FI66373B - FRAMEWORK FOR THE PHARMACOLOGICAL PROPERTIES OF N-XACYKLYL-ALKYL-PIPERIDINER - Google Patents

Description

I- .—'iTl rB, .... KUULUTUSJULKAISU ss-?n-LI- .— 'iTl rB, .... ADVERTISEMENT ss-? N-L

W (11) utlAggni ngsskrift 6 6373 ^ ¢1) K*Au/h*.CL3 C 07 D 405/14, 411/14 SUOMI—FINLAND pi) 79089^ (23) —Aiwfltoih.frfit 1 6.03.79 (21) AMmplM—GMtighctadaf 16.03.79 (41) TuMut Julkbekri— Blhrit oRMtRg 21.09.79 ^tontti-ja rekisterihallitus (44) NlMMkripanon μ IciuLjuttal*·. pvm.— 2q 06 84W (11) utlAggni ngsskrift 6 6373 ^ ¢ 1) K * Au / h * .CL3 C 07 D 405/14, 411/14 FINLAND — FINLAND pi) 79089 ^ (23) —Aiwfltoih.frfit 1 6.03.79 (21 ) AMmplM — GMtighctadaf 16.03.79 (41) TuMut Julkbekri— Blhrit oRMtRg 21.09.79 ^ Land and Registry Board (44) NlMMkripanon μ IciuLjuttal * ·. date— 2q 06 84

Patent· och register Sty relsen Amilun nthfd och «UkrlftM pabMcarad 3 ’ (32)(33)(31) Pnfdstty etuoiksu·-Begird prior** 20.03.78 USA(US) 888089 (71) Ciba-Geigy AG, CH-4002 Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Charles Ferdinand Huebner, Chatham, New Jersey, USA(US) (74) Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (54) Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien N-oksasyklyylί-alkyyli--piperidiin ien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmakologiskt verksamma N-oxacyklyl-a 1 ky 1-piperidinerPatent · och register Sty relsen Amilun nthfd och «UkrlftM pabMcarad 3 '(32) (33) (31) Pnfdstty front · -Begird prior ** 20.03.78 USA (US) 888089 (71) Ciba-Geigy AG, CH-4002 Basel, Switzerland-Switzerland (CH) (72) Charles Ferdinand Huebner, Chatham, New Jersey, USA (74) Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (54) Method for the preparation of pharmacologically active N-oxacyclyl-alkyl-piperidines - For the preparation of pharmacologically active N-oxacyclyl-1-1-piperidine

Julkaisussa DE 2 400 094 on kuvattu 1- f 1-(2-(1,4-bentsodioksan- 2-yyli)-2-hydroksietyyli)-4-piperidyyli)-2-bentsimidatsolinoneja, joilla on selvä verenpainetta alentava vaikutus. Nyt on yllättävästi todettu, että N—oksasyklyyli-alkyyli-piperidiineillä, nimittäin 1,4-bentsodioksan-2-yyli-alempialkyyli-3-piperidyyli-yhiisteillä ja vastaavilla bentsoksatiajohdannaisilla, jotka hydroksietyyliryhmän asemesta sisältävät substituoimattoman alempialkyylitähteen ja bents-imidatsolinonitähteen asemesta ryhmän, jonka kaava onDE 2 400 094 describes 1- {1- (2- (1,4-benzodioxan-2-yl) -2-hydroxyethyl) -4-piperidyl) -2-benzimidazolinones which have a clear antihypertensive effect. It has now surprisingly been found that N-oxacyclyl-alkyl piperidines, namely 1,4-benzodioxan-2-yl-lower alkyl-3-piperidyl compounds and the corresponding benzoxate derivatives which, instead of the hydroxyethyl group, contain an unsubstituted lower alkyl residue of the formula is

XX

IIII

-N-C-N-R5-N-C-N-R 5

t It I

R3..........R4 jossa yksittäiset symbolit tarkoittavat samaa kuin alla kaavassa I, on stimuloivia ja antidepressiivisiä vaikutuksia.R3 .......... R4 where the individual symbols have the same meaning as in formula I below, have stimulant and antidepressant effects.

Keksintö koskee menetelmää uusien N-oksasyklyyli-aLkyyli-pipe-ridyyli-diatso-yhdisteiden valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on 2 66373 / \h2 <ch2) vThe invention relates to a process for the preparation of novel N-oxacyclyl-alkyl-piperidyl-diazo compounds of the general formula 2 66373 / \ h2 <ch2) v

Ph / ^ ' il \ C-C H„ -N CH-N-C-N-R, (1), X/, n> 2n. / I 1 5 ° h V<CH2>q jossa Ph tarkoittaa substituoimatonta 1,2-fenyleeniä tai 1,2-fenylee-niä, jossa on yhdestä kolmeen samanlaista tai erilaista substituenttia ryhmästä, joka käsittää alempialkyylin, alempialkoksin, halogeenin tai trifluorimetyylin, (R3+R4) tarkoittaa 1,2-fenyleeniä tai 2 tai 3 hiiliatomia sisältävää alempialkyleeniä, joka erottaa molemmat typpiato-mit kahdella tai kolmella hiiliatomilla, R,. tarkoittaa vetyä, tai on HPh, X tarkoittaa oksoa, tioksoa tai iminoa, Y tarkoittaa epoksia, epitioa tai sulfinyyliä, m tarkoittaa kokonaislukua yhdestä kolmeen, p ja q tarkoittavat kokonaislukua yhdestä kolmeen, jolloin (p+q) on 4, sekä näiden yhdisteiden happoadditiosuoloja, erityisesti terapeuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja.Ph / ^ 'il \ C-C H „-N CH-N-C-N-R, (1), X /, n> 2n. / I 1 5 ° h V <CH2> q wherein Ph represents unsubstituted 1,2-phenylene or 1,2-phenylene having one to three identical or different substituents from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen or trifluoromethyl, ( R3 + R4) means 1,2-phenylene or lower alkylene having 2 or 3 carbon atoms which separates both nitrogen atoms by two or three carbon atoms, R1. represents hydrogen, or is HPh, X represents oxo, thioxo or imino, Y represents epoxy, epithio or sulfinyl, m represents an integer from one to three, p and q represent an integer from one to three, where (p + q) is 4, and acid addition salts of these compounds , especially therapeutically useful acid addition salts.

1,2-fenyleenitähde Ph on mieluimmin substituoimaton tai monosubs-tituoitu, ja sen korkeintaan kolme substituenttia havainnollistetaan seuraavien ryhmien avulla: alempialkyyli, esim. metyyli, etyyli, n-tai i-propyyli tai -butyyli; alempialkoksi, esim. metoksi, etoksi, n-tai i-propoksi tai -butoksi, alempialkyleenidioksi, esim. metyleeni-dioksi, 1,1- tai 1,2-etyleenidioksi, halogeeni, esim. fluori, kloori tai bromi tai trifluorimetyyli. Symbolit R^ ja R^ voivat myös yhdessä tarkoittaa pH-tähdettä tai alempialkyyliä, joka erottaa molemmat typ-piatomit erityisesti kahdella tai kolmella hiiliatomilla, esim. 1,2-etyleeniä, 1,2- tai 1,3-propyleeniä, 1,2-, 1,3- tai 2,3-butyleeniä. Symboli X on etypäässä okso mutta myös tiokso tai imino ja Y tarkoittaa etupäässä epoksia mutta myös epitiota tai sulfinyyliä. Mainituista kokonaisluvuista m on etupäässä 2 ja CmH2m tarkoittaa etupäässä metyleeniä, 1,1- tai 1,2-etyleeniä, 1,2- tai 1,3-propyleeniä, ja jokainen symboleista p ja q tarkoittaa etupäässä lukua 2.The 1,2-phenylene residue Ph is preferably unsubstituted or monosubstituted, and up to three substituents are illustrated by the following groups: lower alkyl, e.g. methyl, ethyl, n- or i-propyl or -butyl; lower alkoxy, e.g. methoxy, ethoxy, n- or i-propoxy or butoxy, lower alkylenedioxy, e.g. methylenedioxy, 1,1- or 1,2-ethylenedioxy, halogen, e.g. fluorine, chlorine or bromine or trifluoromethyl. The symbols R 1 and R 2 may also together denote a pH residue or lower alkyl which separates both nitrogen atoms, in particular by two or three carbon atoms, e.g. 1,2-ethylene, 1,2- or 1,3-propylene, 1.2 -, 1,3- or 2,3-butylene. The symbol X is primarily oxo but also thioxo or imino and Y means primarily epoxy but also epithio or sulfinyl. Of said integers, m is predominantly 2 and CmH2m denotes primarily methylene, 1,1- or 1,2-ethylene, 1,2- or 1,3-propylene, and each of the symbols p and q denotes predominantly 2.

Kaikki yleisen kaavan I mukaiset emäksiset yhdisteet voivat esiin-työ niiden happoadditiosuolojen, erityisesti terapeuttisesti käyttökelpoisten happoadditiosuolojen muodossa, jotka on johdettu seuraa-vassa mainituista hapoista.All the basic compounds of the general formula I can be present in the form of their acid addition salts, in particular the therapeutically useful acid addition salts, which are derived from the acids mentioned below.

Sana "alempi" mainituissa orgaanisissa tähteissä tai yhdisteissä määrittelee sellaiset yhdisteet, joissa on korkeintaan 7, etupäässä 4, erityisesti 1-2 hiiliatomia.The word "lower" in said organic residues or compounds defines compounds having up to 7, mainly 4, in particular 1-2 carbon atoms.

Keksinnön mukaisissa yhdisteissä on arvokkaita farmakologisia, esim. stimuloivia ja antidepressoivia vaikutuksia. Tämä voidaan osoittaa eläinkokeissa, joissa käytetään nisäkkäsitä, kuten rottia tai apinoita koe—eläiminä. Keksinnön mukaiset vhdisteet voidaan antaa Voe— 3 66373 eläimille enteraalisesti, esim. oraalisesti, tai parenteraalisesti, esim. ihonalaisesti, intraperitone- aalisesti tai laskimonsisäisesti, esim. vesipitoisten liuosten tai tärkkelystä sisältävien suspensioiden muodossa. Käytetyt annokset voivat olla välillä 0,1 ja 100 mg/kg/päivä, etupäässä välillä 1 ja 50 mg/kg/päivä, erityisesti välillä 5 ja 25 mg/kg/ päivä. Mainittuja stimuloivia ja antidepressoivia vaikutuksia voidaan havaita esim. urosalbinorotissa. Eläimillä oli ruokaa ja vettä vapaasti saatavissa paitsi kokeen aikana. Eläinten reaktioiden tutkiminen suoritettiin säännötetyissä äänieristetyissä konditioimiskammioissa, joissa on kytkinvipu. Kokeessa rotat saatetaan kammion pohjaritilän kautta alttiiksi sähköshokeille. Vipu on kytketty ohjelmoituun laitteeseen, joka säätää sähköshokkien luovutuksen. Vivun käytön lukumäärä ja annettujen shokkien lukumäärä rekisteröidään. Rotat valmennetaan lisäksi tätä ennen välttämään näitä sähköisiä impulsseja vivunpainalluksella. Silloin laite asetetaan siten, että jokainen vivunkäyttö siirtää shokin ilmestymisen noin 30 sekunnilla. Jos eläin unohtaa painaa vipua tässä ajanjaksossa, annetaan lyhyt sähköshokki joka 15 sekunti, kunnes eläin taas painaa vipua. Ennen jokaista koejaksoa pidetään rotat 15 minuuttia koekammiossa niiden lämmittämiseksi. Tänä aikana ei rekisteröidä vivunkäyttöjen lukumäärää. Välittömästi tämän jakson jälkeen annetaan koeyhdisteet joko keittosuolaliuoksena tai 3 %:sena maissintärkkelyssuspensiona 5 %:sessa vesipitoisessa polyetyleeniglykoli-400 :ssa, joka sisältää yhden tipan po-lyetyleeni-20-sorbitaanimono-oleaattia 10 ml:ssa, joko oraalisesti tai intraperitoneaalisesti. Täten esim. 1-(1-(2-(1,4-bentso-dioksan-2-yyli)-etyyli)-4-piperidyyli)-2-imidatsolidinoni, erityisesti sen vasemmalle kiertävä muoto, esim. 1-(S)-hydrobromidi tai fumaraatti, jotka ovat kaavan I mukaisten yhdisteiden tyypillisiä edustajia, parantavat huomattavasti rottien shokinvälttämis-reaktiota. Vaikuttava aine annetaan annoksina, jotka ovat korkeintaan 2,5 mg/kg/päivä. Havaittu shokinvälttämisreaktion paraneminen on verrannollinen sen vaikutuksen kanssa, joka aikaansaadaan 5 mg/kg/päivä suuruisella metyylifenidaatin (klassinen virkistys-aine) annoksella, joka annetaan intraperitoneaalisesti. Tällä keksinnönmukaisella yhdisteellä on yksinkertainen vaikutusmekanismi. Se ei ilmeisesti ole mikään biogeenisten amiinien vaikutusta estävä aine, ei presynaptinen α-noradrenerginen salpaaja kuten mianseriini eikä amfetamiinin kaltainen riippuvuutta aiheuttava virkistysaine. Lisäksi siinä ei ole peristaltiikkaa hillit- 4 66373 sevää eikä antihistamiinista vaikutusta, t.s. yhdiste on vapaa näistä tavanmukaisista, tunnettujen masennuslääkkeiden yhteydessä esiintyvistä sivuvaikutuksista.The compounds of the invention have valuable pharmacological, e.g. stimulating and antidepressant effects. This can be demonstrated in animal experiments using mammals such as rats or monkeys as experimental animals. The compounds of the invention may be administered to Voe-3 66373 animals enterally, e.g. orally, or parenterally, e.g. subcutaneously, intraperitoneally or intravenously, e.g. in the form of aqueous solutions or starch-containing suspensions. The doses used may be between 0.1 and 100 mg / kg / day, in particular between 1 and 50 mg / kg / day, in particular between 5 and 25 mg / kg / day. Said stimulatory and antidepressant effects can be observed, for example, in male albino rats. The animals had free access to food and water except during the experiment. Examination of the reactions of the animals was performed in controlled sound-insulated conditioning chambers with a switch lever. In the experiment, rats are exposed to electric shocks through the bottom grid of the chamber. The lever is connected to a programmed device that adjusts the delivery of electric shocks. The number of lever applications and the number of shocks delivered are recorded. Rats are further trained prior to this to avoid these electrical impulses by lever pressing. The device is then set so that each lever operation delays the onset of shock by about 30 seconds. If the animal forgets to press the lever during this period, a short electric shock is given every 15 seconds until the animal presses the lever again. Prior to each test period, rats are kept in a test chamber for 15 minutes to warm them. During this time, the number of lever drives is not registered. Immediately after this period, the test compounds are administered either as saline or as a 3% suspension of corn starch in 5% aqueous polyethylene glycol-400 containing one drop of polyethylene-20-sorbitan monooleate in 10 ml, either orally or intraperitoneally. Thus e.g. 1- (1- (2- (1,4-benzodioxan-2-yl) ethyl) -4-piperidyl) -2-imidazolidinone, especially its levorotatory form, e.g. 1- (S) hydrobromide or fumarate, which are typical of the compounds of formula I, significantly improve the shock avoidance response in rats. The active substance is administered in doses up to 2.5 mg / kg / day. The observed improvement in shock avoidance response is proportional to the effect achieved with a dose of 5 mg / kg / day of methylphenidate (a classic recreational agent) administered intraperitoneally. This compound of the invention has a simple mechanism of action. It is apparently not an inhibitor of biogenic amines, a presynaptic α-noradrenergic blocker such as mianserin, or an amphetamine-like addictive recreational agent. In addition, it has no peristaltic inhibitory or antihistaminic effect, i. the compound is free of these conventional side effects associated with known antidepressants.

Keksinnön mukaisten tuotteiden antidepressiivinen ja stimuloiva vaikutus osoitetaan rotassa shokinvälttämis-reaktio-kokeessa.The antidepressant and stimulatory effect of the products according to the invention is demonstrated in a shock-avoidance reaction test in the rat.

Tämän kokeen metodiikka on kuvattu selityksessä. Tehoaineet annetaan intraperitoneaalisesti (i.p.) tai peroraalisesti (p.o.). Koe-eläin-ten toiminta-aktiviteetin lisäys annetun tehoaineen vaikutuksen alaisena ilmaistaan prosentuaalisesti verrattuna niiden toimintaan ilman tehoainetta.The methodology for this experiment is described in the specification. The active ingredients are administered intraperitoneally (i.p.) or orally (p.o.). The increase in the activity of experimental animals under the influence of a given active ingredient is expressed as a percentage compared to their activity without the active ingredient.

Kokeessa käytettiin seuraavia menetelmätuotteita: 1) 1-(1-(2-(1,4-bentsodiosan-2-yyli)-etyyli)-4-piperidyyli)-4-imi-datsolidinoni, 2) 1-(1-(2-(1, 4-bentsoksatian-2-yyli) -etyyli)-4-piperidyyli) -2-imi-datsolidinoni, 3) d-1-(1-(2-(1,4-bentsodioksan-2-yyli) -etyyli) - 4-piperidyyli) -2-imidatsolidinoni-fumaraatti, 4) A-1-(1-(2-(1,4-bentsodioksan-2-yyli)-etyyli)-4-piperidyyli)-2-imidatsolidinoni-fumaraatti.The following process products were used in the experiment: 1) 1- (1- (2- (1,4-benzodiosan-2-yl) ethyl) -4-piperidyl) -4-imidazolidinone, 2) 1- (1- (2 - (1,4-benzoxathian-2-yl) -ethyl) -4-piperidyl) -2-imidazolidinone, 3) d-1- (1- (2- (1,4-benzodioxan-2-yl)) (ethyl) -4-piperidyl) -2-imidazolidinone fumarate, 4) N- (1- (2- (1,4-benzodioxan-2-yl) ethyl) -4-piperidyl) -2-imidazolidinone fumarate.

Tulokset: mg/kgResults: mg / kg

Yhdiste Annostus annos Toiminnan %:n lisäys 1) i.p. 2,5 + 38 1) i.p. 5,0 +70 2) p.o. 3,0 +61 2) p.o. 10 +111 3) p.o. 20 + 15 4) p.o. 10 +59Compound Dosage Dose% Increase in Activity 1) i.p. 2.5 + 38 1) i.p. 5.0 +70 2) p.o. 3.0 +61 2) p.o. 10 +111 3) p.o. 20 + 15 4) p.o. 10 +59

Taulukko osoittaa että keksinnön yhdisteillä on selvä potensoiva vaikutus. Niinpä sillä on hyviä stimuloivia ja antidepressiivisiä vaikutuksia.The table shows that the compounds of the invention have a clear potentiating effect. Thus, it has good stimulant and antidepressant effects.

Toisessa kokeessa on silkkiapinoita harjoitettu siihen, että ne voivat välttää sähköshokkia, joka annetaan jalkoihin pohjaritilän kautta, painamalla koehäkissä olevaa vipua. Jokainen painallus siirtää sähköshokin 20 sekunnilla. Ellei apina paina nappia 20 sekunnin sisällä se saa kärsiä lyhyitä (0,5 sekuntia kestäviä) sähköshokkeja joka 20.sekunti kunnes se painaa nappia seuraavan kerran. Tarkastusoloissa apinat painavat vipua verraten jatkuvalla nopeudella niin että ne harvoin saavat enemmän kuin 5 66373 kuusi shokkia 4-tuntisen koejakson aikana. Määritetään välttämis-reaktioiden lukumäärää sekä saatujen shokkien lukumäärää. Annettuna oraalisesti 0,9%:sessa vesipitoisessa keittosuolaliuoksessa mainittu hydrobromidi tai fumaraatti aikaansaa positiivisia muutoksia sekä välttämisreaktioiden laajuudessa että saatujen shokkien lukumäärässä. Vaikuttava aine annetaan pienissä annoksissa korkeintaan 2,5 mg/kg/päivä. Päivää ennen vaikuttavien aineiden tutkimista tutkimus suoritettiin käyttämällä ainoastaan keitto-suolaliuosta tarkastusarvojen saamiseksi.In the second experiment, silk monkeys have been trained to avoid electric shock delivered to their feet through the bottom grid by pressing a lever in the test cage. Each press transfers the electric shock by 20 seconds. If the monkey does not press the button within 20 seconds, it will suffer short (0.5 second lasting) electric shocks every 20 seconds until it presses the button next time. Under inspection conditions, monkeys press the lever at a relatively constant rate so that they rarely receive more than 5,667,373 six shocks during a 4-hour trial period. Determine the number of avoidance reactions and the number of shocks received. When administered orally in 0.9% aqueous saline, said hydrobromide or fumarate produces positive changes both in the extent of avoidance reactions and in the number of shocks obtained. The active substance is administered in small doses up to 2.5 mg / kg / day. The day before the examination of the active substances, the study was carried out using only saline to obtain control values.

Keksinnönmukaiset yhdisteet ovat vastaavasti arvokkaita psykostimulantteja esim. depressioiden tai pienten aivotoimintahäi-riöiden hoidossa tai käsittelyssä. Uusia yhdisteitä voidaan lisäksi käyttää välituotteina muiden arvokkaiden, erityisesti farmakologisesti vaikuttavien yhdisteiden valmistamiseksi.Accordingly, the compounds of the invention are valuable psychostimulants, e.g. in the treatment or treatment of depression or minor brain dysfunction. In addition, the new compounds can be used as intermediates for the preparation of other valuable compounds, in particular pharmacologically active compounds.

Erityisen korostettavia ovat yleisen kaavan II mukaiset yhdisteet • 0 · Χ·/ Χ· \ X;—N—(CH0) R —v A A-<ch?> —ΐ / ‘ ' \/ 2m CX—NH (II), joissa R tarkoittaa vetyä, alkyyliä tai alkoksia, korkeintaan 4 hiiliatomilla, halogeenia tai trifluorimetyyliä, m on kokonaisluku 1-3, n tarkoittaa kokonaislukua 2 tai 3, ja X on okso, tiokso tai imino, ja näiden yhdisteiden terapeuttisesti käyttökelpoiset happoadditiosuolat.Particular emphasis should be placed on the compounds of the general formula II • 0 · Χ · / Χ · \ X; —N— (CH0) R —v A A- <ch?> —Ϊ́ / '' \ / 2m CX — NH (II), wherein R represents hydrogen, alkyl or alkoxy, up to 4 carbon atoms, halogen or trifluoromethyl, m is an integer from 1 to 3, n represents an integer from 2 or 3, and X is oxo, thioxo or imino, and therapeutically useful acid addition salts of these compounds.

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esim. siten, että a) yleisen kaavan III mukainen reagoiva oksosyklisen alka-nolin esteri kondensoidaan yleisen kaavan IV mukaisella 1-subs-tituoitumaton piperidyyli-diatsayhdisteellä:The compounds of this invention are prepared by methods known per se, e.g. by a) condensing a reactive oxocyclic alkanol ester of general formula III with a 1-unsubstituted piperidyl diaza compound of general formula IV:

Ah2 /(CVpN iiAh2 / (CVpN ii

Ph I + HN^ \CH-N-C-N-RPh I + HN ^ \ CH-N-C-N-R

V .C-C H, -Z \r„ n / I 1V .C-C H, -Z \ r „n / I 1

Vi m2m <CV/ K,..*.Vi m2m <CV / K, .. *.

(III) (IV), jossa Z tarkoittaa reagoivaa esteröityä hydroksiryhmää.(III) (IV), wherein Z represents a reactive esterified hydroxy group.

Reaktioaltis esteröity hydroksiryhmä Z on esim. vahvalla 6 66373 epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla, etenkin halogeenive-tyhapolla, esim. kloorivetyhapolla, bromivetyhapolla tai jodive-tyhapolla, rikkihapolla tai aromaattisella sulfonihapolla, esim. p-tolueenisulfonihapolla tai m-bromibentseenisulfonihapolla este-röity hydroksiryhraä. Kondensaatio suoritetaan mieluimmin emäksisten kondensaatioyhdisteiden esim. alkalimetalli- tai maa-alka-limetallihydroksidien, -karbonaattien tai -vetykarbonaattien, kuten natrium-, kalium- tai kalsiumhydroksidin tai -karbonaatin, alkalimetallihydridien, -alempialkoksidien tai -alempial-kanoaattien, kuten natriumhydroksidin, natriummetylaatin tai natriumasetaatin, tai orgaanisten tertiäärien typpiperustaisten, kuten tri-alempialkyyliamiinien tai pyridiinien, esim. trietyyli-amiinin tai lutidiinin läsnäollessa.The reactive esterified hydroxy group Z is, for example, with a strong 6 66373 inorganic or organic acid, in particular hydrohalic acid, e.g. hydrochloric acid, hydrobromic acid or iodohydric acid, sulfuric acid or aromatic sulfonic acid, e.g. The condensation is preferably carried out with basic condensation compounds, e.g. alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or hydrogen carbonates, such as sodium, potassium or calcium hydroxide or carbonate, alkali metal hydrides, sodium hydroxide, , or in the presence of nitrogen-based organic tertiary amines such as tri-lower alkylamines or pyridines, e.g. triethylamine or lutidine.

Toinen tapa valmistaa uusia yhdisteitä on, että b) yleisen kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yleisen kaavan VI mukaisen hiilihappojohdannaisen kanssa: /\Another way to prepare new compounds is to b) react a compound of general formula V with a carbonic acid derivative of general formula VI:

Ph CH, (CH,) \ I / 2 p\Ph CH, (CH,) \ I / 2 p \

\ C~C H_ -N CH—NH\ C ~ C H_ -N CH-NH

V1 ” \ch,) / 1 * Z2CX' (VI)· H 2'q ll (V) joissa Z1 on R^ tai ryhmittymä R3. . . . R^-NH-R^ ja Z2CX' on am-moniug;syanaatti tai -tiosyanaatti, metallisyanaatti tai -tiosya-naatiii, alempialkyyli-iso-karbamidi tai -iso-tiokarbamidi, ha-logeenisyaani tai syaaniamidi, rikkihiili tai karbonyylisulfidi, hiilihappohalogenidi tai 1 ,1 -karbonyyli.-di-imidatsoli, jolloin ainakin yksi ryhmistä Z-j ja sisältää typpeä.V1 ”\ ch,) / 1 * Z2CX '(VI) · H 2'q ll (V) wherein Z1 is R1 or a group R3. . . . R 1 -NH-R 2 and Z 2 CX 'are ammonium cyanate or thiocyanate, metal cyanate or thiocyanate, lower alkyl iso-urea or iso-thiourea, halocyano or cyanamide, carbon disulphide or carbonyl sulphide, carbonic acid halide or 1,1-carbonyl.-diimidazole, wherein at least one of Zj and contains nitrogen.

Tässä reaktiossa liitetään joko karbamoyyliryhrnä kaavan V mukaiseen yhdisteeseen (kun on R^) tai ryhmä CX kaavan V mukaiseen yhdisteeseen (kun Z^ tarkoittaa kaavan R^...·R^-NH-R^ mukaista ryhmittymää). Mainittu syanaatti on mieluimmin alkali-metallisyanaatti, halogeenisyaani erityisesti bromisyaani ja hiilihappohalogenidi mieluimmin fosgeeni. Menetelmä suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, aina Z2 tarkoituksen mukaan. Jos Z2 on metallinen, reaktio suoritetaan neutraalisessa tai happa-messa liuotus- tai laimennusaineessa, esim. veteen sekoittuvas- 7 66373 sa polaarisessa liuotusaineessa, kuten vesipitoisessa alemmassa alkanolissa, -alkanonissa tai tyydytetyssä syklisessä eetterissä, esim. etanolissa, asetonissa, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, tai alkyloidussa formamidissa tai sulfoksi-dissa, esim. dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulfoksidissa. Ellei ryhmä Z2 sisällä metallia, voidaan käyttää emäksistä ainetta syntyneen hapon sitomiseksi. Sellaisia aineita ovat alka-limetalli- tai maa-alkalimetallihydroksidi, -karbonaatti tai vetykarbonaatti esim. natrium-, kalium- tai kalsiumhydroksidi tai -karbonaatti, aikaiimetailihydridi, -alempialkoksidi tai -alkanoaatti, kuten natriumhydridi, -metylaatti tai -asetaatti, mutta myös orgaaniset tertiääriset typpiemäkset, kuten tri-alem-pialkyyliamiini tai pyridiini, esim. trietyyliamiini tai luti-diini.In this reaction, either a carbamoyl group is attached to a compound of formula V (when R 1 is) or a group CX is attached to a compound of formula V (when Z 1 represents a group of formula R 1 ... · R 2 -NH-R 2). Said cyanate is preferably an alkali metal cyanate, a halogen cyanide especially bromocyanide and a carbonic acid halide is preferably phosgene. The method is carried out in a manner known per se, always according to the purpose of Z2. If Z2 is metallic, the reaction is carried out in a neutral or acidic solvent or diluent, e.g. a water-miscible polar solvent such as an aqueous lower alkanol, alkanone or saturated cyclic ether, e.g. ethanol, acetone, tetrahydrofuran or or in alkylated formamide or sulfoxide, e.g. dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. If the group Z2 does not contain a metal, a basic substance can be used to bind the resulting acid. Such substances include an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate, e.g. sodium, potassium or calcium hydroxide or carbonate, early metal hydride, lower alkoxide or alkanoate, such as sodium hydride, methylate or acetates, but also organic nitrogen bases such as tri-Alem-alkylalkamine or pyridine, e.g. triethylamine or lutidine.

Toinen menetelmä uusien yhdisteiden valmistamiseksi on, että c) yleisen kaavan VII mukainen yhdiste pelkistetään /\Another method for preparing the novel compounds is to c) reduce the compound of general formula VII

Ph CH« .(CH0) v y \ , 2 / 2 p\ ίPh CH «. (CH0) v y \, 2/2 p \ ί

\ yC - C —CO—N CH-N-C-N-R\ yC - C —CO — N CH-N-C-N-R

Xo^i 2m~2 \ / I I 5 H (VII) (CH2)q R3"R4X 2 ^ 2 2 ~ 2 \ / I 5 H (VII) (CH 2) q R 3 "R 4

Reaktio suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, mieluimmin yksinkertaisten tai kompleksisten kevytmetallihydridien, kuten diboraanin tai alaanin, alkalimetalliboorihydridien, alkalimetal-lialumiinihydridien tai alkalimetallialkoksiboorihydridien esim. litiumalumiinihydridin ja/tai natriumtrimetoksiboorihydridin kanssa.The reaction is carried out in a manner known per se, preferably with simple or complex light metal hydrides, such as diborane or alanine, alkali metal borohydrides, alkali metal aluminum hydrides or alkali metal alkoxyborohydrides, e.g. lithium aluminum hydride and / or sodium trimethoxyborohydride.

Toinen menetelmä uusien yhdisteiden valmistamiseksi käsittää d) yleisen kaavan VIII mukaisen yhdisteen /\ ?2 / 2 *\ i \ /2Η3-/“*5 66373 jossa jokainen symboli x ja y tarkoittaa lukua 0 tai 2 ja niiden summa x + y on 2 tai 4, hydraamisen.Another process for the preparation of new compounds comprises d) a compound of general formula VIII / \? 2/2 * \ i \ / 2Η3 - / “* 5 66373 wherein each symbol x and y represents the number 0 or 2 and their sum x + y is 2 or 4, hydrogenation.

Yleisen kaavan VIII mukaisten olefiinien hydraaminen suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, mieluimmin katalyyttisesti aktivoidun tai syntymistilassa olevan vedyn, kuten vedyn yhdessä koboltti-, palladium-, platina- tai rodiumkatalysaattorin esim. kobolttisulfidin tai tris-(trifenyylifosfiini)-rodiumkloridin (jotka eivät ole rikillä myrkytettyjä), tai elektrolyyttisesti valmistetun vedyn kanssa.The hydrogenation of olefins of the general formula VIII is carried out in a manner known per se, preferably with a catalytically activated or emerging hydrogen, such as hydrogen, in combination with a cobalt, palladium, platinum or rhodium catalyst, e.g. cobalt sulphide or tris- (triphenylphosphine) rhodium chloride (non-rhodium chloride) , or with electrolytically produced hydrogen.

Toinen menetelmä uusien yhdisteiden valmistamiseksi käsittää e) yleisen kaavan IX mukaisen yhdisteenAnother method for preparing the novel compounds comprises e) a compound of general formula IX

YY

n/ CH, (CH ) . „ \ , 2 / 2p\ Ϊ \ C—C H, - M CH-N-C-N-R.n / CH, (CH). „, 2 / 2p \ Ϊ \ C — C H, - M CH-N-C-N-R.

oh/i m2“ \ / I , 5 H (CH2)q/ R3"R4 (IX)· jossa Z tarkoittaa reaktioaltista esteröityä hydroksiryhmää, renkaaksi kytkemisen.oh / i m2 “\ / 1.5 H (CH2) q / R3" R4 (IX) · where Z represents a reactive esterified hydroxy group, ring-coupling.

Reaktioaltis esteröity hydroksiryhmä on esim. vahvan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon, ennen kaikkea halogeenivetyha-pon, esim. kloorivetyhapon, bromivetyhapon tai jodivetyhapon, rikkihapon tai aromaattisen sulfonihapon, esim. p-tolueenisul-fonihapon tai m-bromibentseenisulfonihapon kanssa esteröity hydroksiryhmä. Kondensaatio suoritetaan mieluimmin emäksisten kon-densaatioyhdisteiden, esim. alkalimetalli- tai maa-alkalimetalli-hydroksidien, -karbonaattien tai vetykarbonaattien, kuten natrium-, kalium- tai kalsiumhydroksidin tai -karbonaatin, alkali-metallihydridien, -alempien alkoksidien tai -alempien alkanoaat-tien, kuten natriumhydridin, natriummetylaatin tai natriumasetaa-tin, tai orgaanisten tertiääristen typpiemästen, kuten tri-alem-pialkvyliamiinien tai pyridiinien, esim. trietyyliamiinin tai lutidiinin läsnäollessa.The reactive esterified hydroxy group is, for example, with a strong inorganic or organic acid, in particular a hydrohalic acid, e.g. hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydroiodic acid, sulfuric acid or an aromatic sulfonic acid, e.g. The condensation is preferably carried out with alkaline metal hydrides, alkali metal hydrides, lower alkoxides or lower alkoxides of basic condensation compounds, e.g. alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates, such as sodium, potassium or calcium hydroxide or carbonate. such as sodium hydride, sodium methylate or sodium acetate, or in the presence of organic tertiary nitrogen bases such as tri-Alem palkylamines or pyridines, e.g. triethylamine or lutidine.

Keksinnönmukaisesti saadut yhdisteet voidaan sinänsä tunnetulla tavalla muuttaa keskenään. Täten voidaan esim. saattaa saadut yhdisteet, joissa R3-R5 tarkoittavat vetyä, reagoimaan alenpien 9 66373 alkanolien reagoivien estereiden kanssa. Nämä reagoivat esterit johdetaan vahvoista epäorgaanisista tai orgaanisista hapoista, etenkin halogeenivetyhaposta, esim. kloorivety-, bromivety- tai jodivetyhaposta, rikkihaposta tai aromaattisesta sulfonihaposta, esim. p-tolueenisulfonihaposta tai m-bromibentseenisulfonihaposta. Tällöin saadaan vastaavat N-substituoidut yhdisteet. Käytettyjen alkyloimisaineiden mooli-määrien mukaan suoritetaan Rjrn, R^:n ja R^:n jatkuva kytkeminen yhdisteisiin, yhdisteitä, joissa Y tarkoittaa rikkiatomia, voidaan hapettaa niiden 4-oksideiksi lievien hapetusaineiden avulla. Käytetään esim. periodaattia, kuten natriumperiodaattia mainituissa polaarisissa liuotusaineissa ja työskennellään alhaisissa lämpötiloissa, esim. noin 0°C:een ja huoneenlämpötilan välillä. On työskenneltävä varovasti liian pitkän reaktipajan aiheuttaman ylihapettumisen estämiseksi.The compounds obtained according to the invention can be interchanged in a manner known per se. Thus, for example, the compounds obtained in which R3 to R5 are hydrogen can be reacted with the reactive esters of lower alkanols. These reactive esters are derived from strong inorganic or organic acids, in particular hydrohalic acid, e.g. hydrochloric, hydrobromic or hydroiodic acid, sulfuric acid or aromatic sulfonic acid, e.g. p-toluenesulfonic acid or m-bromobenzenesulfonic acid. The corresponding N-substituted compounds are obtained. Depending on the molar amounts of alkylating agents used, continuous coupling of R 1, R 2 and R 2 to the compounds is carried out, compounds in which Y represents a sulfur atom can be oxidized to their 4-oxides by means of mild oxidizing agents. For example, a periodate such as sodium periodate is used in said polar solvents and worked at low temperatures, e.g. between about 0 ° C and room temperature. Care must be taken to prevent over-oxidation by too long a reaction chamber.

Lopuksi keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan saada vapaiden emäksien muotoon tai suoloina. Saatu vapaa emäs voidaan muuttaa vastaavaksi happoadditiosuolaksi, mieluimmin happojen, jotka antavat terapeuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja tai anio-ninvaihtimien avulla. Saadut suolat voidaan muuttaa vastaaviksi vapaiksi emäksiksi, esim. vahvemman emäksen, kuten metallihydroksidin tai ammoniumhydroksidin, emäksisen suolan tai kationinvaih-timen, esim. alkalimetallihydroksidin tai -karbonaatin avulla. Terapeuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja antavia happoja ovat esim. epäorgaaniset hapot, kuten halogeenivetyhappo, esim. kloorivety- tai bromivetyhappo, tai rikki-, fosfori-, typpi-tai perkloorihappo; tai orgaaniset hapot, kuten alifaattiset tai aromaattiset karboksyyli- tai sulfonihapot, esim. muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, meripihkahappo, glykolihappo, maitohappo, omenahappo, viinihappo, sitruunahappo, maleiinihappo, fu-maarihappo, hydroksimaleiinihappo, palo-rypälehappo, fenyylietik-kahappo, bentsoehappo, 4-aminobentsoehappo, antraniilihappo, 4-hydroksibentsoehappo, salisyylihappo, 4-aminosalisyylihappo, embo-nihappo, nikotiinihappo, metaanisulfonihappo, etaanisulfonihappo, hydroksisulfonihappo, etyleenisulfonihappo, halogeenibentseenisul-fonihappo, tolueenisulfonihappo, naftaliinisulfonihappo, sulfanii-lihappo tai sykloheksyylisulfamiinihappo; tai askorbiinihappo. Näitä tai muita suoloja, esim. pikraatteja, voidaan myös käyttää vapaiden emäksien puhdistuksessa. Emäkset muutetaan niiden suoloiksi, suolat erotetaan ja emäkset vapautetaan suoloista.Finally, the compounds of the invention may be obtained in the form of free bases or as salts. The free base obtained can be converted into the corresponding acid addition salt, preferably with acids which give therapeutically useful acid addition salts or with the aid of anion exchangers. The resulting salts can be converted into the corresponding free bases, e.g. by means of a stronger base such as a metal hydroxide or ammonium hydroxide, a basic salt or a cation exchanger, e.g. an alkali metal hydroxide or carbonate. Therapeutically useful acid addition salt-producing acids include, for example, inorganic acids such as hydrohalic acid, e.g. hydrochloric or hydrobromic acid, or sulfuric, phosphoric, nitric or perchloric acid; or organic acids such as aliphatic or aromatic carboxylic or sulfonic acids, e.g. formic acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid-rye acid, tartaric acid, citric acid, maleic acid, maleic acid, fu , 4-aminobenzoic acid, anthranilic acid, 4-hydroxybenzoic, salicylic, 4-aminosalicylic acid, EMBO acid, nicotinic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, hydroksisulfonihappo, ethylene, halogeenibentseenisul-sulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, sulphanilic acid, or cyclohexylsulfamic acid; or ascorbic acid. These or other salts, e.g. picrates, can also be used in the purification of free bases. The bases are converted into their salts, the salts are separated and the bases are liberated from the salts.

10 6637310 66373

Uusien yhdisteiden vapaan muodon ja suolamuodon välisen läheisen suhteen johdosta on edellisessä ja seuraavassa vapailla yhdisteillä ja suoloilla siis mahdollisesti myös ymmärrettävä vastaavia suoloja vast, vapaita yhdisteitä.Thus, due to the close relationship between the free form and the salt form of the new compounds, the free compounds and salts in the above and the following may also be understood to mean the corresponding salts or free compounds.

Lähtöaineet ovat tunnettuja tai, jos ne ovat uusia, ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esim. kuten esimerkeissä selitetään.The starting materials are known or, if they are new, can be prepared by methods known per se, e.g. as explained in the examples.

Kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan helposti valmistaa pelkistämällä vastaava 1,4-bentsodioksan-2-yyli-alkaanihappo vastaavaksi alkoholiksi ja muuttamalla hydroksiryhmä reagoivaksi esteröidyksi hydroksiryhmäksi. Pelkistys suoritetaan litiumalu-miinihydridin tai natrium-2-metoksietoksi-alumiinihydridin avulla ja esteröityminen suoritetaan yllämainitun vahvan hapon tai sen johdannaisten, esim. tionyyli-, fosfori- tai bentsosulfonyylihalo-genidin avulla, orgaanisessa liuottimessa, esim. bentseenissä, mieluimmin korotetussa lämpötilassa.Compounds of formula III can be readily prepared by reducing the corresponding 1,4-benzodioxan-2-ylalkanoic acid to the corresponding alcohol and converting the hydroxy group to a reactive esterified hydroxy group. The reduction is carried out with lithium aluminum hydride or sodium 2-methoxyethoxyaluminum hydride and the esterification is carried out with the abovementioned strong acid or its derivatives, e.g. thionyl, phosphorus or benzosulphonyl halide, in an organic solvent, e.g. benzene, preferably at a temperature.

Kaavan IV mukaisten yhdisteiden valmistuksessa lähdetään vastaavista 1-bentsyyli-piperidoneista ja muutetaan ne niiden diamino-alkaanien tai bentseenien O-alkyylioksiimeiksi tai Schiffin emäksiksi. Nämä pelkistetään katalyyttisesti aktivoidulla tai synty-mistilassa olevalla vedyllä mono- tai diamiineiksi. Pelkistykseen käytetään esimerkiksi vetyä koboltti-, palladium-, platina- tai rodiumkatalyytin, esim. kobolttisulfidin tai tris-(trifenyyli-fosfiini)-rodiumkloridin (joka ei ole rikillä myrkytetty) läsnäollessa, tai elektrolyyttisesti valmistettua vetyä, tai yksinkertaista tai kompleksisia kevytmetallihydridejä, esim. diboraania tai alaania, alkalimetalliboorihydridejä, -alumiinihydridejä tai -alkoksihydridejä, esim. litiumalumiinihydridiä ja/tai natrium-trimetoksiboorihydridiä. Saadut amiinit muutetaan lisäksi hiili-happo johdannaisen Z2CX', esim. ammoniumsyanaatin tai metallisya-naatin tai -tiosyanaatin, alempialkyyli-isokarbamidin tai -iso-tiokarbamidin, halogeenisyaanin tai syaaniamidin, rikkihiilen tai karbonyylisulfidin, hiilihappohalogenidin tai 1,1-karbonyyli-di-imidatsolin avulla sillä edellytyksellä, että ainakin toinen tähteistä Z^ ja Z2 sisältää typpeä. Lopuksi lohkaistaan bentsyy-liryhmä hydrolyyttisesti mieluimmin palladium-katalyytin avulla.The compounds of formula IV are prepared starting from the corresponding 1-benzylpiperidones and converting them into O-alkyloximes or Schiff bases of their diaminoalkanes or benzenes. These are reduced to mono- or diamines with catalytically activated or nascent hydrogen. For the reduction, for example, hydrogen is used in the presence of a cobalt, palladium, platinum or rhodium catalyst, e.g. cobalt sulphide or tris- (triphenylphosphine) rhodium chloride (which is not poisoned with sulfur), or electrolytically prepared hydrogen, or simple or complex light metal hydrides. diborane or alanine, alkali metal borohydrides, aluminum hydrides or alkoxyhydrides, e.g. lithium aluminum hydride and / or sodium trimethoxyborohydride. The amines obtained are further converted into a carbonic acid derivative Z2CX ', e.g. ammonium cyanate or metal cyanate or thiocyanate, lower alkyl isourea or isoisothiourea, halogen cyano or cyanamide, sulfuric carbon or carbonyl sulphide, carbonic acid halide or 1,1-carbonic halide or provided that at least one of the residues Z1 and Z2 contains nitrogen. Finally, the benzyl group is hydrolytically cleaved, preferably with a palladium catalyst.

11 6637311 66373

Kaavan V mukaiset yhdisteet valmistetaan analogisella tavalla. Ensin 3- tai 4-piperidoni reagoi kaavan III mukaisen reaktioalttiin esterin kanssa. Reaktioalttiissa esterissä hyd-roksiryhmä on esteröity esim. vahvan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon, etenkin halogeenivetyhapon, esim. kloorivetyhapon, bromivetyhapon tai jodivetyhapon, rikkihapon tai aromaattisen sulfonihapon, kuten p-tolueenisulfonihapon tai m-bromibentseeni-sulfonihapon kanssa. Saadut yhdisteet muutetaan niiden diamino-alkaanien tai bentseenien O-alkyylioksiimeiksi tai Schiffin emäksiksi. Nämä pelkistetään katalyyttisesti aktivoidun tai syntymis-tilassa olevan vedyn avulla mono- tai diamiineiksi. Pelkistys suoritetaan samalla tavalla kuin kaavan IV mukaisen lähtöaineen valmistuksen yhteydessä on selitetty. Kaavan V mukaiset yhdisteet voidaan myös saada kondensoimalla edellä mainittu kaavan III mukainen esteri vastaavien 3- tai 4-bentsyyliamino-piperidiinien avulla ja lohkaisemalla bentsyyliryhmä.The compounds of formula V are prepared in an analogous manner. First, 3- or 4-piperidone reacts with the reactive ester of formula III. In the reactive ester, the hydroxy group is esterified with, for example, a strong inorganic or organic acid, especially a hydrohalic acid, e.g. hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydroiodic acid, sulfuric acid or an aromatic sulfonic acid such as p-toluenesulfonic acid or m-bromobenzene. The resulting compounds are converted to the O-alkyloximes or Schiff bases of their diaminoalkanes or benzenes. These are reduced to mono- or diamines by catalytically activated or in the hydrogen state. The reduction is carried out in the same manner as described for the preparation of the starting material of formula IV. Compounds of formula V may also be obtained by condensing the above ester of formula III with the corresponding 3- or 4-benzylaminopiperidines and cleaving the benzyl group.

Kaavan VII mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa mainituista 1,4-bentsidioksan-2-yyli-alkaanihapoista. Nämä hapot muutetaan aluksi niiden imidatsolin halogenideiksi, seka-anhydrideiksi tai amideiksi ja annetaan sitten reagoida vastaavien piperidiinien kanssa.Compounds of formula VII may be prepared from said 1,4-benzidioxan-2-yl-alkanoic acids. These acids are first converted to their imidazole halides, mixed anhydrides or amides and then reacted with the corresponding piperidines.

Kaavan VIII mukaiset tyydyttämättömät yhdisteet ovat mieluimmin enamiini, jotka valmistetaan vastaavista aldehydeistä ja jo mainituista piperidiineistä. Aldehydit voidaan saada yllämainittujen happokloridien pelkistymisen avulla Rosenmund'in mukaan tai pelkistämällä vastaavat nitriilit di-isobutyylialumiinihydridin avulla.The unsaturated compounds of the formula VIII are preferably enamine, which are prepared from the corresponding aldehydes and the piperidines already mentioned. Aldehydes can be obtained by reduction of the above acid chlorides according to Rosenmund or by reduction of the corresponding nitriles with diisobutylaluminum hydride.

Lopuksi kaavan IX mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa mainittujen piperidiinien Mannich-reaktion avulla vastaavien aldehydien ja/tai ketonien kanssa, saatujen piperidino-alkanonien bromauksel-la, α-bromiketonin kondensaatiolla monoasetyyli-pyrokatekiinin kanssa, pelkistämällä kondensaatiolla saatu ketoni natriumboori-hydridin avulla vastaavaksi alkoholiksi ja muuttamalla sen hyd-roksiryhmä reagoivaksi kuten edellä on mainittu.Finally, the compounds of formula IX can be prepared by the Mannich reaction of said piperidines with the corresponding aldehydes and / or ketones, by bromination of the resulting piperidinoalkanones, by condensation of α-bromoketone with monoacetylpyrocatechol, by reduction of the ketone obtained by condensation with sodium borohydride its hydroxy group to react as mentioned above.

Kaavojen I - IX mukaiset lähtöaineet ja lopputuotteet, jotka ovat isomeeriseoksia, voidaan erottaa yksittäisiksi isomeereiksi sinänsä tunnetulla tavalla, esim. jakotislauksen, kiteyttämisen ja/tai kromatografiän avulla. Raseemisia tuotteita voidaan erottaa optisiksi antipodeiksi, esim. erottamalla niiden diastereo-meeriset suolat, esim. d- tai £-tartraatin jakokiteyttämisen avulla.The starting materials and final products of the formulas I to IX, which are mixtures of isomers, can be separated into the individual isomers in a manner known per se, e.g. by fractional distillation, crystallization and / or chromatography. Racemic products can be separated into optical antipodes, e.g., by resolution of their diastereomeric salts, e.g., by fractional crystallization of d- or ε-tartrate.

>'*·* "· ‘ 12 66373> '* · * "·‘ 12 66373

Edellä mainitut reaktiot suoritetaan sinänsä tunnetuilla tavoilla laimennusaineiden, mieluimmin sellaisten, jotka ovat inerttisiä reagoivia aineita kohtaan ja ovat niitä liuottavia, katalyyttien, kondensaatio- tai neutraloimisaineiden läsnäollessa tai ilman niitä ja/tai inerttisessä ilmakehässä, jäähdyttämällä, huoneen lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa, mieluimmin käytetyn liuotusaineen kiehumispisteessä, normaalissa tai korotetussa paineessa.The above reactions are carried out in a manner known per se in the presence or absence of diluents, preferably those which are inert to and soluble in reactants, catalysts, condensation or neutralizing agents and / or in an inert atmosphere, by cooling, at room temperature or at elevated temperature, preferably at boiling point, at normal or elevated pressure.

Keksintö koskee myös tämän menetelmän modifikaatioita, joiden mukaan menetelmän jossakin vaiheessa saatu välituote käytetään lähtöaineena ja jäljellä olevat menetelmävaiheet suoritetaan loppuun, tai menetelmä keskeytetään jossakin vaiheessa, tai joiden mukaan reaktio-oloissa muodostuu alkuaine, tai joissa käytetään lähtöainetta suolan tai optisesti puhtaan antipodin muodossa.The invention also relates to modifications of this process according to which the intermediate obtained at some stage of the process is used as starting material and the remaining process steps are completed, or the process is stopped at some stage, or according to which the element is formed under reaction conditions, or using a starting material in salt or optically pure antipode.

Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään etupäässä sellaisia lähtöaineita, jotka johtavat aluksi erityisen arvokkaiksi kuvailtuihin yhdisteisiin, erityisesti kaavan II mukaisiin.In the process according to the invention, the starting materials used are those which lead to the compounds initially described as being particularly valuable, in particular those of the formula II.

Tämän keksinnön mukaisia farmakologisesti käyttökelpoisia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisten aineiden valmistamiseksi, jotka sisältävät vaikuttavan määrän aktiivisubstanssia yhdessä tai seoksessa kantaja-aineiden kanssa, jotka sopivat enteraaliseen tai parenteraaliseen luovutukseen. Mieluimmin käytetään tabletteja tai gelatiinikapseleita, jotka sisältävät vaikuttavan aineen yhdessä laimennusaineen kanssa, esim. laktoosin, dekstroosin, ruokosokerin, mannitolin, sorbitolin , selluloosan ja/tai glysiinin ja voiteluaineiden, esim. piimään, talkin, stea-riinihapon tai sen suolan, kuten magnesium- tai kalsiumstearaa-tin, ja/tai polyetyleeniglykolin kanssa. Tabletit sisältävät myös sideaineita, esim. magnesiumalumiinisilikaattia, tärkkelyspas-taa, gelatiinia, traganttia, metyyliselluloosaa, natriumkarboksi-metyyliselluloosaa ja/tai polyvinyylipyrrolidonia ja haluttaessa hajotusaineita, esim. tärkkelystä, agaria, algiinihappoa tai sen suolaa, kuten natriumalginaattia, sideaineiden entsyymejä ja/tai poreilusekoituksia, tai absorptioaineita, väriaineita, makuaineita ja makeutusaineita. Injisoitavat aineet ovat mieluimmin isotonisia vesipitoisia liuoksia tai suspensioita, ja peräpuikot etupäässä rasvaemulsioita tai suspensioita. Farmako- 13 66373 logiset yhdisteet voidaan steriloida ja/tai ne voivat sisältää apuaineita, esim. säilytys-, stabiloimis-, kostutus- ja/tai emul-goimisaineita, liukoisuusvälittäjää, suolaa osmoottisen paineen säätämiseksi ja/tai puskuria. Nämä farmaseuttiset aineet, jotka haluttaessa voivat sisältää muitakin farmakologisesti arvokkaita aineita, valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaista sekoitus-, granuloimis- tai raemenetelmää käyttäen ja sisältävät noin 0,1-75 %, mieluimmin noin 1% - 50% aktiiviainetta.The pharmacologically useful compounds of this invention can be used to prepare pharmaceutical agents containing an effective amount of the active substance, alone or in admixture with carriers, suitable for enteral or parenteral administration. Preferably tablets or gelatine capsules are used which contain the active ingredient together with a diluent, e.g. lactose, dextrose, cane sugar, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine and lubricants, e.g. milk, talc, stearic acid or a salt thereof, such as magnesium. or calcium stearate, and / or polyethylene glycol. The tablets also contain binders, e.g. magnesium aluminosilicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidone and, if desired, effervescents and disintegrants, e.g. starch, agar, alginic acid or , or absorbents, colorants, flavors and sweeteners. Injectables are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, and suppositories are primarily fat emulsions or suspensions. The pharmacologically active compounds may be sterilized and / or may contain adjuvants, e.g. preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubility mediators, salts for regulating the osmotic pressure and / or a buffer. These pharmaceutical substances, which may, if desired, contain other pharmacologically valuable substances, are prepared in a manner known per se, e.g. using a conventional mixing, granulating or granulating method, and contain from about 0.1 to 75%, preferably from about 1% to 50%, of active ingredient.

Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on keksinnön kuvaileminen. Lämpötilat ilmoitetaan Celsius-asteissa, ja osien määrät koskevat paino-osia. Ellei muuta määritetä suoritetaan liuotusaineiden haihdutus alennetussa paineessa esim. noin 15 ja 100 mrnHg: n välillä.The following examples are intended to illustrate the invention. Temperatures are expressed in degrees Celsius, and parts are by weight. Unless otherwise specified, the evaporation of the solvents is carried out under reduced pressure, e.g. between about 15 and 100 mrnHg.

Esimerkki 1: 4,9 g 2-(2-tosyylioksietyyli)-1,4-dioksaania, 2,54 g 1 — (4 — piperidyyli)-2-imidatsolidinonia, 5 g vedetöntä natriumkarbonaattia ja 100 ml 4-metyyli-2-pentanonia sisältävä sekoitus keitetään hämmentäen palautusjäähdyttäen 3 päivää. Reaktioliuos suodatetaan, haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen isopropanolista. Saadaan 1-(1-(2-(1,4-bensodioksan-2-yyli)-etyyli)-4-piperidyyli)- 2-imidatsolidinonia, jonka kaava on • ö * {Yxi i/NrN-(cV2Example 1: 4.9 g of 2- (2-tosyloxyethyl) -1,4-dioxane, 2.54 g of 1- (4-piperidyl) -2-imidazolidinone, 5 g of anhydrous sodium carbonate and 100 ml of 4-methyl-2- the mixture containing the pentanone is boiled under stirring at reflux for 3 days. The reaction solution is filtered, evaporated and the residue is recrystallized from isopropanol. There is obtained 1- (1- (2- (1,4-benzodioxan-2-yl) -ethyl) -4-piperidyl) -2-imidazolidinone of the formula • δ * {Yxi i / NrN- (cV2

% /\/“^CH2^2~ ^\/* I I% / \ / “^ CH2 ^ 2 ~ ^ \ / * I I

* ° ’ CO-NH, ja joka sulaa 125°:ssa.* ° ’CO-NH, and which melts at 125 °.

Tuote suspendoidaan 10 ml:aan kuumaa isopropanolia, suspensio neutraloidaan 5-normaalisen bromivetyhapon avulla isopropa-nolissa ja saostuma kiteytetään uudelleen isopropanolista. Saadaan vastaava hydrobromidi, joka 220-221°:ssa hajoten sulaa.The product is suspended in 10 ml of hot isopropanol, the suspension is neutralized with 5N hydrobromic acid in isopropanol and the precipitate is recrystallized from isopropanol. The corresponding hydrobromide is obtained, which melts at 220-221 ° with decomposition.

Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: 6,7 g:sta allyyli-syanidia 30 ml:ssa petrolieetteriä koostuvaan liuokseen lisätään hämmentäen -15°:ssa liuos, jossa on 16 g bromia 10 ml:ssa petroli-eetteriä. Liuotusaineen haihdutuksen jälkeen saadaan öljymäinen 14 66373 3.4- dibromi-butyronitriili kvantitatiivisin saannoin.The starting material is prepared as follows: To a solution of 6.7 g of allyl cyanide in 30 ml of petroleum ether is added, with stirring at -15 °, a solution of 16 g of bromine in 10 ml of petroleum ether. After evaporation of the solvent, oily 14 66373 3,4-dibromo-butyronitrile is obtained in quantitative yields.

Viidessä samanlaisessa osassa syötetään tiputtamalla yhteensä 227 g viimeksimainittua yhdistettä hämmennettyyn seokseen, jossa on 85 g pyrokatekiinia ja 50 g vedetöntä kaliumkarbonaattia 100 ml:ssa asetonia, palautusjäähdyttäen. Ensimmäisen annostuksen jälkeen lisätään vielä 50 g kaliumkarbonaattia ja sitten syötetään hitaasti nitriilin toinen osa siihen. Tämä toistetaan kolme kertaa, jolloin kuitenkin jokaisessa käytetään 40 g kalium-karbonaattia ja yhtä osaa nitriiliä. Reaktioseos laimennetaan tällöin asetonilla hämmennyksen helpottamiseksi. Sen jälkeen seoksen annetaan kiehua 20 tuntia palautusjäähdyttäen ja suodatetaan se. Suodos haihdutetaan, jäännös tislataan ja otetaan talteen 105°:ssa ja 0,15 mmHg:ssa kiehuva fraktio. Saadaan 1,4-bensodiok-san-2-yyli-asetonitriiliä.In five similar portions, a total of 227 g of the latter compound is added dropwise to a stirred mixture of 85 g of pyrocatechol and 50 g of anhydrous potassium carbonate in 100 ml of acetone under reflux. After the first addition, a further 50 g of potassium carbonate are added and then a second portion of the nitrile is slowly fed into it. This is repeated three times, however, each using 40 g of potassium carbonate and one part of nitrile. The reaction mixture is then diluted with acetone to facilitate stirring. The mixture is then allowed to reflux for 20 hours and filtered. The filtrate is evaporated, the residue is distilled and the fraction boiling at 105 ° and 0.15 mmHg is collected. 1,4-Benzodioxan-2-yl-acetonitrile is obtained.

Seos, jossa on 111 g viimeksimainittua yhdistettä, 63,5 ml rikkihappoa, 160 ml etikkahappoa ja 160 ml vettä kiehutetaan 48 tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktioseos kaadetaan jäälle, saatu kiinteä aine erotetaan ja kiteytetään uudelleen benseeni-petroli-eetteristä. Saadaan 1,4-bensodioksan-2-yyli-etikkahappoa, joka sulaa 100°:ssa.A mixture of 111 g of the latter compound, 63.5 ml of sulfuric acid, 160 ml of acetic acid and 160 ml of water is refluxed for 48 hours. The reaction mixture is poured onto ice, the solid obtained is separated and recrystallized from benzene-petroleum ether. 1,4-Benzodioxan-2-yl-acetic acid is obtained, melting at 100 °.

Annetaan 16,5 ml 70%:sta natrium-bis(2-metoksi-etoksi)-alu-miinihydridin benseeniliuosta kiehua typpi-ilmakehässä palautus-jäähdyttäen ja siihen lisätään tiputtaen liuos, jossa on 5,8 g 1.4- bensodioksan-2-yyli-etikkahappoa 100 mltssa benseenia. Päättyneen annostuksen jälkeen kiehutetaan seosta 4 tuntia palautus-jäähdyttäen, jäähdytetään ja kaadetaan hitaasti 20 ml:aan 25%:sta rikkihappoa. Seos suodatetaan ja liuotusaine haihdutetaan. Jäännös absorboidaan metyleenikloridiin, liuos pestään kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan öljymäinen 2-(2-hydroksietyyli)-1,4-bensodiok-saani.16.5 ml of a 70% benzene solution of sodium bis (2-methoxy-ethoxy) -aluminum hydride are allowed to reflux under nitrogen and a solution of 5.8 g of 1,4-benzodioxan-2-yl is added dropwise. -acetic acid in 100 ml of benzene. After complete dosing, the mixture is refluxed for 4 hours, cooled and slowly poured into 20 ml of 25% sulfuric acid. The mixture is filtered and the solvent is evaporated. The residue is taken up in methylene chloride, the solution is washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried and evaporated. An oily 2- (2-hydroxyethyl) -1,4-benzodioxane is obtained.

Liuos, jossa on 3,6 g viimeksimainittua yhdistettä, 5,7 g p-tolueenisulfonyylikloridia ja 20 ml kuivaa pyridiiniä jäähdytetään 2 tuntia jäähauteessa hämmentäen. Seokseen lisätään sitten jäätä, saatu kiinteä aine suodatetaan ja kiteytetään uudelleen etikkahappoetyyliesteri-petrolieetteristä. Saadaan 2 —(2 — tosyylioksietyyli)-1,4-bensodioksaania, joka sulaa 82-83°:ssa.A solution of 3.6 g of the latter compound, 5.7 g of p-toluenesulfonyl chloride and 20 ml of dry pyridine is cooled for 2 hours in an ice bath with stirring. Ice is then added to the mixture, the solid obtained is filtered and recrystallized from ethyl acetate-petroleum ether. 2- (2-Tosyloxyethyl) -1,4-benzodioxane is obtained, melting at 82-83 °.

Liuokseen, jossa on 1,6 g 4-aminopyridiiniä 7 ml:ssa dimetyyli- 15 66373 formamidia lisätään hämmentäen 40°:ssa 2 g 2-kloorietyyli-isosyanaattia. Seokseen lisätään 2:den tunnin jälkeen 28 ml vettä ja hämmentämistä jatketaan 2 tuntia. Saatu saostuma suodatetaan, pestään vedellä, kuivatetaan ja kiteytetään uudelleen vesipitoisesta etanolista. Saadaan 1-(4-pyridyyli)-3-(2-kloori-etyyli)-karbamidia, joka sulaa 120-122°:ssa.To a solution of 1.6 g of 4-aminopyridine in 7 ml of dimethylformamide is added, with stirring at 40 °, 2 g of 2-chloroethyl isocyanate. After 2 hours, 28 ml of water are added to the mixture and stirring is continued for 2 hours. The resulting precipitate is filtered, washed with water, dried and recrystallized from aqueous ethanol. 1- (4-pyridyl) -3- (2-chloroethyl) urea is obtained, melting at 120-122 °.

Suspensioon, jossa on 2,66 g viimeksimainittua yhdistettä 4 ml:ssa kiehuvaa metanolia, lisätään hämmentäen 2,68 g 30,8%: sta liuosta, jossa on natriummetylaattia metanolissa ja seosta hämmennetään 1 tunti palautusjäähdyttäen. Se suodatetaan kuumana, pestään kuumalla metanolilla, suodosta haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen 90%:sesta vesipitoisesta etanolista. Saadaan 1-(4-pyridyyli)-2-imidatsolidinonia, joka sulaa 204-207°: ssa.To a suspension of 2.66 g of the latter compound in 4 ml of boiling methanol is added, with stirring, 2.68 g of a 30.8% solution of sodium methylate in methanol, and the mixture is stirred at reflux for 1 hour. It is filtered hot, washed with hot methanol, the filtrate is evaporated and the residue is recrystallized from 90% aqueous ethanol. 1- (4-pyridyl) -2-imidazolidinone is obtained, melting at 204-207 °.

Liuos, jossa on 5 g viimeksimainittua yhdistettä 45 ml:ssa vettä hydrataan 0,8 g:n avulla 10%:sta rutenium-hiili-katalyyt-tiä 120°:ssa ja 120 ilmakehän paineessa kunnes vedyn vastaanotto päättyy. Reaktioseos suodatetaan, suodos haihdutetaan, jäännös liuotetaan kloroformiin, liuos kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudelleen metyleenikloridi-petrolieetteristä. Saadaan 1-(4-piperidyyli)-2-imidatsolidinonia, joka sulaa 155-157°:ssa. Esimerkki 2:A solution of 5 g of the latter compound in 45 ml of water is hydrogenated with 0.8 g of 10% ruthenium-carbon catalyst at 120 ° and 120 atmospheres until hydrogen uptake ceases. The reaction mixture is filtered, the filtrate is evaporated, the residue is dissolved in chloroform, the solution is dried and evaporated. The residue is recrystallized from methylene chloride-petroleum ether. 1- (4-Piperidyl) -2-imidazolidinone is obtained, melting at 155-157 °. Example 2:

Liuos, jossa on 4 g 1-(l-(2-(£-1,4-bensodioksan-2-yyli)-ase-tyyli) -4-piperidyyli)-2-imidatsolidinonia 50 ml:ssa tetrahydro-furaania, lisätään 25°:ssa suspensioon, jossa on 1 g litiumalu-miniumhydridiä 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, hämmentäen ja jäähdyttäen. Reaktioseosta hämmennetään huoneen lämpötilassa yli yön ja siihen lisätään 10 ml etikkahappoetyyliesteriä, 1 ml vettä, 2 ml 15%:sta natriumhydroksidin vesiliuosta ja 3 ml vettä. Seos suodatetaan, suodos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 25 ml:aan kuumaa isopropanolia. Liuokseen lisätään 1,35 g fumaarihappoa 25 ml:ssa kuumaa isopropanolia ja jäähdytyksen jälkeen erotetaan saostuma. Saadaan £-1-(l-(2-(1,4-bensodioksan-2-yyli)-etyyli)-piperidyyli)-2-imidatsolidinoni-fumaraatti, joka sulaa 210-213°:ssa (ot)D = -30° (metanoli) .A solution of 4 g of 1- (1- (2- (E-1,4-benzodioxan-2-yl) -acetyl) -4-piperidyl) -2-imidazolidinone in 50 ml of tetrahydrofuran is added. At 25 ° to a suspension of 1 g of lithium aluminum hydride in 100 ml of tetrahydrofuran, with stirring and cooling. The reaction mixture is stirred at room temperature overnight and 10 ml of ethyl acetate, 1 ml of water, 2 ml of 15% aqueous sodium hydroxide solution and 3 ml of water are added. The mixture is filtered, the filtrate is evaporated and the residue is dissolved in 25 ml of hot isopropanol. To the solution is added 1.35 g of fumaric acid in 25 ml of hot isopropanol and, after cooling, the precipitate is separated. E 1 - (1- (2- (1,4-benzodioxan-2-yl) ethyl) piperidyl) -2-imidazolidinone fumarate is obtained, melting at 210-213 ° (ot) D = -30 ° (methanol).

Samalla tavalla saadaan myös oikealle kiertävä suola, joka sulaa 210-213°:ssa.(a)D= +30,8° (metanoli).In the same way, a dextrorotatory salt is obtained, melting at 210-213 ° (a) D = + 30.8 ° (methanol).

Lähtöaineet valmistetaan seuraavalla tavalla: Liuotetaan ie 66373 19,4 g 1,4-bensodioksan-2-yyli-etikkahappoa ja 12,1 g d-a-metyy-li-bensvyliamiini 100 ml:aan kuumaa isopropanolia. Liuos annetaan seistä yli yön, suodatetaan saatu suola ja kiteytetään iso-propanolista viisi kertaa uudelleen. Kokeet osoittavat, että tämä riittää mainitun hapon optiseen separointiin. Happo vapautetaan laimennetulla kloorivetyhapolla, seos uutetaan dietyylieet-terillä ja uute haihdutetaan. Saadaan d-1,4-bensodioksan-2-yyli-etikkahappo.(a)D = +49° (etanoli).The starting materials are prepared as follows: 66.43 g of 1,4-benzodioxan-2-ylacetic acid and 12.1 g of d-α-methylbenzylamine are dissolved in 100 ml of hot isopropanol. The solution is allowed to stand overnight, the salt obtained is filtered off and recrystallized from iso-propanol five times. Experiments show that this is sufficient for the optical separation of said acid. The acid is liberated with dilute hydrochloric acid, the mixture is extracted with diethyl ether and the extract is evaporated. D-1,4-Benzodioxan-2-yl-acetic acid is obtained (a) D = + 49 ° (ethanol).

Analogisella tavalla saadaan toinen happoantipodi käyttämällä Jt-a-metyylibentsyyliamiinia. (a)D = -49° (etanoli) .In an analogous manner, a second acid anipod is obtained using N, N-methylbenzylamine. (a) D = -49 ° (ethanol).

Liuos, jossa on 3,4 g mainittua £-happoa 60 mlrssa tetrahyd-rofuraania hämmennetään yksi tunti 3,4 g:n kanssa karbonyylidi-imidatsolia. Sen jälkeen siihen lisätään suspensio, jossa on 3,05 g 1- (4-piperidyyli)-2-imidatsolidinonia 20 mlrssa tetrahydrofuraa-nia ja seosta hämmennetään yli yön. Se haihdutetaan, jäännös liuotetaan etikkahappoetyyliesteriin, liuos pestään normaalilla kloorivetyhapolla ja 5 %:sella natriumhydroksidin vesiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 1 - (1- (2- (£-1,4-bensodioksan) - 2- yyli)-asetyyli)-4-piperidyyli)-2-imidatsolidinoni.A solution of 3.4 g of said E-acid in 60 ml of tetrahydrofuran is stirred for one hour with 3.4 g of carbonyldiimidazole. A suspension of 3.05 g of 1- (4-piperidyl) -2-imidazolidinone in 20 ml of tetrahydrofuran is then added and the mixture is stirred overnight. It is evaporated, the residue is dissolved in ethyl acetate, the solution is washed with normal hydrochloric acid and 5% aqueous sodium hydroxide solution, dried and evaporated. 1- (1- (2- (E-1,4-benzodioxan) -2-yl) acetyl) -4-piperidyl) -2-imidazolidinone is obtained.

Esimerkki 3:Example 3:

Seos, jossa on 3,34 g 2-(2-tosyylioksietyyli)-1,4-bensodiok-saania, 1,83 g 1-(4-piperidyyli)-2-heksahydropyrimidinonia, 4 g natriumkarbonaattia ja 80 ml 4-metyyli-2-pentanonia kiehutetaan 3 päivää palautusjäähdyttäen. Kuuma reaktioliuos suodatetaan, suodos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan veteen. Suspensio tehdään emäksiseksi ammoniumhydroksidilla, uutetaan kloroformilla, uute kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan kuumaan etanoliin, liuos hapotetaan 4,5-normaalisella kloorivetyhapolla etanolissa, jäähdytetään ja suodatetaan. Saadaan 1-(1-(2-(1,4-bensodioksan-2-yyli)-etyyli)-4-piperidyyli)-2-heksahydropyrimidi-noni-hydrokloridia, joka sulaa 253-255°:ssa.A mixture of 3.34 g of 2- (2-tosyloxyethyl) -1,4-benzodioxane, 1.83 g of 1- (4-piperidyl) -2-hexahydropyrimidinone, 4 g of sodium carbonate and 80 ml of 4-methyl 2-Pentanone is refluxed for 3 days. The hot reaction solution is filtered, the filtrate is evaporated and the residue is dissolved in water. The suspension is basified with ammonium hydroxide, extracted with chloroform, the extract is dried and evaporated. The residue is dissolved in hot ethanol, the solution is acidified with 4,5N hydrochloric acid in ethanol, cooled and filtered. 1- (1- (2- (1,4-benzodioxan-2-yl) ethyl) -4-piperidyl) -2-hexahydropyrimidinone hydrochloride is obtained, melting at 253-255 °.

Analogisella tavalla saadaan myös 1-(l-(2-(1,4-bensodioksan-2-yyli)-etyyli)-4-piperidyyli)-2-bensimidatsolidinoni-hydrokloridi. Se sulaa 185-189°:ssa.In an analogous manner, 1- (1- (2- (1,4-benzodioxan-2-yl) ethyl) -4-piperidyl) -2-benzimidazolidinone hydrochloride is also obtained. It melts at 185-189 °.

Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: Liuokseen, jossa on 62,5 ml 1,3-diaminopropaania 100 mlrssa etanolia lisätään hämmentäen ja jäähdyttäen jäällä 30 g 1-bensyyli-4-piperidonia tiputtaen. Seos hydrataan 2 g:n avulla esipelkistettyä platina-oksidia 50°:ssa ja 2,7 ilmakehän paineessa 9 tuntia. Kun teoreet- 17 66373 tinen vetymäärä on sitoutunut suodatetaan katalyytti pois, suo-dos haihdutetaan ja jäännös tislataan. 145-160°:ssa ja 0,2 mmHg:n paineessa kiehuva fraktio otetaan talteen. Saadaan 4-(3-amino-propyyliamino)-1-bentsyyli-piperidiiniä.The starting material is prepared as follows: To a solution of 62.5 ml of 1,3-diaminopropane in 100 ml of ethanol is added, with stirring and ice-cooling, 30 g of 1-benzyl-4-piperidone dropwise. The mixture is hydrogenated with 2 g of pre-reduced platinum oxide at 50 ° and 2.7 atmospheres for 9 hours. After the theoretical amount of hydrogen has bound, the catalyst is filtered off, the filtrate is evaporated and the residue is distilled. The fraction boiling at 145-160 ° and 0.2 mmHg is collected. 4- (3-Amino-propylamino) -1-benzyl-piperidine is obtained.

Liuokseen, jossa on 24,1 g viimeksimainittua yhdistettä 100 ml:ssa tetrahydrofuraanissa lisätään tiputtamalla samalla hämmentäen ja jäähdyttäen jään avulla 18,3 g 1,1-karbonvylidi-imidatsolia 250 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseos hämmennetään huoneenlämpötilassa 18 tuntia, haihdutetaan, jäännös suspen-doidaan veteen, suodatetaan ja kiteytetään uudelleen etanolista.To a solution of 24.1 g of the latter compound in 100 ml of tetrahydrofuran is added dropwise, with stirring and ice-cooling, 18.3 g of 1,1-carbonyldiimidazole in 250 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture is stirred at room temperature for 18 hours, evaporated, the residue is suspended in water, filtered and recrystallized from ethanol.

1-(1-bensyyli-4-piperidyyli)-2-heksahydropyrimidinonia, joka sulaa 178-180°:ssa.1- (1-benzyl-4-piperidyl) -2-hexahydropyrimidinone, melting at 178-180 °.

Liuos, jossa on 8 g viimeksimainittua yhdistettä 100 ml:ssa etanoli-etikkahappoa (1:1) hydrataan 1,5 g:n avulla 10%:sta palladium-hiili-katalyyttiä 4 tuntia 50°:ssa ja 2,7 ilmakehän paineessa. Reaktioseos suodatetaan suodatineleroentin avulla, liuotusaine haihdutetaan ja jäännös sekoitetaan veteen. Seos tehdään voimakkaasti alkaliseksi 50%:sen vesipitoisen natrium-hydroksidin avulla, uutetaan kloroformilla, kuivataan uute, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 1-(4-piperidyyli)-2-heksahydropyrimidinonia, joka sulaa 206-210°:ssa.A solution of 8 g of the latter compound in 100 ml of ethanol-acetic acid (1: 1) is hydrogenated with 1.5 g of 10% palladium-on-carbon catalyst for 4 hours at 50 ° and 2.7 atmospheres. The reaction mixture is filtered through a filter element, the solvent is evaporated off and the residue is taken up in water. The mixture is made strongly alkaline with 50% aqueous sodium hydroxide, extracted with chloroform, the extract dried, filtered and evaporated. The residue is recrystallized from ethanol. 1- (4-Piperidyl) -2-hexahydropyrimidinone is obtained, melting at 206-210 °.

1-(4-piperidyyli)-2-bensimidatsolidinoni on esitetty US-pa-tentissa 31929,801.1- (4-piperidyl) -2-benzimidazolidinone is disclosed in U.S. Patent 3,192,9,801.

Esimerkki 4:Example 4:

Liuokseen, jossa on 6 g 1- (2-(1,4-bensodioksan-2-yyli)-etyyli) -4-(2-aminoetyyliamino)-piperidiinia 10 ml:ssa 50%:sta vesipitoista etanolia, lisätään 25°:ssa tiputtaen 1,4 ml rikkihiiltä. Seos kiehutetaan yksi tunti palautusjäähdyttäen, siihen lisätään yksi tippa konsentroitua kloorivetyhappoa ja keitetään edelleen 5 tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä yli yön, suodatetaan se ja pestään jäännös etanolilla. Saadaan 1— (1 — (2- (1,4-bensodioksan-2-yyli) -etyyli) -4-piperidyyli)"-2-imid-atsolidiinitioni-hydrokloridia, joka sulaa 292°:ssa.To a solution of 6 g of 1- (2- (1,4-benzodioxan-2-yl) ethyl) -4- (2-aminoethylamino) piperidine in 10 ml of 50% aqueous ethanol is added 25 °: 1.4 ml of carbon disulphide. The mixture is refluxed for one hour, one drop of concentrated hydrochloric acid is added and the mixture is refluxed for a further 5 hours. The reaction mixture is allowed to cool overnight, filtered and the residue is washed with ethanol. 1- (1- (2- (1,4-benzodioxan-2-yl) ethyl) -4-piperidyl) -2-imidazolidinedione hydrochloride is obtained, melting at 292 °.

Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: Seos, jossa on 10 g 2-(2-tosyylioksietyyli)-1,4-bensodioksaania, 10 g 4-piperi-doni-hydrokloridia, 20 g vedetöntä natriumkarbonaattia ja 160 ml dimetyyliformamidia hämmennetään voimakkaasti huoneenlämpötilassa 48 tuntia. Reaktioseos suodatetaan, jäännös pestään pienellä 18 66373 dimetyyliformamidimäärällä ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan etikkahappoetvyliesterissä, liuos uutetaan kloorivetyha-polla, uute tehdään alkaliseksi 50 %:sella vesipitoisella natrium-hydroksidiliuoksella ja uutetaan metyleenikloridilla. Viimeksimainittu uute kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 2-(2-(4-oksopi-peridino)-etyyli)-1,4-bensodioksaania, joka kovettuu kun se jätetään seisomaan.The starting material is prepared as follows: A mixture of 10 g of 2- (2-tosyloxyethyl) -1,4-benzodioxane, 10 g of 4-piperidone hydrochloride, 20 g of anhydrous sodium carbonate and 160 ml of dimethylformamide is stirred vigorously at room temperature for 48 hours. The reaction mixture is filtered, the residue is washed with a small amount of dimethylformamide and the filtrate is evaporated. The residue is dissolved in ethyl acetate, the solution is extracted with hydrochloric acid, the extract is made alkaline with 50% aqueous sodium hydroxide solution and extracted with methylene chloride. The latter extract is dried and evaporated. 2- (2- (4-oxopiperidino) ethyl) -1,4-benzodioxane is obtained, which hardens on standing.

Liuokseen, jossa on 18 g viimeksimainittua yhdistettä 150 ml: ssa etanolia lisätään liuos, jossa on 23 ml etyleenidiamiinia 30 ml:ssa etanolia ja se hydrataan 2 g:n avulla esihydratoitua platinaoksidia 50°:ssa ja 3 atmosfäärin paineessa vaaditun vety-määrän sitomiseksi. Seos jäähdytetään, suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Saadaan 1-(2-(1,4-bensodioksan-2-yyli)-etyyli)-4-(2-amino-etyyliamino)-piperidiiniä öljynä.To a solution of 18 g of the latter compound in 150 ml of ethanol is added a solution of 23 ml of ethylenediamine in 30 ml of ethanol and hydrogenated with 2 g of prehydrated platinum oxide at 50 ° and 3 atmospheres to bind the required amount of hydrogen. The mixture is cooled, filtered and the filtrate is evaporated. 1- (2- (1,4-Benzodioxan-2-yl) -ethyl) -4- (2-amino-ethylamino) -piperidine is obtained in the form of an oil.

Esimerkki 5:Example 5:

Edellisissä esimerkeissä etenkin taulukon "Esim."-sarakkeessa merkityissä esimerkeissä selitettyjen menetelmien mukaisesti valmistetaan myös seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet vastaavien lähtöaineiden ekvivalenttisista määristä. Taulukon yhdisteissä on R^=R2=H, (R-j+R^) = (CH2) 2' 3a P=(3=2* (Asema 2 tähteessäIn accordance with the methods described in the previous examples, in particular in the examples indicated in the "Example" column of the table, the following compounds of formula I are also prepared from equivalent amounts of the corresponding starting materials. The compounds in the table have R 1 = R 2 = H, (R 1 - + R 2) = (CH 2) 2 '3a P = (3 = 2 *

Ph on Y).Ph is Y).

Koi Ph Y m Suola Esim. F°c 1 1,2-fenyleeni 0 1 H HC1 1 250-1 2 " 0 3 H " 2 280-5 3 " 0 2 fenyyli " 1 263-5 4 4-CH -C,H. 0 2 H " 1 245-6Koi Ph Y m Salt Eg F ° c 1 1,2-phenylene 0 1 H HCl 1 250-1 2 "0 3 H" 2 280-5 3 "0 2 phenyl" 1 263-5 4 4-CH -C ,B. 0 2 H "1 245-6

J 0 JJ 0 J

5 5-CH--C H 0 2 H "1 218-0 J o ό 6 6-CH30-C6H3 0 2 H " 1 261-1 7 if2- fenyleeni S 2 H - 2 95-95 5-CH - C H 0 2 H "1 218-0 J o ό 6 6-CH30-C6H3 0 2 H" 1 261-1 7 if2-phenylene S 2 H - 2 95-9

Eri lähtöaineet valmistetaan seuraavalla tavalla:The various starting materials are prepared as follows:

Seos, jossa on 10 g 2-(2-tosyylioksietyyli)-1,4-bensodioksaania, 2,4 g natriumsyanidia, 4 ml vettä ja 20 ml etanolia kiehu- 1 9 66373 tetaan 48 tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktioseos haihdutetaan, jäännös sekoitetaan veteen ja uutetaan eetterillä. Uute kuivataan, haihdutetaan ja 5 g raakaa nitriiliä kiehutetaan hämmentäen ja palautusjäähdyttäen 48 tuntia seoksessa, jossa on 2,8 ml rikkihappoa, 7,2 ml vettä ja 7,2 ml etikkahappoa. Reaktioseos kaadetaan jääveteen, uutetaan dietyylieetterillä, uute pestään vedellä ja uutetaan uudelleen vesipitoisella natriumvetykarbonaattiliuok-sella. Liuotetaan 2,5 g raakaa happoa 25 ml:aan tetrahydrofuraania ja liuosta käsitellään 3 g:11a karbonyylidi-imidatsolia 30 minuuttia hämmentäen. Liuokseen lisätään 2,4 g 1-(4-piperidyyli)-2-imidatsolidinonia ja hämmennetään yli yön. Se haihdutetaan, jäännös liuotetaan etikkahappoetyyliesteriin, liuos pestään 5 %: sella vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella ja 5%:sella kloo-rivetyhapolla, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 1-(1-(3-(1,4-bensodioksan-2-yyli)-propionyyli)-4-piperidyyli)-2-imidatsolidinonia .A mixture of 10 g of 2- (2-tosyloxyethyl) -1,4-benzodioxane, 2.4 g of sodium cyanide, 4 ml of water and 20 ml of ethanol is refluxed for 48 hours. The reaction mixture is evaporated, the residue is taken up in water and extracted with ether. The extract is dried, evaporated and 5 g of crude nitrile are boiled under stirring and refluxing for 48 hours in a mixture of 2.8 ml of sulfuric acid, 7.2 ml of water and 7.2 ml of acetic acid. The reaction mixture is poured into ice water, extracted with diethyl ether, the extract is washed with water and re-extracted with aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Dissolve 2.5 g of crude acid in 25 ml of tetrahydrofuran and treat the solution with 3 g of carbonyldiimidazole with stirring for 30 minutes. 2.4 g of 1- (4-piperidyl) -2-imidazolidinone are added to the solution and stirred overnight. It is evaporated, the residue is dissolved in ethyl acetate, the solution is washed with 5% aqueous sodium hydroxide solution and 5% hydrochloric acid, dried and evaporated. 1- (1- (3- (1,4-benzodioxan-2-yl) propionyl) -4-piperidyl) -2-imidazolidinone is obtained.

Liuokseen, jossa on 12,6 g N-fenyyli-etyleenidiamiinia 200 ml:ssa metanolia, lisätään ensiksi 50 ml 4,1-normaalista kloori-vetyhappoa ja sitten 18,9 g 1-bensyyli-4-piperidonia 100 ml:ssa metanolia. Siihen lisätään sitten 9,45 g natriumsyaaniboorihydri-dia annoksittain hämmentäen huoneenlämpötilassa. 72 tunnin jälkeen seos suodatetaan, jäännös liuotetaan veteen ja liuos tehdään emäksiseksi 12,5 %:sella vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella. Seos uutetaan metyleenikloridilla, uute kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 1-bensyyli-4-(2-fenyyliamino-etyyliamino)-piperidiinia.To a solution of 12.6 g of N-phenylethylenediamine in 200 ml of methanol is added first 50 ml of 4,1-normal hydrochloric acid and then 18.9 g of 1-benzyl-4-piperidone in 100 ml of methanol. 9.45 g of sodium cyanoborohydride are then added portionwise with stirring at room temperature. After 72 hours, the mixture is filtered, the residue is dissolved in water and the solution is basified with 12.5% aqueous sodium hydroxide solution. The mixture is extracted with methylene chloride, the extract is dried and evaporated. 1-Benzyl-4- (2-phenylamino-ethylamino) -piperidine is obtained.

Liuokseen, jossa on 14 g viimeksimainittua yhdistettä 100 ml: ssa kuivattua benseenia, lisätään tiputtaen ja hämmentäen huoneenlämpötilassa 170 ml 12,5%:sta fosgeenia benseenissä. Reaktioseos-ta hämmennetään yli yön, gelatiininen saostuma suodatetaan sint-terilasisuppilossa ja aine liuotetaan kuumaan veteen. Liuos tehdään emäksiseksi ammoniumhydroksidilla ja saostuma suodatetaan pois. Saadaan 1-(1-bensyyli-4-piperidyyli)-3-fenyyli-2-imidatso-lidinoni, joka sulaa 168-170°:ssa.To a solution of 14 g of the latter compound in 100 ml of dried benzene is added dropwise, with stirring at room temperature, 170 ml of 12.5% phosgene in benzene. The reaction mixture is stirred overnight, the gelatinous precipitate is filtered on a Sint glass funnel and the substance is dissolved in hot water. The solution is basified with ammonium hydroxide and the precipitate is filtered off. 1- (1-Benzyl-4-piperidyl) -3-phenyl-2-imidazolidinone is obtained, melting at 168-170 °.

Liuos, jossa on 10 g viimeksimainittua yhdistettä 200 ml:ssa etanoli-etikkahappoa (1:1) hydrataan 1 g:n avulla 10%:sta palla-dium-hiili-katalyyttia 8 tuntia 50°:ssa 2,7 atmosfäärin paineessa. Reaktioseos suodatetaan suodatinelementin avulla ja liuotusaine haihdutetaan. Jäännös tehdään emäksiseksi 25%:sella vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella ja seos uutetaan dietyylieetterillä. Orgaaninen kerros kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 1-(4-piperi- .»n.A solution of 10 g of the latter compound in 200 ml of ethanol-acetic acid (1: 1) is hydrogenated with 1 g of 10% palladium-carbon catalyst for 8 hours at 50 ° at 2.7 atmospheres. The reaction mixture is filtered through a filter element and the solvent is evaporated. The residue is basified with 25% aqueous sodium hydroxide solution and the mixture is extracted with diethyl ether. The organic layer is dried and evaporated. 1- (4-piperic acid) is obtained.

66373 20 dyyli) -3-fenyyli-2-imidatsolidinoni.66373 20-Dyl) -3-phenyl-2-imidazolidinone.

Liuos, jossa on 48,6 g 2-(7-metyyli-1,4-bensodioksan-2-yyli)-etikkahappoa minimaalisessa määrässä tetrahydrofuraania, lisätään tiputtaen hämmennettyyn suspensioon, joka kiehutetaan palautus jäähdyttäen, ja jossa on 13,4 g litiumalumiinihydridiä 200 ml:ssa kuivattua tetrahydrofuraania. Seos kiehutetaan yli yön palautusjäähdyttäen, jäähdytetään ja hajotetaan lisäämällä 13,4 ml vettä, 13,4 ml 15%:sta vesipitoista natriumhydroksidi-liuosta ja 40 ml vettä. Seos suodatetaan, haihdutetaan, jäännös tislataan molekylääritislauslaitteessa ja 155-165°:ssa ja 0,1 mmllg:n paineessa kiehuva fraktio otetaan talteen värittömänä öljynä. Saadaan 2-(2-hydroksietyyli)-7-metyyli-1,4-bensodioksaania.A solution of 48.6 g of 2- (7-methyl-1,4-benzodioxan-2-yl) -acetic acid in a minimal amount of tetrahydrofuran is added dropwise to a stirred suspension which is refluxed with 13.4 g of lithium aluminum hydride 200 ml of dried tetrahydrofuran. The mixture is refluxed overnight, cooled and decomposed by adding 13.4 ml of water, 13.4 ml of 15% aqueous sodium hydroxide solution and 40 ml of water. The mixture is filtered, evaporated, the residue is distilled in a molecular distillation apparatus and the fraction boiling at 155-165 ° and 0.1 mm / g is collected as a colorless oil. 2- (2-hydroxyethyl) -7-methyl-1,4-benzodioxane is obtained.

Hämmennettyyn liuokseen, joka kiehutetaan palautusjäähdyttäen ja jossa on 75 g 2-hydrokpitiofenolia 660 ml:ssa asetonia, lisätään aluksi 42 g kaliumkarbonaattia ja sitten tiputtaen liuos, jossa on 33,5 g 3,4-dibromivoihapponitriiliä 50 mlrssa asetonia. Seos kiehutetaan 30 minuuttia palautusjäähdyttäen ja sitten lisätään toinen, kolmas ja neljäs annos, jossa on 42 g kaliumkarbonaattia ja 33,5 g 3,4-dibromivoihapponitriiliä. Reaktioseos keitetään 20 tuntia palautusjäähdyttäen, jäähdytetään ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan ja jäännös tislataan kuulaputkilaitteessa I85°:ssa ja 0,5 mmHgm paineessa. Saadaan 2-(1,4-bensoksatian-2-yyli)-asetönitriilia.To a stirred solution of 75 g of 2-hydroxytithiophenol in 660 ml of acetone is added first to a stirred solution of 33.5 g of 3,4-dibromobutyric acid nitrile in 50 ml of acetone. The mixture is refluxed for 30 minutes and then a second, third and fourth portion of 42 g of potassium carbonate and 33.5 g of 3,4-dibromobutyronitrile are added. The reaction mixture is refluxed for 20 hours, cooled and filtered. The filtrate is evaporated and the residue is distilled in a ball tube apparatus at I85 ° and 0.5 mmHgm. 2- (1,4-Benzoxathian-2-yl) -acetonitrile is obtained.

Seos, jossa on 57 g viimeksimainittua yhdistettä, 85 ml vettä, 85 ml etikkahappoa ja 32,6 ml rikkihappoa kiehutetaan 48 tuntia palautusjäähdyttäen, jäähdytetään, kaadetaan jäälle ja uutetaan bensolilla. Orgaaninen faasi uutetaan vesipitoisella natriumvetykarbonaattiliuoksella, vesifaasi hapotetaan kloorive-tyhapolla ja uutetaan dietyylieetterillä. Uute kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan vastaava karbonihappo öljynä. Tämä yhdiste reagoidaan aluksi karbonyylidi-imidatsolin kanssa ja sitten 1 — {4 — piperidyyli)-2-imidatsolidinonin kanssa esimerkin 2 mukaisesti, jolloin saadaan haluttu amidi.A mixture of 57 g of the latter compound, 85 ml of water, 85 ml of acetic acid and 32.6 ml of sulfuric acid is refluxed for 48 hours, cooled, poured onto ice and extracted with benzene. The organic phase is extracted with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the aqueous phase is acidified with hydrochloric acid and extracted with diethyl ether. The extract is dried and evaporated. The corresponding carboxylic acid is obtained as an oil. This compound is reacted first with carbonyldiimidazole and then with 1- (4-piperidyl) -2-imidazolidinone according to Example 2 to give the desired amide.

Esimerkki 6: 5°:ssa hämmennettyyn liuokseen, jossa on 6 g 1-(2-(1,4-bensodioksan-2-yyli)-etyyli)-4-(2-amino-etyyliamino)-piperidiiniä 15 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 1,58 g bromisyaania 15 ml:ssa tetrahydrofuraania. Kahden tunnin jälkeen suodatetaan seos ja jäännös liuotetaan minimaaliseen määrään vettä. Liuos tehdään 21 66373 voimakkaasti emäksiseksi natriumhydroksidillä ja uutetaan mety-leenikloridilla. Uute kuivataan, haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 50 ml:aan vedetöntä etanolia. Liuokseen lisätään 0,1 g nat-riummetoksidia. Seos keitetään palautusjäähdyttäen yli yön ja haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan veteen ja seos uutetaan mety-leenikloridilla. Uute kuivataan, haihdutetaan ja jäännös liuotetaan minimaaliseen määrään isopropanolia. Liuos neutralisoidaan oksaalihapolla dietyylieetterissä ja saatu saostuma erotetaan. Saadaan 1-(1-(2-(1,4-bensodioksan-2-yyli)-etyyli)-4-piperidyyli)-2-imino-imidatsolidiini-oksalaattia, joka sulaa hajoten 215-220°: ssa.Example 6: To a stirred solution of 6 g of 1- (2- (1,4-benzodioxan-2-yl) ethyl) -4- (2-aminoethylamino) piperidine in 15 ml of tetrahydrofuran at 5 ° , 1.58 g of bromocyanide in 15 ml of tetrahydrofuran are added. After two hours, the mixture is filtered and the residue is dissolved in a minimal amount of water. The solution is made strongly basic with sodium hydroxide and extracted with methylene chloride. The extract is dried, evaporated and the residue is dissolved in 50 ml of anhydrous ethanol. 0.1 g of sodium methoxide is added to the solution. The mixture is refluxed overnight and evaporated. The residue is mixed with water and the mixture is extracted with methylene chloride. The extract is dried, evaporated and the residue is dissolved in a minimum amount of isopropanol. The solution is neutralized with oxalic acid in diethyl ether and the resulting precipitate is separated. 1- (1- (2- (1,4-benzodioxan-2-yl) ethyl) -4-piperidyl) -2-iminoimidazolidine oxalate is obtained, melting with decomposition at 215-220 °.

Esimerkki 7:Example 7:

Liuokseen, jossa on 2 g 1-(l-(2-(1,4-bensodioksan-2-yyli)-etyyli)-4-piperidyyli)-2-imidatsolidinonia minimaalisessa määrässä etanolia lisätään liuos, jossa on 0,78 g fumaarihappoa kiehuvassa etanolissa. Seos jäähdytetään 0°:seen ja saostuma erotetaan. Saadaan vastaava fumaraatti, joka sulaa 190°:ssa. Esimerkki 8:To a solution of 2 g of 1- (1- (2- (1,4-benzodioxan-2-yl) ethyl) -4-piperidyl) -2-imidazolidinone in a minimum amount of ethanol is added a solution of 0.78 g of fumaric acid in boiling ethanol. The mixture is cooled to 0 ° and the precipitate is separated. The corresponding fumarate is obtained, melting at 190 °. Example 8:

Liuokseen, jossa on 3,47 g 1-(1-(2-(1,4-bensoksatian-2-yyli)-etyyli)-4-piperidyyli)-2-imidatsolidinonia (esimerkki 5, no. 7) 10 ml:ssa dioksaania ja 10 ml:ssa metanolia, lisätään tiputtaen ja hämmentäen huoneenlämpötilassa liuos, jossa on 2,8 g natrium-metaperiodaattia 20 ml:ssa vettä. Kahden tunnin jälkeen seos haihdutetaan, jäännös sekoitetaan veteen ja seos uutetaan mety-leenikloridilla. Uute pestään kyllästetyllä vesipitoisella nat-riumkloridiliuoksella, kuivataan, haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen isopropanolista. Saadaan 1- (l-(2-(4-okso-1,4-bensoksatian-2-yyli)-etyyli)-4-piperidyyli)-2-imidatsolidinonia, joka sulaa 145°:ssa.To a solution of 3.47 g of 1- (1- (2- (1,4-benzoxathian-2-yl) ethyl) -4-piperidyl) -2-imidazolidinone (Example 5, No. 7) in 10 ml: in dioxane and 10 ml of methanol, a solution of 2.8 g of sodium metaperiodate in 20 ml of water is added dropwise with stirring at room temperature. After 2 hours, the mixture is evaporated, the residue is taken up in water and the mixture is extracted with methylene chloride. The extract is washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried, evaporated and the residue is recrystallized from isopropanol. 1- (1- (2- (4-oxo-1,4-benzoxathian-2-yl) ethyl) -4-piperidyl) -2-imidazolidinone is obtained, melting at 145 °.

Esimerkki 9 :Example 9:

Seos, jossa on 0,5 g 1-(l-(3-(1,4-bensodioksan-2-yyli)-1-propenyyli)-4-piperidyyli)-2-imidatsolidinonia, 25 ml etanoli-etikkahappoa (1:1) ja 0,1 g 10%:sta palladium-hiili-katalyyttiä, hydrataan huoneenlämpötilassa ja 2,7 atmosfäärin paineessa sitomiseksi mooliekvivalentin vetyä. Katalyytti suodatetaan pois, :'-V 4 22 6 6 3 7 3 suodos haihdutetaan, jäännös liuotetaan 5 ml:aan vettä ja liuos tehdään emäksiseksi vesipitoisella ammoniakilla. Seos uutetaan metyleenikloridilla, uute kuivataan, haihdutetaan ja jäännös liuotetaan minimaaliseen määrään isopropanolia. Liuos hapotetaan kloorivetyhapolla etanolissa ja saostuma erotetaan. Saadaan 1-(1-(3-(1,4-bensodioksan-2-yyli)-propyyli)-4-piperidyyli)-2-imid-atsolidinoni-hydrokloridia, joka hajoten sulaa 282-285°:ssa.A mixture of 0.5 g of 1- (1- (3- (1,4-benzodioxan-2-yl) -1-propenyl) -4-piperidyl) -2-imidazolidinone, 25 ml of ethanol-acetic acid (1: 1) and 0.1 g of 10% palladium-on-carbon catalyst are hydrogenated at room temperature and 2.7 atmospheres to bind a molar equivalent of hydrogen. The catalyst is filtered off, the filtrate is evaporated, the residue is dissolved in 5 ml of water and the solution is basified with aqueous ammonia. The mixture is extracted with methylene chloride, the extract is dried, evaporated and the residue is dissolved in a minimum amount of isopropanol. The solution is acidified with hydrochloric acid in ethanol and the precipitate is separated. 1- (1- (3- (1,4-benzodioxan-2-yl) propyl) -4-piperidyl) -2-imidazolidinone hydrochloride is obtained, melting at 282-285 ° with decomposition.

Tuote on identtinen esimerkin 5 no:n 2 kanssa.The product is identical to Example 5 No. 2.

Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: Seos, jossa on 10 g 2-(1,4-bensodioksan-2-yyji)-oksiraania, 2 g kaliumsyanidia, 2 g ammoniumkloridia ja 25 ml dimetyyliformamidia hämmennetään 3 päivää huoneenlämpötilassa. Seos laimennetaan vedellä ja uutetaan metyleenikloridilla. Uute haihdutetaan ja jäännös dehydra-taan seoksessa, jossa on 11 ml etikkahappoa, 11 ml vettä ja 4 ml rikkihappoa, keittäen 24 tuntia palautusjäähdyttäen. Seos laimennetaan jäällä, uutetaan dietyylieetterillä ja uute haihdutetaan. Saadaan 3-(1,4-bensodioksan-2-yyli)-akrvylihappoa. Liuos, jossa on 5 g tätä yhdistettä 25 ml:ssa tetrahydrofuraania, käsitellään 5,5 g: 11a karbonyyli-di-imidat.solia ja seosta hämmennetään 30 minuuttia. Sen jälkeen siihen lisätään liuos, jossa on 4,6 g 1-(4-piperidyyli)-2-imidatsolidinonia 25 ml:ssa isopropa-nolissa, ja seoksen annetaan seistä yli yön. Reaktioseos haihdutetaan, jäännös liuotetaan etikkahappo-etyyliesteriin, liuos pestään peräkkäin vedellä, laimennetulla vesipitoisella natrium-hydroksidiliuoksella ja vedellä sekä haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan tetrahydrofuraania, jäähdytetään jäähauteessa ja käsitellään tiputtaen ja hämmentäen 20 ml :11a 1,2-molaarista alaanitrietyyliamiini-kompleksia. 5 tunnin jälkeen tiputetaan kylmään seokseen 10 ml 25%:sta vesipitoista natriumhydroksidi-liuosta. Orgaaninen liuotnsa.inefaasi erotetaan dekantoimalla epäorgaanisten suolojen pastamaisesta liejusta ja haihdutetaan. Saadaan 1 — (l—X3— (1 ,4-bensodioksan-2-yyli) -1 -propenyyli) --4-pipe-ridyyli)-2-imidatsolidinonia.The starting material is prepared as follows: A mixture of 10 g of 2- (1,4-benzodioxan-2-yl) oxirane, 2 g of potassium cyanide, 2 g of ammonium chloride and 25 ml of dimethylformamide is stirred for 3 days at room temperature. The mixture is diluted with water and extracted with methylene chloride. The extract is evaporated and the residue is dehydrated in a mixture of 11 ml of acetic acid, 11 ml of water and 4 ml of sulfuric acid, refluxing for 24 hours. The mixture is diluted with ice, extracted with diethyl ether and the extract is evaporated. 3- (1,4-Benzodioxan-2-yl) -acrylic acid is obtained. A solution of 5 g of this compound in 25 ml of tetrahydrofuran is treated with 5.5 g of carbonyldiimidazole and the mixture is stirred for 30 minutes. A solution of 4.6 g of 1- (4-piperidyl) -2-imidazolidinone in 25 ml of isopropanol is then added and the mixture is allowed to stand overnight. The reaction mixture is evaporated, the residue is dissolved in ethyl acetate, the solution is washed successively with water, dilute aqueous sodium hydroxide solution and water and evaporated. The residue is dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran, cooled in an ice bath and treated dropwise with stirring in 20 ml of 1,2-molar alane-triethylamine complex. After 5 hours, 10 ml of 25% aqueous sodium hydroxide solution are added dropwise to the cold mixture. The organic solvent is separated by decantation from the paste-like slurry of inorganic salts and evaporated. 1- (X-3- (1,4-benzodioxan-2-yl) -1-propenyl) -4-piperidyl) -2-imidazolidinone is obtained.

Esimerkki 10:Example 10:

Seos, jossa on 4 g 2-(2-tosyylioksietyyli)-6,7-dikloori- 1,4-bensodioksaania, 1,69 g 1-(4-piperidyyli)-2-imidatsolidinonia, 10 g vedetöntä natriumkarbonaattia ja 100 ml 4-metyyli-2-pentanonia kiehutetaan hämmentäen 2 päivää palautusjäähdyttäen. Peaktioliuos suodatetaan, suodos haihdutetaan ja jäännös kitey- 23 6 6 3 7 3 tetään uudelleen asetonista. Saadaan 1-(1-(2-(6,7-dikloori-1,4-bensodioksan-2-yyli)-etyyli)-4-piperidyyli)-2-imidatsolidinonia, joka sulaa 165°:ssa.A mixture of 4 g of 2- (2-tosyloxyethyl) -6,7-dichloro-1,4-benzodioxane, 1.69 g of 1- (4-piperidyl) -2-imidazolidinone, 10 g of anhydrous sodium carbonate and 100 ml of 4 -methyl-2-pentanone is boiled with stirring for 2 days at reflux. The reaction solution is filtered, the filtrate is evaporated and the residue is recrystallized from acetone. 1- (1- (2- (6,7-dichloro-1,4-benzodioxan-2-yl) ethyl) -4-piperidyl) -2-imidazolidinone is obtained, melting at 165 °.

Tuote suspendoidaan 10 ml:aan kuumaa etanolia, suspensio neutraloidaan 5-normaalisella kloorivetyhapolla etanolissa ja saostuma kiteytetään uudelleen etanoli-dietyylieetteristä. Saadaan vastaavaa hydrokloridia, joka sulaa 250°:ssa.The product is suspended in 10 ml of hot ethanol, the suspension is neutralized with 5N hydrochloric acid in ethanol and the precipitate is recrystallized from ethanol-diethyl ether. The corresponding hydrochloride is obtained, melting at 250 °.

Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: Liuokseen, jossa on 60 g pyrokatekiinia 200 ml:ssa dietyylieetterissä, lisätään hämmentäen hitaasti (kahden tunnin kuluessa) 93 g sulfuryyliklo-ridia, jolloin lämpötilaa pidetään noin 0°:ssa. Reaktioseoksen annetaan seistä 2 päivää huoneenlämpötilassa, haihdutetaan se ja kiteytetään jäännös kaksi kertaa uudelleen benseenistä. Saadaan 4,5-dikloori-pyrokatekiini, joka sulaa 85-90°:ssa. Seokseen, jossa on 53,4 g viimeksimainittua yhdistettä, 33 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 800 ml asetonia, lisätään tiputtaen ja hämmentäen sekä keittäen palautusjäähdytystä käyttäen viitenä samansuuruisena osana yhteensä 89 g 3,4-dibromi-butyronitriiliä. Ensimmäisen annoksen jälkeen lisätään reaktioseokseen vielä 20 g kaliumkarbonaattia ja sen jälkeen hitaasti nitriilin toinen osa. Tämä toistetaan vielä kolme kertaa, jolloin jokaista osaa nit-riiliä kohti käytetään 20 g kaliumkarbonaattia ja hämmentämisen helpottamiseksi laimennetaan seos asetonilla. Reaktioseos keitetään 20 tuntia palautusjäähdyttäen, suodatetaan, suodos haihdutetaan, jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, liuos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Aktiivihiiltä käyttäen jäännös kiteytetään uudelleen isopropanolista. Saadaan 6,7-dikloori- 1,4-bensodioksan-2-yyli-asetonitriiliä, joka sulaa 110°:ssa.The starting material is prepared as follows: To a solution of 60 g of pyrocatechol in 200 ml of diethyl ether is added 93 g of sulfuryl chloride slowly (over two hours) with stirring, keeping the temperature at about 0 °. The reaction mixture is allowed to stand for 2 days at room temperature, evaporated and the residue is recrystallized twice from benzene. 4,5-Dichloro-pyrocatechol is obtained, melting at 85-90 °. To a mixture of 53.4 g of the latter compound, 33 g of anhydrous potassium carbonate and 800 ml of acetone are added dropwise, with stirring and refluxing, in five equal portions, a total of 89 g of 3,4-dibromobutyronitrile. After the first portion, an additional 20 g of potassium carbonate is added to the reaction mixture, followed slowly by a second portion of the nitrile. This is repeated three more times, using 20 g of potassium carbonate for each part of the nitrile and diluting the mixture with acetone to facilitate stirring. The reaction mixture is refluxed for 20 hours, filtered, the filtrate is evaporated, the residue is dissolved in methylene chloride, the solution is washed with water, dried and evaporated. Using activated carbon, the residue is recrystallized from isopropanol. 6,7-Dichloro-1,4-benzodioxan-2-yl-acetonitrile is obtained, melting at 110 °.

Seos, jossa on 59 g viimeksimainittua yhdistettä, 24 ml rikkihappoa, 60 ml etikkahappoa ja 60 ml vettä kiehutetaan 48 tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktioseos kaadetaan jäälle. Saatu kiinteä materiaali erotetaan ja kiteytetään uudelleen vesipitoisesta etanolista. Saadaan 6,7-dikloori-1,4-bensodioksan-2-yyli-etikkahappoa, joka sulaa 145-147°:ssa.A mixture of 59 g of the latter compound, 24 ml of sulfuric acid, 60 ml of acetic acid and 60 ml of water is refluxed for 48 hours. The reaction mixture is poured onto ice. The resulting solid is separated and recrystallized from aqueous ethanol. 6,7-Dichloro-1,4-benzodioxan-2-yl-acetic acid is obtained, melting at 145-147 °.

Liuos, jossa on 2,63 g viimeksimainittua yhdistettä 40 ml: ssa benseeni-tetrahydrofuraania (1:1), lisätään tiputtaen typpi-ilmakehässä 5,5 ml:aan 70%:sta natrium-bis(2-metoksi-etoksi)-alumiinihydridi-liuosta, joka kiehutetaan palautusjäähdyttäen. Lisäyksen päätyttyä seos kiehutetaan 2,5 tuntia palautusjäähdyttäen, jäähdytetään ja lisätään hitaasti 6,7 ml:aan 20 % 24 66373 rikkihappoa. Seos suodatetaan ja liuotin haihdutetaan. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, liuos pestään useita kertoja kyllästetyllä vesipitoisella natriuravetykarbonaattiliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä vesipitoisella natriunikloridiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan öljymäistä 2-(2-hydroksietyy-li)-6,7-dikloori-1,4-bensodioksaania, joka kiehuu 180-190°:ssa ja 0,1 mmHg:n paineessa.A solution of 2.63 g of the latter compound in 40 ml of benzene-tetrahydrofuran (1: 1) is added dropwise under nitrogen to 5.5 ml of 70% sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride. solution which is boiled at reflux. At the end of the addition, the mixture is refluxed for 2.5 hours, cooled and slowly added to 6.7 ml of 20% 24 66373 sulfuric acid. The mixture is filtered and the solvent is evaporated. The residue is dissolved in methylene chloride, the solution is washed several times with saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried and evaporated. Oily 2- (2-hydroxyethyl) -6,7-dichloro-1,4-benzodioxane is obtained, boiling at 180-190 ° and 0.1 mmHg.

Seos, jossa on 15,2 g viimeksimainittua yhdistettä, 17,5 g p-tolueenisulfonyylikloridia ja 40 ml kuivattua pyridiiniä jäähdytetään ja hämmennetään 2 tuntia jäähauteessä. Reaktioseokseen lisätään sitten jäätä, saatu saostuma suodatetaan pois ja kiteytetään uudelleen etikkahappoetyyliesteristä. Saadaan 2-(2-to-syylioksietyyli)-6,7-dikloori-1,4-bensodioksaania, joka sulaa 135-138°:ssa.A mixture of 15.2 g of the latter compound, 17.5 g of p-toluenesulfonyl chloride and 40 ml of dried pyridine is cooled and stirred for 2 hours in an ice bath. Ice is then added to the reaction mixture, the precipitate obtained is filtered off and recrystallized from ethyl acetate. 2- (2-tosyloxyethyl) -6,7-dichloro-1,4-benzodioxane is obtained, melting at 135-138 °.

Esimerkki 11:Example 11:

Suspensioon, jossa on 100 g litiumalumiinihydridia 6500 ml: ssa tetrahydrofuraania, lisätään hämmentäen 2-6°:ssa annoksittain 100 minuutin sisällä 450 g d-1 - (1 - (2-(2,-1,4-bensodioksan-2-yyli) -asetyyli)-4-piperidyyli)-2-imidatsolidinonia. Reaktioseosta hämmennetään 19 tuntia huoneenlämpötilassa, jäähdytetään ja siihen lisätään sen jälkeen ensiksi 100 ml vettä 100 minuutin kuluessa 8-12°:ssa, sitten 100 ml 15%:sta vesipitoista natrium-hydroksidiliuosta ja 300 ml vettä. Seosta hämmennetään 30 minuuttia jäähdyttäen ja 90 minuuttia huoneenlämpötilassa. Reak-tioseos suodatetaan, jäännös pestään 2000 ml:11a tetrahydrofu-raania ja suodos haihdutetaan. Saadaan 2-1-f 1 -(2-(1,4-benso-dioksan-2-yyli)-etyyli)-4-piperidyyli)-2-imidatsolidinonia, joka sulaa 119-122°: ssa. (a)^"* = -47,3° (c = 1 , metanolissa) .To a suspension of 100 g of lithium aluminum hydride in 6500 ml of tetrahydrofuran is added 450 g of d-1- (1- (2- (2,1-1,4-benzodioxan-2-yl)) portionwise over 100 minutes with stirring at 2-6 °. ) -acetyl) -4-piperidyl) -2-imidazolidinone. The reaction mixture is stirred for 19 hours at room temperature, cooled and then first 100 ml of water are added over 100 minutes at 8-12 °, then 100 ml of 15% aqueous sodium hydroxide solution and 300 ml of water. The mixture is stirred for 30 minutes under cooling and 90 minutes at room temperature. The reaction mixture is filtered, the residue is washed with 2000 ml of tetrahydrofuran and the filtrate is evaporated. 2-1- [1- (2- (1,4-benzodioxan-2-yl) ethyl) -4-piperidyl) -2-imidazolidinone is obtained, melting at 119-122 °. (α) 20 D = -47.3 ° (c = 1, in methanol).

1191 g saatua yhdistettä liuotetaan 3000 ml:aan 9S%:sta vesipitoista etanolia 60°:ssa, liuokseen lisätään 120 g aktiivi-hiiltä ja seosta hämmennetään 5 minuuttia. Se suodatetaan, jäännös pestään 200 ml:lla 95%:sta etanolia ja suodos yhdistetään liuokseen, jossa on 441 g fumaarihappoa 7200 ml:ssa 95%:sta etanolia 60°:ssa. Saatu suspensio laimennetaan 1000 ml :11a 95%:sta etanolia ja hämmennetään 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Seos suodatetaan, jäännös pestään 500 ml:11a 95%:sta etanolia ja 800 ml:11a vedetöntä dietyylieetteriä. Saadaan 2,-1-(1-(2-(1,4-bensodioksan-2-yyli)-etyyli)-4-piperidyyli)-2-imidatsolidi-noni-fumaraattia, joka hajoten sulaa 216-217°: ssa. (a)^ = -31,6°.1191 g of the compound obtained are dissolved in 3000 ml of 9S% aqueous ethanol at 60 °, 120 g of activated carbon are added to the solution and the mixture is stirred for 5 minutes. It is filtered, the residue is washed with 200 ml of 95% ethanol and the filtrate is combined with a solution of 441 g of fumaric acid in 7200 ml of 95% ethanol at 60 °. The resulting suspension is diluted with 1000 ml of 95% ethanol and stirred for 3 hours at room temperature. The mixture is filtered, the residue is washed with 500 ml of 95% ethanol and 800 ml of anhydrous diethyl ether. 2,1-1- (1- (2- (1,4-benzodioxan-2-yl) ethyl) -4-piperidyl) -2-imidazolidinonium fumarate is obtained, melting at 216-217 ° with decomposition. (α) D = -31.6 °.

25 66373 (c = 13,73 rag/ml, vedessä). Tuote on identtinen esimerkin 2 tuotteen kanssa.66373 (c = 13.73 rag / ml, in water). The product is identical to the product of Example 2.

Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: Liuokseen, jossa on 1134 g bromia 1400 ml:ssa etikkahappoetyyliesteriä, lisätään 90 minuutissa hämmentäen ja tiputtaen -10-0°:ssa 472 g allyylisyanidia. Saatu 3,4-dibromi-butyronitriili-liuos lisätään yhdellä kertaa hämmentäen typpi-ilmakehässä 35°:ssa liuokseen, joka on valmistettu 705 g:sta pyrokatekiinia ja 1987 g:sta vedetöntä kaliumkarbonaattia 5000 ml:ssa etikkahappoetyyliesteriä, joka kiehutetaan palautusjäähdyttäen. Seosta kiehutetaan 4 tuntia palautusjäähdyttäen ja hämmennetään huoneenlämpötilassa yli yön. Se suodatetaan, jäännös pestään 2000 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä ja suodos haihdutetaan. Jäännös tislataan ja 138°:ssa/ 1,4 mmHg:ssa - 131°:ssa/1,1 mmHg:ssa kiehuva fraktio otetaan talteen. Saadaan 1,4-bensodioksan-2-yyli-asetonitriiliä.The starting material is prepared as follows: To a solution of 1134 g of bromine in 1400 ml of ethyl acetate is added, in 90 minutes, 472 g of allyl cyanide with stirring and dropwise addition at -10-0 °. The resulting solution of 3,4-dibromo-butyronitrile is added in one portion, under stirring under a nitrogen atmosphere at 35 °, to a solution of 705 g of pyrocatechol and 1987 g of anhydrous potassium carbonate in 5000 ml of ethyl acetate, which is refluxed. The mixture is refluxed for 4 hours and stirred at room temperature overnight. It is filtered, the residue is washed with 2000 ml of ethyl acetate and the filtrate is evaporated. The residue is distilled and the fraction boiling at 138 ° / 1.4 mmHg to 131 ° / 1.1 mmHg is collected. 1,4-Benzodioxan-2-yl-acetonitrile is obtained.

Liuos, jossa on 1647 g viimeksimainittua yhdistettä 2760 ml: ssa jääetikkaa, lisätään kuumaan seokseen, jossa on 858 ml konsentroitua rikkihappoa ja 2670 ml vettä, ja kaikki kiehutetaan 17 tuntia palautusjäähdyttäen. Seos kaadetaan 8200 ml:aan kylmää vettä, hämmennetään 3 tuntia, suodatetaan ja pestään 9000 ml:lla vettä. Saadaan 1,4-bensodioksan-2-yyli-etikkahappoa, joka sulaa 87-90°:ssa.A solution of 1647 g of the latter compound in 2760 ml of glacial acetic acid is added to a hot mixture of 858 ml of concentrated sulfuric acid and 2670 ml of water and all are refluxed for 17 hours. The mixture is poured into 8200 ml of cold water, stirred for 3 hours, filtered and washed with 9000 ml of water. 1,4-Benzodioxan-2-yl-acetic acid is obtained, melting at 87-90 °.

Liuokseen, jossa on 3374 g viimeksimainittua yhdistettä ja 3500 ml vedetöntä etanolia, lisätään liuos, jossa on 2105 g £-a-metyyli-bensyyliamiinia 500 ml:ssa vedetöntä etanolia, ja seosta hämmennetään huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Seoksen annetaan seistä kaksi päivää 4-5°:ssa, suodatetaan saatu suola pois ja se pestään 400 ml:11a etanolia, 400 ml:11a dietyylieetteriä ja 1200 ml:11a isopropanolia. 2070 g saostumaa kiteytetään uudelleen 2000 ml:sta etanolia ja kiteet pestään 500 mlrlla sekä etanolia että dietyylieetteriä. Saadaan 8.-1,4-bensodioksan-2-yyli-etikkahappo-2.-a-metyyli-bensyyliammoniumsuolaa, joka sulaa 132-133°:ssa.To a solution of 3374 g of the latter compound and 3500 ml of anhydrous ethanol is added a solution of 2105 g of α-α-methylbenzylamine in 500 ml of anhydrous ethanol, and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. The mixture is allowed to stand for two days at 4-5 °, the salt obtained is filtered off and washed with 400 ml of ethanol, 400 ml of diethyl ether and 1200 ml of isopropanol. 2070 g of precipitate are recrystallized from 2000 ml of ethanol and the crystals are washed with 500 ml of both ethanol and diethyl ether. 8-1,4-Benzodioxan-2-yl-acetic acid-2.-α-methyl-benzylammonium salt is obtained, melting at 132-133 °.

Liuotetaan 1827 g viimeksimainittua yhdistettä 10000 ml:aan normaalia kloorivetyhappoa hämmentäen 20 minuuttia, siihen lisätään 6000 ml dietyylieetteriä ja hämmennetään vielä 20 minuuttia. Vesikerros erotetaan, uutetaan 3000 ml:11a dietyylieette-rillä, yhdistetyt eetteri-liuokset pestään 1000 ml:11a vettä, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan £-1,4-bensodioksan-2-yyli- 26 66373 etikkahappoa, joka sulaa 83-85°:ssa (α)^5= -55,42°. (c = 12,325 mg/ml, metanolissa).Dissolve 1827 g of the latter compound in 10,000 ml of normal hydrochloric acid with stirring for 20 minutes, add 6000 ml of diethyl ether and stir for a further 20 minutes. The aqueous layer is separated, extracted with 3000 ml of diethyl ether, the combined ether solutions are washed with 1000 ml of water, dried and evaporated. E-1,4-benzodioxan-2-yl-26 66373 acetic acid is obtained, melting at 83-85 ° (α) = 5 = -55.42 °. (c = 12.325 mg / ml, in methanol).

Seosta, jossa on 400 g viimeksimainittua yhdistettä, 2000 ml tolueenia ja 320 ml tionyylikloridia hämmennetään 3 tuntia 80°: ssa ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 500 ml:aan kloroformia ja liuos haihdutetaan uudestaan. Saadaan £-1,4-bensodioksan-2-yyli-asetyylikloridia, joka sulaa 60-62°:ssa.A mixture of 400 g of the latter compound, 2000 ml of toluene and 320 ml of thionyl chloride is stirred for 3 hours at 80 ° and evaporated. The residue is dissolved in 500 ml of chloroform and the solution is evaporated again. E-1,4-benzodioxan-2-ylacetyl chloride is obtained, melting at 60-62 °.

Liuos, jossa on 434 g viimeksimainittua yhdistettä 1000 ml: ssa kloroformia, syötetään kahden tunnin kuluessa seokseen, jossa on 400 g 1-(4-piperidyyli)-2-imidatsolidinonia, 4000 ml kloroformia ja 2600 ml normaalista vesipitoista natriumkarbo-naattiliuosta, hämmentäen 20-23°:ssa. Kahden tunnin jälkeen erotetaan orgaaninen liuos ja vesifaasi uutetaan 1000 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt orgaaniset liuokset pestään 1000 ml:11a vettä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös trituroidaan 1000 ml: 11a vedetöntä dietyylieetteriä, suodatetaan ja jäännös pestään vielä 1000 ml:11a dietyylieetterillä.A solution of 434 g of the latter compound in 1000 ml of chloroform is fed over a period of two hours into a mixture of 400 g of 1- (4-piperidyl) -2-imidazolidinone, 4000 ml of chloroform and 2600 ml of normal aqueous sodium carbonate solution, stirring. -23 ° C. After two hours, the organic solution is separated and the aqueous phase is extracted with 1000 ml of chloroform. The combined organic solutions are washed with 1000 ml of water, dried and evaporated. The residue is triturated with 1000 ml of anhydrous diethyl ether, filtered and the residue is washed with a further 1000 ml of diethyl ether.

Saadaan d-1-(1-(2-(£-1,4-bensodioksan-2-yyli)-asetyyli)-4-piperidyyli)-2-imidatsolidinonia, joka sulaa 161-163°:ssa.(a)^ = + 5,9° (c = 1, kloroformissa).There is obtained d-1- (1- (2- (E-1,4-benzodioxan-2-yl) acetyl) -4-piperidyl) -2-imidazolidinone, melting at 161-163 °. = + 5.9 ° (c = 1, in chloroform).

Esimerkki 12:Example 12:

Liuokseen, jossa on 2 g 1-(2-(1 ,4-bensodioksan-2-yyli)-etyyli)-4-(2-aminoetyyliamino)-piperidiiniä 25 ml:ssa isopropanolia, lisätään hämmentäen ensin 1,65 ml 4-normaalista kloorivetyhappoa etanolissa ja sitten 0,45 g ammoniumsyanaattia. Reaktioseos kiehutetaan yli yön palautusjäähdyttäen, sitten haihdutetaan ja kuumennetaan öljyhauteessa 4 tuntia 130°:ssa. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan metyleenikloridia, pestään vedellä, kuivatetaan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 20 ml:aan kuumaa isopropanolia ja siihen lisätään hämmentäen 0,77 g fumaarihappoa. Jäähdyttämällä saadaan 1—(l—(2— (1,4-bensodioksan-2-yyli)-etyyli)-4-piperidyyli)-2-imidatsoli-dinonin fumaraatti, joka sulaa 190°:ssa.To a solution of 2 g of 1- (2- (1,4-benzodioxan-2-yl) ethyl) -4- (2-aminoethylamino) piperidine in 25 ml of isopropanol is added, with stirring, 1.65 ml of 4- normal hydrochloric acid in ethanol and then 0.45 g of ammonium cyanate. The reaction mixture is refluxed overnight, then evaporated and heated in an oil bath at 130 ° for 4 hours. The residue is dissolved in 100 ml of methylene chloride, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residue is dissolved in 20 ml of hot isopropanol and 0.77 g of fumaric acid is added with stirring. Cooling gives 1- (1- (2- (1,4-benzodioxan-2-yl) ethyl) -4-piperidyl) -2-imidazolidinone fumarate, melting at 190 °.

Esimerkki 13:Example 13:

Seos, jossa on 10 g 1-(2-(1,4-bensodioksan-2-yyli)-etyyli)- 4-(2-aminoetyyliamino)-piperidiiniä ja 8 g karbonyyli-di-imid-atsolia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, kiehutetaan yli yön palautus jäähdyttäen . Reaktioseos haihdutetaan, jäännös liuotetaan 150 ml:aan metyleenikloridia ja uutetaan 50 ml:11a vettä.A mixture of 10 g of 1- (2- (1,4-benzodioxan-2-yl) ethyl) -4- (2-aminoethylamino) piperidine and 8 g of carbonyldiimidazole in 100 ml of tetrahydrofuran , boil overnight to reflux. The reaction mixture is evaporated, the residue is dissolved in 150 ml of methylene chloride and extracted with 50 ml of water.

27 6637327 66373

Metyleenikloridi kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 50 ml:aan kuumaa isopropanolia ja siihen lisätään hämmentäen 3,8 g fumaarihappoa. Jäähdyttämällä saadaan 1-(1-(2-(1,4-bensodioksan-2-yyli)-etyyli)-4-piperidyyli)-2-imidatsolidinoni-fumaraattia, joka sulaa 190°:ssa. Esimerkki 14:The methylene chloride is dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residue is dissolved in 50 ml of hot isopropanol and 3.8 g of fumaric acid are added with stirring. On cooling, 1- (1- (2- (1,4-benzodioxan-2-yl) ethyl) -4-piperidyl) -2-imidazolidinone fumarate is obtained, melting at 190 °. Example 14:

Liuotetaan 10 g 1-(1-(2-(1,4-bensodioksan-2-yyli)-etyyli)- 4-(1,2,5,6-tetrahydropyridyyli))-2-imidatsolidinonia 100 ml:aan etikkahappoa ja 50 ml:aan vettä, siihen lisätään 1 g platinaok-sidia ja hydrataan seos 60°:ssa ja 3,4 atmosfäärin paineessa niin että siihen sitoutuu yksi mooliekvivalentti vetyä. Reaktio-seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, katalyytti suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäännökseen lisätään 100 ml vettä, ylimäärä 3-normaalista natriumhydroksidiliuosta (pH-arvoon 10) ja 100 ml metyleenikloridia. Metyleenikloridi-uute pestään vedellä, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 50 ml:aan kuumaa isopropanolia ja käsitellään hämmentäen 3,8 g:11a fumaarihappoa. Jäähdyttäen saadaan toivotun 1-(1-(2-(1,4-bensodioksan-2-yyli)-etyyli)-4-pipe-ridyyli)-2-imidatsolidinonin fumaarihapposuola, joka sulaa 190°: ssa.Dissolve 10 g of 1- (1- (2- (1,4-benzodioxan-2-yl) ethyl) -4- (1,2,5,6-tetrahydropyridyl)) -2-imidazolidinone in 100 ml of acetic acid and To 50 ml of water, 1 g of platinum oxide is added and the mixture is hydrogenated at 60 ° and 3.4 atmospheres so that one molar equivalent of hydrogen is bound. The reaction mixture is cooled to room temperature, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. To the residue are added 100 ml of water, an excess of 3N sodium hydroxide solution (to pH 10) and 100 ml of methylene chloride. The methylene chloride extract is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residue is dissolved in 50 ml of hot isopropanol and treated with 3.8 g of fumaric acid with stirring. On cooling, the fumaric acid salt of the desired 1- (1- (2- (1,4-benzodioxan-2-yl) ethyl) -4-piperidyl) -2-imidazolidinone is obtained, melting at 190 °.

Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: Liuos, jossa on 10 g 2-(2-tosyylioksietyyli)-1,4-bensodioksaania, 4,9 g 1-(4-pyridyyli)-2-imidatsolidinonia ja 0,3 g kaliumjodidia kuumennetaan yli yön 90°:ssa. Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 500 ml:aan etanolia ja käsitellään annoksittain hämmentäen ja jäähdyttäen kahden tunnin kuluessa 30 g:11a nat-riumboorihydridiä. Reaktioseos haihdutetaan pieneen tilavuuteen, laimennetaan 100 ml:11a vettä ja uutetaan 200 ml:11a metyleenikloridia. Uute pestään vedellä, kuivataan vedettömän natrium-sulfaatin avulla ja haihdutetaan. Saadaan 1-(l-(2-(1,4-benso-dioksan-2-yyli)-etyyli)-4-(1,2,5,6-tetrahydropyridyyli))-2-imid-atsolidinonia, jota käytetään lähtöaineena.The starting material is prepared as follows: A solution of 10 g of 2- (2-tosyloxyethyl) -1,4-benzodioxane, 4.9 g of 1- (4-pyridyl) -2-imidazolidinone and 0.3 g of potassium iodide is heated overnight 90 ° C. The reaction mixture is then evaporated. The residue is dissolved in 500 ml of ethanol and treated portionwise with stirring and cooling over two hours with 30 g of sodium borohydride. The reaction mixture is evaporated to a small volume, diluted with 100 ml of water and extracted with 200 ml of methylene chloride. The extract is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. There is obtained 1- (1- (2- (1,4-benzodioxan-2-yl) ethyl) -4- (1,2,5,6-tetrahydropyridyl)) -2-imidazolidinone, which is used as starting material .

Claims (2)

28 6637328 66373