FI66594C - FREEZING FOR BETA-ANILINO-ALPHA-BENZYLACRYLONITRILER - Google Patents

Description

RSFn M ««KUULUTUSIULKAISURSFn M «« ANNOUNCEMENT

Ma lJ ' 1 utlAggnincsskaift 000^4 C .... Patentti ayonnetty 12 11 1934 ” Patent msduelat ^; (5i)K».it/i«.ct3 c 07 c 121/78 // C 07 D 239/49 SUOMI—FINLAND (21) Pic**ttJhdi*mu* —P»t*nt»n«6knl«| 771^79 (22) HtkMitaptM—Ana&knlnfidaf 10.05-77 (23) AMotpUvt—GIMfhatadag 04.03.70 (41) TiillKlulkluinl — BlfvKoffamRg 10.05.77 PMeitti* ja rekisterlhallltu· /44) NihtMUpwion μ kuuLHkai·» p*m. —Ma lJ '1 utlAggnincsskaift 000 ^ 4 C .... Patent ayonnetty 12 11 1934 ”Patent msduelat ^; (5i) K ».it / i« .ct3 c 07 c 121/78 // C 07 D 239/49 FINLAND — FINLAND (21) Pic ** ttJhdi * mu * —P »t * nt» n «6knl« | 771 ^ 79 (22) HtkMitaptM — Ana & knlnfidaf 10.05-77 (23) AMotpUvt — GIMfhatadag 04.03.70 (41) TiillKlulkluinl - BlfvKoffamRg 10.05.77 PMit * and register-registered · / 44) NihtMUpwion μ p -

Patent· och regfatantyralaan ' AmMcmi ocfc ucUkrtfun piMc«nd 31.07.84 (32)(33)(31) ι*η*·«7 «»οΗμμ-β^μ purnut 06.03.69 O6.O3.69, 16.05.69, 13.06.69 Englanti-England(GB) 11908/69, 11909/69, 25171/69, 30247/69 (71) The Wellcome Foundation Limited, 183~193 Euston Road, London N.W.1,Patent · och regfatantyralaan 'AmMcmi ocfc ucUkrtfun piMc «nd 31.07.84 (32) (33) (31) ι * η * ·« 7 «» οΗμμ-β ^ μ purnut 06.03.69 O6.O3.69, 16.05.69 , 13.06.69 England-England (GB) 11908/69, 11909/69, 25171/69, 30247/69 (71) The Wellcome Foundation Limited, 183 ~ 193 Euston Road, London NW1,

Engl ant i-England(GB) (72) Ronald Morton Cresswell, Scarsdale, New York, John William Mentha, Hartsdale, New York, Russell Seaman, Chappaqua, New York, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä β-ani1ino-ty-bentsyyliakrylonitrii1 ien valmistamiseksi -Förfarande för f ramstäl lning av |3-ani 1 i no^<\rbenzylakrylon i tri ler (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 587/70 (patentti 53969) -Avdelad frän ansökan 587/70 (patent 53969)Engl ant i-England (GB) (72) Ronald Morton Cresswell, Scarsdale, New York, John William Mentha, Hartsdale, New York, Russell Seaman, Chappaqua, New York, USA (US) (74) Oy Kolster Ab (54) Process for the preparation of β-anino-ty-benzylacrylonitriles -Förfarande för f ramstäl lning av | 3-ani 1 i no ^ <\ rbenzylacrylon i tri ler (62) Separated from application 587/70 (patent 53969) -Avdelad frän trap 58 70 (patent 53969)

Keksinnön kohteena on menetelmä y$-anilino- Ct-bentsyyli-akrylonitriilien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava ,,mi r4 \-·/ 12 3 4 jossa R , R t R ja R ovat samoja tai erilaisia ja kukin on vety- tai halogeeniatomi, tai metyyli-, metoksi- tai bentsyylioksiryhmä, 3 4 tai R ja R muodostavat yhdessä metyleenidioksiryhmän silloin kun 1 2 sekä R että R ovat vetyatomeja.The invention relates to a process for the preparation of γ-anilino-Ct-benzyl acrylonitriles of the general formula wherein R, R t R and R are the same or different and each is a hydrogen or halogen atom , or a methyl, methoxy or benzyloxy group, 34 or R and R together form a methylenedioxy group when 1 2 both R and R are hydrogen atoms.

2 665942 66594

Kaavan VIII mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää välituotteina 2,4-diamino-5-bentsyylipyrimidiinien valmistamiseksi, joilla on sekä malariaa että bakteereja tappava vaikutus. (J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 3758). Suurin bakteereja tappava aktiivisuus on todettu sellaisissa johdannaisissa, joissa esiintyy elektronin luovuttavia substituentteja bentseenirenkaassa ja jotka ovat substituoimatto-mia pyrimidiiniryhmän 6-asemassa. 2,4-diamino-5-(3',4',51trimetok-sibentsyyli)pyrimidiinillä tai trimetoprimilla (US-patentti 2 909 522) on kohtalaisen laaja antibakteerinen spektri, johon sisältyy useita gram-positiivisia lajeja, mutta se on myös aktiivinen Proteus-lajin kantoja vastaan. Samoin kuin muutkin 2,4-diamino-pyrimidiinit se on fooli-ja foliinihappojen kilpailija mikro-organismeissa, jotka tarvitsevat näitä ravintoaineita, ja sen voidaan osoittaa estävän dihydrofolaatin pelkistymisen Streptococcus fae-caliksessa. Voimakas potentiivinen vaikutus voidaan todeta silloin kun tätä lääkettä annostellaan yhdessä sulfonamidien kanssa, seurauksena sen biokemiallisen tapahtuman oleellisesta estymisestä, joka aiheuttaa koe-entsyymien F. de Novo-synteesin. Tämä vahvistuminen voidaan osoittaa sekä in vitro että suoritettaessa hiirien infektio-kokeita Staphylococcus- ja Proteus-kannoilla. 2,4-diamino- 5-bentsyylipyrimidiinejä, joihin sisältyy trimetoprimi ja 2,4-di-amino-5-{3',4'-dimetoksibentsyyli)-pyrimidiini tai diaveridiini (US-patentti 2 658 897) voidaan annostella oraalisesti 1-30 mg/kg suuruisina annoksina vuorokaudessa. Näitä yhdisteitä annetaan käsiteltävälle imettäväiselle edullisesti tabletin muodossa ja trimetoprimi voidaan edullisesti yhdistää sulfametoksatsolin kanssa käytettäväksi määrättyjä hengitystie-infektioita vastaan. Eräs toinen esimerkki tästä ryhmästä on 2,4-diamino-5-(2'-metyyli-4',51-dimetoksibentsyyli)-pyrimidiini (ormetoprim), jonka on ilmoitettu omaavan antibakteerisen aktiivisuuden ja jolla on myös kokki-diostaattisia ominaisuuksia kun se yhdistetään sulfadimetoksiinin kanssa.The compounds of formula VIII can be used as intermediates for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines which have both malaria and bactericidal activity. (J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 3758). The highest bactericidal activity has been found in derivatives having electron donating substituents on the benzene ring and which are unsubstituted at the 6-position of the pyrimidine group. 2,4-Diamino-5- (3 ', 4', 5-trimethoxybenzyl) pyrimidine or trimethoprim (U.S. Patent 2,909,522) has a moderately broad antibacterial spectrum that includes several gram-positive species, but is also active in Proteus. against strains of. Like other 2,4-diamino-pyrimidines, it is a competitor of folic and folinic acids in microorganisms in need of these nutrients and can be shown to inhibit dihydrofolate reduction in Streptococcus faecalis. A strong potential effect can be observed when this drug is co-administered with sulfonamides, as a result of the substantial inhibition of the biochemical event that causes the F. de Novo synthesis of the test enzymes. This potentiation can be demonstrated both in vitro and in mouse infection experiments with Staphylococcus and Proteus strains. 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidines including trimethoprim and 2,4-diamino-5- (3 ', 4'-dimethoxybenzyl) -pyrimidine or diaveridine (U.S. Patent 2,658,897) can be administered orally at 1- At doses of 30 mg / kg per day. These compounds are preferably administered to a mammal to be treated in tablet form, and trimethoprim may be advantageously combined with sulfamethoxazole for use in certain respiratory infections. Another example of this group is 2,4-diamino-5- (2'-methyl-4 ', 51-dimethoxybenzyl) -pyrimidine (ormetoprim), which has been reported to have antibacterial activity and also has coccidiostatic properties when combined with sulfadimethoxine.

Keksinnön mukaisesti valmistetaan kaavan VIII mukainen yhdiste antamalla aniliinisuolan reagoida /3-morfolino-Q/-bentsyyli-akrylonitriilin kanssa, jonka yleinen kaava on 3 66594 £)--<_ΓΛAccording to the invention, a compound of formula VIII is prepared by reacting an aniline salt with (3-morpholino-N) -benzyl-acrylonitrile of the general formula 3,66594).

RR

12 3 4 jossa R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä.12 3 4 where R, R, R and R have the same meaning as above.

Tunnetaan menetelmä 2,4-diamino-5-bentsyylipyrimidiinien valmistamiseksi (ks. Stenbuck, Baitzly ja Hood, J. Org. Chem. 1963, 28, 1983 ja GB-patenttijulkaisu n:o 957 797). Tunnettu menetelmä käsittää vaiheina (i) aromaattisen aldehydin kondensoimisen ,6-subs-tituoidun propionitriilin kanssa, jolloin läsnä on sekä alkoholia liuottimena että voimakasta emästä, jolloin saadaan sellaisten isomeerien seos, joilla on vastaavasti kaava Ia ja IbA process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines is known (see Stenbuck, Baitzly and Hood, J. Org. Chem. 1963, 28, 1983 and GB Patent Publication No. 957,797). The known process comprises, in steps (i), the condensation of an aromatic aldehyde with a 6-substituted propionitrile in the presence of both an alcohol as solvent and a strong base to give a mixture of isomers of formula Ia and Ib, respectively.

^CN^ CN

ArCHO + CH - CN —> ArCH = CT IaArCHO + CH - CN -> ArCH = CT Ia

I 1 XCHJI 1 XCHJ

ch2yCH 2 Y

. CN. CN

+ ArCH2 - C ^ Ib+ ArCH2 - C ^ Ib

1 ^ CHZ1 ^ CHZ

joissa kaavoissa Ar on mahdollisesti substituoitu fenyyliryhraä, Y on alkoksi-, tioalkyyli- tai dialkyyliaminoryhmä, ja Z on ryhmä Y tai alkoksiryhmä, joka on johdettu liuotinalkoholista; ja (ii) joko puhtaan "bentsaali"-isomeerin Ia tai "bentsaali-" ja "bentsyyli"-isomeerien Ia ja Ib seoksen saattamisen reagoimaan guanidiinin kanssa sellaisen 5-bentsyylipyrimidiinin saamiseksi, jolla on kaava H2N\wherein Ar is an optionally substituted phenyl group, Y is an alkoxy, thioalkyl or dialkylamino group, and Z is a group Y or an alkoxy group derived from a solvent alcohol; and (ii) reacting either pure "benzal" isomer Ia or a mixture of "benzal" and "benzyl" isomers Ia and Ib with guanidine to give 5-benzylpyrimidine of formula H2N.

>-N> -N

ArCH2—/ y nh2 4 66594ArCH2— / y nh2 4 66594

Vaikkakin tiedettiin, että ensimmäisessä vaiheessa saatu välituote on kaavojen Ia ja Ib mukaisten isomeerien seos, voitiin ainoastaan "bentsaali''-isomeeri Ia erottaa kiteisessä muodossa muutamien puhdistusvaiheiden jälkeen. Näiden molempien isomeerien oletetaan olevan tasapainossa toistensa kanssa, kun ne valmistetaan emäksisissä olosuhteissa ja saatetaan edelleen reagoimaan guanidiinin kanssa edellä esitetyllä tavalla, mutta ei ole selvästi esitetty kumpi isomeeri pääasiallisesti reagoi toisessa vaiheessa.Although it was known that the intermediate obtained in the first step is a mixture of isomers of formulas Ia and Ib, only the "benzal" isomer Ia could be separated in crystalline form after a few purification steps, both isomers being assumed to be in equilibrium when further prepared under basic conditions and further obtained. to react with guanidine as described above, but it is not clear which isomer mainly reacts in the second step.

Valitettavasti ilmeni myöskin huomattavia polymeerien ja värillisten epäpuhtauksien muodostumisesta johtuvia häviöitä, erikoisesti sellaisissa tapauksissa, joissa isomeerien fenyylirengas oli substituoitumaton para-asemassa.Unfortunately, considerable losses due to the formation of polymers and colored impurities also occurred, especially in cases where the phenyl ring of the isomers was unsubstituted in the para-position.

GB-patenttijulkaisun n:o 957 797 mukaisten johdannaisten ja isomeerien seosten saattaminen reagoimaan edelleen aikaansai haluttuja 2,4-diamino-5-bentsyylipyrimidiinejä ainoastaan 25 - 45 %:n saannolla. Ottaen huomioon lopputuotteiden tärkeyden ja sivutuotteiden ja epäpuhtauksien aiheuttamat vaikeudet ovat eri tutkijat etsineet myös muita valmistusmenetelmiä. Esim. GB-patentti 1 132 082 käsittää menetelmän, joka sisältää vaiheina (a) asetyylitymiinin saattamisen reagoimaan N-bromimeripihkahappoimidin kanssa asetyyli-bromitymiinin muodostamiseksi, (b) tämän tuotteen kondensoimisen substituoidun bentseenin kanssa, (c) saadun tuotteen saattamisen reagoimaan halogenoimisaineen kanssa ja (d) halogeenijohdannaisen aminoimisen. Kuitenkin tässä menetelmässä on haittana se, että aset-yylibromitymiini on kallis valmistaa, kondensaatio bentseeniyhdis-teen kanssa ei aikaansaa välituotetta suurella saannolla ja viimeinen vaihe vaatii käsittelyn paineen alaisena ja aikaansaa tavallisesti tasapainotilan, josta on seurauksena huono saanto. Käsittely vaatii kaikkiaan neljä vaihetta lopputuotteen saamiseksi, eikä mikään näistä vaiheista ole erikoisen edullinen.Further reaction of mixtures of derivatives and isomers according to GB Patent Publication No. 957,797 provided the desired 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines in only 25-45% yield. Given the importance of end products and the difficulties posed by by-products and impurities, various manufacturing methods have also been sought by various researchers. For example, GB Patent 1,132,082 comprises a process comprising the steps of (a) reacting acetylthymine with N-bromosuccinimide to form acetylbromothymine, (b) condensing this product with substituted benzene, (c) reacting the resulting product with a halogenating agent, and ( d) amination of the halogen derivative. However, the disadvantage of this process is that acetyl bromothymine is expensive to prepare, condensation with the benzene compound does not provide the intermediate in high yield, and the final step requires treatment under pressure and usually provides equilibrium, resulting in poor yield. The treatment requires a total of four steps to obtain the final product, and none of these steps is particularly advantageous.

Myöhempi kehitys on osoittanut, että se polymeerinmuodostus, joka saadaan GB-patentin 957 797 mukaisella menetelmällä, voidaan estää tai sitä voidaan pienentää yhdisteiden Ia ja Ib mukaisten /2» -alkoksi-johdannaisten tapauksessa tyydyttämällä tilapäisesti ety-leeni-kaksoissidos alkoholissa olevalla ylimäärin käytetyllä alkok-sidilla. Tällöin saadaan vastaavaa kaavan II mukaista asetaalia, esim. seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: 5 66594Subsequent developments have shown that the polymer formation obtained by the process of GB Patent 957,797 can be prevented or reduced in the case of β-alkoxy derivatives of compounds Ia and Ib by temporarily saturating the ethylene double bond with an excess of alcohol. -sidilla. In this case, the corresponding acetal of the formula II is obtained, e.g. according to the following reaction scheme: 5 66594

. CN ^CN. CN ^ CN

ArCH = C : _Λ ArCH - CArCH = C: _Λ ArCH - C

\ CH2OMe 2 ^CHOMe I'a I'b %\ CH2OMe 2 ^ CHOMe I'a I'b%

MeOH + ylimääräinen NaOMe CHMeOH + excess NaOMe CH

ArCH - CH^ IIArCH - CH 2 II

* ^CH(OMe)2* ^ CH (OMe) 2

Kun asetaalia II käsitellään tämän jälkeen guanidiinilla al-koholiliuoksessa, on emäksisten olosuhteiden arveltu katalysoivan kaksoissidoksen uudelleenmuodostusta/ aluksi muotoon I'b, ja välituote voi täten reagoida guanidiinin kanssa halutun 5-bentsyyli-pyrimidiinin saamiseksi.When acetal II is then treated with guanidine in an alcoholic solution, basic conditions are thought to catalyze the rearrangement of the double bond / initially to form I'b, and the intermediate can thus react with guanidine to give the desired 5-benzylpyrimidine.

Kaavan II mukaisia asetaaleja voidaan myös valmistaa konden-soimalla vastaava aromaattinen aldehydi 3,3-dialkoksipropionitrii-lin kanssa ja pelkistämällä edullisesti katalyyttisesti täten saatu 3/3-dialkoksi-2-bentsaalipropionitriilivälituote.Acetals of formula II can also be prepared by condensing the corresponding aromatic aldehyde with 3,3-dialkoxypropionitrile and preferably catalytically reducing the 3/3-dialkoxy-2-benzalopropionitrile intermediate thus obtained.

Edellä mainitussa GB-patenttijulkaisussa n:o 957 797 on myös kuvattu (esimerkki 14) veratraalialdehydin reaktiota ^-dimetyyli-aminopropionitriilin kanssa etanolissa olevan natriumin läsnäollessa /3-dimetyyliaminoveratraalinitriilin III ja /3-etoksiveratraa-linitriilin IV seoksen aikaansaamiseksi 32 %:n saannolla.The above-mentioned GB Patent Publication No. 957,797 also describes (Example 14) the reaction of veratrial aldehyde with N-dimethylaminopropionitrile in the presence of sodium in ethanol with β-dimethylaminoveratral nitrile III and β-ethoxyvatatran to give a mixture of 32%.

MeO v MeOMeO v MeO

/7 Kx /-CN //~\ /Cn/ 7 Kx / -CN // ~ \ / Cn

MeO < ) CH = CtT MeO—V XV-CH = C ^ \--/ CH2NMe2 \__/ ^CH2OEtMeO <) CH = CtT MeO — V XV-CH = C ^ \ - / CH2NMe2 \ __ / ^ CH2OEt

III IVIII IV

6 665946 66594

Esimerkin mukaisesti tämä seos syklisoitiin tämän jälkeen guanidiinilla 2,4-diamino-5-(3',4'-dimetoksibentsyyli)-pyrimidiinin saamiseksi. On huomattava, että molemmat edellä mainitut yhdisteet III ja IV ovat "bentsaali"-johdannaisia.By way of example, this mixture was then cyclized with guanidine to give 2,4-diamino-5- (3 ', 4'-dimethoxybenzyl) -pyrimidine. It should be noted that both of the above-mentioned compounds III and IV are "benzal" derivatives.

Nyt on todettu, että kaavan VIII mukaisia N-substituoituja /3-amino- Oc-bentsyyliakrylonitriilejä voidaan valmistaa huomattavan helposti hyvin erilaisissa olosuhteissa, ja että saadut tuotteet eivät ole ainoastaan oleellisesti vapaita epäpuhtautena esiintyvästä vastaavasta "bentsaali"-isomeeristä, vaan niillä on myös odottamaton stabiilisuus ja kyky säilyttää avaruusrakenteensa myös hyvin erilaisissa reaktio-olosuhteissa. Näiden yhdisteiden "bentsyyli"-avaruusrakenteella on vähän tai ei ollenkaan taipumusta sellaiseen "bentsaali"-muotoon, jonka valmistus on esitetty GB-patenttijulkaisussa n:o 957 797. Lisäksi /3-amino- Cfc-bentsyyliakrylonitriilit ovat kemiallisesti reaktiokykyisiä ja ne voidaan edullisesti muuttaa bentsyylipyrimidiineiksi tai muiksi bentsyylijohdannaisiksi, joita voidaan edullisesti käyttää bentsyylipyrimidiinien tai muiden heterosyklisten rengasjärjestelmien valmistukseen.It has now been found that the N-substituted β-amino-Oc-benzylacrylonitriles of the formula VIII can be prepared remarkably easily under very different conditions and that the products obtained are not only substantially free of the corresponding "benzal" isomer present as an impurity, but also have an unexpected stability and the ability to maintain its spatial structure even under very different reaction conditions. The "benzyl" space structure of these compounds has little or no tendency to the "benzal" form, the preparation of which is disclosed in GB Patent Publication No. 957,797. In addition, β-amino-Cfc-benzylacrylonitriles are chemically reactive and can be advantageously modified benzylpyrimidines or other benzyl derivatives which can be advantageously used for the preparation of benzylpyrimidines or other heterocyclic ring systems.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut N-substituoi-tu-/3>-amino-OC-bentsyyliakrylonitriiliyhdisteet, joilla on kaava VIII, ovat käytännöllisesti katsoen vapaita yÄ-amino- Oc-bentsyli-deenipropionitriili-isomeerien aiheuttamilta epäpuhtauksilta. Erikoisesti on "bentsaali"-isomeerin aiheuttama epäpuhtaus normaalisti oleellisesti alle 10 % laskettuna kaavan VIII mukaisen yhdisteen määrästä, edullisesti alle 5 %, ja vielä edullisemmin alle 2 %. Tavallisesti parhaat menetelmät kaavan VIII mukaisen yhdisteen valmistamiseksi aikaansaavat tuotetta, jossa on epäpuhtautta vähemmän kuin 0,5 %, ja yleensä "bentsaali isomeeri a ei voida todeta ollenkaan sellaisilla analyyttisillä menetelmillä, joilla todetaan niinkin alhaisia määriä kuin 0,33 % seoksesta. Toisaalta on todettu, että likaantumisen määrän ollessa 10 % tai enemmän, tämä vaikuttaa haitallisesti lopullisen bentsyylipyrimidiinituotteen saantoon ja laatuun, ja punaisen ja keltaisen värjäytymisen ilmeneminen voi vaikeuttaa erikoisesti erottamista puhtaassa muodossa, mikä on ehdoton vaatimus silloin kun tuotetta käytetään kliinisesti, ja tästä syystä on välttämäntöntä käyttää useita aikaa vieviä ja vaikeita ja täten kalliita puhdistusvaiheita.The N-substituted-β-amino-OC-benzylacrylonitrile compounds of formula VIII prepared in accordance with the present invention are substantially free of impurities caused by γ-amino-O-benzylidenepropionitrile isomers. In particular, the impurity caused by the "benzal" isomer is normally substantially less than 10% based on the amount of the compound of formula VIII, preferably less than 5%, and even more preferably less than 2%. In general, the best methods for preparing a compound of formula VIII provide a product with an impurity of less than 0.5%, and in general "benzal isomer a cannot be detected at all by analytical methods detecting amounts as low as 0.33% of the mixture. On the other hand, that at a rate of 10% or more, this adversely affects the yield and quality of the final benzylpyrimidine product, and the appearance of red and yellow discolouration may make it particularly difficult to separate in pure form, which is an absolute requirement when used clinically and therefore requires several times. consuming and difficult and thus expensive cleaning steps.

7 665947 66594

Kaavan VIII mukaisessa yhdisteessä voi halogeeniatomina olla kloori-, bromi-, fluori- tai jodiatomi. Para-asema fenyylirenkaassa voi olla substituoitu bentsyylioksiryhmällä, mutta edullisesti met-oksiryhmällä, erikoisesti metoksisubstituentilla toisessa tai edullisesti molemmissa vierekkäisissä asemissa fenyylirenkaassa. Toisena mahdollisuutena on metoksisubstituutio yhdistelmänä metyylisubs-tituution kanssa fenyylirenkaan orto-asemassa.In the compound of formula VIII, the halogen atom may be a chlorine, bromine, fluorine or iodine atom. The para position in the phenyl ring may be substituted by a benzyloxy group, but preferably by a methoxy group, especially a methoxy substituent at one or preferably both adjacent positions on the phenyl ring. Another possibility is methoxy substitution in combination with methyl substitution at the ortho position of the phenyl ring.

Kuten edellä on selostettu, valmistetaan kaavan VIII mukaisia yhdisteitä keksinnön mukaisesti menetelmällä, joka käsittää vastaavan aniliinin saattamisen reagoimaan /3-morfolino-cc-bentsyyliakry-lonitriilin kanssa. Reaktio suoritetaan edullisesti polaarisessa, vedettömässä liuotinjärjestelmässä, esim. etanolissa tai jääetikka-hapossa, palautusjäähdytyslämpötilassa. Happoadditiosuola on edullisesti hydrokloridi tai asetaatti.As described above, compounds of formula VIII according to the invention are prepared by a process comprising reacting the corresponding aniline with β-morpholino-α-benzylacrylonitrile. The reaction is preferably carried out in a polar, anhydrous solvent system, e.g. ethanol or glacial acetic acid, at reflux temperature. The acid addition salt is preferably the hydrochloride or acetate.

On yllättävää, että reagenssien, aniliinin ja /3-morfolino-Ct-bentsyylialkrylonitriilin, pK -arvojen tulee erota toisistaan ä ainakin 3-4 yksikköä, jotta reaktio olisi sovellettavissa käytäntöön.It is surprising that the pK values of the reagents, aniline and β-morpholino-Ct-benzylalkrylonitrile, must differ by at least 3-4 units in order for the reaction to be applicable in practice.

Hakijan suorittamien tutkimusten mukaan reaktion saanto on 74 %, kun annetaan morfolinosuolan (pK = 8,33) reagoida kaavaa VIII vastaavan piperidinoyhdisteen kanssa (pK = 11,12), eli pK - cl ci arvojen ero on 2,79; ja saanto on 55 %, kun annetaan dimetyyliamii-nisuolan (pK = 10,73) reagoida kaavaa VIII vastaavan piperidino-yhdisteen kanssa (pK = 11,12), eli pK -arvojen ero on 0,39. Sensi-jaan saavutetaan keksinnön mukaisella menetelmällä erittäin hyvä saanto, 95 % (aniliinin pK = 4,63 ja kaavan VIII mukaisen morfoli- 3 noyhdisteen pK = 8,33, eli ero on 3,7 yksikköä).According to the studies performed by the applicant, the yield of the reaction is 74% when the morpholino salt (pK = 8.33) is reacted with a piperidino compound of formula VIII (pK = 11.12), i.e. the difference in pK - cl ci values is 2.79; and the yield is 55% when the dimethylamine salt (pK = 10.73) is reacted with the piperidino compound of formula VIII (pK = 11.12), i.e. the difference in pK values is 0.39. In the sense, the process according to the invention gives a very good yield, 95% (pK of aniline = 4.63 and pK = 8.33 of the morpholino compound of the formula VIII, i.e. a difference of 3.7 units).

33

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaista menetelmää.The following examples illustrate the method of the invention.

Esimerkki 1 /h -morfolino- 00-3,4,5-trimetoksibentsyyliakrylonitriiliä (318 g), aniliinia (107 g) ja jääetikkaa (69 g) kuumennettiin keskenään lämpötilassa 95°C 45 minuuttia. Sitten lisättiin isopropan olia (300 ml) ja seos jäähdytettiin 30°C:seen, ympättiin ja käsiteltiin vedellä (300 ml); kiteytyminen oli ilmeinen. Suodatettaessa saatiin /3-anilino- OL-3,4,5-trimetoksibentsyyliakrylonitriiliä. Paino 296 g (pesemisen jälkeen vedellä ja isopropanolilla).Example 1 / h -Morpholino-00-3,4,5-trimethoxybenzylacrylonitrile (318 g), aniline (107 g) and glacial acetic acid (69 g) were heated together at 95 ° C for 45 minutes. Isopropane oil (300 mL) was then added and the mixture was cooled to 30 ° C, seeded and treated with water (300 mL); crystallization was evident. Filtration gave β-anilino-OL-3,4,5-trimethoxybenzylacrylonitrile. Weight 296 g (after washing with water and isopropanol).

Claims (2)

1. Menetelmä /6-anilino-Q? -bentsyyliakrylonitriilien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava R1 „2 _ ,__. ^ CN R3 -NH-/ \ (VIII) R4 12 3 4 jossa R , R , R ja R ovat samoja tai erilaisia ja kukin on vety- tai halogeeniatomi, tai metyyli-, metoksi- tai bentsyyli- 3 4 oksiryhmä, tai R ja R muodostavat yhdessä metyleenidioksiryhmän sil-1 2 loin kun sekä R että R ovat vetyatomeja, tunnettu siitä, että aniliinisuolan annetaan reagoida /6-morfolino- Oi -bentsyyli-akrylonitriilin kanssa, jonka yleinen kaava on R11. Method β-anilino-Q? -benzyl acrylonitriles of the general formula R1 „2 _, __. CN R 3 -NH- / ((VIII) R 4 12 3 4 wherein R, R, R and R are the same or different and each is a hydrogen or halogen atom, or a methyl, methoxy or benzyl-3 oxy group, or R and R together form a methylenedioxy group sil-12 when both R and R are hydrogen atoms, characterized in that the aniline salt is reacted with β-morpholino-O-benzyl-acrylonitrile of the general formula R1 2. CN T w 12 3 4 jossa R ' R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä.2. CN T w 12 3 4 where R 'R, R and R have the same meaning as above. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä /^-anilino-0^ —3,4,5-trimetoksibentsyyliakrylonitriilin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että aniliinihydrokloridin annetaan reagoida /3-morfolino- Ct-3,4,5-trimetoksibentsyyliakrylonitrii-lin kanssa.Process for the preparation of β-anilino-β-3,4,5-trimethoxybenzylacrylonitrile according to Claim 1, characterized in that the aniline hydrochloride is reacted with β-morpholino-β-3,4,5-trimethoxybenzylacrylonitrile.