FI67851C - Foerfarande foer framstaellning av nya dopaminagonistiskt verkande benso(4,5)pyrano(2,3c)pyrrolderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya dopaminagonistiskt verkande benso(4,5)pyrano(2,3c)pyrrolderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI67851C FI67851C FI820749A FI820749A FI67851C FI 67851 C FI67851 C FI 67851C FI 820749 A FI820749 A FI 820749A FI 820749 A FI820749 A FI 820749A FI 67851 C FI67851 C FI 67851C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyrano
- trans
- formula
- compound
- hexahydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/30—Unsaturated compounds
- C07C62/34—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 67851
Menetelmä uusien dopamiiniagonistisesti vaikuttavien bentso-/4,57pyrano/2,3c.7pyrroli johdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien kaavan I mukais-5 ten dopamiiniagonistisesti vaikuttavien bentso/M ,§7pyrano-Z2,3c7pyrrolijohdannaisten tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, R 1} - R3 10 Vyv
1 I
R2 - jossa kaavassa ja R2 merkitsevät vetyä, C-^-C^-alkyyliä, 15 C-^-C^-alkoksia, bentsyloksia, hydroksia, metyleenidioksidia tai asyloksia, joka on johdettu alifaattisesta C^-C^-karboksyyli-haposta tai bentsoehaposta, ja R^ merkitsee vetyä, C^-C^-alk-yyliä, tai fenyyli-C7-C^2~alkyyliä, jolloin fenyyliryhmä voi olla substituoitu C^-C^-alkoksilla tai hydroksilla.
20 Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat erityisen tehokkai ta dopamiinin agonisteina.
US-patenttijulkaisusta 3 888 946 tunnetaan rakenteeltaan samantyyppisiä yhdisteitä, joilla on keskushermoston toimintaa vaimentavia ominaisuuksia (rauhoittava vaikutus), 25 kun taas esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat voimakkaita dopamiiniagonisteja.
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että kaavan II mukainen yhdiste tai sen happoadditiosuola
Ri 9 30 1 1
>------------ R
CJJ......A J
R/ y 11 2 o jossa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä ja R^ merkitsee 35 samaa kuin edellä määritelty R^/ mutta voi lisäksi olla as-yyliryhmä tai alkoksikarbonyyliryhmä, ja Q on vety (2H) tai happi, muutetaan termisesti hajottamalla yhdisteeksi, jonka kaava on III, tai sen happoadditiosuolaksi, 2 o.. 67851 R N—R4
.>·. V..-' III
! |; i > V o 5 *2 jossa R^ , R2, ja Q merkitsevät samaa kuin edellä, minkä jälkeen saatu yhdiste, jossa Q on happi, pelkistetään yhdisteeksi, jossa Q on vety (2H) , ja/tai saatu yhdiste, jossa R. on asyyli, hydrolysoidaan 10 4 tai pelkistetään vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R3 on vety, C^-Cg-alkyyli tai fenyyli-C7~C12-alkyyli , ja/tai saatu yhdiste, jossa R4 on alkoksikarbonyyli, hydrolysoidaan tai pelkistetään vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R^ on vety tai metyyli,
15 J
minkä jälkeen saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa on vety, voidaan alkyloida tai aralkyloida, ja/tai saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ ja/tai R2 on vety, voidaan asyloida, ja/tai saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R, ja/tai R_ 20 1 * on C^-C^-alkoksi tai bentsyloksi, voidaan hydrolysoida tai pelkistää vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R^ ja/tai R2 on hyd- roksi, ja/tai saatu kaavan I mukainen yhdiste erotetaan erillisiksi isomeereiksi tai enantiomeereiksi, 25 ja/tai saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan happoaddi-tiosuolaksi.
Terminen hajotus suoritetaan edullisesti lämpötilassa 100-200°C, erityisesti lämpötilassa 160-180°C.
Terminen hajotus suoritetaan edullisesti yhdisteille II, joissa on amidisidos; tämä tarkoittaa, että edullisia lähtöaineita ovat ne yhdisteet II, joissa joko Q on happi tai R^ on alkoksikarbonyyli- tai asyyliryhmä.
Saatu yhdiste, jonka kaava on III, muutetaan (ellei se ole jo kaavan I mukainen yhdiste) tavanomaisesti kaavan 35 I mukaiseksi yhdisteeksi. Siten yhdiste III, jossa Q on happi, pelkistetään tavanomaisella tavalla vastaavaksi yhdisteeksi, jossa Q on vety. Tällainen pelkistys suoritetaan 3 67851 edullisesti käyttäen kompleksista metallihydridiä, kuten li-tiumalumiinihydridiä, tai diboraania tai borohydridiä dimetyyli-sulfidissä ja tetrahydrofuraanissa.
Yhdiste III, jossa on asyyliryhmä, voidaan hydro-5 lysoida tai pelkistää yhdisteeksi I. Hydrolysointi yhdisteeksi I, jossa R^ on vety, tehdään tavanomaisesti käyttäen vahvaa happoa tai vahvaa emästä, kuten väkevöityä HCl- tai väkevöityä NaOH-liuosta Asyyliryhmä voidaan lisäksi pelkistää yhdisteeksi I, jossa R^ on C^-C^-alkyyli, tai fenyyli-10 C^-C^2-ryhmä. Tällainen pelkistys suoritetaan samoja pelkis-timiä käyttäen kuin edellä on kuvattu.
Kun R^j kaavan III mukaisessa yhdisteessä on alkoksi-karbonyyliryhmä, yhdiste I, jossa R^ on vety, saadaan hydrolysoimalla happamissa tai emäksissä olosuhteissa. Pelkis-15 tämällä mainittu alkoksikarbonyyliryhmä, edullisesti kompleksisen metallihydridin avulla, saadaan vastaava yhdiste I, jossa R^ on metyyli.
Kaavan II mukaiset yhdisteet, jotka ovat tämän synteesin lähtöaineita, voidaan valmistaa tavalla, jota ylei-20 sesti käytetään vastaavien yhdisteiden valmistuksessa. Esimerkkien 1 ja 4 reaktioyhtälöissä annetaan tarkempia yksityiskohtia mm. näiden lähtöaineiden valmistuksesta.
Yhdisteet, joiden kaava on I, sisältävät kaksi koraalista keskusta, joten kaksi rasemaattia I (yksi cis- ja 25 yksi trans-rasemaatti) ja neljä optisesti aktiivista yhdistettä I ovat mahdollisia. Erilaiset stereoisomeerit ja/tai enantiomeerit kuuluvat kaikki keksinnön mukaisiin yhdisteisiin.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden cis- ja trans-muodot voidaan erottaa toisistaan tavanomaisesti, fraktioivaa kitey-30 tystä, pylväskromatografiaa, preratiivista ohutkerroskroma-tografiaa tai partitiokromatografiaa käyttäen.
Tietysti on myös mahdollista valmistaa tietty cis-tai trans-isomeeri I tekemällä yhdisteiden I synteesin välituotteen cis/trans-erotus ja muuttamalla cis- tai trans-35 välituote vastaavasti kaavan I mukaisesti cis- tai trans-lopputuotteeksi. Erityisen sopiva välituote tässä suhteessa on yhdiste III, jossa Q on happi.
4 67851
Raseeminen yhdiste I voidaan erottaa tavanomaisesti optisiksi isomeereikseen, esimerkiksi optisesti aktiivisen hapon avulla. Erotus voidaan tehdä kuitenkin myös välituotteelle III. Tässä tapauksessa kuvattu synteesi johtaa suo-5 raan kaavan I mukaiseen optisesti aktiiviseen lopputuotteeseen.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat valmistetaan tavanomaisesti antamalla kaavan I mukaisen vapaan emäksen reagoida hapon kanssa, kuten HCl:n, HBr:n 10 tai HI:n, fosforihapon, etikkahapon, maleiinihapon, malo-nihapon, fumaarihapon, meripihkahapon, viinihapon, sitruunahapon , askorbiinihäpon tai salisyylihapon kanssa.
On ilmeisesti mahdollista muuttaa jokin keksinnön mukainen yhdiste toiseksi keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi. 15 On esimerkiksi mahdollista alkyloida tai aralkyloi- da substituoimaton (typpiatomin suhteen) kaavan I mukainen amiini (R^ on vety) tavanomaisesti, esimerkiksi reaktiolla alkyyli- tai aralkyylihalogenidin kanssa tai asyloimalla kyseinen typpiatomi ja sen jälkeen pelkistämällä saatava 20 N-asyyliyhdiste. Metyyliryhmien liittäminen kyseiseen typpi-atomiin tehdään edullisesti Eschweiler-Clarken menetelmän mukaisesti (reaktio formaldehydin ja muurahaishapon kanssa) tai käyttäen reaktiota formaldehydin ja natriumsyanoboori-hapon kanssa soveltuvassa liuottimessa, kuten asetonitrii-25 Iissä.
On lisäksi mahdollista hydrolysoida fenyyliryhmässä oleva alkoksi- tai aralkoksisubstituentti, edullisesti met-oksisubstituentti, vastaavaksi hydroksiryhmäksi, esimerkiksi hapon, kuten BBr^rn tai HBr:n, avulla. Bentsyloksiryhmä 30 voidaan muuttaa vastaavaksi hydroksiryhmäksi pelkistämällä tavanomaisesti.
Tämä hydroksiryhmä voidaan sen jälkeen muuttaa tavanomaisesti asyloksiryhmäksi antamalla sen reagoida halutun karboksyylihapon tai sen happohalogenidin, anhydridin tai 35 reaktiokykyisen esterin kanssa.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on, kuten jo yllä mainittiin, dopamiinin reseptoreja stimuloiva vaikutus, 5 67851 joten ne ovat soveltuvia mm, sydäninfarktin ennalta ehkäisevään hoitoon ja Parkinsonin tautia potevien potilaiden hoitoon.
Kaavan I mukaiset dopamiinin agonistit estävät kui-5 tenkin ennen kaikkea prolaktiinin eritystä, joten niitä voidaan käyttää hoidettaessa ongelmia tai oireita, jotka liittyvät epänormaalin korkeaan prolaktiinitasoon (tai aiheutuvat siitä). Tässä yhteydessä yhdisteitä I voidaan käyttää hoidettaessa munasarjojen toimintahäiriöitä, kuten 10 epäsäännöllisiä kuukautisia ja amenorreaa, sekä aivolisäke-kasvaimien hoitoon.
Lisäksi kaavan I mukaisia dopamiinin agonisteja voidaan käyttää ehkäisyaineina, kuumien aaltojen hoitoon ja hoidettaessa potilaita, joilla on suuri vaara sairastua 15 endometrioosiin tai rintasyöpään.
Yhdisteet I voidaan antaa sekä suoliston kautta että vatsakalvon sisäisesti.
Sekoitettuina soveltuviin kantoaineisiin ne voidaan saattaa muotoon, joka soveltuu suun kautta annettavaksi, 20 kuten pillereiksi, tableteiksi ja kapseleiksi. Ruiskeiden valmistamiseksi yhdisteet liuotetaan, emulgoidaan tai sus-pendoidaan ruiskeisiin soveltuvaan nesteeseen.
Näitä yhdisteitä voidaan lisäksi antaa peräpuikkoina tai suihkeina.
25 Kaavan I mukaisia yhdisteitä annetaan päivittäin edullisesti 0,01 - 20 mg/kg ruumiin painoa. Ihmiselle käytettäessä suositellaan päivittäistä annosta 1-500 mg.
Edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on yksi tai kaksi happi-30 pitoista substituentti(a) bentsoryhmässä (R^ ja/tai R2). Erityisen edullisia kaavan I mukaisissa yhdisteissä on monoalkoksi-, bentsyloksi-, hydroksi- tai asyloksisubsti-tuentti jossakin asemista 6, 7 tai 8, jolloin asema 8 on edullisin, tai dialkoksi-, dibentsyloksi-, dihydroksi-, 35 diasyloksi tai metyleenidioksisubstituentit asemissa 7, 8 tai 6, 7.
6 67851
Yleensä kaavan I mukaisten yhdisteiden trans-muodot ovat aktiivisempia kuin vastaavat cis-isomeerit, joten kaavan I mukaisia trans-isomeereja on pidettävä edullisina.
Perusrakenteelle on käytetty seuraavia numerointi-5 ja nimeämisjärjestelmiä.
1-----N2 9 9fcj I3 1,2,3,3a , 5,9b-heksahydro- i λ 8 , 9a \ ^ j ‘ ]j j 33 bentso/4,5?pyrano/2,3.7pyr- 7 04 roli
O D
N
15 L H I
< ^ rt- "trans"
ί H L
O
67851 7
Esimerkki 1
Trans-7,8-dibentsyloksi-l,2,3,3a,5,9b-heksahydro-2-(2-fenyylieetteri)bentso/3,57pyranoy2,3ci7pyrroli ja vastaava cis-isomeeri 5 0CH2® « o
i |i r *”2°·- C-OH
± - " * L IL_J
10 -i· CCHjO' 2.
V O
0CH2°^^.\ 15 #3½0 il--! Γ" v.. 0 *=2°^ , .. ° 3. , ^ v ^ ^N.._ — 1 I l! _J ! V- oh **{>'' " ' V 0 o O ^--N- (CH-J -Φ I I ^2 4. * 0
20 j II I
0CH2O .0 / 5 a trans 5 b cis k' 0 CH-0 —.» - (CH2)2-0 V \
^ O
0CH2O
6 a trans 6 b cis a) Liuos, joka sisälsi 330 g KOH vedessä (220 ml) , lisättiin suspensioon, joka sisälsi 190 g karbonitriiliä 1 etanolissa (1 470 ml). Seosta refluksoitiin kahdeksan tun-35 tia typpi suojakaasuna, ja se kaadettiin sitten veteen.
Kun seos oli tehty happamaksi 6 N HCl:llä (1 litra), se 8 67851 uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin Na2SO^:lla, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin. Saanto 180 g 2; sp. 103-104°C.
b) Karboksyylihapon 2 (14 g) ja SOC^^n (50 ml) seos-5 ta refluksoitiin yksi tunti, minkä jälkeen S0C12 haihdutettiin. Jäännös liuotettiin kuivaan metyleenikloridiin (50 ml), minkä jälkeen tämä liuos lisättiin pisaroittain jäähdytettyyn (-50°C) liuokseen, joka sisälsi 7 g fenyylietyyliami-noetanolia metyleenikloridin (150 ml) ja trietyyliamiinin 10 (50 ml) seoksessa. Kun reaktioseosta oli sekoitettu yksi tunti huoneen lämpötilassa, siihen lisättiin 500 ml 2 N rikkihappoa. Sitten seos uutettiin (kahdesti) metyleeni-kloridilla, minkä jälkeen orgaaninen kerros pestiin peräkkäin kyllästetyllä NaHCO^-liuoksella ja vedellä, ja kuivat-15 tiin sitten natriumsulfaatilla. Sitten liuotin haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin metyleenikloridi/isopropyyli-eetterin (1:1) avulla. Saanto 18 g 3; sp. 160-161°C.
c) Hapetin valmistettiin lisäämällä pisaroittain liuos, joka sisälsi 15 ml dimetyylisulfoksidia kuivassa 20 metyleenikloridissa (90 ml), jäähdytettyyn (-70°C) liuokseen, jossa oli 9 ml oksalyylikloridia metyleenikloridissa (250 ml), käyttäen typpeä suojakaasuna. Liuos, joka sisälsi 15 g aminoalkoholia 3 metyleenikloridissa (100 ml), lisättiin tähän hapettimeen -70°C:ssa, minkä jälkeen sekoitusta 25 jatkettiin jonkin aikaa tässä lämpötilassa. Sitten lisättiin pisaroittain 50 ml trietyyliamiinia seokseen. Kun seos oli lämmitetty huoneen lämpötilaan, ja siihen oli lisätty 300 ml vettä, se uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin 2 N HCl:lla, kylläisellä NaHCO^-30 liuoksella ja vedellä, minkä jälkeen se kuivattiin, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin, öljymäinen jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä ajoliuoksena to-lueeni/etyyliasetaatti (9:1). Saanto: 12 g aldehydiä 4.
d) Aldehydiä 4 (10 g) bromibentseeniin (250 ml) 35 liuotettuna refluksoitiin typpi suojakaasuna 16 tuntia.
Sitten liuotin haihdutettiin, ja saatu jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä ajoliuoksena tolueeni/ 9 67851 etyyliasetaatti (9:1). Saanto: 7,0 g trans-amidia 5a, sp. 134-135°C, ja 1,2 g cis-amidia 5b, sp. 95-96°C.
e) 30 ml boraani-metyylisulfidikompleksin 10 M THF-liuosta lisättiin liuokseen, joka sisälsi 20 g trans-amidia 5 5a tetrahydrofuraanissa (THF) (500 ml). Reaktioseosta ref-luksoitiin sitten typen alla kolme tuntia. 100 ml 6 N HCl:oa lisättiin sekoittaen reaktioseokseen, jota refluk-soitiin sitten vielä kaksi tuntia. Kun reaktioseokseen oli lisätty 1,5 1 kyllästettyä NaHCO^-liuosta, se uutettiin di-10 etyylieetterillä. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin sitten. Kun liuotin oli haihdutettu, jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä. Saanto: trans-amiinia 6a, 18 g, sp. 84-86°C.
f) Kohdassa e) kuvatulla tavalla cis-amidi 5b muu-15 tettiin cis-amiiniksi 6b; sp. 6b: 91-94°C.
Esimerkki 2
Trans-1,2,3,4a,5,9b-heksahydro-2-(2-fenyylietyyli)-bentso/4,5/pyrano/2,3c/pyrroli-7,8-dioliasetaatti 900 mg hiilelle adsorboitua palladiumia (10 %) li-20 sättiin liuokseen, joka sisälsi trans-amiinin (valmistettu esimerkissä le) jääetikassa (100 ml), minkä jälkeen seos hydrogenoitiin.
Kun seos oli vastaanottanut kaiken vedyn, katalysaattori poistettiin suodattamalla. Sitten liuotin (etikkahappo) 25 haihdutettiin pois. Lisäämällä jäännökseen pieni määrä di-isopropyylieetteriä, saatiin 7,2 g kiteistä tuotetta, sp. 185-186°C.
Esimerkki 3
Esimerkeissä 1 ja 2 kuvatulla tavalla valmistettiin 30 seuraavat yhdisteet: cis-1,2,3,3a,5,9b-heksahydro-2-(2-fenyylietyyli)-bentso/4,5/pyrano/2,3c/pyrroli-7,8-dioli; sp. 154-156 C; trans-7,8-dimetoksi-l,2,3,3a,5,9b-heksahydro-2-metyylibentso/4,57pyrano/2,3q7pyrroli; sp. 91-92°C; 67851 10 trans-7,8-dimetoksi-l,2,3,3a,5,9b-heksahydro-2-pro-pyylibentso/4,5/pyrano/2,3c/pyrroli*HCl; sp. 226-228°C; cis-7,8-dibentsyloksi,1,2,3,3a,5,9b-heksahydro-2-bentsyylibentso/"4,5_/pyrano/2,3q/pyrroli ; sp. 86-88°C; 5 trans-7,8-dibentsyloksi-l,2,3,3a,5,9b-heksahydro-2- bentsyylibentso/"4,5j7pyrano/2,3c/pyrroli; sp. 94-95°C; trans-7,8-dibentsyloksi,1,2,3,3a,5,9b-heksahydro-2-propyylibentso/4,5_/pyrano/2,3q7pyrroli ; sp. HCl-suola: 212°C; 10 cis-1,2,3,3a,5,9b-heksahydro-8-metoksi-2-metyyli- bentso/4,5./pyrano/2,3c/pyrroli *HC1, sp. 209°C; ja vastaava trans-isomeeri-HC1, sp. 214°C; cis-1,2,3,3a,5,9b-heksahydrobentso/’4,5/pyrano/2,3c/-pyrroli-7,8-dioliasetaatti; sp. 225-227°C·, 15 trans-1,2,3,3a, 5,9b-heksahydrobentso/"4,5/pyrano- /2, 3c/pyrroli; 7,8-dioliasetaatti; sp. 181-183°C; cis-1,2,3,3a, 5,9b-heksahydro-2-metyylibentso/’4,5/-pyrano/"2,3q/pyrroli-7,8-dioli; sp. 180°C (hajoaa); trans-1,2,3,3a,5,9b-heksahydro-2-metyylibentso/4,5J-20 pyrano/2,3c/pyrroli-7,8-dioli; sp. 222-223°C; cis-1,2,3,3a, 5,9b-heksahydro-2-propyylibentso/*4,5/-pyrano/2,3q/pyrroli-7,8-dioli; sp. 175-177°C; trans-1,2,3,3a,5,9b-heksahydro-2-propyylibentso-/4,5/pyrano/2,3c/pyrroli-7,8-dioliasetaatti; sp. 138-140°C; 25 1,2,3,3a,5,9b-heksahydro-2- (m-p-dimetoksifenyylietyyli)- bentso/4,5/pyrano/"2,3c7~7,8-dioliasetaatti; cis-muodon sp. 163-166°C, transmuodon sp. 174-176°C; cis-1,2,3,3a,5,9b-heksahydro-2-metyylibentso/4,57~ pyrano/2,3c/pyrrol-7-oli, sp. HCl-suola 223°C, ja vastaa-30 vasti trans-isomeeri, sp. HCl-suola 295°C; cis-1,2,3,3a,5,9b-heksahydro-2-metyylibentso/4,5/-pyrano/"2,3c/pyrrol-8-oli ·HC1; sp. 211°C ja vastaava trans-isomeeri, sp. HCl-suola 215°C; cis-1,2,3,3a, 5,9b-heksahydro-2-metyylibentso/’4 , SJ-35 pyrano/"2,3c/pyrroli-6,7-dioli ·HC1, sp. 260°C; ja vastaava trans-isomeeri; 11 67851 1,2,3,3a,5,9b-heksahydro-2-(m-p-dihydroksif enyyli-etyyli)-bentso/4,5j?pyrano/.2,3c/-7,8-dioliasetaatti, cis-muo-don sp. 140°C (hajoaa), trans-muodon sp. 142°C (hajoaa). Esimerkki 4 5 7,8-dimetoksi-l,2,3,3a,5-9b-heksahydrobentso/4,5/- pyrano/2,3c7pyrroli
/ \ ^200 CH30 X OTOS
ίο Oif —* Xjl-T
ffl3° ^ CH3o' " ^ 15 ° *
CH,0 '-n'C-CCH3 ^3° '-f?1''·___--XNH
CH_0 ^3 3υ ^3 3 3 4 — 20 — 0
C
"__ __-N^ X0CHo 25 CH30^ ..... . ' ^ 3 O;.0 . 1
kΛ-L ' —♦ l O
ch3o ij ch3o ' t> 6.
X
30
._____NH
°*ΥΊ· S ♦—! 35 . Λ.· -- - 0
CH.O
3 7.
12 67851 a) Alkoholin 1, tosyylikloridin (12,5 g) ja pyridii-nin (100 ml) seosta sekoitettiin viisi tuntia, minkä jälkeen lisättiin 500 ml jäävettä. Seos uutettiin eetterillä. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin 2 N HClilla, 10 % 5 NaHCO^-liuoksella ja vedellä. Kuivauksen ja liuottimen haihdutuksen jälkeen saatiin öljy 2 (10,5 g).
b) Tosylaatin 2 liuosta aminoasetaldehydi-dimetyyli-asetaalissa (20 ml) pidettiin 16 tuntia lämpötilassa 100°C. Seos kaadettiin sitten 10 % NaHCO^-liuokseen (200 ml), min- 10 kä jälkeen se uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin, minkä jälkeen jäännös (öljy) puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä käyttäen ajoliuoksena metyleenikloridi/metanolia (96:4). Saanto 7,6 g öljyä 3.
15 c) 10 ml trietyyliamiinia lisättiin liuokseen, jos sa oli 7,4 g amiinia 3 eetterissä (100 ml). Sitten lisättiin 2,2 ml metyylikloroformaattia pisaroittain lämpötilassa 0-5°C, ja sekoitettiin. Kun seos oli laimennettu jääve-dellä, se uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros 20 pestiin, kuivattiin ja väkevöitiin. Saanto 8,3 g öljyä 4.
d) 50 ml vettä lisättiin liuokseen, jossa oli 8 g karbamaattia 4 dioksaanissa (75 ml), minkä jälkeen lisättiin 5 ml 70 % HCIO^. Seosta sekoitettiin 10 tuntia, ja neutraloitiin sitten lisäämällä 300 ml 10 % natriumbikar- 25 bonaattiliuosta. Kun seos oli kyllästetty NaCl:lla, se uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, ja kuivattiin ja väkevöitiin. Kun jäännös oli puhdistettu kromatografisesti silikageelillä ajoliuoksena metyleenikloridi/ 5 % etyyliasetaatti, saa- 30 tiin 4,5 g aldehydiä 5 värittömänä öljynä; e) Liuosta, joka sisälsi 4,4 g aldehydiä 5 bromi-bentseenissä (20 ml), refluksoitiin typen alla 24 tuntia. Sitten liuotin haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin eetterin avulla. Täten saatiin 1,8 g trans-tuotetta 6, sp. 151- 35 153°C; f) Liuosta, joka sisälsi 1 g trans-karbamaattia 6 80 % etanolissa (20 ml), ja johon oli lisätty 2 g KOH, 13 67851 refluksoitiin viisi tuntia. Sitten haihdutettiin osa liuot-timesta, ja jäännös käsiteltiin vedellä (40 ml). Seos uutettiin sitten metyleenikloridilla, minkä jälkeen orgaaninen kerros pestiin, kuivattiin ja väkevöitiin. Metanoli/ 5 HCl-käsittelyn jälkeen saatiin 450 mg 7:n HCl-suolaa (trans-konfiguraatio), sp. 218-219°C.
Esimerkki 5 7,8-dimetoksi,1,2,3,3a,5,9b-heksahydro-2-metyyli-bentso/"4,5/pyrano/2,3c7pyrroli 10 Liuos, joka sisälsi 4 g trans-7,8-dimetoksi-l,2,3- 3a,5,9b-heksahydro-2-metoksikarbonyylibentso/4,5/pyrano-/2,3q/pyrrolia THF: ssa (esimerkki 4e), lisättiin liuokseen, jossa oli 500 mg LiAlH^ kuivassa THF:ssa (20 ml). Seosta keitettiin yksi tunti, minkä jälkeen lisättiin pe- 15 räkkäin seuraavat aineet: 0,5 ml vettä, 0,5 ml 20 % NaOH ja 1,5 ml vettä. Kun muodostunut epäorgaaninen sakka oli suodatettu pois, ja liuotin oli haihdutettu, saatiin kiteinen tuote (3,3 g), jonka sp. oli 91-92°C (trans-isomeeri).
Esimerkki 6 20 Trans-7,8-dimetoksi-l,2,3,3a,5,9b-heksahydro-2-pro- pyylibentso/4 , 5/pyrano/2, 3c7pyrrol i *HC1 40 ml propionihappoa lisättiin trans-7,8-dimetoksi-1,2,3,3a, 5,9b-heksahydrobentso/4,5_/pyrano/2,3c/pyrroliin (esimerkki 4f) (4,4 g), minkä jälkeen seos lämmitettiin 25 50-55°C:seen. Saatuun liuokseen lisättiin puolen tunnin aikana 4 g natriumboorihydridiä pieninä annoksina, minkä jälkeen seosta sekoitettiin vielä 16 tuntia 50-55°C:ssa. Sitten reaktioseokseen lisättiin 200 ml vettä, ja sen jälkeen niin paljon 5 N NaOH, että seoksen pH:ksi tuli 10.
30 Emäksinen seos uutettiin metyleenikloridilla, minkä jälkeen orgaaninen kerros pestiin, kuivattiin ja väkevöitiin. Tällöin saatiin 3,9 g jäykkäliikkeistä öljyä; HC1-suolan sp. 226-228°C.
Esimerkki 7
Trans-7,8-dibentsyloksi-l,2,3,3a,5,9b-heksahydro-2-metyylibentso/4,5,7pyrano./2,3c7pyrroli'HCl 14 67851 4,4 g trans-7,8-dihydroksi-l,2,3,3af5,9b-heksahydro-2-metyylibentso/4 ,ä7pyrano/2,3c.7pyrrolia liuotettiin kuivaan pyridiiniin (40 ml), minkä jälkeen lisättiin 5 ml bentsoyylikloridia.
5 Reaktioseosta sekoitettiin viisi tuntia ja kaadet tiin sitten veteen (200 ml). Sitten seos uutettiin eetterillä, minkä jälkeen orgaaninen kerros pestiin peräkkäin 2 N NaOHrlla (kahdesti) ja vedellä (kahdesti). Orgaanisen kerroksen kuivauksen ja väkevöinnin jälkeen saatu jäännös 10 käsiteltiin isopropanoli/HCl:11a. Saanto 8,1 g, sp. 248-251°C.
Esimerkki 8
Seuraava yhdiste valmistettiin esimerkissä 7 kuvatulla tavalla: 15 trans-7,8-diasetoksi-l,2,3,3a,5,9b-heksahydro-2- metyylibentso/4,57pyrano/2,3c/pyrroli; sp. 103-105°C.
Claims (2)
- 67851 Patenttivaatimus Menetelmä uusien kaavan I mukaisten dopamiiniagonisti-sesti vaikuttavien bentso/4/57pyrano/2,3cj7 pyrrol ijohdanna is-5 ten tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi, R, j-'N - R \-X' 10 !* I. i R2 jossa kaavassa R^ ja R2 merkitsevät vetyä, C^-C^-alkyyliä,15 C^-C^-alkoksia, bentsyloksia, hydroksia, metyleenidioksia tai asyloksia, joka on johdettu alifaattisesta C^-C^-karboksyyli-haposta tai bentsoehaposta, ja R_ merkitsee vetyä, C.-C,-alkyy-liä, tai fenyyli-C^-C^2~alkyyliä, jolloin fenyyliryhmä voi olla substituoitu C^-C^-alkoksilla tai hydroksilla, t u n -20 n e t t u siitä, että kaavan II mukainen yhdiste tai sen happoadditiosuola R Q K- . t ,X. ----------r N — R.25. II —H I R II
- 2. II jossa ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä ja R4 merkitsee 2q samaa kuin edellä määritelty R^, mutta voi lisäksi olla asyy- liryhmä tai alkoksikarbonyyliryhmä, ja Q on vety (2H) tai happi, muutetaan termisesti hajottamalla yhdisteeksi, jonka kaava on III, tai sen happoadditiosuolaksi 67851 R Q --N _ R 4 5 y.xj E2 jossa R,, R_, R. ja Q merkitsevät samaa kuin edellä, minkä 10 Li* jälkeen saatu yhdiste, jossa Q on happi, pelkistetään yhdisteeksi, jossa Q on vety (2H), ja/tai saatu yhdiste, jossa R4 on asyyli, hydrolysoidaan tai pelkistetään vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R^ on vety, C^-Cg-alkyyli tai fenyyli C7-C12-alkyyli, ^ ja/tai saatu yhdiste, jossa R^ on alkoksikarbonyyli, hydrolysoidaan tai pelkistetään vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R^ on vety tai metyyli, minkä jälkeen saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on vety, voidaan alkyloida tai aralkyloida, 20 ja/tai saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ ja/tai R2 on vety, voidaan asyloida, ja/tai saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 ja/tai R2 on C^-C^-alkoksi tai bentsyloksi, voidaan hydrolysoida tai pelkistää vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R, ja/tai R„ on 25 12 hydroksi, ja/tai saatu kaavan I mukainen yhdiste erotetaan erillisiksi isomeereiksi tai enantiomeereiksi, ja/tai saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan happoaddi-tiosuolaksi. 17 67851
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8005754 | 1980-10-18 | ||
| NL8005754A NL8005754A (nl) | 1980-10-18 | 1980-10-18 | Benzo 4,5 pyrano 2,3-c pyrrool derivaten. |
| PCT/EP1981/000164 WO1982001371A1 (en) | 1980-10-18 | 1981-10-12 | Benzo(4,5)pyrano(2,3c)pyrroles,processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing same |
| EP8100164 | 1981-10-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI820749L FI820749L (fi) | 1982-03-03 |
| FI67851B FI67851B (fi) | 1985-02-28 |
| FI67851C true FI67851C (fi) | 1985-06-10 |
Family
ID=19836032
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI820749A FI67851C (fi) | 1980-10-18 | 1982-03-03 | Foerfarande foer framstaellning av nya dopaminagonistiskt verkande benso(4,5)pyrano(2,3c)pyrrolderivat |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4385056A (fi) |
| EP (1) | EP0050387B1 (fi) |
| JP (1) | JPS57501628A (fi) |
| AT (1) | ATE8996T1 (fi) |
| AU (1) | AU545254B2 (fi) |
| CA (1) | CA1164868A (fi) |
| DE (1) | DE3165573D1 (fi) |
| DK (1) | DK260382A (fi) |
| ES (1) | ES8303418A1 (fi) |
| FI (1) | FI67851C (fi) |
| GR (1) | GR75827B (fi) |
| HU (1) | HU185476B (fi) |
| IE (1) | IE51648B1 (fi) |
| NL (1) | NL8005754A (fi) |
| PT (1) | PT73843B (fi) |
| WO (1) | WO1982001371A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA817147B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4769367A (en) * | 1984-04-24 | 1988-09-06 | Glaxo Group Limited | Heterocyclic amino compounds |
| US4721787A (en) * | 1984-05-10 | 1988-01-26 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the preparation of benzo-(pyrano and thiopyrano)-pyridines |
| EP0161218B1 (de) * | 1984-05-10 | 1991-06-26 | Ciba-Geigy Ag | Benzo-(pyrano und thiopyrano)-pyridine |
| IT1243782B (it) * | 1990-08-06 | 1994-06-28 | Maria Francesca Devoto | Composizione per il controllo della moltiplicazione di animali vertebrati per mezzo di mangimi od esche contenenti degli agonisti periferici di dopamina |
| US5891882A (en) * | 1996-12-06 | 1999-04-06 | Abbott Laboratories | Benzopyranopyrrole and benzopyranopyridine α-1 adenergic compounds |
| TW200924752A (en) | 2007-09-17 | 2009-06-16 | Organon Nv | Tricyclic heterocyclic derivatives |
| US9693993B1 (en) * | 2013-12-17 | 2017-07-04 | Robert L. Knobler | Method for treatment of menopausal symptoms |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3888946A (en) * | 1971-03-17 | 1975-06-10 | Little Inc A | Pyrano benzopyrans |
| US4132709A (en) * | 1976-12-20 | 1979-01-02 | Ayerst, Mckenna & Harrison, Ltd. | [2]Benzopyrano[4,3-c]pyridine derivatives and process therefor |
-
1980
- 1980-10-18 NL NL8005754A patent/NL8005754A/nl not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-10-12 DE DE8181201129T patent/DE3165573D1/de not_active Expired
- 1981-10-12 JP JP56503251A patent/JPS57501628A/ja active Pending
- 1981-10-12 EP EP81201129A patent/EP0050387B1/en not_active Expired
- 1981-10-12 AT AT81201129T patent/ATE8996T1/de active
- 1981-10-12 WO PCT/EP1981/000164 patent/WO1982001371A1/en unknown
- 1981-10-12 AU AU76486/81A patent/AU545254B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-10-12 HU HU813416A patent/HU185476B/hu unknown
- 1981-10-14 US US06/311,324 patent/US4385056A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-10-15 ZA ZA817147A patent/ZA817147B/xx unknown
- 1981-10-16 ES ES506313A patent/ES8303418A1/es not_active Expired
- 1981-10-16 CA CA000388092A patent/CA1164868A/en not_active Expired
- 1981-10-16 IE IE2439/81A patent/IE51648B1/en unknown
- 1981-10-19 PT PT73843A patent/PT73843B/pt unknown
- 1981-10-19 GR GR66295A patent/GR75827B/el unknown
-
1982
- 1982-03-03 FI FI820749A patent/FI67851C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-06-10 DK DK260382A patent/DK260382A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES506313A0 (es) | 1983-02-01 |
| ZA817147B (en) | 1982-09-29 |
| PT73843B (en) | 1983-01-17 |
| DK260382A (da) | 1982-06-10 |
| IE812439L (en) | 1982-04-18 |
| PT73843A (en) | 1981-11-01 |
| GR75827B (fi) | 1984-08-02 |
| AU545254B2 (en) | 1985-07-04 |
| US4385056A (en) | 1983-05-24 |
| AU7648681A (en) | 1982-05-11 |
| ATE8996T1 (de) | 1984-09-15 |
| EP0050387A1 (en) | 1982-04-28 |
| NL8005754A (nl) | 1982-05-17 |
| CA1164868A (en) | 1984-04-03 |
| JPS57501628A (fi) | 1982-09-09 |
| FI820749L (fi) | 1982-03-03 |
| WO1982001371A1 (en) | 1982-04-29 |
| FI67851B (fi) | 1985-02-28 |
| EP0050387B1 (en) | 1984-08-15 |
| IE51648B1 (en) | 1987-01-21 |
| DE3165573D1 (en) | 1984-09-20 |
| ES8303418A1 (es) | 1983-02-01 |
| HU185476B (en) | 1985-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0074304B1 (fr) | Ethers tricycliques, leur préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US5464872A (en) | Arylalkyl (thio) amides | |
| US5403842A (en) | Benzopyran and benzothiopyran derivatives | |
| US4876269A (en) | Benoz-fused cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives | |
| KR100207876B1 (ko) | 치료학적으로 유용한 2-아미노테트랄린 유도체 | |
| US5017578A (en) | N-heteroaryl-purin-6-amines useful as analgesic and anticonvulsant agents | |
| HU190703B (en) | Process for preparing new 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo/g/-quinoline derivatives | |
| FI67851C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya dopaminagonistiskt verkande benso(4,5)pyrano(2,3c)pyrrolderivat | |
| FI91064C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(N-asyylietyyli-aminoalkyyli)-kromaanien ja -1,4-dioksaanien valmistamiseksi | |
| EP0688320B1 (en) | Tricyclic benzodiazepins, their use and preparation | |
| EP1572672B1 (en) | Benzoxazocines and their use as monoamine-reuptake inhibitors | |
| IE902750A1 (en) | Coumarin derivatives, their preparation and their use in the¹treatment of cerebrovascular disorders | |
| CA1133483A (en) | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents | |
| CA2301990C (fr) | Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA2109774A1 (fr) | Derives du pyrrole, leur preparation et leur application therapeutique | |
| US4929627A (en) | Benzo-fused cycloalkane and oxa- and thia-, cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives | |
| CA1313871C (fr) | Derives de l'acide (dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acetique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US5155098A (en) | N-heteroaryl-purin-6-amines, and pharmaceutical compositions and methods employing them | |
| EP1463722A2 (en) | PREPARATION OF CIS-FUSED 3,3a,8,12b-TETRAHYDRO-2-H-DIBENZO[3,4:6,7]CYCLOHEPTA[1,2-b]FURAN DERIVATIVES | |
| US4999351A (en) | 7-aryl and heteroaryl ethers of desacetylforskolin | |
| US5177207A (en) | 7-aryl and heteroaryl ethers of desacetylforskolin | |
| US4352807A (en) | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents | |
| US5510374A (en) | 3-aminochroman compounds | |
| AU659250B2 (en) | 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinoxaline derivatives, processes for producing the same and use as a pharmaceutical | |
| US6034252A (en) | Substituted thienocycloalkylpyrazoles: dopamine receptor subtype specific ligands |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AKZO N.V. |