FI67841B - Saosom roentgenkontrastmedel anvaendbara jodbensenderivat - Google Patents

Description

1 67841 Röntgenvarjoaineina käytettäviä jodibentseenijohdannaisia

Erotettu jakamalla hakemuksesta 75 1599 5

Keksintö koskee uusia polyjodibentseenijohdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia röntgenvarjoaineina. Keksintö koskee erikoisesti uusia yhdisteitä, jotka muodostuvat kolmesta trijodibentseenirenkaasta ja yhdestä 10 karboksyyliryhmästä, ja joiden myrkyllisyys on alhainen, ja jotka aikaan saavat hyvän varjovaikutuksen ja jotka voidaan valmistaa teollisesti käyttökelpoisilla tavoilla, ja jotka sen tähden ovat hinnaltaan suhteellisen alhaisia.

Sellaisen yhdisteen kaava, jossa on kaksi trijodi- 15 bentseenirengasta, ja yksi karboksyyliryhmä, on jo esitetty US-patentissa 2 708 678.

Tämä kaava on seuraava:

COOH

20 JL / I I \ JL

XX XX

Ύ ^NH-CO | NH2

I I

25

Kuitenkin kaikki yritykset valmistaa mainitussa patentissa kuvatun menetelmän mukaan tätä yhdistettä epäonnistuivat käytettäessä mitä työskentelyolosuhteita tahansa.

30 Keksinnön kohteena ovat yhdisteet, joiden kaava on (III) 2 67841 f2 5 cooh ch2-conh^^^^r3 1 j i / (111)

Rn T N-CO-CH„-N _.

1 1 2 \ i 2 10 1 R4 1 CH2-CONH R3 15 jossa tarkoittaa radikaalia -CONHRg, jossa R^ on (C1-C4)-alkyyliradikaali tai radikaalia ^•R7 20 -N , jossa R^ on {C^-C^)-alkanoyyliradikaali 3a Rg ^R8 on (C^-C^)-alkyyliradikaali, ja R2 ja Rg tarkoittavat radikaalia -CONHRg, jossa on (C^-C^)-hydroksialkyyliradikaali, R4 tarkoittaa vetyatomia tai (0^-04)-alkyyli-25 radikaalia, sekä niiden suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien emästen kanssa.

Kaavan (III) mukaisten happojen suoloina voidaan mainita erikoisesti alkalimetalli-(kuten natrium- ja kalium)suolat, ammoniumsuolat, maa-alkalimetalli-(kuten 30 kalsium)suolat ja suolat orgaanisten emästen kanssa (kuten etanoliamiini- tai metyyliglukamiinisuolat).

Uusia kaavan (III) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla amiini, jonka kaava on 3 67841

COOH

I. /k _ I

γΥ R£^^^^N-CO-CH2-NH2 (IV) 5 I R4 reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on f2 10 * JL /1 nT <vb>

Cl-CH2~CO-NH^^Np XsR3 15 joissa kaavoissa R^, R2, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä. Tätä reaktiota voi tarvittaessa seurata N-alkylointi-, N-hydroksialkylointi-, N-asylointi- tai N-polyhydroksiasylointireaktio, deasylointireaktio ja 20 myös esteröinti tai suolanmuodostusreaktio tavalliseen tapaan.

Kaavan (IV) mukaisia amiineja (jossa R4=H ja R^=H, -CONHCH^ ja NHCOCH^) on kuvattu US-patentissa 3 210 412.

25 Kaavan (IV) mukaiset amiinit, joissa R4 on vety- atomi, voidaan valmistaa kondensoimalla amiini, jonka kaava on

COOH

30 VV1 ,vi>

Rl Y NH2 I

4 67841 klooriyhdisteen kanssa, jonka kaava on /co~

Cl-CO-CH9-N ( ) (VII) 5 * jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, minkä jälkeen saatu kondensaatiotuote, jonka kaava on 10

COOH

1 / 1 15 Ri NH-CO-CH2-N^ (VIII) jossa R| tarkoittaa samaa kuin tai R^rn sisältäessä hydroksiryhmän Rj^ tarkoittaa sen asylointituotetta kaa-20 van VII mukaisen happokloridin kanssa, hydratsinolysoi-daan.

Kaavan (VI) raukaisen amiinin kondensaatioreaktio kaavan (VII) mukaisen happokloridin kanssa suoritetaan edullisesti polaarisessa liuottimessa, kuten dimetyyli-25 asetamidissa tai dimetyyliformamidissa, lämpötilassa 20-100° käyttäen happokloridia ylimäärin. Reaktioaika saattaa vaihdella 2 tunnista 4 päivään.

Kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen hydratsinolyysi-reaktio suoritetaan tavallisten menetelmien mukaisesti 30 käyttäen hydratsiinia vesiliuoksessa J.Am.Chem.Soc., 7., 1856 (1949), H.R.Ing. ja R.F. Manske, J.Chem.Soc., 2348 (1926), Chem. Ber. 83 244 (1950)). Edullisesti käytetään suurta hydratsiiniylimäärää (4-8 moolia kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen moolia kohti).

35 Kaavan (IV) mukaiset amiinit, joissa R^ on alempi 5 67841 alkyyliradikaali, voidaan myös valmistaa saattamalla yhdiste, jonka kaava on

COOH

5 'yV1

Yj R^/NSY^"V"nh-C0-CH2C1 10 reagoimaan alkylointiaineen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on

COOH

^1

XX

R1 NH-C0-CH2C1 I R4 20 jossa R^ on alempi alkyyli, minkä jälkeen näin saatu yhdiste saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa.

Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (Vb) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan edullisesti emäk-25 sisessä vesiväliaineessa, esimerkiksi käyttämällä 1-n natriumhydroksidia ylimäärin, lämpötilassa 60-90°C. Reaktioaika voi olla 6-48 tuntia.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.

Kaavan (IV) mukaisten amiinien, kaavan (Vb) mukais-30 ten johdannaisten ja kaavan (III) mukaisten yhdisteiden valmistaminen on kuvattu seuraavissa kappaleissa A, 3 ja C vastaavasti.

Mainituissa esimerkeissä puhtaustarkistukset suoritettiin: 6 67841 1. Ohutlevykromatografoimalla (TLC) käyttäen fluoresoivaa silikageeliievyä (Merck F 254 seuraavissa eluenteissa: 1 - bentseeni/metyylietyyliketoni/muurahais- 5 happo (60:25:20) 2 - etyyliasetaatti/isopropanoli/ammoniakki (55:35:40) eluentti 2 3 - etyyliasetaatti/isopropanoli/ammoniakki (35:35:40) eluentti 3 10 4 n-butanoli/etikkahappo/vesi (50:11:25) eluentti 4

Huomautus: tietyillä TLC-eluenteilla (erikoisesti eluentti 4) on mahdollista todistaa happojen eri isomeerien sisältämä N-metyyli-N-asyyli-aminobentsoeryhmän olemassa-15 olo.

Puhdas kaavan (III) mukainen mono-N-metyyliyhdiste antaa 2 täplää (hieman toisistaan erillään, mutta selvästi havaittavat) ja happojen mukaan vaihtelevissa suhteissa ja di-N-metyyliyhdiste antaa 3 täplää.

20 2. Seuraavan puhtausmäärityksen mukaisesti: 1 - halogeenititraus 2 - karboksyylihappotitraus titraus takaisin na tr i umhyd rok s idillä 3 - mobiili vety- ja karboksyylihappotitraus 25 natriummetoksidilla vedettömässä liuoksessa atsovioletin läsnäollessa 4 - karboksyylihapon titraus dimetyyli- formamidiliuoksessa tetrabutyyli-ammoniumhydroksidin isopropanoliliuos-30 ta käyttäen 5 - alifaattisten amiinien titraus käyttäen perkloorihappoa etikkaliuoksessa.

A. Kaavan (IV) mukaisten amiinien valmistus 7 67841

Esimerkki 1 2,4,6-trljodi-3-N-metyyli-karbamoyyli-5-N-metyyli-N-aminoasetyyliamino-bentsoehapon valmistus (yhdiste 8) a) 2,4;6-trijodi-3-N-metyyli-karbamoyyli-5-N-me- 5 tyyli-klooriasetamidobentsoehappo:

Dimetyylisulfaattia (380 ml, 4 moolia) lisätään tipoittain 5-10°C:ssa 2,4,6-trijodi-3-N-metyyli-karba-moyyli-5-klooriasetamido-bentsoehapon (1300 g 2 moolia) (US-patentti 3 210 412) liuokseen 2-n natriumhydroksidi-10 liuoksessa (2 litraa). Kun lisäys on suoritettu, reaktio-seoksen annetaan lämmitä huoneen lämpötilaan ja sekoittamista jatketaan edelleen 20 tunnin ajan. Sitten reaktio-seos suodatetaan, vähäinen liukenematon aines poistetaan ja aine tehdään happamaksi arvoon pH 1 väkevällä kloori-15 vetyhapolla. Saatu sakka suodatetaan imulla, pestään toistuvasti vedellä ja kuivataan 60°C:ssa. Puhdistaminen ssuo-ritetaan liuottamalla raakatuote 900 ml:aan 2N natrium-hydroksidia ja suolaamalla ulos natriumkloridilla (1000 g) . Kun on sekoitettu 24 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, 20 sakka suodatetaan imulla ja liuotetaan uudelleen veteen (2500 ml). Sen jälkeen se suodatetaan ja tehdään happamaksi arvoon pH 1 väkevällä kloorivetyhapolla. Sitten se pestään toistuvasti vedellä, suodatetaan imulla, kuivataan 60°C:ssa, jolloin saadaan 672 g tuotetta (saanto 51 %).

25 Puhtaustarkistus: 1) TLC eluentti 2 lähtöaine Rf: 0,1 metyyliyhdisteen Rf 0,2 ja 0,25 (2 isomeeriä) 2) puhtaus: jodititraus: 97 %, kloorititraus 104 % b) 2,4,6-trijodi-3-N-metyyli-karbamoyyli-5-N-30 metyyli-N-aminoasetyyliamino-bentsoehappo.

Edellä valmistettu happo (314 g, 0,49 moolia) liuotetaan 3500 ml:aan väkevää ammoniakkia ja liuosta kuumennetaan 20 tunnin ajan 60°C:ssa. Kun liuos on haihdutettu kuiviin vakuumissa, aine liuotetaan 300 ml:aan 35 vettä ja tehdään happamaksi rikkidioksidilla. Sitten se 8 67841 jätetään kiteytymään jääkaappiin 48 tunniksi, suodatetaan imulla, pestään toistuvasti vedellä ja kuivataan uunissa 80°C:ssa, jolloin saadaan 160 g (saanto: 51 %) tuotetta. Puhtaustarkistus: i) TLC eluentti 3 5 Saadun tuotteen Rf: 0,75 2) Puhtaus: titraus natriumhydroksidilla, 102 % puhtaus titraus natriummetoksidilla: 98 %.

Esimerkki 2 2,4,6-trijodi-3-N-metyyli-N-asetyyliamino-5-10 amino-asetamidobentsoehappo (yhdiste 13) a) 0,3 mol 2,4,6-trijodi-3-N-metyyli-N-asetyyli-amino-5-bentsoehappoa (US-patentti 3 178 473) liuotetaan 300 ml:aan dimetyyliasetamidia. Lisätään 170 g (0,76 mol) ftalyyliglysiiniä tipoittain jäähdyttämällä samalla 15 jääkylvyssä. Sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa ja sitten reaktioseos laimennetaan 1000 ml:11a vettä jolloin muodostuu saostuma. Saatu tuote imusuodatetaan, pestään useita kertoja 95-prosenttisella etyylialkoholilla, imusuodatetaan ja kuivataan uunissa, jolloin saadaan val-20 koinen aine.

b) 0,20 mol kohdassa a) saatua tuotetta suspen-doidaan seokseen, jossa on 600 ml vettä ja 60 g hydratsii-nihydraattia ja suspensiota kuumennetaan 80°C:ssa 2 h ajan, jolloin tapahtuu liukeneminen. Reaktion aikana ta- 25 pahtuu kiteytyminen. Jäähdytyksen ja imusuodatuksen jälkeen raaka hydratsinolyysituote puhdistetaan liuottamalla (267 g) 550 ml:aan laimeata rikkihappoa (1/10) 80°C:ssa.

Se suodatetaan kuumana ja 25 g ftaalihydratsidia poistetaan 30

fycV

/nh 35 9 67841

Rikkihappoinen suodos käsitellään hiilellä ja neutraloidaan arvoon pH 4-5 ammoniakilla. Sitten se kiteytetään, pestään toistuvasti vedellä, suodatetaan imulla ja kuivataan uunissa 70°C:ssa ja sitten 105°C:ssa, 5 jolloin saadaan 211 g valkoista ainetta.

3) 390 g valkoista samanlaatuista ainetta kuin edellä mainitut 211 g saadaan käsittelemällä hydratsino-lyysineste kuumana rikkihapolla.

10 Taulukko I

Amiini Trijodi- Kondensaatio- Hydratsinolyysillä lähtö- tuote saadut amiinit aine

Rf elu- Rf elu- Saanto Rf-elu- Rf-elu- Saanto! 15 entissa 1 entissa 1 entissa 1 entissa 2 ' -------^-, 13. 0,65 0,4 90 % 0,05 0,45 66 % 0,53 ___| 20

Taulukko II

Amiini ' Trijodi- Kondensaatiotuote Amiini 1 lähtö-! aine 25 -----

Rf elu- Rf eluen- Rf eluen- saanto Rf-elu- Rf elu- saanto entissa 2 tissa 2 tissa 1 entissa entissa 1 2 -1------ 8 0,1 0,2 ja 0,5 51 % eluen- 0,75 51 % 30 0,25 tissa 0,3

Taulukkoon III on koottu valmistettujen, yleisen kaavan IV mukais-3 5 ten amiinien kaavat.

10

Taulukko III 67841

COOH

I I

Χϊ 3 CH3NHCO^\|/V'''NHCOCH2NH2 10

COOH

I I /1

jY

8 CH3NHCO ^ ^NCOCH2NH2

CHV

I J

20 25

COOH

I I I

XX

30 13 CH3CON^V'Y/V''''' NHCOCH2NH2 CH3 τ 67841 B. Kaavanmukaisten yhdisteiden valmistus

Esimerkki 3 2.4.6- trijodi-3,5-bis-(N-hydroksietyyli-karbamoyy-li)-klooriasetanilidin valmistus 5 2,4,6-trijodi-3,5-bis-(N-hydroksietyyli-karbamo- yyli)-aniliinia (645 g, 1 mooli) (kuvattu FR-patentissa 1 172 953) liuotetaan 2 litraan DMAC (dimetyyliasetamidia) huoneen lämpötilassa. Liuokseen lisätään hitaasti kloori-asetyylikloridia (430 ml, 6 moolia) samassa lämpötilassa.

1C Reaktion lopun sujuminen tarkistetaan ohutlevy- kromatografoimalla silikageelilevyllä etyyliasetaatti/iso-propanoli/ammoniakki (55:35:20)-eluentissa. Rf = 0,5. Reaktioseos kaadetaan veteen (6 litraa), jolloin saadaan hyvin hieno valkoinen sakka, jota ei mielellään suodateta 15 imulla. Kun sakka on pesty vedellä, saatu 2,4,6-trijodi- 3,5-bis-(N-klocriasetoksietyylikarbamoyyli)-klooriaset-anilidi saippuoidaan sekoittamalla siihen 2-n natrium-hydroksidia huoneen lämpötilassa kahden tunnin aikana ja sitten 40°C:ssa kahden tunnin aikana.

20 Kromatografinen tarkistus silikageelilevyllä samassa eluentissa: Rf = 0,35.

Reaktioseos jäähdytetään ja neutraloidaan väkevällä kloorivetyhapolla (100 ml), ja sekoittamista jatketaan yli yön huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen se suo- 25 datetaan imulla pestään vedellä, suodatetaan imulla kuivataan yli yön 60°C:ssa, jolloin saadaan 672 g tuotetta (saanto: 93 %) .

Puhtaustarkistus: natriummetoksidititraus: 105 % jodititraus 99 % 30 kloorititraus 102,8 % C. Kaavan (III) mukaisten yhdisteiden valmistus

Esimerkki 4 2.4.6- trijodi-3-N-metyylikarbamoyyli-5-|N,N-bis-/2,4,6-trijodi-3,5-bis-(N~hydroksietyylikarbamoyyli)- 35 fenyyli-karbamoyyli-metyyll7aminoasetamido|bentsoehapon valmistus (yhdiste 31) 12 67841 2,4,6-trijodi-3-N-metyylikarbamoyyli-5-amino-aset-amido-bentsoehapon (126 g, 0/2 moolia) (yhdiste 3:n liuos 1-n natriumhydroksidissa (220 ml) sekoitetaan 2,4,6-tri-jodi-3,5-bis(N-hydroksietyylikarbamoyyli)-klooriasetani-5 lidin (288 g) liuokseen 1-n natriumhydroksidissa (400 ml). Kuumentamista jatketaan 85°C:ssa 20 tunnin ajan sekoittaen. Liuos jäähdytetään 20°C:een ja se tehdään happamaksi arvoon pH 1. Saatu kumi kiteytyy seisottuaan yli yön huoneen lämpötilassa. Kiinteä aine suodatetaan imulla, 10 pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 280 g raaka-happoa. Raakahappo otetaan veteen, pH säädetään arvoon 7 ammoniakilla, pieni määrä liukenematonta ainetta suodatetaan pois ja tuote tehdään happamaksi arvoon pH 1 laimealla (1/10) kloorivetyhapolla. Sakka suodatetaan imulla, 15 pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 224 g raaka-happoa .

Titraus natriumhydroksidilla: 112 %

Puhdistus: 1. Ammoniumsuola: 224 g happoa otetaan 150 ml:aan 20 vettä. Ammoniakkia lisätään kunnes liuos on neutraali.

Tapahtuu kiteytyminen. Ainetta sekoitetaan 24 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Sakka suodatetaan imulla, pestään vedellä ja otetaan sitten 10-n natriumhydroksidiin, kunnes liukeneminen on täydellinen. Tämä saostetaan sit-25 ten kloorivetyhapolla, suodatetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 155 g happoa.

Titraus natriumhydroksidilla: 107 %.

2. Metyyliglukamiinisuola: metyyliglukamiinisuo- laliuos, joka sisältää 28 % jodia, valmistetaan näin saa- 30 dusta 155 g:sta. Liukenematon aine poistetaan sentrifu-goimalla ja suodattamalla milliporesuodattimen läpi.

Suodos tehdään happamaksi arvoon pH 1 kloorivetyhapolla. Sakka suodatetaan imulla ja tämä käsittely toistetaan kerran, jolloin saadaan 74 g happoa (kokonaissaanto: 18,5).

35 Tuotteen puhtaus tarkistetaan seuraavasti: 67841 TLC, silikageelilevy, n-butanoli/vesi/etikkahappo (50:25:11) -eluentti:

Kloorilähtöaineen Rf 0,75 Lähtöamiinin Rf 0,25 5 Kondensaatiotuotteen Rf 0,25 - Titraus 0,1-n natriumhydroksidilla 103 % - Titraus natriummetoksidilla 100 % - Jodititraus 97 % 32) 2,4,6-trijodi-3-N-metyyliasetamido-5-bis- 10 j/2,4,6-trijodi-3,5-bis(N-hydroksietyylikarbamoyyli)- fenyyli/karbamoyyli-metyylij aminoasetamido-bentsoehapon valmistus (ydiste 32) Käytetään yhdisteelle 31 kuvattua menetelmää, käyttäen amiinia 13 amiinin 3 asemasta.

15 33) 2,4,6-trijodi-3-N-metyylikarbamoyyli-5-bis- j/2,4,6-trijodi-3,5-bis-(N-hydroksietyylikarbamoyyli)-fenyyli7karbamoyyli-metyylijamino-N-metyyli-asetamido-bentsoehapon valmistus (yhdiste 33) Käytetään yhdisteelle 31 kuvattua menetelmää käyt-20 täen amiinia 8 amiinin 3 asemasta.

Taulukkoon V on koottu kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistukseen ja saatuihin yhdisteisiin liittyviä karakteristikoita. Yhdisteiden kaavat on esitetty taulukossa VI .

Γ7^ I Τ Γ^Τ 67841 3 tn c ro H ui un m a) tn tl) -H •'T (N into 3 to

-P - * »· rH *H

mc o oo ni-p OS 0) I (0 m -—-

3 W -n ID

h tn ·—-

0) -H Τ- ΓΟ to LO

-μ r~ τ- OJ

't i C ** » - to OS <D o o c —

dP

in dP

l"3 dP "O

Γ' oo o σο (Ti 1— tfl dP —.

S df> m do o 0 o - τ- m 0) O 00 o S <- (Ti «- o ΓΜ U)_______ 3 o

(tj dP ID

p K ·#> m -PO on '- «#>

-H fO O CO 00 -H

H JS r- σι o 4* >___ nj

•H

c o o o +> ε {< c g rO dP dP dP rtj K ro ro in co tn tn ro ^ ro -h

D 3 -H

-t-t-------O

Cl tn cn to C

-H | «0 (0 ro D T3Q)E + K -P + Oi

JS C Ή <* O P O

C 3 φ <u a -p φ a p a a +> a w m z a h o _______tn

•H

1 (0 rö -—-

Cl tn -n vo -H

h tn tn m

Φ ·ρ m i ·η ro uo m O

-P (N 3 4-> '«T r- «- (N— C

m C ro *« m C * «· *· id (0 PS Φ tn o φ Φ oo o'— -p 3 ------Xl o I o tn td -P -h

M C dP dP dP

rö rO id oo 'T ro (0 tO in co oo tn OS tn tn

H

______4J

C

I -H φ :0 C 3

+J -H m ro oo -H

Ä m <- W

:<σ ε

Cl tO —

CD

0)

P

tn •H <- (N ro ro ro ro X! S* 15 67841

Taulukko VI

CONHCH _CH„0H

5 cooh jL3

I /v. I CH CONH CONHCH,CH-OH

31. VV / 2 'i / conhch2ch2oh CH3NHCO//XY^X NHCOCH2N t | χ

“ \ 'XX

CH2CONH^ CONHCH2CH2OH

15

CONHCH CH OH

20 1 J. 1

jX

COOH CH2CONH^ CONHCH 2CH2 OH

"''ö;1 / '

CH3CON/ ^NHCOCH2N CONHCH2CH2OH

κ3έ \ I 1 ! \ ΊΠΓ CH2CONH ^^Y^^CONHCH 2CH 2OH I 1 16 67841

CONHCH_CH_OH

I / £.

^Ar1

5 COOH CH2CONH CONHCH2CH2OH

I i .1 / 1 · Ä /

CHoNHCO^^Y^^ NCOCH N CONHCH2CH2OH

3 I , 2 \

10 I ch3 \ I I I

\ XX

CH2CONH^ CONHCH2CH2OH

15 D. Ruiskelluosten valmistus

Farmaseuttista laatua olevat ruiskeliuokset val-20 niistetään metyyliglukamiini- tai natriumsuolan muodossa, jotka sisältävät 28, 38 tai 48 g jodia 100 ml kohti (liuosten sanotaan sisältävän 28 %, 38 % ja 48 % jodia).

Kun tuote on täytetty ampulleihin typpiatmosfääris-sä, se steriloidaan kuumentamalla 120°C:ssa 20 minuutin 25 ajan.

28 % metyyliglukamiinisuolaliuosten viskositeetti-määritysten tulokset 37°C:ssa on annettu seuraavassa taulukossa VII. Mainittujen tulosten perusteella on ilmeistä, että odotusten vastaisesti kaavan (III) mukaisilla 30 yhdisteillä on suhteellisen alhaiset liuosviskositeetit.

Taulukko VII

Yhdiste Viskositeetti, cP 37°C

35 31 10,2 17 67841

Seuraavassa taulukossa VIII on annettu osmolaali-suusraääritysten tulokset.

Osmolaalisuus on määritetty ekstrapoloimalla 28 % tai 38 % jodia sisältävien liuosten peräkkäisistä laimen-5 nuksista saaduista tuloksista. Osmolaalisuuslukemat on tehty FISKE 230/D/330 D-mallisella osmometrillä. Tämä laite antaa tämän mittauksen milliosmooleina liuoskiloa kohti. Sen toiminta perustuu kryoskopian periaatteisiin: Määritykset tehtiin 28 % jodia sisältävillä liuoksilla.

10

Taulukko Vili

Yhdiste Osmolaalisuus ____mosm/kg 15 31 350 32 270 33 370 a x 1410 20 b x 1390 ex 950 x a, b ja c ovat seuraavat vertailuaineet: 25 a: 2,4,6-trijodi-3-N-metyylikarbamyyli-5-asetamido- bentsoehappo b: 2,4,6-trijodi-3-N-hydroksietyylikarbamyyli-5- asetamido-bentsoehappo c: 5,5'-adipoyylidi-imido-bis-(2,4,6-trijodi-N- 30 metyyli-isoftalaami)-happo.

On ilmeistä, että glukamiinisuoloina kaavan (III) mukaisilla yhdisteillä on vertailuyhdisteitä huomattavasti pienempi osmolaalisuus.

35 Alla on annettu vertailevan toksikologisen ja farmakologisen tutkimuksen tulokset.

18 678A1

Akuutin myrkyllisyyden määritys___

Laskimonsisäinen myrkyllisyys hiirissä

Laskimonsisäinen myrkyllisyysmääritys tehtiin sveitsiläistä alkuperää oleville OFI-kantaisille 5 LOPS-hiirille.

Kukin annostaso ruiskutettiin 5 uroksen ja 5 naaraan muodostaman 10 hiiren ryhmään.

Rniiskeet annettiin käsin häntäsuoneen 2 ml/minuutti vauhdilla.

10 Kuolemantapausten lukumäärä 24 tunnin kuluessa ruiskeen annosta merkittiin muistiin.

Yhdisteen eliminointi sapen ansiosta kissoissa Tämä koe suoritettiin täyskasvuisille uros- tai naaraskissoille, jotka painoivat 3-4 kg.

15 Tutkittava aine ruiskutettiin laskimonsisäisesti 0,10 g/kg annoksena suonen tasolla. Aineen eliminoituminen yalyottiin röntgentarkkailulla.

Röntgenkuvat, jotka näyttivät sappirakon ja rakon, otettiin seuraavina aikoina: 30 minuuttia, 1 tunti, 2 tun-20 tia, 3 tuntia, 4 tuntia, 5 tuntia, 6 tuntia.

Vaikutus relsivaltimoiden virtausnopeuteen Tämä koe suoritettiin Nembutaalilla nukutetuille 7-12 kg painoisille sekarotuisille koirille.

Nembutaalia käytettiin 30 mg/kg annoksena Vetranquil 25 esilääkitystä käyttäen (laskimonsisäinen ruiske kokonaisuudessaan 2,5 g) hengitys oli spontaani.

Virtausnopeusvaihtelut otettiin muistiin oikean tai vasemman reisivaltimon tasolla Stathamin elektromagneettisella sensor-systeemillä. Ruiskeet annettiin reisi-30 valtimon sivuhaaraan sensorista myötävirtaan taaksepäin kulkemaan asetetun katetrin avulla, ettei veren virtaus häiriinny.

Ruiskeet annettiin 1,5 ml :n vakiotilavuutena 3-5 sekunnin kuluessa. Sama tilavuus isotonista natriumklori-35 diliuosta ruiskutettiin myös. Saadut tulokset on koottu taulukkoon IX.

19 6784 1

Taulukko IX

Yhdiste J-pitoi- Akuutti iryr- Perifeerinen Sappielimi-

No suus suola- kyllisyys hii- reisivaltimon no in ti kissassa tyyppi rissä laskimon virtausnopeus laskimonsisäi- 5 sisäisesti g JA? sesti 0,10 g J/kg 31 28% 15 +0 __ 32 28% 15 +0 _Mgl___ 1Q 33 38% 17 ++ _Na _ a 28% 5,4 +++ 0 _Mgl _ b 30% 5,6 +++ 0 _Mgl _ k c 28% _Mgl_6^2_++_0_ d 38% 5,7 +++ 0 sekoitet.

Mgl . ja Na suola e 28% 2 ++++ ++++ 20 .......- ----------- --- a = 2,4,6-trijodi-3-metyylikarbanyyli-5-asetamido-bentsoehappo b = 2,4,6-tri jodi-3N-hydroksietyylikarbamyyli-5-asetamiclcr-bentsoehappo c = 5,5' -adipcyyli-imido-öis (2,4,6-tri jodi-N-metyyli-isof talaanu.) happo d = 2,4,6-trijodi-3,5-bis-(asetamido)-bentsoehappo 25 e = 3,3' -adipoyylidi-imino-bis (2,4,6-trijodiamlncbentsoe) happo +:n lukumäärä on suhteessa havaittuun vaikutukseen.

Potille E.Melartinin menetelmän (Inbestigative Radiology 1970 5, 1,13-21) niskaan annetun ruiskeen aikaansaaman toksikologisen tutkimuksen tulokset on myös esitetty seuraavassa.

20 67841

Yhdiste Annos/rotta Kuolemantapauksen määrä 31 56 mg J 1/10 32 50 mg J 0/10 33 56 mg J 0/10 _ c 17 mg J 9/10 b

Yllä esitettyjen tietojen perusteella on ilmeistä, että kaavan (XII) mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä 1(^ röntgenvarjoaineita. Vallitsevat käyttötavat mainituille yhdisteille ovat urografia, angiografia, kolangiografia ja myelografia.

Röntgenvarjoaineiden edulliset farmaseuttiset muodot ovat kaavan (III) mukaisten yhdisteiden suolojen vesiliuokset.

Vesiliuokset sisältävät edullisesti 5-100 g suolaa 1Q0 ml kohti ja tällaisten liuosten ruiskutettava määrä voi vaihdella alueella 5 ml - 100 ml.

Claims (2)

1. 67841 Patenttivaatimus Röntgenvarjoaineina käytettävät jodibentseenijoh-5 dannaiset, joiden kaava on (III) x· > =.S-»»I°X ,mi ” M / . Ri>l'C0'CH2-\ I A· i K \ ΓοΤ CH2-CONH'^ss^Avr3
2. 15 I jossa R1 tarkoittaa ryhmää -CONHR^, jossa Rg on (C^ - C^)- /R7 alkyyliradikaali, tai ryhmää -N , jossa Rt on (C_ - C..)- / A O R8 20 alkanoyyliradikaali ja Rg on (C^ - C4)-alkyyliradikaali, R2 ja Rg tarkoittavat radikaalia -CONHRg, jossa Rg on (C,j - C4)-hydroksialkyyliradikaali, R4 on vetyatomi tai (C.j - C4)- alkyyliradikaali, sekä niiden suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien emästen kanssa.