FI67845C - FRAMEWORK FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC THERAPY XYLITOLDERIVAT - Google Patents

Description

[B] (11) KUULUTUSJULKA.su „ > r l J ' ’ utläggn,ngSSKRIFT o / 040 ^ (51) Kv.ik.*/Int.ci.« c 07 D 303/16, C 07 c 69/003 // c 07 C 31/42 (21) Patenttihakemus — Patentansökning 791484 (22) Hakemispäivä — Ans&kningsdag 09.05*79 (23) Alkupäivä — Glltlghetsdag 09.05.79 (41) Tullut julkiseksi — Blivlt offentlig 12.11.79[B] (11) KUULUTUSJULKA.su „> rl J '' utläggn, ngSSKRIFT o / 040 ^ (51) Kv.ik. * / Int.ci.« C 07 D 303/16, C 07 c 69/003 / / c 07 C 31/42 (21) Patent application - Patentansökning 791484 (22) Filing date - Ans & kningsdag 09.05 * 79 (23) Starting date - Glltlghetsdag 09.05.79 (41) Published public - Blivlt offentlig 12.11.79

Patentti· ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. —National Board of Patents and Registration Date of publication and publication. -

Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 28.02.85 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 1 1 .05.78 Unkari-Ungern(HU) CI-1826 (71) CHINOIN GyÖgyszer €s Vegyöszeti Termökek Gyära RT., To utca 1-5, 1045 Budapest IV, Unkari-Ungern(HU) (72) I Idikö Vidra nöe Sändor, Budapest, Läszlö Institöris, Budapest, Sändor Eckhardt, Budapest, Käroly Lapis, Budapest, Andräs Jeney, Budapest, Läszlö Kopper, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (7!*) Oy Koister Ab (fj4) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten ksylitoiijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framstälining av nya terapeutiskt använd-bara xy1i toi der ivatPatent- och registerstyrelsen '' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 28.02.85 (32) (33) (31) Privilege requested - Begärd priority 1 1 .05.78 Hungary-Hungary (HU) CI-1826 (71) CHINOIN GyÖgyszer € s Vegyöszeti Termökek Gyära RT., To utca 1-5, 1045 Budapest IV, Hungary-Hungary (HU) (72) I Idikö Vidra's wife Sändor, Budapest, Läszlö Institöris, Budapest, Sändor Eckhardt, Budapest, Käroly Lapis, Budapest, Andräs Jeney , Budapest, Läszlö Kopper, Budapest, Hungary-Hungary (HU) (7! *) Oy Koister Ab (fj4) Method for the preparation of new therapeutically useful xylitol derivatives - For the preparation of new therapeutically useful xylitol derivatives xy1i toi der ivat

Keksintö koskee menetelmää uusien ksylitolijohdannaisten valrn:*-staraise^:si > joiden kaava on CH^-R1 I * CH-R2 r3-o-ch t I 1 CH-R2 ί CH^R1 \ o s s a • · 1 gubstituentit R ovat samoja ja tarkoittavat halogeenia, joli0in ituentit R kumpikin tarkoittavat hydroksyyliä, tai sut>stituenttiparit R^, R2 muodostavat kumpikin -0-sillan, ja ^3 on C1_g-alkanoyyli 5 fenyyli-C^_g-alkanoyyli tai bentsoyyip^ joka voi olla substituoitu fenyylillä.The invention relates to a process for the preparation of novel xylitol derivatives of the formula CH 2 -R 1 I * CH-R 2 r 3 -o-ch t I 1 CH-R 2 in CH 2 R 1 • The substituents R are the same and represents halogen, wherein the eluents R each represent hydroxyl, or the substituent pairs R 1, R 2 each form an -O-bridge, and R 3 is C 1-8 alkanoyl 5 phenyl-C 1-8 alkanoyl or benzoyl, which may be substituted by phenyl.

2 67845 Näillä yhdisteillä on yllättävän hyvä sytostaattinen vaikutus ja vähäinen myrkyllisyys.2,67845 These compounds have a surprisingly good cytostatic effect and low toxicity.

On tunnettua, että tietyillä 4 ja 6 hiiliatomia sisältävillä sokerialkoholi-yhdisteillä on sytostaatti siä ominaisuuksia (Neoplasma, 17 , 15 /197 07 ). Nämä yhdisteet ovat oC ,u.)-dihalogeeni-ta dimesyylioksi-johdannaisia, jotka ovat johdettavissa tetrii-teistä ja heksiiteistä, tai niiden diepoksi-johdannaisia. Näille yhdisteille on tyypillistä, että niiden hydroksyyliryhmät ovat vapaita, ts. niitä ei ole suojattu asetaaliryhmillä (Arzneimittel-Forschung /.Drug. Res J 14,668-70 /1964/ ja Tetrahedron Letters, 20, 716 /1961/.It is known that certain sugar alcohol compounds containing 4 and 6 carbon atoms have cytostatic properties (Neoplasma, 17, 15/197 07). These compounds are oC, u.) - dihalogen-dimesyloxy derivatives derivable from tetrites and hexites, or diepoxy derivatives thereof. These compounds are characterized in that their hydroxyl groups are free, i.e. they are not protected by acetal groups (Arzneimittel-Forschung / Drug. Res J 14, 668-70 (1964) and Tetrahedron Letters, 20, 716 (1961)).

DE-hakemusjulkaisussa 1 668 241 on kuvattu 1,5-disubsti-tuoituja ksylitoli-, adonitoli- ja arabitolijohdannaisia, joilla väitetään olevan sytostaattisia ominaisuuksia ja vähäinen myrkyllisyys. Julkaisussa ei kuitenkaan ilmoiteta farmakologisia arvoja. Kaavan I mukaiset yhdisteet eroavat näistä tunnetuista yhdisteistä siinä, että 3-asemassa oleva hydroksyyliryhmä on asyloitu, mikä huomattavasti vähentää yhdisteiden myrkyllisyyttä. DE-hakemusjulkaisun 1 668 241 mukaisen 1,2 - 4,5-diepoksi-ksylitolin LD^-arvo on 200 mg/kg, kun taas esim. kaavan I mukaisen 3-(p-fenyylibentso-yyli)-l, 2-4,5-diepoksi-ksylitol.in LD^g-arvo on 1000 mg/kg.DE-A-1 668 241 describes 1,5-disubstituted xylitol, adonitol and arabitol derivatives which are claimed to have cytostatic properties and low toxicity. However, no pharmacological values are indicated in the publication. The compounds of formula I differ from these known compounds in that the hydroxyl group in the 3-position is acylated, which considerably reduces the toxicity of the compounds. The LD50 value of 1,2-4,5-diepoxyxylitol according to DE-A-1 668 241 is 200 mg / kg, while e.g. 3- (p-phenylbenzoyl) -1,2- The LD50 value of 5-diepoxy-xylitol is 1000 mg / kg.

FI-patenttijulkaisussa 61 187 on kuvattu rakenteeltaan läheisiä, sytostaattisesti vaikuttavia yhdisteitä. Näillä yhdisteillä kuitenkin on suurempi myrkyllisyys ja heikompi vaikutus kuin kaavan I mukaisilla yhdisteillä. Esimerkiksi mainitusta FI-patentista tunnetun 3 ,4-di-( -fenyylipropionyyli)-1,2-5,6-diepoks.i-dulsi- tolin LD^Q-arvo on 160 mg/kg. Hiirillä suoritetussa vesivatsa-kasvainkokeessa eloonjääneiden hiirien lukumäärä kasvaa 6-8 päivän hoidon jälkeen 192 % annettaessa mainittua yhdistettä LD^-arvoa vastaava määrä. Nämä erot ovat huomattavasti huonompia kuin kaavan I mukaisten yhdisteiden vastaavat arvot (ks. jäljempänä kuvatut farmakologiset kokeet).FI patent publication 61 187 describes structurally related compounds with cytostatic action. However, these compounds have a higher toxicity and a lower effect than the compounds of the formula I. For example, 3,4-di- (-phenylpropionyl) -1,2-5,6-diepoxy-dulcitol known from said FI patent has an LD50 value of 160 mg / kg. In an aquatic gastric tumor experiment in mice, the number of surviving mice increases by 192% after 6-8 days of treatment when said compound is administered in an amount corresponding to the LD50 value. These differences are considerably worse than the corresponding values for the compounds of the formula I (see the pharmacological tests described below).

DE-hakemusjulkaisussa 2 040 889 on kuvattu 1,6-dihalogeeni-sorbitolijohdannaisia ja DE-kuulutusjulkaisussa 1 128 852 on kuvattu 4,5 tai 6 hiiliatomia sisältävien moniarvoisten alkoholien sy, ,(,u-dimetaani-sylfonyylijohdannaisia. Nämä tunnetut yhdisteet eroavat kuitenkin joko rakenteeltaan tai vaikutukseltaan olennaisesti kaavan I mukaisista yhdisteistä.DE-A-0 040 889 describes 1,6-dihalo-sorbitol derivatives and DE-A-1,128,852 describes sy, (, u-dimethanesulfonyl derivatives of polyhydric alcohols having 4.5 or 6 carbon atoms. However, these known compounds differ from either compounds of formula I substantially in structure or activity.

3 678453,67845

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että ]., 2-4,5-dianhydro-ksylitoli , jonka kaava on ?H2\ QH/Compounds of formula I may be prepared by the preparation of., 2-4,5-dianhydroxylitol of the formula? H2 \ QH /

HO-CH IIHO-CH II

CHCH

i "o i / ch2^ . · · · 3 ? analysoidaan asylomtiaxneen kanssa, jonka kaava on R -X tai (R ) C , 3 . 2 jolloin R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeni, happoa sitovan aineen läsnäollessa, ja haluttaessa saatu 3-asyylijohdannainen, jonka kaava oni "oi / ch2 ^. · · · 3? is analyzed with acylomaxaxe of the formula R -X or (R) C, .2 wherein R is as defined above and X is halogen, in the presence of an acid scavenger, and if desired A 3-acyl derivative of the formula

CHCH

.0 CH ' R3-0-CH Ia CH^ , 0 CH2'"" 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan halo-geenivedyn kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on CH2-hal.0 CH 'R3-O-CH1a CH2.0 CH2' "" 3 wherein R is as defined above is reacted with halogenated hydrogen to give a compound of formula CH2-hal.

CH-OHCH-OH

R3-0-CH Ib CH-OH CH2-hai 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja hai on halogeeni.R3-O-CH1b CH-OH CH2-shark 3 wherein R is as defined above and the shark is halogen.

Lähtöaineena käytettävä kaavan II mukainen yhdiste voidaan valmistaa asyloimalla ksylitoli, jonka kaava on 4 67845 CH -OH 1 ^The starting compound of formula II can be prepared by acylation of xylitol of formula 4 67845 CH -OH

CH-OHCH-OH

HO-CHHO-CH

I illI ill

CH-OHCH-OH

tt

CH2-OHCH 2 OH

mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, minkä jälkeen saatua yhdistettä käsitellään emäksisen happoa sitovan aineen kanssa.optionally in the presence of an acid scavenger, after which the resulting compound is treated with a basic acid scavenger.

Kaavan II mukainen dianhydro-ksylitoli saatetaan happoa sitovan aineen läsnäollessa reagoimaan asylointiaineen kanssa, 3 .3 3 jonka kaava on R -X tai (R )20, jolloin R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeni. Reaktiotuotteena muodostuu kaavan Ia mu- 3 kamen 3-asyylijohdannainen, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä. Happoa sitovana aineena reaktiossa voidaan käyttää mitä tahansa orgaanisessa kemiassa tavallisesti käytettyä happoa sitovaa ainetta. Tällaisia happoa sitovia aineita ovat esim. tertiääriset amiinit, kuten pyridiini, pikoliini ja trialkyyliamiinit, alkalimetalli-ja maa-alkalimetallikarbonaatit, -vetykarbonaatit ja fosfaatit. Edullisia ovat ne happoa sitovat aineet, jotka ovat helposti poistettavissa reaktioseoksesta. Käytettäessä asylointlaineena etikka-happoanhydridiä syntyvä happo voidaan myös sitoa alkalimetalliase-taatilla. Happoa sitovan aineen tarkoituksena on sitomalla reaktion aikana syntynyt happo, siirtää reaktiotasapaino asyloidun tuotteen suuntaan, joten ratkaisevaa merkitystä ei ole sillä, mikä happoa sitova aine valitaan.The dianhydroxylitol of formula II is reacted with an acylating agent of the formula R -X or (R) 2 O in the presence of an acid scavenger, wherein R is as defined above and X is halogen. The reaction product is a 3-acyl derivative of formula Ia, wherein R is as defined above. As the acid-binding agent, any acid-binding agent commonly used in organic chemistry can be used in the reaction. Such acid scavengers include, for example, tertiary amines such as pyridine, picoline and trialkylamines, alkali metal and alkaline earth metal carbonates, bicarbonates and phosphates. Acid scavengers that are easily removed from the reaction mixture are preferred. When acetic anhydride is used as the acylating agent, the acid formed can also be bound with an alkali metal acetate. The purpose of the acid scavenger is to shift the reaction equilibrium towards the acylated product by scavenging the acid formed during the reaction, so it is not critical which acid scavenger is chosen.

Kaavan Ib mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi kaavan Ia mukainen 3-asyylijohdannainen saatetaan reagoimaan halogeenivedyn kanssa.To prepare compounds of formula Ib, a 3-acyl derivative of formula Ia is reacted with hydrogen halide.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmakologinen vaikutus on osoitettu seuraavien kokeiden avulla. Esimerkkiyhdisteenä on käytetty 3-(p-fenyylibentsoyyli)-1,2-4,5-dianhydro-ksylitolia.The pharmacological activity of the compounds of formula I has been demonstrated by the following experiments. 3- (p-Phenylbenzoyl) -1,2-4,5-dianhydroxylitol has been used as an example compound.

a) NK/Ly-vesivatsa-kasvain hiirillä ...... . 7(a) NK / Ly gastric tumor in mice ....... 7

Hiiriin siirrettiin 10 solua ja ensimmäisenä päivänä niille annettiin vatsaontelon sisäisesti annoksin 600 mg/kg, 300 mg/kg ja 150 mg/kg 3-(p-fenyylibentsoyy1i)-1,2-4,6-dianhydro-ksylitolia.Mice were transplanted with 10 cells and administered intraperitoneally on the first day at doses of 600 mg / kg, 300 mg / kg and 150 mg / kg of 3- (p-phenylbenzoyl) -1,2-4,6-dianhydroxylitol.

5 678455,67845

Hoitamattomat eläimet kuolivat 17-23 päivän kuluttua siirrosta. Hoidetuista eläimistä oli sitä vastoin 50 päivän kuluttua siirrosta elossa vielä 70,60 tai 30 % (annoksen mukainen järjestys).Untreated animals died 17-23 days after transplantation. In contrast, 70.60 or 30% of the treated animals were still alive 50 days after transplantation (dose order).

Kun eläimille annettiin 3. päivänä siirrosta vatsaontelon sisäisenä annoksena 700 tai 500 mg/kg lääkettä, 40. päivänä siirrosta elossa oli 100 tai 60 % eläimistä.When animals were given an intraperitoneal dose of 700 or 500 mg / kg on day 3 of transplantation, 100 or 60% of the animals were alive on day 40 of transplantation.

b) L 1210 verisyöpä hiirillä DBA/2-kannan hiiriin siirrettiin vatsaontelon sisäisesti 5 . · 10 solua. Eläimille annettiin 1., 4. ja 7. päivänä siirrosta annoksin 200 tai 400 mg/kg vatsaontelon sisäisesti 3-(p-fenyyli-bentsoyyli)-1,2-4,5-dianhydro-ksylitolia. Hoitamattomat eläimet kuolivat 9-11 päivän kuluttua siirrosta. Hoidetut eläimet kuolivat sitä vastoin vasta 13. päivänä.b) L 1210 blood cancer in mice DBA / 2 strain mice were transplanted intraperitoneally 5. · 10 cells. Animals were administered 3- (p-phenylbenzoyl) -1,2-4,5-dianhydroxylitol intraperitoneally on days 1, 4 and 7 at doses of 200 or 400 mg / kg. Untreated animals died 9-11 days after transplantation. The treated animals, on the other hand, did not die until the 13th day.

c) S 180 kiinteä kasvain hiirillä CFLP-kannan hiiriin siirrettiin kasvainta ihonalaisesti.c) S 180 solid tumor in mice CFLP strain mice were transplanted subcutaneously.

1,. 4. ja 10. päivänä siirrosta eläimille annettiin vatsaontelon sisäisesti annoksin 400 tai 500 mg/kg 3-(p-fenyylibentosyyli)-1,2- 4,5-dianhydro-ksylitolia). Hoitamattomien eläinten keskimääräinen elossaoloaika on 23 päivää, hoidettujen eläinten sitä vastoin 33 päivää.1 ,. On days 4 and 10 after transplantation, animals were administered intraperitoneally at doses of 400 or 500 mg / kg of 3- (p-phenylbenzosyl) -1,2-4,5-dianhydroxylitol). The average survival time for untreated animals is 23 days, compared with 33 days for treated animals.

d) Yoshida kiinteä sarkooma rotilla 7 CFY-kannan rottiin siirrettiin ihonalaisesti 7 x 10 solua koekasvainta. Eläimille annettiin 5., 8. ja 12. päivänä siirrosta vatsaontelon sisäisesti 200 mg/kg:n annos 3-(p-fenyylibentsoyyli)-1,2-4,5-dianhydro-ksylitolia. Kasvaimen koko oli kontrolliin verrattuna 55 % pienempi. 50 % kontrollieläimistä kuoli 20. päivänä siirrosta, kun hoidetuista eläimistä oli elossa vielä 80 %. 20 % hoidetuista eläimistä oli elossa vielä 25. päivänä kontrolli-eläinten kuoltua.d) Yoshida solid sarcoma in rats 7 CFY strain rats were subcutaneously transplanted with 7 x 10 cells of the test tumor. Animals were administered intraperitoneally on days 5, 8 and 12 at a dose of 200 mg / kg of 3- (p-phenylbenzoyl) -1,2-4,5-dianhydroxylitol. Tumor size was 55% smaller than the control. 50% of the control animals died on day 20 of transplantation, while 80% of the treated animals were still alive. 20% of the treated animals were still alive on day 25 after the death of the control animals.

e) Myrkyllisyyskokeet(e) Toxicity tests

Kun kyseessä oli 3-(p-fenyylibentsoyyli)-l,2-4,5-dianhydro-ksylitoli, vatsaontelon sisäisesti annettuna LD^-annos oli 1000 mg/kg.In the case of 3- (p-phenylbenzoyl) -1,2-4,5-dianhydroxylitol, the intraperitoneal dose of LD 2 was 1000 mg / kg.

Kuten eläinkokeiden tuloksista ilmenee, kaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita sytostaattisia ominaisuuksia, joiden ansiosta ne ovat käyttökelpoisia lääkeaineina.As can be seen from the results of animal experiments, the compounds of formula I have valuable cytostatic properties which make them useful as medicaments.

6784567845

Farmakologiset vertailukokeetPharmacological comparative tests

Vertailuyhdisteenä käytettiin FI-patenttijulkaisusta tunnettua 1,2-5,6-dianhydro-3,4-di-0-asetyyli-dulsitolia (DiacDAD), joka rakenteeltaan muistuttaa kaavan I mukaisia 1,2-4,5-dianhydro- 3-0-asyyli-ksylitoleja. Kokeet suoritettiin hiirillä (kanta DBA/2) ja kokeissa käytetty kasvain oli tunnettu hiiren leukemia L 1210.The reference compound used was 1,2-5,6-dianhydro-3,4-di-O-acetyldulcitol (DiacDAD), known from the FI patent publication, which is similar in structure to the 1,2-4,5-dianhydro-3-0 -acyl-xylitol. The experiments were performed on mice (strain DBA / 2) and the tumor used in the experiments was known murine leukemia L 1210.

Kasvain siirrettiin hiiriin vatsaontelonsisäisesti soluluvun ol-5 .The tumor was transplanted into mice intraperitoneally with cell number ol-5.

lessa 10 ja farmakologinen käsittely suoritettiin seuraavana päivänä .and pharmacological treatment was performed the next day.

Lääkettä annettiin aina vatsaontelonsisäisesti ja sen määrä vastasi 50 % LDC.-annoksesta. Koska DiacDAD:n LDrn-annos oli oU bu 40 mg/kg, annettava DiacDAD-annos oli 20 mg/kg.The drug was always administered intraperitoneally and corresponded to 50% of the LDC dose. As the LDrn dose of DiacDAD was 40 mg / kg oU bu, the dose of DiacDAD to be administered was 20 mg / kg.

Niiden hiirien keskimääräinen elinaika, jotka eivät saaneet lääkettä, oli 10 päivää laskettuna siirrosta. Annoksella 20 mg/kg DiacDAD käsiteltyjen hiirien keskimääräinen elinaika oli 12,1 päivää. Tämä merkitsee elinajan pidentymistä noin 20 %.The median survival of untreated mice was 10 days from transplantation. The mean survival of mice treated with 20 mg / kg DiacDAD was 12.1 days. This means a life expectancy increase of about 20%.

Edellä kuvatussa kokeessa kaavan I mukaiset yhdisteet pidensivät hiirien keskimääräistä elinaikaa 40-70 %. Tämä osoittaa, että kaavan I mukaiset ksylitolijohdannaiset ovat tehokkaampia kuin tunnetut analogiset yhdisteet.In the experiment described above, the compounds of formula I prolonged the average lifespan of mice by 40-70%. This indicates that the xylitol derivatives of formula I are more potent than known analogs.

Seuraavassa taulukossa on esitetty eräiden kaavan I mukaisten yhdisteiden LD^- ja LD&0/ED^^-arvot sekä vaikutus erilaisten kasvainten suhteen.The following table shows the LD 1 and LD 10 / ED 2 values of some of the compounds of formula I and the effect on various tumors.

6784567845

KasvainTumor

Yhdiste LD LDcr. κη//γ γ Yoshida S180 Lewis'^ 50 _50 NK/Ly L-^q mg/kg ED50 Annoksella 1/2 x LD50 käsiteltyjen hiirien elinajan maksimaalinen pidentyminen "A" 950 19 ++++ ++ ++ ++ + "B" 350 17 ++ ++ ++ ++ + "C" 650 18 ++++ ++ ++ ++ + "D" 800 17 ++++ ++ ++ ++ + "E" 1100 12 +++ ++ ++ ++ "Lewis" on keuhkokasvain "A": 1,2-4,5-dianhydro-3-(p-fenyylibentsoyyli)-ksylitoli "B": 1,2-4,5-dianhydro-3-asetyyli-ksylitoli "C": 1,2-4,5-dianhydro-3-bentsoyyli-ksylitoli "D": 1,2-4,5-dianhydro-3-(Ϋ-fenyylibutyryyli)-ksylitoli "E": 1,5-dibromi-l, 5 -didesoksi-3-(p-fenyylibentsoyyli) -ksylitoli ED^q on annos, joka estää kasvaimen NK/Ly kasvua 50 %:isesti. Symbolien merkitykset: + : elinajan maksimaalinen pidentyminen 20-40 % ++ : elinajan maksimaalinen pidentyminen 40-70 % +++ : elinajan maksimaalinen pidentyminen 70-100 % ++++ : elinajan maksimaalinen pidentyminen yli 100 % : ei vaikutusta tai ei merkittävää vaikutusta 8 67845Compound LD LDcr. κη // γ γ Yoshida S180 Lewis' ^ 50 _50 NK / Ly L- ^ q mg / kg ED50 Maximum prolongation of survival of mice treated with 1/2 x LD50 "A" 950 19 ++++ ++ ++ ++ + "B" 350 17 ++ ++ ++ ++ + "C" 650 18 ++++ ++ ++ ++ + "D" 800 17 ++++ ++ ++ ++ + "E" 1100 12 +++ ++ ++ ++ "Lewis" is a lung tumor "A": 1,2-4,5-dianhydro-3- (p-phenylbenzoyl) xylitol "B": 1,2-4,5- Dianhydro-3-acetylxylitol "C": 1,2-4,5-dianhydro-3-benzoylxylitol "D": 1,2-4,5-dianhydro-3- (Ϋ-phenylbutyryl) xylitol " E ": 1,5-Dibromo-1,5-didesoxy-3- (p-phenylbenzoyl) -xylitol ED 2 q is the dose that inhibits tumor NK / Ly growth by 50%. Meaning of symbols: +: maximum increase in life expectancy 20-40% ++: maximum increase in life expectancy 40-70% +++: maximum increase in life expectancy 70-100% ++++: maximum increase in life expectancy over 100%: no effect or significant effect 8,67845

Seuraavassa taulukossa on esitetty tulokset, jotka on saatu muuttamalla annosta. Koeyhdisteenä käytettiin yhdistettä "A".The following table shows the results obtained with dose adjustment. Compound "A" was used as a test compound.

Kasvain Annos Eloonjääneet Elinajan maks. Kasvaimen kasvun mg/g pidentyminen estyminen % NK/Ly 1x400 100 % 1x200 80 % 1x60 70 % 1x300 90 % L1210 1x200 9 1x400 18 2x200 45 4x200 80 8x200 155 S 180 s. 1x600 - 8 % 4x200 - 25 % 4x400 23 59 % 4x600 42 61 % 10x150 5 30 %Tumor Dose Survivors Max. Life expectancy prolongation of tumor growth mg / g inhibition% NK / Ly 1x400 100% 1x200 80% 1x60 70% 1x300 90% L1210 1x200 9 1x400 18 2x200 45 4x200 80 8x200 155 S 180 p. 1x600 - 8% 4x200 - 25% 4x400 23 59% 4x600 42 61% 10x150 5 30%

Yoshida s.Yoshida s.

2x200 30 28 % 2x400 45 64 %2x200 30 28% 2x400 45 64%

Ensimmäinen käsittely suoritettiin samana päivänä kuin kasvaimen siirto. Muut mahdolliset käsittelyt suoritettiin tämän jälkeen joka toinen päivä.The first treatment was performed on the same day as the tumor transplant. Other possible treatments were then performed every other day.

6784567845

Farmaseuttiset valmisteet voivat vaikutusaineiden ohella (vai vaikutusaineen ohella) sisältää laimennusaineita, ohennus-aineita, stabilointiaineita, makua parantavia aineita ja/tai formuloint iapuaineita.The pharmaceutical preparations may contain, in addition to the active ingredients (or in addition to the active ingredient), diluents, diluents, stabilizers, flavoring agents and / or formulation aids.

Farmasuettisia preparaatteja valmistettaessa käytetään edullisesti myrkyttömiä, kiinteitä, nestemäisiä, puolinestemäisiä tai paineen alaisena nesteytettyja kaasumaisia lisäaineita. Vai-kutusaineista formuloidaan kantajia käyttäen tabletteja, dragei-ta, rakeita, jauheita, kapseloituja jauheita, salvoja, voiteita, liuoksia tai suihkeita. Liuokset käsittävät erilaisia valmisteita, jotka soveltuvat annettaviksi ruiskuttamalla, nesteruiskei-na, suun kautta tai paikallisesti. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat formuloitavissa myös kideampullien muotoon. Tarpeen vaatiessa - etenkin injektio- ja infuusiovalmisteisiin - lisätään vielä annettavan liuoksen pH-arvoon tai osmoottiseen paineeseen vaikuttavia tai stabiloivia lisäaineita. Tähän tarkoitukseen käytetään erilaisia puskureita ja natriumkloridisuolaa.Non-toxic, solid, liquid, semi-liquid or pressurized liquefied gaseous additives are preferably used in the preparation of pharmaceutical preparations. The active ingredients are formulated with carriers, tablets, dragees, granules, powders, encapsulated powders, ointments, creams, solutions or sprays. The solutions comprise a variety of preparations suitable for administration by injection, liquid injection, oral or topical. The compounds of formula I can also be formulated in the form of crystal ampoules. If necessary - especially for injection and infusion preparations - additives which affect or stabilize the pH or osmotic pressure of the solution to be administered are added. Various buffers and sodium chloride salt are used for this purpose.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä annetaan 1-10 päivän ajan annostuksen ollessa 1-30 mg/kg/päivä, lähinnä useampina erillisinä annosyksikköinä, jolloin annos riippuu hoidettavan sairauden vakavuudesta ja potilaan yksilöllisestä sietokyvystä.The compounds of formula I are administered for 1 to 10 days at a dose of 1 to 30 mg / kg / day, mainly in several separate dosage units, the dose depending on the severity of the disease to be treated and the individual tolerability of the patient.

Hoito voidaan suorittaa kaavan mukaista yhdistettä sisältävillä farmaseuttisilla preparaateilla, joskin hoitokäsitte-lyyn voidaan yhdistää useita erilaisia vaikutusaineita sisältävien farmaseuttisten preparaattien käyttö ja luoda täten moderni ka-sittelysysteemi.The treatment can be carried out with pharmaceutical preparations containing a compound of the formula, although the treatment treatment can be combined with the use of pharmaceutical preparations containing several different active ingredients and thus create a modern treatment system.

Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.The invention is illustrated by the following examples.

Esimerkki 1 1,0 g ksylitolia liuotetaan 2000 ml:aan 65-70 %:sta väkevää bromivetyhappoa ja liuos kyllästetään 0°C:n alapuolella bromivety-kaasulla ja pidetään 4 tuntia 85°C:ssa suljetussa systeemissä. Jäädyttämisen jälkeen reaktioseokseen lisätään sekoittaen natrium-vetykarbonaattia, kunnes pH = 6, minkä jälkeen eroittunut kidemäärä suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista. Saadaan 1390 g 1,5-dibromi-l,5-didesoksi-ksylitolia. Sulamispis- 10 67845 te: 104-106°C, saanto: 76,5 %, = 0,85 (Seos bentseeni:metanoli:n amyylialkoholi: vesi:isopropanoli 62:62:30:23:20).Example 1 1.0 g of xylitol is dissolved in 2000 ml of 65-70% concentrated hydrobromic acid and the solution is saturated below 0 ° C with hydrogen bromide gas and kept at 85 ° C for 4 hours in a closed system. After freezing, sodium hydrogen carbonate is added to the reaction mixture with stirring until pH = 6, after which the separated amount of crystal is filtered off and recrystallized from ethyl acetate. 1390 g of 1,5-dibromo-1,5-dideoxyxylitol are obtained. Melting point: 10 67845 mp: 104-106 ° C, yield: 76.5%, = 0.85 (Mixture of benzene: methanol: amyl alcohol: water: isopropanol 62: 62: 30: 23: 20).

Esimerkki 2Example 2

Seosta, jossa on 1600 ml hydroksyylimuodossa oleva Varion AD-ioninvaihtajahartsia (voimakkaasti emäksisiä aminoryhmiä sisältävä polystyreenihartsi, valmistaja Nitrokemia Ipartelepek, Balantonf ilzfö, Unkari), 222,4 g 1,5-dibromi-l, 5-didesoksi-ksylitor lia ja 1600 ml tislattua vettä, sekoitetaan 15 minuuttia. Ionin-vaihtajahartsi poistetaan suodattamalla ja pestään tislatulla vedellä. Vesiliuokset konsentroidaan vakuumissa 1 litraksi ja jäännös lisätään sekoittaen suspensioon, joka on valmistettu 20 litrasta etyyliasetaattia ja 2 kg:sta natriumkarbonaattia. Vesi poistetaan etyyliasetaattifaasista ja seos haihdutetaan kuiviin. Raaka-tuote kromatografioidaan piigeelillä. Saadaan 54 g puhdasta 1,2-4,5-dianhydro-ksylitolia. Ksylitoli-epoksipitoisuus: 98-100 %, - 0,05 (bentseeni-etyyliasetaatti 95:5).A mixture of 1600 ml of Varion AD ion exchange resin in hydroxyl form (polystyrene resin with strongly basic amino groups, manufactured by Nitrokemia Ipartelepek, Balantonfilzfö, Hungary), 222.4 g of 1,5-dibromo-1,5-dideoxy-xylitor and 1600 ml of distilled water, stir for 15 minutes. The ion exchange resin is removed by filtration and washed with distilled water. The aqueous solutions are concentrated in vacuo to 1 liter and the residue is added with stirring to a suspension of 20 liters of ethyl acetate and 2 kg of sodium carbonate. The water is removed from the ethyl acetate phase and the mixture is evaporated to dryness. The crude product is chromatographed on silica gel. 54 g of pure 1,2-4,5-dianhydroxylitol are obtained. Xylitol epoxy content: 98-100%, 0.05 (benzene-ethyl acetate 95: 5).

Esimerkki 3 2 g 1,2-4,5-dianhydro-ksylitolia liuotetaan 2 ml:aan tislattua vettä ja liuos tiputetaan jäähdyttäen 12 ml:aan väkevää bromivetyhappoa. 10 minuutin kuluttua liuokseen lisätään niin paljon natriumkarbonaattia, että pH saadaan arvoon 6, eroittunut raakatuote suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista. Saadaan 3,5 g 1,5-dibromi-l,5-didesoksi-ksylitolia. Sulamispiste: 104-106°C.Example 3 2 g of 1,2-4,5-dianhydroxylitol are dissolved in 2 ml of distilled water and the solution is added dropwise to 12 ml of concentrated hydrobromic acid under cooling. After 10 minutes, enough sodium carbonate is added to the solution to bring the pH to 6, the separated crude product is filtered off and recrystallized from ethyl acetate. 3.5 g of 1,5-dibromo-1,5-dideoxyxylitol are obtained. Melting point: 104-106 ° C.

Esimerkki 4 2g 1,2-4,5-dianhydro-ksylitolia liuotetaan 2 ml:aan tislattua vettä ja liuos tiputetaan jäähdyttäen 15 ml:aan väkevää jodi-vetyliuosta, 10 minuutin kuluttua liuos jäähdytetään 0°C:seen, eroittunut raakatuote suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista. Saadaan 3,1 g 1,5-dijodi-1,5-didesoksi- ksylitolia. Sulamispiste: 115-118°C, R = 0,865 (ajoneste kuten § esimerkissä 1).Example 4 2 g of 1,2-4,5-dianhydroxylitol are dissolved in 2 ml of distilled water and the solution is added dropwise under cooling to 15 ml of concentrated iodine-hydrogen solution, after 10 minutes the solution is cooled to 0 ° C, the separated crude product is filtered off and recrystallized from ethyl acetate. 3.1 g of 1,5-diiodo-1,5-dideoxyxylitol are obtained. Melting point: 115-118 ° C, R = 0.865 (driving fluid as § in Example 1).

Esimerkki 5 2 g 1,2-4,5-dianhydro-ksylitolia liuotetaan 2 ml:aan tislattua vettä ja liuos tiputetaan jäähdyttäen 10 ml:aan väkevää suolahappoliuosta. 10 minuutin kuluttua liuos haihdutetaan kuiviin 11 67845 vakuumissa. Jäännös liuotetaan 50 ml:aan etyyliasetaattia ja ravistellaan kyllästetyn natriumvetykarbonaatin vesiliuoksen kanssa. Etyyliasetaattifaasi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Saadaan 1,4 g väritöntä 1,5-dikloori-, 1,5-didesoksi-ksylitolia, = 0,805 (ajoneste kuten esimerkissä 1 on mainittu).Example 5 2 g of 1,2-4,5-dianhydroxylitol are dissolved in 2 ml of distilled water and the solution is added dropwise to 10 ml of concentrated hydrochloric acid solution under cooling. After 10 minutes, the solution is evaporated to dryness in vacuo to 11,67845. The residue is dissolved in 50 ml of ethyl acetate and shaken with saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution. The ethyl acetate phase is dried and evaporated to dryness in vacuo. 1.4 g of colorless 1,5-dichloro-1,5-dideoxy-xylitol are obtained, = 0.805 (propellant as mentioned in Example 1).

Esimerkki 6 12 g raakaa 1,2-4,5-dianhydro-ksylitolia (puhtaus noin 75 %) liuotetaan 250 ml:aan vedetöntä bentseeniä ja sekoittaen lisätään 14 ml vedetöntä trietyyliamiinia ja 3 tunnin kuluessa sekoittaen 45°C:ssa 21,6 g p-fenyylibentsoyylikloridia, minkä jälkeen eroittunut tuote suodatetaan erilleen ja pestään bentseenillä. Bentseeniliuokset haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Siirappimainen jäännös kromatografioidaan piigeelillä bentseeni-etyyliasetaatti-seoksella. 3-(p-fenyylibentsoyyli)-l,2-4,5-dianhydro-ksylitolia sisältävät fraktiot haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 12,5 g puhdasta tuotetta. Sulamispiste: 86-88°C, = 0,344 (ajoneste kuten esimerkissä 2).Example 6 12 g of crude 1,2-4,5-dianhydroxylitol (purity about 75%) are dissolved in 250 ml of anhydrous benzene and, with stirring, 14 ml of anhydrous triethylamine are added and, under stirring for 3 hours at 45 ° C, 21.6 g p-phenylbenzoyl chloride, after which the separated product is filtered off and washed with benzene. The benzene solutions are evaporated to dryness in vacuo. The syrupy residue is chromatographed on silica gel with benzene-ethyl acetate. The fractions containing 3- (p-phenylbenzoyl) -1,2,4,5-dianhydroxylitol are evaporated to dryness in vacuo. The residue is recrystallized from ethanol. 12.5 g of pure product are obtained. Melting point: 86-88 ° C, = 0.344 (driving liquid as in Example 2).

Esimerkki 7 1.16 g 1,2-4,5-dianhydro-ksylitoliä liuotetaan 25 ml:aan vedetöntä bentseeniä ja liuokseen lisätään tiputtamalla ja sekoittaen 1,4 ml vedetöntä trietyyliamiinia 45°C:ssa ja 1,82 g Jf^-fe-nyylibutyryylikloridia 3 ml:ssa vedetöntä bentseeniä. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia ja eroittunut tuote suodatetaan erilleen ja pestään bentseenillä. Yhdistetyt bentseeniliuokset haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Siirappimainen jäännös kromatografioidaan silikageelillä bentseeni-styyliasetaattiseoksella. 3- fenyyli-butyryyli)-l,2-4,5-dianhydro-ksylitolia sisältävät fraktiot haihdutetaan kuiviin. Saadaan 1,4 g väritöntä öljyä, R^ = 0,30 (ajo-neste kuten esimerkissä 2).Example 7 1.16 g of 1,2-4,5-dianhydroxylitol are dissolved in 25 ml of anhydrous benzene and 1.4 ml of anhydrous triethylamine at 45 ° C and 1.82 g of N, N-phenylbutyryl chloride are added dropwise to the stirred solution. In 3 ml of anhydrous benzene. The mixture is stirred for 30 minutes and the separated product is filtered off and washed with benzene. The combined benzene solutions are evaporated to dryness in vacuo. The syrupy residue is chromatographed on silica gel with benzene-style acetate. The fractions containing 3-phenyl-butyryl) -1,2-2,5-dianhydroxylitol are evaporated to dryness. 1.4 g of a colorless oil are obtained, Rf = 0.30 (driving liquid as in Example 2).

Esimerkki 8 1.16 g 1,2-4,5-dianhydro-ksylitolia liuotetaan 25 ml:aan vedetöntä bentseeniä ja liuokseen lisätään 1,4 ml vedetöntä bentseeniä. Tunnin kuluessa lisätään tiputtamalla 45°C:ssa liuos, jossa on 0,71 g vedetöntä asetyylikloridia 3 ml:ssa vedetöntä bentseeniä. Liuosta sekoitetaan 30 minuuttia 45°C:ssa ja seosta käsitellään edelleen esimerkin 7 mukaisesti. Tuote kiteytetään etyyliasetaatista. Saadaan 0,88 g 3-asetyyli-l,2-4,5-dianhgdro- 12 67845 ksylitolia. Sulamispiste: 36- 38°C, R^ = 0,25 (ajoneste kuten esimerkissä 2).Example 8 1.16 g of 1,2-4,5-dianhydroxylitol are dissolved in 25 ml of anhydrous benzene and 1.4 ml of anhydrous benzene are added to the solution. Within 1 hour, a solution of 0.71 g of anhydrous acetyl chloride in 3 ml of anhydrous benzene is added dropwise at 45 ° C. The solution is stirred for 30 minutes at 45 ° C and the mixture is further treated according to Example 7. The product is crystallized from ethyl acetate. 0.88 g of 3-acetyl-1,2,4,5-dianhydro-12,67845 xylitol is obtained. Melting point: 36-38 ° C, Rf = 0.25 (propellant as in Example 2).

Esimerkki 9 0,5 g 3-(p-fenyylibentsoyyli)-l,2-4,5-dianhydro-ksylitolia liuotetaan 1 ml:aan asetonia ja liuos jäähdytetään 0°C:seen. Liuos tiputetaan 5 ml:aan 0°C:ssa jäähdytettyyn väkevään bromivety-liuokseen. 30 minuutin kuluttua seos laimennetaan 10 ml :11a vettä ja sen annetaan olla 0°C:ssa 8-12 tuntia. Reaktioseos suodatetaan ja kidemäärä pestään neutraaliksi ja tuote kiteytetään uudelleen bentseenistä. Saadaan 0,3 g 3-(p-fenyylibentsoyyli)-l,5-dibromi- 1.5- didesoksi-ksylitolia. Sulamispiste: 122 - 125°C, = 0,32 (ajoneste kuten esimerkissä 2 on mainittu).Example 9 0.5 g of 3- (p-phenylbenzoyl) -1,2-2,5,5-dianhydroxylitol is dissolved in 1 ml of acetone and the solution is cooled to 0 ° C. The solution is added dropwise to 5 ml of concentrated hydrogen bromide solution cooled to 0 ° C. After 30 minutes, the mixture is diluted with 10 ml of water and allowed to stand at 0 ° C for 8-12 hours. The reaction mixture is filtered and the amount of crystal is washed neutral and the product is recrystallized from benzene. 0.3 g of 3- (p-phenylbenzoyl) -1,5-dibromo-1,5-dideoxyxylitol is obtained. Melting point: 122-125 ° C, = 0.32 (propellant as mentioned in Example 2).

Esimerkki 10 3 g 1,2-4,5-dianhydro-ksylitolia liuotetaan 75 ml:aan vedetöntä bentseeniä. Lisätään tiputtamalla 4,2 ml vedetöntä tri-etyyliamiinia ja 45°C:ssa liuos, jossa on 3 ml bentsoyyliklori-dia 5 ml:ssa vedetöntä bentseeniä. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia 45°C:ssa. Seosta käsitellään edelleen esimerkin 8 mukaisesti} uusintakiteytykseen käytetään heksaanin ja etyyliasetaatin seosta. Saadaan 3-bentsoyyli-1,2-4,5-dianhydro-ksylitolia. Saanto: 2,8 g. Sulamispiste: 39-40°C, R^ = 0,28 (ajoneste kuten esimerkissä 2).Example 10 3 g of 1,2-4,5-dianhydroxylitol are dissolved in 75 ml of anhydrous benzene. 4.2 ml of anhydrous triethylamine and a solution of 3 ml of benzoyl chloride in 5 ml of anhydrous benzene are added dropwise at 45 ° C. The mixture is stirred for 30 minutes at 45 ° C. The mixture is further treated according to Example 8} a mixture of hexane and ethyl acetate is used for recrystallization. 3-Benzoyl-1,2-4,5-dianhydroxylitol is obtained. Yield: 2.8 g. Melting point: 39-40 ° C, Rf = 0.28 (propellant as in Example 2).

Ohutkerroskromatograafiset kokeet suoritettiin kussakin tapauksessa "DC Fertigplatten Kieselgel"-levyillä, joiden koko oli 20 x 20 cm (Merck)., 1,2-4,5-dianhydro-johdannaiset saatiin esille 5-prosenttisella metanolipitoisella nitrobentsyyli-pyri-diini-liuoksella ja lämmittämällä sen jälkeen, ja 1,5-dihalogeeni- 1.5- didesoksi-johdannaiset saatiin esille siten, että nitrobentsyy-li-pyridiiniliuoksella suihkutettuihin levyihin suihkutettiin lämmittämisen jälkeen myös 50 %:sta trietyyliamiinia metanoliuosta.Thin layer chromatographic experiments were performed in each case on "DC Fertigplatten Kieselgel" plates measuring 20 x 20 cm (Merck)., 1,2-4,5-dianhydro derivatives were revealed with 5% methanolic nitrobenzylpyridine solution and by heating, and the 1,5-dihalo-1,5-dideoxy derivatives were obtained by spraying 50% triethylamine with methanol into the plates sprayed with nitrobenzylpyridine solution after heating.

Claims (6)

13 6784513 67845 1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten ksylitolijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on CH.-R1 1 2 2 CFL-K 3 * R -0-CH I I ? f"-*, CH2-Rx jossa substituentit R"*" ovat samoja ja tarkoittavat halogeenia, jolloin substituentit 2 · · · 1 R kumpikin tarkoittavat hydroksyyliä, tai substituenttiparit R , 2 3 R muodostavat kumpikin -O-sillan, ja R on C^_g-alkanoyyli, fenyy- li-C^_g-alkanoyyli, tai bentsoyyli, joka voi olla substituoitu fe- nyylillä, tunnettu siitä, että 1,2-4,5-dianhydro-ksylitoli, jonka kaava on fH2\ ch" II HO-CH CH. CH2 3 3 asyloidaan asylointiaineen kanssa, jonka kaava on R -X tai (R° ),.0, 3. jolloin R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeni, happoa sitovan aineen läsnäollessa, ja haluttaessa saatu 3-asyyiijohdannainen, jonka kaava on 14 67845 CH2\ Ό CH^ R3-0-CH la i CH·.^ ό CH^ 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan halogee-nivedyn kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on CH2-hal tii-OH IbA process for the preparation of new therapeutically useful xylitol derivatives of the formula CH.-R1 1 2 2 CFL-K 3 * R-O-CH I I? f "- *, CH2-Rx wherein the substituents R" * "are the same and denote halogen, the substituents 2 · · · 1 R each denoting hydroxyl, or the substituent pairs R, 2 3 R each form an -O-bridge, and R is C N-alkanoyl, phenyl-C 1-6 -alkanoyl, or benzoyl, which may be substituted by phenyl, characterized in that the 1,2-4,5-dianhydroxylitol of the formula HO-CH CH. CH 2 3 3 is acylated with an acylating agent of the formula R -X or (R 0), 0, 3. wherein R is as defined above and X is halogen, in the presence of an acid scavenger, and, if desired, a 3-acyl derivative of the formula 14 67845 CH2 \ Ό CH2R3-O-CH1a CH ·. ^ Ό CH3.3 wherein R is as defined above is reacted with hydrogen halide to give a compound of formula CH2-halyl-OH Ib 3. R-O-CH I CH-OH CH2-hal 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja hai on halogeeni.3. R-O-CH 1 CH-OH CH 2 -hal 3 wherein R is as defined above and the shark is halogen. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että happoa sitovana aineena käytetään trialkyyliamiinia, edullisesti tri(alempialkyyli)amiinia.Process according to Claim 1, characterized in that a trialkylamine, preferably a tri (lower alkyl) amine, is used as the acid-binding agent. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- 3.3 t u siitä, että asylointlaineena, jonka kaava on R -X, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, käytetään happokloridia. 15 67845Process according to Claim 1, characterized in that an acid chloride is used as the acylating agent of the formula R -X, in which R is as defined above. 15 67845 1. Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara xylitolderivat med formeln CH„-R1 I 1 o CH-R^ I R3-0-j:H CH-R2 i i ch2 -r·1· där substituenterna R3" är lika och betecknar halogen, varvid substituen-terna 2 12 R vardera betecknar hydroxyl, eller substituentparen R , R bildar 3 vartdera en -O-brygga, och R är C^_g-alkanoyl, fenyl-C^_g-alkanoyl eller bensoyl, som kan vara substituerad med fenyl, kanne-t e c k n a t därav, att 1,2-4,5-dianhydro-xylitol med formeln <fHK CH HO-fH II ίΗ\ /° ch2 3 3 acyleras med ett acyleringsmedel med formeln R -X eller (R )~0, 3 1 varvid R betecknar samraa som ovan och X är halogen, ι närvaro av ett syrabindande medel, och om sA önskas omsätts ett erhAllet 3- acylderivat med formeln1. A compound for the therapeutic use of xylitol derivatives of the formula CH2 -R1 and 1-CH-R1 and R3-0-j: H CH-R2 and ch2 -r · 1 · with the substituent R3 "is substituted with halogen , varvid substituent-terna 2 12 R vardera betecknar hydroxyl, eller substituentparen R, R bildar 3 vartdera en -O-brygga, och R är C 1-6 -alkanoyl, phenyl-C 1-6 -alkanoyl or benzoyl, which may be substituted with phenyl, can be obtained from 1,2-4,5-dianhydro-xylitol with formula <fHK CH HO-fH II ίΗ \ / ° ch2 3 3 acylers with acylation ring with formula R-X or (R) ~ 0, 3 1 varvid R betecknar samraa som ovan och X är halogen, ι närvaro av ett syrabindande medel, och om sA önskas omsätts ett erhAllet 3- acylderivat med formuleln