FI67688B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alanolaminderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alanolaminderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI67688B FI67688B FI790445A FI790445A FI67688B FI 67688 B FI67688 B FI 67688B FI 790445 A FI790445 A FI 790445A FI 790445 A FI790445 A FI 790445A FI 67688 B FI67688 B FI 67688B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- mixture
- compound
- alkyl group
- color
- group
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
|·^Μμ>·Ί ΓβΙ KUULUTUSJULKAISU /-^ΟΟ JMä w ^utläggningsskiuft 6/600 ¢1) KvJt/hta^ c °7 C 93/06 SUOMI—FINLAND (21) *********-ηι***μ* 79Qkk5 (22) HitimhfW — Aw6ln*ip<^ 09.02.79 ' ' (23) Atkupatvt—GHttftMttdaf 09.02.79 (41) TaMwt HrfUMkd — Bftvk 10.08.80
Pmtentti- ja rekisterihallitus - „t_ rurlrtiintirril··.! (44) N»«»**Wp*«eB )· kuuLJutVai** p*m. —
Patent- OCfl MlJJiatM il/i «Mil AMSktm utbfd odi wtUkrlftwi pubtiearad 31-01.85 (32)(33)(31) Pyydetty icuoikMs —Bsfird prtortut (71) Imperial Chemical Industries Limited, Imperial Chemical House,
Millbank, London SW1P 3JF, Eng 1 anti-Eng 1 and(GB) (72) Howard Tucker, Macclesfield, Cheshire, Engl anti-England(GB) (Jk) Oy Kolster Ab (5A) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten al kanoliamiini johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av tera-peutiskt användbara alkanolaminderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten alkanoliamiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on , och2chohchr2nhr1 R3 jossa R on enintään 6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, joka on haarautunut -hiiliatomissa, R2 on enintään 3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, R3 on vety- tai halogeeniatomi tai enintään 3 hiili-atomia sisältävä alkyyliryhmä ja n on 1 tai 2, sekä niiden happoad-ditiosuolojen valmistamiseksi.
67688
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat uusia, selektiivisesti perifeerisiin, adrenergisiin (^-reseptoreihin vaikuttavia alkanoliamiinijohdannaisia.
Tiedetään, että monilla 1-aryylioksi-3-amino-2-propanoli-johdannaisilla on adrenergisten ^-salpaajien ominaisuuksia ja että adrenergisten -reseptoreiden erotus salpausta voidaan saada aikaan sydämessä ja perifeerisessä verisuonistossa. Tietyille yhdisteille voidaan määrittää lääkeannos, joka aiheuttaa sydämen (tai ^1-) reseptoreiden salpauksen, mutta ei perifeeristen (tai ft reseptoreiden salpausta. Tällaisia yhdisteitä, joista esimerkkinä mainittakoon praktololi ja atenololi, kutsutaan sydänselektiivisiksi adrenergisiksi ft-salpaajiksi. Tunnetaan myös yhdisteitä, jotka ovat tehokkaampia perifeerisen verisuoniston kuin sydämen adrenergisten ^-reseptoreiden salpaajia. Sydänselektiivisiä salpaajia vastaten kutsutaan tällaisia yhdisteitä suonistoselektiivisiksi adrenergisiksi ^-salpaajiksi. Ei kuitenkaan tunneta yhdistettä, joka olisi kliinisesti tehokas salpaaja, mutta joka ei samanaikaisesti aiheuttaisi kardinaalista salpausta. Esimerkiksi propranololi on hieman tehokkaampi perifeeristen kuin sydämen reseptoreiden salpaaja, ollen kuitenkin niin tehokas, että se pienimpänäkin annoksina aiheuttaa kardinaalisen salpauksen.
On myöskin tunnettua, että 1-aryylioksi-3-amino-2-butanolin johdannaisia aikaansaava metyyliryhmän liittäminen propanolin sivu-ketjuun joissakin tapauksissa lisää yhdisteiden verisuoniselektii-visyyttä, mutta yleensä vähentää adrenergisen/3-salpauksen koko-naistehoa. Tämä on tullut esille erityisesti O^-metyylipropranolo-lin tapauksessa, jossa teho selvästi laskee ja suonistoselektiivi-syys on kyseenalainen (Todd, Pharmacologist, 1976, 18, 138).
1-indanyylioksi- ja tetrahydronaftyylioksi-3-amino-2-propa-nolijohdannaisia tunnetaan esimerkiksi GB-patenttijulkaisuista 1 023 214 ja 1 160 448 ja DE-hakemusjulkaisusta 2 333 846, joilla yhdisteillä on kardinaalinen beeta-adrenerginen salpausaktiviteetti. Esillä oleva keksintö liittyy samanlaisten yhdisteiden valmistukseen, joissa on alkyylisubstituentti propranololi sivuketjussa ja jotka yllättäen ovat perifeeris-selektiivisiä beeta-adrenergisiä salpaajia. Lääkeannos voidaan valita siten, että uusi yhdiste saa aikaan beeta-adrenergisen salpauksen perifeerisissä verisuonissa vaikuttamatta sydämeen.
ti 3 67688
Keksinnön mukaisesti valmistetuissa alkanolamiinijohdannai- 2 sissa on kaksi asymmetristä hiiltä, -CHOH- ja CHR -ryhmien hiilet, joten sillä voi olla kaksi raseemista diastereoisomeeria, treo- ja erytro-muoto, ja neljä optisesti aktiivista muotoa, kummankin raseemisen seoksen (+)- ja (-)-isomeerit. Keksintö käsittää minkä tahansa näistä isomeereistä, jolla on selektiivinen, perifeerisiä adrenergisia ^3-reseptoreita salpaavaa vaikutusta; on yleisesti tunnettua, kuinka tietty isomeeri voidaan eristää tai kuinka sen mahdollinen selektiivinen, perifeerisiä adrenergisiä ^3-reseptoreita salpaava vaikutus voidaan mitata.
On pidettävä mielessä, että yleensä -CHOH-ryhmän absoluuttisen (S)-konfiguraation omaava optinen isomeeri on adrenergisenä /^-salpaajana tehokkaampi kuin vastaava isomeeri, jolla on kyseisen ryhmän absoluuttinen (R)-konfiguraatio. On myös todettu, että erytro-isomeeri on yleensä selektiivisempi perifeerisesti kuin treo-muoto, vaikka uusien yhdisteiden kumpikin muoto on keksinnön kannalta riittävän aktiivinen.
Alkanoliamiinijohdannaisten sopivia happoadditiosuoloja ovat esim. epäorgaanisten happojen suolat, kuten hydrokloridi, hydrobro-midi, fosfaatti tai sulfaatti, orgaanisten happojen suolat, kuten oksalaatti, laktaatti, tartraatti, asetaatti, salisylaatti, sitraat-ti, bentsoaatti, /3-naftoaatti, adipaatti tai 1,1-metyleeni-bis-(2-hydroksi-3-naftoaatti) sekä happamista synteettisistä hartseista johdetut suolat, kuten sulfonoitu polystyreenihartsi.
Uusia alkanoliamiinijohdannaisia kuvataan tarkemmin jäljempänä esimerkein. Näistä yhdisteistä parhaita ovat erytro-1-(7-metyyli-indan-4-yylioksi)-3-isopropyyliaminobutan-2-oli, treo-1-(7-metyyli-indan-4-yylioksi)-3-isopropyyliaminobutan - 2-oli, erytro-(indan-4-yylioksi)-3-isopropyyliaminobutan-2-oli sekä vastaavat happoadditio-suolat.
Uusia alkanoliamiinijohdannaisia voidaan valmistaa samoilla menetelmillä kuin niiden kanssa kemiallisesti analogisia yhdisteitä.
Parhaassa kyseisten alkanoliamiinijohdannaisten valmistusmenetelmässä saatetaan amiini, jonka kaava on R^Nl·^, jossa R^ on sama kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on _ - ΊΓΖ-- 4 67688
OCH,X
,ch200 3 jossa R ja n ovat samat kuin edellä esitetyssä kaavassa ja X on xA 2 2
-CH_CHR tai -CHOH.CHR Z
2 joissa R on sama kuin edellä ja Z on poistuva ryhmä.
Z voi olla esim. halogeeniatomi, kuten kloori- tai bromi-atomi, tai se voi olla sulfonyylioksiradikaali, kuten metaani-sulfonyylioksi- tai p-tolueenisulfonyylioksiradikaali. Reaktio voi tapahtua laimentimessa tai liuottimessa esim. vedessä, alkoholissa, esim. metanolissa tai etanolissa tai ylimäärässä kaavan 1 1 R NH2 mukaista amiinia, jossa kaavassa R on sama kuin edellä, ja reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa aina laimentimen tai liuottimen kiehumispisteeseen saakka.
Lähtöaine voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jonka kaava on icvn II, R3 3 jossa R ja n ovat samat kuin edellä, reagoimaan epoksidin kanssa, jonka kaava on A 2
CH2-CH-CHR Z
2 .
67688 jossa R ja Z ovat samat kuin edellä. Sitä voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa saattamalla yhdiste, jonka kaava on och2.ch=chr2 R3 2 3 jossa R , R ja n ovat samat kuin edellä, reagoimaan peroksidin, esim. vetyperoksidin kanssa.
2
Yhdiste, jonka -CHOH- ja -CHR -ryhmillä on treo-konfiguraatio, voidaan muuttaa vastaavaksi erytro-konfiguraatloiseksi yhdisteeksi suojaamalla sekundäärinen aminoryhmä -NHR -asetyylikloridiasetyloin-nilla, korvaamalla hydroksiryhmä kloorilla tionyylikloridin kanssa tapahtuvassa reaktiossa (joka ei aiheuta alkuperäisen -CHOH-ryhmän hiilen stereokemian muuttumista) ja vaihtamalla kloori lopuksi hydroksiryhmään alkalimetallihydroksidin kanssa tapahtuvassa reaktiossa (reaktio aiheuttaa edellä mainitun hiiliatomin stereoraken-teen inversion), jolloin alkalimetallihydroksidi samalla hydrolysoi suojaavan aminoasetyyliryhmän.
Uusien alkanoliamiinijohdannaisten optisesti aktiiviset enantio-meerit saadaan erilleen tavanomaisilla vastaavan alkanolamiinijohdannaisen raseemisen seoksen jakamismenetelmillä.
Jakaminen saadaan aikaan, kun alkanoliamiinijohdannaisen raseeminen seos saatetaan reagoimaan optisesti aktiivisen hapon kanssa, ja saatujen suolojen diastereoisomeerinen seos jakokiteyte-tään laimentimesta tai liuottimesta, esim. etanolista minkä jälkeen optisesti aktiivinen alkanoliamiinijohdannainen vapautetaan suolastaan emäskäsittelyllä. Sopiva optisesti aktiivinen happo on esim. (+)- tai (-)-0,O-di-p-toluoyyliviinihappo tai (-)-2,3:4,5-di-0-iso-propylideeni-2-keto-L-gulonihappo.
Jakamista voidaan helpottaa käsittelemällä suoloja diastereo-isomeerisen seoksen yhden jakokiteytyksen jälkeen saatua emäsmuo-dossa olevaa, osittain erottunutta alkanolamiinijohdannaista liuottavalla aineella, esim. primäärisellä amiinilla kuten allyyliamiini, suhteellisen ei-poolisessa liuottimessa, esim. petrolieetterissä.
67688
Emäsmuodossa oleva alkanoliamiinijohdannainen voidaan muuttaa happoadditiosuolaksi tavanomaisella happoreaktiolla.
Kuten edellä on mainittu, on uusi alkanolamiinijohdannainen selektiivinen perifeeristen adrenergisten /3-reseptoreiden salpaaja. Tätä voidaan havainnollistaa sen kyvyllä vastustaa katekoliamiinin, kuten isoprenaliinin tehoa alennettaessa koiran sellaisen perfundoi-dun takajalan verenpainetta, josta hermo on poistettu annoksella, joka ei vastusta saman katekoliamiinin tehoa lisättäessä koiran sydämen lyöntitiheyttä. Tämän selektiivisen vaikutuksen johdosta voidaan tällaisella alkanoliamiinijohdannaisella tapahtuvassa lämminveristen nisäkkäisen lääkinnässä valita annos, jolla perifeeristen verisuonien adrenerginen ^3-salpaus saadaan aikaan ilman ei-toivot-tuja vaikutuksia sydämeen. Annettaessa koiralle kyseistä alkanolamiini johdannaista annoksena, joka saa aikaan tehokkaan perifeerisen adrenergisen -salpauksen, ei myrkyllisiä vaikutuksia ole havaittu.
Keksinnön mukaisesti valmistettua alkanoliamiinijohdannaista voidaan antaa lämminverisille eläimille, mukaanluettuna ihminen, farmaseuttisena koostumuksena, jossa aktiivisena aineena on ainakin yksi uusi alkanoliamiinijohdannainen, tai sen happoadditiosuola, jossa on farmaseuttisesti sopiva liuotin tai kantaja-aine.
Sopiva koostumus on esim. tabletti, kapseli, vesi- tai öljy-liuos tai -suspensio, emulsio, ruiskutettava vesi- tai öljyliuos tai -suspensio, hajoava pulveri, suihke tai aerosoli.
Farmaseuttinen koostumus voi kyseisen alkanoliamiinijohdannaisen lisäksi sisältää yhden tai useamman rauhoittavan lääkkeen, kuten esim. fenobarbitoni, memprobamaatti, klorpromatsiini ja bentsodiat-sepiiniryhmään kuuluvia rauhoittavia lääkkeitä, kuten klorodiatse-poksidi ja diatsepami, kivuntunnottomuutta aikaansaavia aineita, kuten asetyylisalisyylihappo, kodeiini ja parasetamoli; verenpainetta alentavia aineita, kuten reserpiini, betanidiini ja quanetidiini; ja Parkinsonin taudin ja muiden tremoreiden hoidossa käytettyjä aineita, kuten bentsheksoli.
Hoidettaessa ihmisellä esiintyvää tremoria, migreeniä, levottomuutta, skitsofreniaa, viherkaihia tai verenpainetautia, tulisi alkanolamiinijohdannaisen päivittäisen annoksen todennäköisesti olla suun kautta nautittuna 2-100 mg - lääkettä tulisi nauttia 6-8 tunnin väliajoin - ja laskimonsisäisesti annettuna 0,2-5 mg.
7 67688
Parhaimmat suun kautta nautitut lääkemuodot ovat tabletit tai kapselit, jotka sisältävät 2-100 mg, edullisesti 1-10 mg akti: -vista aineosaa. Paras laskimonsisäinen annostusmuoto on alkanol-amiinijohdannaisen steriili vesiliuos tai sen myrkytön haoooaddi-tiosuola, joka sisältää 0,05-1 % m/v mieluiten 0,1 % m/v, aktiivista ainetta.
Keksintöä havainnollistetaan seuraavin esimerkein.
Esimerkki 1 trans-2,3-epoksi-l-(7-metyvli-idan-4-yylioksi)butaanin (19,9 g), isopropyyliamiinin (100 ml) ja veden (100 ml) seosta kuumennetaan palautusjäähdytyksellä 16 tuntia, jonka jälkeen seos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan väkevän suolahapon (50 ml) ja veden (50 ml) seokseen, jolloin liuos kuumenee. Se jäähdytetään ja suodatetaan, ja kiinteä tuote kiteytetään 4:1 v/v etanolin ja metanolin seoksesta. Näin saadaan erytro—1-(7-metyyli-indan-4-yylioksi)-3-isopropyyliaminobutan- 2-olihydrokloridia, jonka sulamispiste on 222-224°C.
Lähtöaineena käytettyä trans-2,3-epoksi-l-(7-metyyli-indan- 4-yylioksi)butaania saadaan jommalla kummalla seuraavista menetelmistä : A. 7-metyyli-indan-4-olin (118 g) ja kuivan N,N-dimetyy1i-formamidm (296 ml) välinen liuos lisätään sekoitettuun natrium-hydridin (20,8 g) ja N,N-dimetyyliformamidin susoensioon 30 ml:n aikana sellaisella nopeudella, ettei seoksen lämpötila nouse yli 30°C:n. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa puoli tuntia, jonka jälkeen siihen lisätään 30 min:n aikana 106 ml trans-krotyyli-kloridia. Seosta hämmenetään 16 tuntia huoneenlämmössä, jonka jälkeen siihen lisätään vettä (1200 ml) sellaisella nopeudella, ettei seoksen lämpötila kohoa yli 30°C:n. Vesikerros dekantoidaan, ja jäännöstä sekoitetaan sykloheksaanin (340 ml) kanssa. Seos suodatetaan, suodos pestään kerran 2N natriumhydroksidilla (240 nlA sekä kuudesti kyllästetyllä natriumhydroksidilla (120 ml kerrallaan) , kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin va-kuumissa. Jäännös kiteytetään etanolista (-7°C:ssa), jolloin saadaan 1-(7-metyvli-indan-4-yylioksi)-but-trans-2-eeni, sp. 29-2 9,5°C.
Yllä mainitun yhdisteen (110 g), asetonitriilin (115 ml), vetyperoksidin (125 ml 50-prosenttista m/m vesiliuosta), vedettö- 67688 8 män kaliumvetykarbonaatin (44 g) ja metanolin (1300 ml) seosta hämmenetään huoneenlämmössä 5 päivää, jonka jälkeen se kaadetaan veteen (5,3 litraa). Seos suodatetaan, ja kiinteä tuote pestään vedellä (700 ml), kuivataan huoneenlämmössä ja kiteytetään petrolieetteristä, kp. 60-80°C (570 ml). Saatu tuote on trans-2,3-epoksi-l-(7-metyyli-indan-4-yylioksi)butaani, sp.
68-6 9°C.
B. Metyleenikloridin (50 ml) ja bromin (63,3 a) välinen liuos lisätään pisaroittain jäähdytettyyn ja sekoitettuun cis-krotyylialkoholin (28,5 g) ja metyleenikloridin (50 ml) liuokseen, ja seosta sekoitetaan puolen tunnin ajan huoneenlämmössä, jonka jälkeen se pestään peräkkäin laimealla natriumtiosulfaatti-liuoksella ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös vakuumitislataan, jolloin saadaan threo-2,3-dibromobutan-l-olia, kp. 108-110°C/14 mmHg.
Edellisen yhdisteen (140 g) ja dietyylieetterin (700 ml) sekä kaliumhydroksidin (45 g) ja veden (400 ml) välisiä liuoksia sekoitetaan voimakkaasti yhdessä kuuden tunnin ajan, jonka jälkeen kerrokset erotetaan. Eetterikerrosta pestään toistuvasti kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kunnes pesuneste ei enää ole alkaalinen, jonka jälkeen se kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös tislataan vakuumissa, jolloin saadaan erythro-3-bromo-1,2-epoksibutaania, kp. 39-42°C/20 mmHg.
Edellisen yhdisteen (33 g), 7-metyyli-indan-4-olin (25,2 g), natriumhydroksidin (7,5 g) veden (250 ml) ja 1,2-dimetoksietaa-nin (25 ml) hämmennettyä seosta kuumennetaan 60°C:ssa 15 tuntia, jonka jälkeen se jäähdytetään ja ekstrahoidaan 4 kertaa kloroformilla (75 ml kerrallaan). Ekstraktiot yhdistetään, seosta pestään vedellä, kunnes pesuvesi ei ole enää alkaalista, se kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännöstä sekoitetaan petrolieetterin (kp. 40-60°C) kanssa kunnes se kiinteytyy, ja kiinteä aine kiteytetään sykloheksaanin ja petrolieetterin 2:1 v/v seoksesta (kp. 60-80°C). Saatu yhdiste on trans-2,3-epoksi-l-(7-metyyli-indan-4-yylioksi)butaani, sp. 68-69°C.
Esimerkki 2
Menetelmä on muuten sama, paitsi, että trans-2,3-epoksi-1-(7-metyyli-indan-4-yylioksi)butaanin sijasta käytetään sen cis-isomeeriä (valmistetaan samalla lailla kuin esimerkin 1 vii 9 67688 meisessä kappaleessa tunnetusta - J. Organic Chemistry, 1956, 21, 429-treo-3-bromo-l,2-epoksibutaanista). Saatu tuote on treo-1- (7-metyyli-indan-4-yylioksi)-3-isopropyyliaminobutan-2-olihydro-kloridi, sp. 164-166°C.
Esimerkki 3
Esimerkin 1 menetelmä (ensimmäinen kappale; lähtöaine valmistetaan menetelmällä B) tai esimerkin 2 menetelmä, paitsi, että sopivan 7-substituoidun tai substituoimattoman indan-4-olin sijasta lähtöaineena käytetään sopivaa 3-bromo-l,2-epoksibutaania ja sopivaa amiinia. Saatavat tuotteet on ryhmitelty seuraavaan taulukkoon: OCH 0.CHOH.CH.NHR1 3 !3 1 3 R RJ isomeeri sp. (°C) isopropyyli H erytro vapaa emäs 1Q3-106 isopropyyli H treo vetykloridi 179-181 t-butyyli H treo vetvoksalaatti 162-163 isopropyyli etyyli treo vetykloridi 175-177 isopropyyli kloori treo vetykloridi 174,5-175,5 Lähtöaineena käytettyä 7-etyyli-indan-4-olia voidaan saada seuraavalla menetelmällä: 3-klooripropionyylikloridia (133 g) lisätään 5-10 ml:n erissä sulaan 4-etyylifenoliin (63,8 g), joka on kuumennettu 95-100°C: seen. Lisäyksen loputtua seos kuumennetaan 95-100°C:een 90 min:n ajaksi, jonka jälkeen sitä pidetään huoneenlämmössä 18 tuntia. Seosta ravistellaan jäävedellä (200 ml) ja dietyylieette-rillä (100 ml), ja orgaaninen kerros erotetaan. Vesikerros ekstra- 10 67688 hoidaan dietyylieetterillä (50 ml), ja yhdistetyt orgaaniset liuokset pestään 12 kertaa 2N natriumhydroksidiliuoksella (50 ml kerrallaan), jonka jälkeen seos kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös tislataan, jolloin saadaan 4-etyv-lifenyyli-3-klooripropionaattia, kp. 121-122°C/1,5 mmHg.
Edellisen yhdisteen (87,9 g) ja aluminiumkloridin (110 g) seos kuumennetaan 165-170°C:een viiden tunnin ajaksi, jäähdytetään ja siihen lisätään varovasti jäävettä (200 ml). Seos vesihöyrvtis-lataan, ja tisle ekstrahoidaan kolmesti dietyylieetterillä (50 ml kerrallaan). Yhdistetyt uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan kuiviin, ja jäännös kiteytetään sykloheksaanista.
Saatu tuote on 4-etyyli-7-hydroksi-indan-l-oni, sp. 39-94°C.
Edellä olevan yhdisteen (9,3 g), sinkkiamalgaaman (35 g), veden (35 ml) ja väkevän suolahapon (35 ml) sekoitettua seosta kuumennetaan palautusjäähdytyksellä 16 tuntia, jonka jälkeen neste-kerros dekantoidaan metallijätteistä ja ekstrahoidaan tolueenilla (25 ml). Tolueeni haihdutetaan pois, jäännös liuotetaan dietvyli-eetteriin, ja liuos kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään petrolieetteristä (kp. 60-80°C), jolloin saadaan 7-etyyli-indan-4-olia, sp. 49-51°C.
Esimerkki 4
Menetelmä on muuten sama kuin esimerkissä 2, paitsi että lähtöaineena käytetään treo- 2,3-epoksi-1-(1,2,3,4-tetrahydro-naft-5-yylioksi)butaania. Näin saatu tuote on threo-1-(1,2,3,4-tetrahydronaft-5-yylioksi)-3-isopropyyliaminobutan-2-olihvdroklo-ridi, sp. 218-224°C.
Esimerkki 5 trans-2,3-epoksi-l-(7-metyyli-indan-4-yylioksi)pentaanin (1,3 g), isopropyyliamiinin (10 ml) ja veden (10 ml) seosta kuumennetaan palautusjäähdytyksellä 16 tuntia, jonka jälkeen se jäähdytetään ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöstä ravistellaan 2N suolahapolla (25 ml) ja etyyliasetaatilla (25 ml), ja orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös pannaan etyyliasetaattiliuoksessa preparatiivisen kromatografiän silikageelilevyille (20 cm x 2Q cm x 2 mm paksu, Merck F254^' levYt kehitetään etyyliasetaatin, etanolin ja trietyyliamiinin 100:20:3 v/v seoksella. Sopiva juova erotetaan ja ekstrahoidaan metanolilla, liuos suodatetaan, ja suo- 67688 dos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan kloroformiin, liuos suodatetaan, ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään petrolieetteristä (kp. 60-80°C), jolloin saadaan kiteytymään erytro— 1-(7-metyyli-indan-4-yyli-oksi)-3-isopropyyliaminopentan- 2- oli, sp. 72-73°C.
Lähtöaineena käytettävää trans-2,3-epoksi-l-(7-metyyli-indan-4-yylioksi)pentaania saadaan seuraavalla menetelmällä: 7-metyyli-indan-4-olin (1,48 g), tetrahydrofuraanin (25 ml) ja natriumhydridin (0,4 g 60-prosenttista dispersiota mineraali-öljyssä) seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 90 min, ja erytro- 3- bromo-l,2-epoksipentaanin (2,2 g; valmistettu cis-pent-2-en-l-olista samalla menetelmällä kuin esimerkin lB-osassa) ja tetra-hydrofuraanin (10 ml) välinen liuos lisätään 10 min:n aikana.
Seosta keitetään palautusjäähdytyksellä 16 tuntia, siihen lisätään N,N-dimetyyliformamidia (10 ml), ja seosta keitetään palautus jäähdytyksellä vielä 84 tuntia, jonka jälkeen se kaadetaan seoksen tilavuutta vastaavaan vesimäärään. Seosta ekstrahoidaan kahdesti dietyylieetterillä (25 ml kerrallaan), ekstraktiot yhdistetään ja pestään 2n natriumhydroksidilla (25 ml) sekä kahdesti kyllästetyllä natriumkllridiliuoksella (10 ml kerrallaan), kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös sisältää haluttua trans-2,3-epoksi-l-(7-metyyli-indan-4-vyli-oksi)pentaania, joka käytetään ilman enempää puhdistamista.
Esimerkki 6 treo—1-(7-metyyli-indan-4-yylioksi)-3-isopropyyliaminobu-tan-2-olin (4,0 g), metyleenikloridin (50 ml) ja trietyyliamiinin (1,5 ml) hyvin sekoitettuun seokseen lisätään asetvylikloridia (1,03 ml), ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 2 tuntia, jonka jälkeen se pestään peräkkäin vedellä (25 ml), kahdesti 2N suolahapolla (25 ml kerrallaan) ja kolmasti vedellä (25 ml kerrallaan), kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännökseen lisätään tionyylikloridia (6 ml), ja eksotermisen reaktion päätyttyä pidetään seosta huoneenlämmössä 30 min. Ylimäärä tionyylikloridia tislataan vakuumissa, ja jäännöstä sekoitetaan 48 tuntia 7N natriumhydroksidin, veden (15 ml) ja Ν,Ν-dimetyyli-formamidin (15 ml) kanssa. Seokseen lisätään 30 ml vettä, ja sitä ekstrahoidaan kolmesti etyyliasetaatilla (25 ml kerrallaan). Ekstraktiot yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdute- 12 67688 taan kuiviin, ja jäännös kiteytetään isopropanolista. Saatu tuote on erytro—1-(7-metyyli-indan-4-yylioksi)-3-isopropyyliami-nobutan-2-oli, sp. 90,5-93,5°C.
Esimerkki 7 15 ml etanolia, jossa on 7,13 g (-)-di-p-tolyoyyli-(L)-viinihappoa, lisätään (-)—treo-1-(7-metyyli-indan-4-yylioksi)- 3-isopropyyliaminobutan-2-olin (5,12 g) ja etanolin (15 ml) seokseen, jota keitetään 3 min, minkä jälkeen sen annetaan jäähtyä. Seos suodatetaan, ja kiinteä jäännös kiteytetään kahdesti etanolista. Näin saatua di-p-tolyoyylitartraattia (sp. 114,5-116°C) ravistellaan 2N natriumhydroksidin (50 ml) ja etyyliasetaatin (50 ml) kanssa, orgaaninen kerros erotetaan, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan dietyylieetteriin, seokseen lisätään ylimäärä kyllästettyä eetteripitoista vetykloridia, ja seos suodatetaan. Jäännös kiteytetään isopropanolista, jolloin saadaan ( + )—treo-1-(7-metyy-li-indan-4-yylioksi)-3-isopropvyliaminobutan-2-olihydrokloridia, sp. 173,5-175°C; 3 = +41,3° (metanoli) .
di-p-tolyolyylitartraatin erotuksessa ja kiteytyksessä saadut etanolipitoiset suodokset yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin, ja jäännöstä ravistellaan 10N natriumhydroksidilla (25 ml) sekä etyyliasetaatilla (25 ml). Orgaaninen kerros erotetaan, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan etanoliin (10 ml), ja ( + )-di-p-tolyoyyli-(D) -viinihapon (2,1 g) sekä etanolin (10 ml) liuosta lisätään tähän seokseen. Seosta keitetään 3 min, minkä jälkeen sen annetaan jäähtyä. Saostunut suola kiteytetään, ja vapaa emäs eristetään ja muutetaan hydrokloridiksi edellisessä kappaleessa kuvatulla menetelmällä. Saatu tuote on (-)—treo-1-(7-metyyli-indan-4-yylioksi)- 3-isopropyyliaminobutan-2-olihydrokloridi, sp. 173,5-175°C; /0^23 = ~41,1° (metanoli).
li
Claims (2)
1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara alkanolaminderivat med formeln och2chohchr2nhr1 h väri R är en högst 6 kolatomer innehällande alkylgrupp, vilken är 2 förgrenad vid 0(-kolatoraen, R är en alkylgrupp med högst 3 kolato-3 mer, R är en väte- eller halogenatom eller en alkylgrupp med högst 3 kolatomer och n är 1 eller 2, samt deras syraadditionssalter, kännetecknat darav, att en förening med formeln och2x R3 3 väri R och n har ovan angiven betydelse och X är A
2 -CH-CHR eller -CHOHCHR Z 2 i vilka gruppen R har den ovan angivna betydelsen och S är en avgäende 1 1 grupp, omsätts med en amin med formeln R NH2, väri R har den ovan angivna betydelsen, varefter en förening, väri grupperna -CHOH- och 2 -CHR - har treo-konfiguration, vid behov omvandlas tili en förening, väri de nämnda grupperna har erytro-konfiguration; varefter den rasemiska blandningen av alkanolaminderivatet vid behov uppdelas tili optiskt aktiva enantiomerer; och varefter den erhällna fria basen vid behov omvandlas tili ett syraadditionssalt.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI790445A FI67688C (fi) | 1979-02-09 | 1979-02-09 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alanolaminderivat |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI790445A FI67688C (fi) | 1979-02-09 | 1979-02-09 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alanolaminderivat |
FI790445 | 1979-02-09 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI790445A FI790445A (fi) | 1980-08-10 |
FI67688B true FI67688B (fi) | 1985-01-31 |
FI67688C FI67688C (fi) | 1985-05-10 |
Family
ID=8512378
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI790445A FI67688C (fi) | 1979-02-09 | 1979-02-09 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alanolaminderivat |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI67688C (fi) |
-
1979
- 1979-02-09 FI FI790445A patent/FI67688C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI67688C (fi) | 1985-05-10 |
FI790445A (fi) | 1980-08-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI67369C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva derivat av 3,4-dehydroprolin | |
EP0026848B1 (de) | Tetralinderivate, ihre Herstellung und Heilmittel, welche diese Verbindungen enthalten | |
CH644348A5 (fr) | Amino-ethers oxydes, leur procede de preparation et medicament les contenant. | |
EP0003664B1 (en) | Alkanolamine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US4395559A (en) | 2,3-Indoledione derivatives | |
FI67688B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alanolaminderivat | |
EP0065295A1 (de) | Substituierte Tryptaminderivate von Thienyloxypropanolaminen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung | |
EP0063084B1 (fr) | Dérivés de phénéthanolamine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
CA1055044A (en) | Phenylalkyl esters of amino-acids having antidepressive activity | |
FR2467203A1 (fr) | Derives de 1,2,4-oxadiazolin-5-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
FI66856C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya hjaertstimulerande alkanolaminderivat | |
PL82037B1 (fi) | ||
JPS5935387B2 (ja) | 3−アミノ−2−ヒドロキシプロパンのジ−置換フエノ−ルエ−テル類、その製法ならびに医薬用途 | |
US3988371A (en) | Meta-[2-(benzylamino)-ethyl] benzoic acid amides | |
US4098901A (en) | Trifluoromethyl substituted compounds having antidepressive activity | |
US4172150A (en) | Cardiac stimulants | |
US4831049A (en) | Pyrrolizidine compounds, and their use as antiarrhythmic agents | |
FR2632641A1 (fr) | ((aryl-4-piperazinyl-1)-2 ethoxy)-3 p-cymene, les derives ortho, meta, para monosubstitues ou disubstitues sur le noyau phenyle dudit produit, le procede de preparation desdits derives, et les medicaments contenant lesdits composes comme principe actif | |
GB2165835A (en) | Alkanolamine derivatives | |
HU186488B (en) | Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutival compositions containing them as active agents | |
CA2033192A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
KR810002000B1 (ko) | 알카놀아민 유도체의 제조방법 | |
FR2567517A1 (fr) | Sels d'ammonium derives de hexahydrodibenzodioxane, leurs intermediaires, leur preparation et leur application en therapeutique | |
GB2247235A (en) | Tetra-n-substituted alkylenediamine derivatives as cardioprotective agents | |
CS215041B2 (en) | Method of making the new counterclockwise basic derivative of the 9,10-ethanoanthracene |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD |