimetoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridi 30 a) 21,8 g (0,5 mol) 55 %:sta natriumhydridin disper siota öljyssä lisätään 52,2 g:aan (0,2 mol) 5-hydroksi-2'-metoksi-2,9,9-trimetyyli-bentsomorfaania (vrt FI-patent-tihakemuksen nro 803237 esimerkki 5), joka on liuotettu 500 ml:aan peroksidivapaata tetrahydrofuraania, minkä jäl-35 keen lisätään pisaroittain yli 45 minuutin ajan 142 g (1,0 mol) metyylijodidia ja seosta sekoitetaan neljä tun- 21 68225 tia huoneen lämpötilassa. Saatuun reaktioseokseen lisätään huolellisesti 9 ml vettä ja tetrahydrofuraani haihdutetaan pois alennetussa paineessa. Kun jäännökseen on lisätty 250 ml vettä, niin se uutetaan kolme kertaa 250 5 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformifaasit kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännös muutetaan hydrokloridiksi, pestään tolueenilla parafiiniöljyn poistamiseksi ja kiteytetään metanoli/ etyyliasetaatista. Tulokseksi saadaan 53,5 g otsikkoyh- 10 distettä, sp. 212-214°C (hajoaa).Example 11 2 ', 5-Dimethoxy-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane hydrochloride a) 21.8 g (0.5 mol) of a 55% dispersion of sodium hydride in oil are added to 52.2 g: (0.2 mol) of 5-hydroxy-2'-methoxy-2,9,9-trimethyl-benzomorphane (cf. Example 5 of FI Patent Application No. 803237) dissolved in 500 ml of peroxide-free tetrahydrofuran, followed by 142 g (1.0 mol) of methyl iodide are added dropwise over 45 minutes and the mixture is stirred for four hours at room temperature. To the resulting reaction mixture is carefully added 9 ml of water and the tetrahydrofuran is evaporated off under reduced pressure. After adding 250 ml of water to the residue, it is extracted three times with 250 ml of chloroform. The combined chloroform phases are dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is converted into the hydrochloride, washed with toluene to remove paraffin oil and crystallized from methanol / ethyl acetate. 53.5 g of the title compound are obtained, m.p. 212-214 ° C (decomposes).

b) Lähtemällä 2',5-dihydroksi-2,9,9-trimetyyli- 6.7- bentsomorfäänistä (vrt esimerkki 2) ja menettelemällä esimerkin 11a mukaisesti käyttäen kaksinkertainen määrä natriumhydridiä ja metyylijodidia saadaan jälleen 2',5-di- 15 metoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfäänin hydrokloridi.b) Starting from 2 ', 5-dihydroxy-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane (cf. Example 2) and proceeding according to Example 11a using twice the amount of sodium hydride and methyl iodide, 2', 5-dimethoxy-2 , 9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane hydrochloride.

c) Toistamalla esimerkki 11b käyttäen etyylijodidia metyylijodidin sijasta ja suorittamalla reaktio kiehuma-lämpötilassa huoneen lämpötilan sijasta, tulokseksi saadaan asetoni/metanolista (9:1) uudelleenkiteyttämisen jäl- 20 keen 25-dietoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfäänin hydrokloridi, sp. 2Q6-208°C.c) Repeating Example 11b using ethyl iodide instead of methyl iodide and carrying out the reaction at boiling temperature instead of room temperature gives, after recrystallization from acetone / methanol (9: 1), 25-diethoxy-2,9,9-trimethyl-6,7- benzomorphane hydrochloride, m.p. 2Q6-208 ° C.

d) Menettelemällä esimerkin 11c mukaisesti käyttäen allyylibromidia etyylijodidin sijasta ja kuuden tannin reaktioaikaa, tulokseksi saadaan 2',5-diallyylioksi- 25 2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaani ei-kiteisen emäksen muodossa.d) Following the procedure of Example 11c using allyl bromide instead of ethyl iodide and a reaction time of six tannins, 2 ', 5-diallyloxy-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane in the form of a non-crystalline base is obtained.

e) Menettelemällä esimerkin 11c mukaisesti käyttäen 5-hydroksi-21-metoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentso-morfaania (vrt FI-patenttihakemuksen nro 833 269 esim. la), 30 tulokseksi saadaan 5-etoksi-2'-metoksi-2,9,9-trimetyyli- 6.7- bentsomorfaani ei-kiteisen emäksen muodossa.e) By proceeding according to Example 11c using 5-hydroxy-21-methoxy-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane (cf. FI Patent Application No. 833,269 e.g. la), 30 2'-Methoxy-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane in the form of a non-crystalline base.

f) Menettelemällä esimerkin lld mukaisesti käyttäen 5-hydroksi-2'-metoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomor-faania (vrt FI-patenttihakemuksen nro 803237 esimerkki 5), 35 tulokseksi saadaan 5-(allyylioksi)-2'-metoksi-2,9,9-trimet-yyli-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridi, sp. 207-209°C.f) By proceeding according to Example IId using 5-hydroxy-2'-methoxy-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane (cf. Example 5 of FI Patent Application No. 803237), 35 gives 5- (allyloxy) -2'-methoxy-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane hydrochloride, m.p. 207-209 ° C.

22 682 2 5 g) Menettelemällä esimerkin llf mukaisesti käyttäen 2-butenyylibromidia allyylibromidin sijasta, tulokseksi saadaan 5-(2-butenyylioksi)-2'-metoksi-2,9,9-tri-metyyli-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridi, sp. 210-212°C.22 682 2 5 g) Following the procedure of Example IIf using 2-butenyl bromide instead of allyl bromide, 5- (2-butenyloxy) -2'-methoxy-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane hydrochloride, m.p. . 210-212 ° C.

5 h) Menettelemällä esimerkin llf mukaisesti käyt täen bentsyylibromidia allyylibromidin sijasta, tulokseksi saadaan 5-bentsyylioksi-2'-metoksi-2,9,9-trimetyyli- 6.7- bentsomorfaanin hydrokloridi, sp. 185-189°C.5 h) Following the procedure of Example IIf using benzyl bromide instead of allyl bromide, 5-benzyloxy-2'-methoxy-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane hydrochloride is obtained, m.p. 185-189 ° C.

Esimerkki 12 10 21,5-di-n-propoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomor faanin hydrokloridi a) 2,98 g (9,1 mmol) 2',5-diallyylioksi-2,9,9-tri-metyyli-6,7-bentsomorfaania (vrt esimerkki lld) liuotettuna 70 ml:aan absoluuttista etanolia hydrataan huoneen 15 lämpötilassa normaalipaineessa käyttäen 300 mg Pd/C (5 %) katalyyttina. Lasketun vetymäärän sitoutumisen jälkeen katalyytti suodatetaan ja suodos väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännös muutetaan hydrokloridiksi ja kiteytetään metanoli/asetonista (1:9). Tulokseksi saadaan 2,1 g 20 otsikkoyhdistettä,sp. 190-193°C (hajoaa).Example 12 21,5-Di-n-propoxy-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane hydrochloride a) 2.98 g (9.1 mmol) of 2 ', 5-diallyloxy-2.9 1,9-Trimethyl-6,7-benzomorphane (cf. Example IId) dissolved in 70 ml of absolute ethanol is hydrogenated at room temperature under normal pressure using 300 mg of Pd / C (5%) as catalyst. After uptake of the calculated amount of hydrogen, the catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is converted into the hydrochloride and crystallized from methanol / acetone (1: 9). 2.1 g of the title compound are obtained, m.p. 190-193 ° C (decomposes).

Seuraavassa taulukossa osoitetut 2,9,9-trimetyyli- 6.7- bentsomorfaanin johdannaiset saadaan vastaavasti:The 2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane derivatives shown in the following table are obtained, respectively:

Nro Esimerkin 2'-subst. 5-subst. Suola Sp °CNo. The 2'-subst. 5-n. Salt mp

mukainen saatu tuote 2 5__lähtöaine__ b llf 0CH3 OC^H^(n) emäs öljy c llg OCH3 OC3H9(n) HCl 213-216obtained product according to 2 5__startz__ b bll 0CH3 OC ^ H ^ (n) base oil c llg OCH3 OC3H9 (n) HCl 213-216

Esimerkki 13 30 -- 2'-hydroksi-5-(3-hydroksipropoksi)-2,9,9-trimetyy- li-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridi a) 24 ml IM diboraaniliuosta tetrahydrofuraanissa lisätään pisaroittain yli kahden tunnin ajan lämpötilassa 35 -10°C liuokseen, jossa on 2,02 g (6 mmol) 5-allyylioksi- 2’-metoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaanin hydroklo- 23 68225 ridia (vrt esimerkki Ilf) liuotettuna 25 ml:aan tetra-hydrofuraania. Neljän tunnin sekoituksen jälkeen huoneen lämpötilassa, lisätään varovasti pisaroittain 16 ml IN natriumhydroksidiliuosta ja 2 ml 30 %:sta vetyperoksidia.Example 13 30 - 2'-Hydroxy-5- (3-hydroxypropoxy) -2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane hydrochloride a) 24 ml of a 1M solution of diborane in tetrahydrofuran are added dropwise over a period of more than two hours at a temperature of 35- 10 ° C to a solution of 2.02 g (6 mmol) of 5-allyloxy-2'-methoxy-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane hydrochloride (see Example IIf) dissolved in 25 ml to tetrahydrofuran. After stirring for 4 hours at room temperature, 16 ml of 1N sodium hydroxide solution and 2 ml of 30% hydrogen peroxide are carefully added dropwise.

5 Tunnin reaktion jälkeen huoneen lämpötilassa, lisätään 30 ml IN suolahappoa ja seosta keitetään vielä tunti palautus jäähdyttäen . Tetrahydrofuraani tislataan pois alennetussa paineessa, hapan vesifaasi muutetaan emäksiseksi 25 Itsellä ammoniakilla ja uutetaan kolme kertaa 25 mltlla 10 kloroformia. Yhdistetyt kloroformifaasit kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään alennetussa paineessa. Kun jäännös on muutettu hydrokloridiksi ja kiteytetty metanoli/ etyyliasetaatista, tulokseksi saadaan 1,15 g otsikkoyhdis-tettä, sp. 187-193°C.After 5 hours of reaction at room temperature, 30 ml of 1N hydrochloric acid are added and the mixture is boiled for a further hour under reflux. Tetrahydrofuran is distilled off under reduced pressure, the acidic aqueous phase is basified with 25 ammonia itself and extracted three times with 25 ml of 10 chloroform. The combined chloroform phases are dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. After converting the residue to the hydrochloride and crystallizing from methanol / ethyl acetate, 1.15 g of the title compound are obtained, m.p. 187-193 ° C.

15 b) Lähtemällä 5-(2-butenyylioksi)-2'-metoksi-2,9,9- trimetyyli-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridista (vrt esimerkki llg), tulokseksi saadaan 5-(2-hydroksibutoksi-2'-metoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaani vapaan emäksen muodossa. Tämä voidaan johtaa reaktioon ilman puh-20 distusta.B) Starting from 5- (2-butenyloxy) -2'-methoxy-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane hydrochloride (cf. Example 11g), 5- (2-hydroxybutoxy-2'-methoxy) is obtained. -2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane in the form of the free base, which can lead to the reaction without purification.

Esimerkki 14 9,9-dimetyyli-2'-hydroksi-5-metoksi-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridi(lähtöyhdisteen III lähtöaine =H) Menetelmä 1 25 Liuos, jossa on 285 ml etaanitiolia (3,86 mol) 57Q ml:ssa dimetyyliformamidia (DMF), lisätään pisaroittain suspensioon,jossa on 124,4 g (2,85 mol) natriumhydri-diä (55 % suspensioöljyssä) 1900 ml:ssa kuivaa DMF. Saatua suspensiota sekoitetaan 45 minuuttia ja siihen lisä-30 tään pisaroittain 49,6 g (190 mmol) 2',5-dimetoksi-9,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania 190 ml:ssa kuivaa DMF yli 20 minuutin ajan. Alunperin muodostuneet haihtuvat komponentit tislataan pois ja reaktioseosta kuumennetaan, kunnes DMF kiehuu. Kuuden tunnin palautusjäähdyttäen keittä-35 misen jälkeen reaktioseos väkevöidään alennetussa paineessa 24 68225 ja jäännös liuotetaan 500 ml:aan tolueenia ja 2000 ml:aan 2N suolahappoa. Hapan vesifaasi tehdään emäksiseksi 500 ml: 11a 25 %:sta ammoniakkia ja uutetaan kolme kertaa 500 ml: 11a kloroformi/hutanolia (8:2). Orgaanisen faasin haihdu-5 tuksen jälkeen jäännös muutetaan hydrokloridiksi ja kiteytetään isopropanolista ja tulokseksi saadaan 29,0 g otsik-koyhdistettä (a), sp. 249-251°C (hajoaa).Example 14 9,9-Dimethyl-2'-hydroxy-5-methoxy-6,7-benzomorphane hydrochloride (starting material III starting material = H) Method 1 25 A solution of 285 ml of ethanethiol (3.86 mol) in 57 ml. dimethylformamide (DMF) is added dropwise to a suspension of 124.4 g (2.85 mol) of sodium hydride (55% in suspension oil) in 1900 ml of dry DMF. The resulting suspension is stirred for 45 minutes and 49.6 g (190 mmol) of 2 ', 5-dimethoxy-9,9-dimethyl-6,7-benzomorphane in 190 ml of dry DMF are added dropwise over 20 minutes. The originally formed volatile components are distilled off and the reaction mixture is heated until the DMF boils. After refluxing for 6 hours, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure (24,68225) and the residue is dissolved in 500 ml of toluene and 2000 ml of 2N hydrochloric acid. The acidic aqueous phase is basified with 500 ml of 25% ammonia and extracted three times with 500 ml of chloroform / hutanol (8: 2). After evaporation of the organic phase, the residue is converted into the hydrochloride and crystallized from isopropanol to give 29.0 g of the title compound (a), m.p. 249-251 ° C (decomposes).

Menetelmä 2 40 ml (352 mmol) booritribromidia liuotettuna 250 10 ml:aan dikloorimetaania, lisätään pisaroittain yli 45 minuutin ajan huoneen lämpötilassa suspensioon, jossa on 59,5 g (200 mmol) 2',5-dimetoksi-9,9-dimetyyli-6,7-bentso-morfaanin hydrokloridia (vrt FI-patenttihakemuksen 833 269 esimerkki la) 1000 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania. Kolmen 15 tunnin sekoituksen jälkeen huoneen lämpötilassa, reaktio-seos kaadetaan 500 ml:aan eetteriä. Yhden vesilitran lisäämisen jälkeen seos muutetaan emäksiseksi lisäämällä noin 150 ml 25 %:sta ammoniakkia ja uutetaan viisi kertaa klo-roformi/butanolilla (8:2). Yhdistetyt orgaaniset faasit 20 väkevöidään alennetussa paineessa, jäännös muutetaan hydrokloridiksi ja kiteytetään metanoli/etyyliasetaatista ja tulokseksi saadaan 48,8 g samaa otsikkoyhdistettä kuin aikaisemmin, sp. 249-252°C (hajoaa).Method 2 40 ml (352 mmol) of boron tribromide dissolved in 250 10 ml of dichloromethane are added dropwise over 45 minutes at room temperature to a suspension of 59.5 g (200 mmol) of 2 ', 5-dimethoxy-9,9-dimethyl- 6,7-Benzomorphane hydrochloride (cf. Example Ia of FI patent application 833 269) in 1000 ml of dry dichloromethane. After stirring for 3 hours at room temperature, the reaction mixture is poured into 500 ml of ether. After the addition of one liter of water, the mixture is basified by adding about 150 ml of 25% ammonia and extracted five times with chloroform / butanol (8: 2). The combined organic phases are concentrated under reduced pressure, the residue is converted into the hydrochloride and crystallized from methanol / ethyl acetate to give 48.8 g of the same title compound as before, m.p. 249-252 ° C (decomposes).

Menetelmä 3 25 11,4 g (38,3 mmol) 2',5-dimetoksi-9,9-dimetyyli-6,7- bentsomorfaanin hydrokloridia (vrt FI-patenttihakemuksen S3j 269 esimerkki la) lisätään annoksittain seokseen, jossa on 14,4 g (115,3 mmol) alumiinitrikloridia, 14,5 ml nitrobentseeniä ja 250 ml bentseeniä. Kahdeksan tunnin pa-30 lautusjäähdyttäen keittämisen ja lämpötilaan 10°C jäähdytyksen jälkeen saatu aluraiinikloridi-kompleksi uutetaan 250 ml:11a jääkylmää 2N suolahappoa, lämpötila pidetään alle 4Q°C. 30 minuutin sekoituksen jälkeen vesifaasi erotetaan ja muutetaan emäksiseksi lisäämällä 25 %:sta ammo-35 niakkia. Seisotettaessa muodostuu sakka, joka suodatetaan, pestään kloroformi/butanolilla (8:2). Suodos uutetaan kolme 68225 kertaa kloroformi/butanolilla (8:2) ja väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan käyttäen 300 g emäksistä alumiinioksidia ja kloroformi/me-tanolia (19:1) eluenttina. Haluttua tuotetta sisältävät 5 jakeet väkevöidään alennetussa paineessa, jäännös muutetaan hydrokloridiksi ja kiteytetään metanoli/etyyliase-taatista ja tulokseksi saadaan 2,7 g otsikkoyhdistettä, sp. 246-249°C (hajoaa).Method 3 11.4 g (38.3 mmol) of 2 ', 5-dimethoxy-9,9-dimethyl-6,7-benzomorphane hydrochloride (cf. Example 1a of FI patent application S3j 269) are added portionwise to a mixture of 14, 4 g (115.3 mmol) of aluminum trichloride, 14.5 ml of nitrobenzene and 250 ml of benzene. After boiling at reflux for 8 hours and cooling to 10 [deg.] C., the aluraline chloride complex obtained is extracted with 250 ml of ice-cold 2N hydrochloric acid, the temperature being kept below 40 [deg.] C. After stirring for 30 minutes, the aqueous phase is separated and basified by adding 25% ammonia. On standing, a precipitate forms which is filtered, washed with chloroform / butanol (8: 2). The filtrate is extracted three times with 68225 chloroform / butanol (8: 2) and concentrated under reduced pressure. The residue is chromatographed using 300 g of basic alumina and chloroform / methanol (19: 1) as eluent. The fractions containing the desired product are concentrated under reduced pressure, the residue is converted into the hydrochloride and crystallized from methanol / ethyl acetate to give 2.7 g of the title compound, m.p. 246-249 ° C (decomposes).

Seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 on metyyli ja on hydroksi, valmistetaan vastaavasti menetelmien 1 ja 2 mukaisesti (yhdisteen K kohdalla alunperin saadun tuotteen 2’-metoksi-ryhmä poistetaan käsittelemällä 47 %:sella bromivetyhapolla esimerkin 10 mukaisesti r menetelmä 4) 15 Nro Lähtöaine R1 *3 ”e"e: Su°la SP· <°C)The following compounds of formula I wherein R 2 is methyl and is hydroxy are prepared according to methods 1 and 2, respectively (for compound K, the 2'-methoxy group of the product originally obtained is removed by treatment with 47% hydrobromic acid according to Example 10 r method 4) Starting material R1 * 3 ”e" e: Su ° la SP · <° C)

Saatu Tuote_telma_ a Ub CH3 CH3 2 emäs 183-185 b 11c CH3 C2H5 2 oksalaatti 216-218 c 12a CH3 n-C3H7 2 HG1 243-246 20 d llf CH3 allyyli 1 HC1 227-232(d) e 13a CH3 3-hydroksi- 1 HC1 170(d) propyvli f llg CH3 2-butenyyli 1 HC1 238-241 25 g 12c CH3 n-C4Hg 1 HC1 255-257 h 13b CH3 2-hydroksi- -| HC1 243-246 butyyli i llh CH3 bentsyyli 1 HC1 237-240 j bx H H 4 HBr 280-2S3(d) k fx H C-H,. 2 emäs 208-210Obtained Product_content_ a Ub CH3 CH3 2 base 183-185 b 11c CH3 C2H5 2 oxalate 216-218 c 12a CH3 n-C3H7 2 HG1 243-246 20 d llf CH3 allyl 1 HCl 227-232 (d) e 13a CH3 3-hydroxy - 1 HCl 170 (d) propyl 11 g CH3 2-butenyl 1 HCl 238-241 25 g 12c CH3 n-C4Hg 1 HCl 255-257 h 13b CH3 2-hydroxy- | HCl 243-246 butyl 11 l CH 3 benzyl 1 HCl 237-240 j bx H H 4 HBr 280-2S3 (d) k fx H C-H,. 2 base 208-210

30 Δ D30 Δ D

1 gx H allyyli 1 emäs 228-230 m hx H n-C3H? 1 HC1 232-236 n ix H 2-butenyyli 1 emäs öljy o jx H n“C4H9 2 emäs öljy n kx H. bentsyyli 1 emäs öljy 35 y x) FI-patenttivaatimuksen 833 269esimerkin 11 mukainen yhdiste. (esimerkit 14 j-p kuvaavat lähtöyhdisteiden III lähtöaineen valmistusta, R^_H) 26 682251 gx H allyl 1 base 228-230 m hx H n-C3H? 1 HCl 232-236 n ix H 2-butenyl 1 base oil o jx H n “C4H9 2 base oil n kx H. benzyl 1 base oil 35 y x) Compound according to Example 11 of FI claim 833 269. (Examples 14j-p illustrate the preparation of the starting material III starting material, R 2 H) 26 68225

Esimerkki 15 a) Käyttäen lähtöaineena 2-syklobutyylimetyyli-2', 5-dimetoksi-9,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania (esimerkki le) ja menetellen esimerkin 14, menetelmä 1, mu- 5 kaisesti, tulokseksi saadaan 2-syklobutyylimetyyli-9,9-di-, metyyli-2'-hydroksi-5-metoksi-6,7-bentsomorfäänin hydro-klondi, sp. 225-227°C.Example 15 a) Using 2-cyclobutylmethyl-2 ', 5-dimethoxy-9,9-dimethyl-6,7-benzomorphane (Example 1e) as starting material and proceeding according to Example 14, Method 1, 2-cyclobutylmethyl is obtained. -9,9-di-, methyl-2'-hydroxy-5-methoxy-6,7-benzomorphane hydroclone, m.p. 225-227 ° C.

b) Käyttäen lähtöaineena 2',5-dimetoksi-9,9-dime-tyyli-2-(3-metyyli-2-butenyyli)-6,7-bentsomorfaanin hydro- 10 kloridia ja menettelemällä esimerkin 14, menetelmä 2, mukaisesti, tulokseksi saadaan 9,9-dimetyyli-2'-hydroksi-2-(3-metyvli-2-butenyyli)-5-metoksi-6,7-bentsomorfaanin oksalaatti, sp. 206-207°C (hajoaa).b) Using 2 ', 5-dimethoxy-9,9-dimethyl-2- (3-methyl-2-butenyl) -6,7-benzomorphane hydrochloride as starting material and proceeding according to Example 14, Method 2, to give 9,9-dimethyl-2'-hydroxy-2- (3-methyl-2-butenyl) -5-methoxy-6,7-benzomorphane oxalate, m.p. 206-207 ° C (decomposes).

c) Käyttäen lähtöaineena 5-allyyliokso-2-syklobu-15 tyylimetyyli-9,9-dimetyyli-2’-metoksi-6,7-bentsomorfaania (esimerkki lr) ja menettelemällä esimerkin 14 menetelmä 1, mukaisesti, tulokseksi saadaan 5-allyylioksi-2-syklobutyylimetyyli-9,9-dimetyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridi, sp. 223-228°C.c) Using 5-allyloxy-2-cyclobut-15-methylmethyl-9,9-dimethyl-2'-methoxy-6,7-benzomorphane (Example 1r) as starting material and proceeding according to Method 1 of Example 14, 5-allyloxy- 2-cyclobutylmethyl-9,9-dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane hydrochloride, m.p. 223-228 ° C.

20 > Esimerkki 16 2-syklobutyylimetyyli-9,9-dimetyyli-2'-hydroksi-5- propoksi-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridi Käyttäen lähtöaineena 5-allyylioksi-2-svklobutyyli-metyyli-9,9-dimetyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaanin hyd-25 rokloridia (esimerkki 17c) menettelemällä esimerkin 9a mukaisesti tulokseksi saadaan otsikkoyhdiste, sp. 221-225°C.Example 16 2-Cyclobutylmethyl-9,9-dimethyl-2'-hydroxy-5-propoxy-6,7-benzomorphane hydrochloride Using 5-allyloxy-2-cyclobutylmethyl-9,9-dimethyl-2'- Hydroxy-6,7-benzomorphane hydrochloride (Example 17c) according to Example 9a gives the title compound, m.p. 221-225 ° C.

Esimerkki 17Example 17

Menettelemällä esimerkissä 11b esitetyn menetelmän ja esimerkin 14, menetelmä 1, mukaisesti, tulokseksi saa-30 daan seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet: 27 68225Following the procedure of Example 11b and Example 14, Method 1, the following compounds of formula I are obtained: 27,68225

Nro Lähtöaine Tuotteen N-substi- Suola Sd. (°c) xxx) ' ____tuenttl_ 5 Λ 7 f CH2c(OCH„) (CH3)2 HCl 180-185 b 7 k CH2C(OCH3) (CH3)2 HCl 184-183 c 7 n CH2CH(OCH3)CH2OCH3 HCl 188-192 CH3° 10 S d 71 CH2~^\j HCl j 228-230 I i I ch3o I 6 7 m CH2-^/^> HCl 211-22 0 15 CH,0 f 7 b CH2-\^ HCl 239-251 9 7 v cH2CH(OCH3)CH2OCH3** HCl 190-193 20 x^Huom. Esimerkin 17f mukaisessa menetelmässä natrium-hydridin ja metyylijodidin määrät on alennettu kahteen ekvivalenttiin, jotta ryhmä 5-hydroksi jäisi koskemattomaksi .No. Starting Product Product N-Substance- Salt Sd. (° c) xxx) '____tuenttl_ 5 Λ 7 f CH 2 c (OCH 2) (CH 3) 2 HCl 180-185 b 7 k CH 2 C (OCH 3) (CH 3) 2 HCl 184-183 c 7 n CH 2 CH (OCH 3) CH 2 OCH 3 HCl 188 -192 CH3 ° 10 S d 71 CH2 ~ ^ \ j HCl j 228-230 I i I ch3o I 6 7 m CH2 - ^ / ^> HCl 211-22 0 15 CH, 0 f 7 b CH2 - ^ ^ HCl 239 -251.97 v cH2CH (OCH3) CH2OCH3 ** HCl 190-193 20 x ^ Note. In the process of Example 17f, the amounts of sodium hydride and methyl iodide are reduced to two equivalents to leave the 5-hydroxy group intact.

25 l25 l

XK'Isomeeri AXK'Isomer A

**x)Viitattu FI-patenttihakemuksen 833 267 esimerkkeihin. Esimerkki 18 a) 2'-hydroksi-5-propionyylioksi-2,9,9-trimetyyli-30 6,7-bentsomorfaanin hydrokloridi 3,0 g (12 mmol) 21,5-dihydroksi-2,9,9-trimetyyli- 6,7-bentsomorfaanin hydrokloridia (vrt esimerkki 2) kuumennetaan kolme tuntia seoksessa, jossa on 45 ml propioni-happoanhydridiä ja 6 g ortofosforihappoa. Jäähdytyksen jäl-35 keen reaktioseos kaadetaan 100 g:aan jäävettä ja pH säädetään arvoon 8 lisäämällä laimeaa natriumhydroksidia. Vesi-faasi uutetaan kolme kertaa 25 ml:11a kloroformia, yhdistetyt kloroformi- 28 68225 uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöi-dään alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan kuivaan eetteriin ja huolellisesti hapotetaan lisäämällä isopro-panoli/HCl. Saatu sakka suodatetaan ja pestään eetterillä, 5 tulokseksi saadaan 3,6 g 2',5-dipropionyylioksi-2,9,9-tri-metyyli-6,7-bent soine r f äänin hydrokloridia, sp. 213-217°C.** x) Reference is made to the examples of FI patent application 833 267. Example 18 a) 2'-Hydroxy-5-propionyloxy-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane hydrochloride 3.0 g (12 mmol) of 21,5-dihydroxy-2,9,9-trimethyl- 6,7-Benzomorphane hydrochloride (cf. Example 2) is heated for three hours in a mixture of 45 ml of propionic anhydride and 6 g of orthophosphoric acid. After cooling, the reaction mixture is poured into 100 g of ice water and the pH is adjusted to 8 by adding dilute sodium hydroxide. The aqueous phase is extracted three times with 25 ml of chloroform, the combined chloroform extracts are dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in dry ether and carefully acidified by adding isopropanol / HCl. The resulting precipitate is filtered and washed with ether to give 3.6 g of 2 ', 5-dipropionyloxy-2,9,9-trimethyl-6,7-benzoic acid hydrochloride, m.p. 213-217 ° C.

3,6 g (9,1 mmol) tätä diesteriä liuotetaan 25 ml:aan isopropanolia, siihen lisätään 5 ml 5N isopropanoli/HCl:ää ja saatua liuosta keitetään neljä tuntia palautusjäändyt- 10 täen. Liuotin haihdutetaan pois alennetussa paineessa. Jäännös käsitellään asetonilla ja saadut kiteet suodatetaan, tulokseksi saadaan 2,8 g otsikkoyhdistettä, sp. 227-230°C.3.6 g (9.1 mmol) of this diester are dissolved in 25 ml of isopropanol, 5 ml of 5N isopropanol / HCl are added and the resulting solution is refluxed for 4 hours. The solvent is evaporated off under reduced pressure. The residue is treated with acetone and the resulting crystals are filtered to give 2.8 g of the title compound, m.p. 227-230 ° C.

b) Menettelemällä vastaavasti, mutta käyttäen etik-kahappoanhydridiä propionihappoanhydridin sijasta ja ilman 15 välituotteen eristämistä, tulokseksi saadaan 5-asetoksi-2 ' -hydroksi-2,9,9-trimetyyli~6,7--bentsomorfaani, sp. 158-160°C.b) By proceeding similarly, but using acetic anhydride instead of propionic anhydride and without isolating the intermediate, 5-acetoxy-2'-hydroxy-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane is obtained, m.p. 158-160 ° C.

c) Käyttäen lähtöaineena 21,5-dihydroksi-9,9-dimetyy- li-6,7-bentsomorfaania (vrt. esimerkki 14k) ja menettele- 20 mällä esimerkin 13b) mukaisesti, tulokseksi saadaan 2',5-diasetoksi-9,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani(lähtcyhdiste). Tämän annetaan edelleen reagoida ilman puhdistusta.c) Using 21,5-dihydroxy-9,9-dimethyl-6,7-benzomorphane (cf. Example 14k) as starting material and proceeding according to Example 13b), 2 ', 5-diacetoxy-9 is obtained. 9-dimethyl-6,7-benzomorphan (lähtcyhdiste). This is further allowed to react without purification.

d) Käyttäen lähtöaineena 9,9-dimetyyli-2'-hydroksi- 2- (2-hydroksi.-2-metyylipropyyli) -5-metoksi-6,7-bentsomor- 25 faanin hydrokloridia (vrt FI-patenttihakemuksen 833 267 esimerkki 7 f) je menette lenkillä esimerkin 18a mukaisesti, tulokseksi saadaan 9,9-dimetyyli-5-metoksi-2’-prcpio-nyylioksi-2-(2-metyyli-2-propionyylioksirpopyyli)-6,7-bentsomorfaanin hydrokioridi, sp. 96-102°C.d) Using 9,9-dimethyl-2'-hydroxy-2- (2-hydroxy.-2-methylpropyl) -5-methoxy-6,7-benzomorphane hydrochloride as starting material (cf. Example 7 of FI patent application 833 267 f) If you proceed according to Example 18a, 9,9-dimethyl-5-methoxy-2'-propionyloxy-2- (2-methyl-2-propionyloxypropyl) -6,7-benzomorphane hydrochloride is obtained, m.p. 96-102 ° C.

30 2'-propionvylioksi-ryhmän hydrolvysin jälkeen saa daan 9,9-diruetyyli-2 ’ -hydroksi~5-:netoksi-2- (2-metyyli-2-propionyylioksipropyyli)-6,7-bentsomofraani, sp. 178-180°C.After hydrolysis of the 2'-propionyloxy group, 9,9-diruethyl-2'-hydroxy-5-netoxy-2- (2-methyl-2-propionyloxypropyl) -6,7-benzomofran is obtained, m.p. 178-180 ° C.

e) Käyttäen lähtöain.eena 5-e toksi-9,9-dimetyyli-2 ' - 35 hydroksi-2-(2~hydroksi-2-metyylipropyyli)-6,7-bentsomor- 29 68225 fäänin hydrokloridia (vrt. esimerkki 7k) ja menettelemällä esimerkin 18a mukaisesti, tulokseksi saadaan 9,9-dime-tyyli-5-etoksi-2'-hydroksi-2-(2-metyyli-2-propionyylioksi-propyyli)-6,7-bentsomorfaani, sp. 160-163°C.e) Using 5-ethoxy-9,9-dimethyl-2 '- 35 hydroxy-2- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -6,7-benzomorphane hydrochloride as starting material (cf. Example 7k) ) and following the procedure of Example 18a gives 9,9-dimethyl-5-ethoxy-2'-hydroxy-2- (2-methyl-2-propionyloxy-propyl) -6,7-benzomorphane, m.p. 160-163 ° C.

* Esimerkki 19 a) 5-hydroksi-2,9,9-trimetyyli-6, 7-bentsomorfäänin hydrokloridi* Example 19 a) 5-Hydroxy-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane hydrochloride

Seosta, jossa on 3,7 g (15 mmol) 21,5-dihydroksi- 2.9.9- trimetyyli-6,7-bentsomorfaania (vrt. esimerkki 2), 3 g (16,5 mmol) 5-kloori-l-fenyy]itetratsolia ja 5 g kal-siumkarbonaattia 100 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, kuumennetaan lämpötilassa 100°C viisi tuntia. Jäähdytyksen jälkeen suola suodatetaan ja suodos väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännös uutetaan 25 ml:11a asetonia 15 ja 25 ml:11a eetteriä. Saadut kiteet suodatetaan ja kuivataan, tulokseksi saadaan 3,3 g 2’-(l-fenyyli-5-tetratso-lyylioksi-5-hydroksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaa-nia, sp. 158-164°C.A mixture of 3.7 g (15 mmol) of 21,5-dihydroxy-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane (cf. Example 2), 3 g (16.5 mmol) of 5-chloro-1- phenyl] itetrazole and 5 g of calcium carbonate in 100 ml of dry dimethylformamide are heated at 100 ° C for five hours. After cooling, the salt is filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is extracted with 25 ml of acetone 15 and 25 ml of ether. The resulting crystals are filtered off and dried, yielding 3.3 g of 2 '- (1-phenyl-5-tetrazolyloxy-5-hydroxy-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane, m.p. 164 ° C.

3,12 g (8 mmol) tätä tuotetta liuotettuna 250 ml: 2 0 aan etanolia hydrataan käyttäen 500 ml palladiumia aktii-vipuuhiilessä (5 %) katalyyttinä. Kun teoreettinen määrä vetyä on sitoutunut, niin katalyytti suodatetaan pois ja liuotin väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 25 ml:aan tolueenia ja uutetaan kahdesti 25 ml:11a 2 5 IN suolahappoa. Hapan vesifaasi muutetaan emäksiseksi 25 %:sella ammoniakilla ja uutetaan kahdesti 25 ml :11a kloroformia. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännös rruutetaan hydrokloridiksi ja kiteytetään asetonista, tulok-30 seksi saadaan 1,0 g otsikkoyhdistettä, sp. 250-252°C.3.12 g (8 mmol) of this product dissolved in 250 ml of ethanol are hydrogenated using 500 ml of palladium on activated carbon (5%) as catalyst. After the theoretical amount of hydrogen has been bound, the catalyst is filtered off and the solvent is concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in 25 ml of toluene and extracted twice with 25 ml of 2 5 N hydrochloric acid. The acidic aqueous phase is basified with 25% ammonia and extracted twice with 25 ml of chloroform. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in hydrochloride and crystallized from acetone to give 1.0 g of the title compound, m.p. 250-252 ° C.

b) Käyttäen lähtöaineena 2'-hydroksi-5-metoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomofraania (vrt. esimerkki 5a) ja menettelemällä vastaavasti, tulokseksi saadaan 5-metoksi- 2.9.9- trimetyyli-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridi, sp.b) Using 2'-hydroxy-5-methoxy-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomophan as starting material (cf. Example 5a) and proceeding accordingly, 5-methoxy-2,9,9-trimethyl-6 is obtained, 7-benzomorphane hydrochloride, m.p.

35 218-223°C.35 218-223 ° C.

30 68225 c) Käyttäen lähtöaineena 9,9-dimetyyli-5-etoksi-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaania (vrt. FI-patenttihakemuksen nro 833 267 esimerkki 5 1) ja menettelemällä vastaavasti, tulokseksi saadaan 9,9-dimetyyli-5-etoksi-5 6,7-bentsomorfaani ei-kiteisenä aineena.30 68225 c) Using 9,9-dimethyl-5-ethoxy-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane as starting material (cf. Example 5 1 of FI patent application No. 833 267) and proceeding accordingly, 9,9-dimethyl -5-ethoxy-5,6,7-benzomorphane as a non-crystalline substance.

Esimerkki 20 5-asetoksi-2,9,9-trimetyy.li-6,7-bentsomorfaanin hyd- rokloridi Käyttäen lähtöaineena 5-hydroksi-2,9,9-trimetyyli-10 6,7-bentsomorfaanin hydrokloridia (vrt esimerkki 19a) ja menettelemällä esimerkin 18b mukaisesti, tulokseksi saadaan otsikkoyhdiste, sp. 225-227°C.Example 20 5-Acetoxy-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane hydrochloride Using 5-hydroxy-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane hydrochloride as starting material (cf. Example 19a) and following the procedure of Example 18b, the title compound is obtained, m.p. 225-227 ° C.

Esimerkki 21 a) 2’-asetoksi-5-hydroksi-2-(1-asetoksi-syklopropyy- 15 limetyyli)-9,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani 60 g (19,8 mmol) 2',5-dihydroksi-2-(1-hydroksisyklo-propyylimetyyli)-9,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania (vrt FI-patenttihakemuksen nro 833 267 esimerkki 7b) keitetään palautusjäähdyttäen tunti 60 ml:ssa etikkahappoan-20 hydridiä muutaman pyridiinipisaran läsnäollessa. Liuos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan veteen, vesi-liuos muutetaan emäksiseksi ammoniumhydroksid.i.lla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan alennetussa 25 paineessa. Jäännös kromatografoidaan SiC^lla käyttäen tolueeni/etyyliasetaattia (1:1) eluenttina ja tulokseksi saadaan otsikkoyhdiste öljyn muodossa.Example 21 a) 2'-Acetoxy-5-hydroxy-2- (1-acetoxy-cyclopropylmethyl) -9,9-dimethyl-6,7-benzomorphane 60 g (19.8 mmol) of 2 ', 5- dihydroxy-2- (1-hydroxycyclopropylmethyl) -9,9-dimethyl-6,7-benzomorphane (cf. Example 7b of FI Patent Application No. 833 267) is refluxed for one hour in 60 ml of acetic acid-20 hydride in the presence of a few pyridine drops. The solution is evaporated to dryness, the residue is dissolved in water, the aqueous solution is basified with ammonium hydroxide and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water, dried and evaporated under reduced pressure. The residue is chromatographed on SiO 2 using toluene / ethyl acetate (1: 1) as eluent to give the title compound as an oil.

b) 21,5-dihydro-2-(1-asetoksi-syklopropyylimetyyli)- 9,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaanin oksalaatti 30 a):ssa saatu diasetaatti liuotetaan 50 ml:aan metan- olia ja neutraloidaan IN suolahapolla. Lisätään katalyyttinen määrä (19 mg) p-tolueenisulfonihappoa ja liuosta keitetään palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia. Liuos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan 35 veteen. Kun se on huolellisesti muutettu emäksiseksi väke- 3i 6 8225 väliä ammoniumhydroksidilla, niin liuos uutetaan etyyliasetaatilla ja kerätyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Kromatografoinnin jälkeen SiC^rlla, 5 eluentti tolueeni/etyyliasetaatti (1:1), saatu emäs muutetaan oksalaatiksi ja tuote uudelleenkiteytetään me-tanoli/etyyliasetaatista ja tulokseksi saadaan otsikko-yhdiste, sp. 196-198°C.b) 21,5-Dihydro-2- (1-acetoxy-cyclopropylmethyl) -9,9-dimethyl-6,7-benzomorphan oxalate The diacetate obtained in 30 a) is dissolved in 50 ml of methanol and neutralized with 1N hydrochloric acid. A catalytic amount (19 mg) of p-toluenesulfonic acid is added and the solution is refluxed for 1.5 hours. The solution is evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is dissolved in water. After carefully basification with ammonium hydroxide, the solution is extracted with ethyl acetate and the collected organic phases are washed with water, dried over magnesium sulphate and evaporated under reduced pressure. After chromatography on SiO 2, eluent toluene / ethyl acetate (1: 1), the base obtained is converted into the oxalate and the product is recrystallized from methanol / ethyl acetate to give the title compound, m.p. 196-198 ° C.

Esimerkki 22 10 (+) ja (-)-5-hydroksi-2’-metoksi-2,9,9-trimetyyli- 6,7-bentsomorfäänin hydrokloridi 13,0 g (50 mmol) (+)-5-hydroksi-2'-metoksi-2,9,9-tri-metyyli-6,7-bentsomorfaania 125 mlrssa etanolia lisätään liuokseen, jossa on 11,6 g (50 mmol) d-kamferisulfoni-15 happoa 125 ml:ssa vettä. Seos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 125 ml metanolia, 250 ml etyyliasetaattia ja 250 ml eetteriä ja tulokseksi saadaan kiteinen (++)-suola. Suola kiteytetään kahdesti metanoli/etyyliasetaatista, kunnes vakiosulamispiste 20 225-229°C ja vakiorotaatio = +76° on saavutettu.Example 22 (+) and (-) - 5-hydroxy-2'-methoxy-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane hydrochloride 13.0 g (50 mmol) of (+) - 5-hydroxy- 2'-Methoxy-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane in 125 ml of ethanol is added to a solution of 11.6 g (50 mmol) of d-camphorsulfonic acid in 125 ml of water. The mixture is evaporated to dryness under reduced pressure. 125 ml of methanol, 250 ml of ethyl acetate and 250 ml of ether are added to the residue to give a crystalline (++) salt. The salt is crystallized twice from methanol / ethyl acetate until a constant melting point of 225-229 ° C and a constant rotation = + 76 ° are reached.

Saanto 4,2 g. Lisäksi emäliuoksesta saadaan 3 g kevyen haihdutuksen jälkeen. Emäliuoksen lisähaihdutus johtaa (+)-suolan saamiseen, jolla kaksinkertaisen uudelleenki-teytyksen jälkeen on sp. 218-222 C ja rotaatio ^ = 25 -36 . (+)-emäs saadaan (++)-suolasta käsittelemällä sitä väkevätlä ammoniakilla ja muuttamalla se hydrokloridiksi, sp. 248-252°C ja /c<7q5 = +90,5°.Yield 4.2 g. In addition, 3 g of the mother liquor are obtained after light evaporation. Further evaporation of the mother liquor gives a (+) salt which, after double recrystallization, has a m.p. 218-222 ° C and rotation ^ = 25 -36. The (+) - base is obtained from the (++) - salt by treatment with concentrated ammonia and conversion to the hydrochloride, m.p. 248-252 ° C and / c <7q5 = + 90.5 °.

(+)-suola käsitellään vastaavasti väkevällä ammoniakilla ja saatu (-)-emäs muutetaan hydrokloridiksi, 30 sp. 250-253°C, C^J2^ = “91°.The (+) - salt is treated with concentrated ammonia accordingly and the resulting (-) base is converted into the hydrochloride, 30 m.p. 250-253 ° C, C ^ J2 ^ = “91 °.

Esimerkki 23 (+)-2'-hydroksi-5-metoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridi Käyttäen lähtöaineena (+)-5-hydroksi-2’-metoksi-35 2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaania (vrt. esimerkki 22) 32 682 25 menettelemällä esimerkissä 11a esitetyn menetelmän ja esimerkin 14, menetelmä A, mukaisesti, tulokseksi saadaan otsikkoyhdiste, sp. 220-223°C ja - +84,7°.Example 23 (+) - 2'-hydroxy-5-methoxy-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane hydrochloride Using (+) - 5-hydroxy-2'-methoxy-35 2,9,9 as starting material -trimethyl-6,7-benzomorphane (cf. Example 22) 32 682 25 by the procedure of Example 11a and Example 14, Method A, gives the title compound, m.p. 220-223 ° C and - + 84.7 °.

Esimerkki 24 5 (-)-2'-hydroksi-5-metoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bent- somorfaanin hydrokloridi Käyttäen lähtöaineena (-)-5-hydroksi-21-metoksi- 2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaania (vrt. esimerkki 22) ja menettelemällä esimerkin 23 mukaisesti, tulokseksi 10 saadaan otsikkoyhdiste, sp. 219-222°C ja = -83,1°.Example 24 5 (-) - 2'-hydroxy-5-methoxy-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane hydrochloride Using as starting material (-) - 5-hydroxy-21-methoxy-2,9, 9-trimethyl-6,7-benzomorphane (cf. Example 22) and following the procedure of Example 23 gives the title compound, m.p. 219-222 ° C and = -83.1 °.

Claims (6)

33 68225 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan I mukaisten 6,7-bentsomorfaani-johdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia 5 analgeettisina aineina, narkoottisten aineiden antagonisteina ja lutenisoivan hormonin erityksen inhibiittoreina , 10 l (I) r4 ch3 or3 15 jossa kaavassa R. on mahdollisesti alkoksi-substituoitu C,·,-alkyyli, C2_g-alkenyyli, C2_g-alkynyyli, C3_g-sykloalkyvli-(C^_g)-alkyyli; C2_6-alkenyylioksi-(C^_g)alkyyli, aryyli-(C-j _g) alkyyli, aryyli- (C2_g) alkenyyli tai tetrahydrofuryyli-(C^_g)alkyyli; tai mahdollisesti _g-alkyyli-substituoitu 20 furyyli-(C^_g)alkyyli tai isoksatsolyyli-(C^_g)alkyyli; R2 on vety tai metyyli, R3 on vety, C1_g-alkyyli, C2_g-alkenyyli, C2_g-alkynyyli, aryyli-(C^g) alkyyli, hydroksi-(C^g) alkyyli tai C^g-alkoksi-(C^g) alkyyli jaA process for the preparation of 6,7-benzomorphan derivatives of the formula I which are useful as analgesics, narcotic antagonists and inhibitors of luteinizing hormone secretion, in which R is optionally alkoxy-substituted. C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl- (C 1-8) alkyl; C 2-6 alkenyloxy- (C 1-8) alkyl, aryl- (C 1-8) alkyl, aryl- (C 2-8) alkenyl or tetrahydrofuryl- (C 1-8) alkyl; or optionally C 1-6 alkyl-substituted furyl- (C 1-8) alkyl or isoxazolyl- (C 1-8) alkyl; R 2 is hydrogen or methyl, R 3 is hydrogen, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, aryl- (C 1-6) alkyl, hydroxy- (C 1-8) alkyl or C 1-8 alkoxy- (C 1-8) ) alkyl and 25 R4 on vety, hydroksyyli, C^_g-alkoksi tai C?_galkenyyli-oksi, jolloin mainituissa yhdisteissä hydroksyyliryhmät voivat olla asyloituja, sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, ettäR 4 is hydrogen, hydroxyl, C 1-8 alkoxy or C 1-6 alkenyloxy, said hydroxyl groups in said compounds being acylated, and for the preparation of their acid addition salts, characterized in that 30 A) pelkistetään kaavan III mukainen 'Thdistö /X II 35 jL I (III) | or3 34 68225 jolloin Rasila on sellainen merkitys, että -Ci^-R*1 on edellä määritelty ryhmä ja R2~R4 ovat samat kuin edellä; ja sen jälkeen haluttaessa suoritetaan yksi tai useampi seu-raavista vaiheista:30 A) reduction according to formula III 'Thdistö / X II 35 jL I (III) | or3 34 68225 wherein Rasila is such that -C1-4 -R * 1 is a group as defined above and R2-R4 are as defined above; and then, if desired, performing one or more of the following steps: 5 B) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^O ja/tai R^ on hyd-roksiryhmä tai sisältää hydroksiryhmän, alkyloidaan; C) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^O tai R^ on alkenyyli-oksi, hydrataan; D) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on alkenyyli, hyd- 10 ratoidaan; E) suoritetaan eetterilohkaisu kaavan I mukaiselle yhdisteelle, jossa R^ , R.jO ja/tai R^ on alkoksi tai sisältää alkoksin; F) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^O ja/tai R^ on 15 hydroksyyliryhmä tai sisältää hydroksyyliryhmän, asyloi- daan; G) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^O ja/tai R4 on asyylioksiryhmä tai sisältää asyylioksiryhmän, hydrolysoidaan tai sille suoritetaan pelkistävä lohkaisu;B) a compound of formula I in which R 1 O and / or R 2 is a hydroxy group or contains a hydroxy group is alkylated; C) a compound of formula I wherein R 1 O or R 2 is alkenyloxy is hydrogenated; D) a compound of formula I wherein R 1 is alkenyl is hydrated; E) performing ether cleavage on a compound of formula I wherein R 1, R 10 and / or R 2 are alkoxy or contains alkoxy; F) acylation of a compound of formula I in which R 1 O and / or R 2 is a hydroxyl group or contains a hydroxyl group; G) a compound of the formula I in which R 1 O and / or R 4 is an acyloxy group or contains an acyloxy group is hydrolysed or subjected to reductive cleavage; 20 H) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on hydroksyyli, de-hydroksyloidaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on vety; ja tarvittaessa näin saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan happoadditiosuolakseen. Il 35 Patentkrav: 6 8225 Förfarande för framätällning av 6,7-bensomorfan-derivat med formeln I, vilka är användbara som analge-5 tiska medel, antagonister för narkotiska medel och inhi-bitorer för sekretion av luteiniseringshormonet, ΦΛφ CH-, 0R3 15. vilken formel är en eventuellt alkoxisubstituerad C^_g-alkyl, C2_g-alkenyl, C2_g-alkyny1, C.j_g-cykloalkyl-(C.j _g) -alkyl; C2_g-alkenyloxi-(C^_g) alky1, aryl-(C^_g)alkyl, aryl-(C2_g) alkenyl eller tetrahydrofuryl-(C^_g)alkyl; eller en eventuellt _g-alkyl-substituerad furyl-(C^_g)alkyl eller 20 isoxazolyl (C^_g)alkyl; R2 är väte eller metyl, R3 är väte, C^g-alkyl, C2_g-alkenyl, C2_g-alkynyl, aryl-(C^_g)alkyl, hydroxl-(C^_g)alkyl eller _g-alkoxi-(C^_g)-alkyl ochH) a compound of formula I wherein R 1 is hydroxyl is dehydroxylated to give a compound of formula I wherein R 1 is hydrogen; and, if necessary, converting the compound of formula I thus obtained into its acid addition salt. Patent 35: 6 8225 For the preparation of a 6,7-benzomorph derivative of formula I, preferably an analogue of 5 analogues, an antagonist for narcotic drugs and an inhibitor for secretion of luteinising hormones, ΦΛφ CH-, 0R3 15 C 1-6 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-8 cycloalkyl- (C 1-8) alkyl optionally substituted with alkoxy; C 2-8 alkenyloxy- (C 1-8) alkyl, aryl- (C 1-8) alkyl, aryl- (C 2-8) alkenyl or tetrahydrofuryl- (C 1-8) alkyl; or optionally C 1-6 alkyl-substituted furyl- (C 1-6) alkyl or 20 isoxazolyl (C 1-6) alkyl; R 2 is methyl or C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, aryl- (C 1-8) alkyl, hydroxyl- (C 1-8) alkyl or C 1-8 alkoxy- (C 1-8) alkyl ) -alkyl and 25 R^ är väte, hydroxyl, C^_g-alkoxi eller C2_g-alkenyloxi, varvid hydroxylgrupperna i nämnda föreningar kan vara acylerade, samt deras syraadditionssalter, känne-t e c k n a t därav, att A) en förening med formeln III reduceras, 30 /\ N-CO-R*1 JL f 7 J<r2 (iii) O 325 R 1 is a compound, hydroxyl, C 1-6 alkoxy or C 2-8 alkenyloxy, a color hydroxyl group in the above-mentioned acyl ester, the same as a hydrogenation salt, which is converted to a mixture, Fig. A) in the form of a reduction of formula III, 30 / \ N-CO-R * 1 JL f 7 J <r2 (iii) O 3