FI66006B - Foerfarande foer framstaellning av 7-(2-(2-imino-3-hydroxi-4-tiazolin-4-yl)acetamido)cefalosporiner anvaendbara saosom antibiotika - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 7-(2-(2-imino-3-hydroxi-4-tiazolin-4-yl)acetamido)cefalosporiner anvaendbara saosom antibiotika Download PDFInfo
- Publication number
- FI66006B FI66006B FI771023A FI771023A FI66006B FI 66006 B FI66006 B FI 66006B FI 771023 A FI771023 A FI 771023A FI 771023 A FI771023 A FI 771023A FI 66006 B FI66006 B FI 66006B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- abq
- hydroxy
- compound
- cephem
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
R3F^ M «dKUUJ-UTUSIULKAISU
Jua l J UTLÄGCWINCSSKRIPT OOUUO
C (45) Patont.^I rnyön?: : t by 10 08 1984
^ ^ (SI) K»Jk-3/tatCL3 C 07 D 501/2A
SUOMI—FINLAND 771023 (2¾ HakambplM—AmMtnfctftdag 01.0it.77 (23) AlfavaM-GlMthMrtac 01.01».77 (41) TaRnt (utklMksI — Mhrtt ofTOTClfg g^ ^ g ηη PUantti> Ja raUatarfhalfltai ... . .....------------- FWM. «h ntbtantrnl··» W SK?XtiSS!S^Gil 30.04.84 (32)(33)(31) Pyydtty «cuoikan—β«(Μ prior*·* 02.04.76 Japani-Japan(JP) 37374/76 (71) Takeda Chemical Industries, Ltd., 27, Doshomachi 2-chome,
Higashi-ku, Osaka, Japani-Japan(JP) (72) Mitsuo Numata, Takatsuki, Osaka, Masayoshi Yamaoka, Toyonaka, Osaka,
Isao Mi nami da, Nishikyo-ku, Kyoto, Mitsuru Shiraishi, Suita, Osaka,
Tatsuo Nishimura, Ashiya, Hyogo, Japani-Japan(JP) (74) Oy Kolster Ab * (54) Menetelmä antibiootteina käytettävien 7~/^“(2-imino-3-hydroksi-4--tiatsolin-4-yyli)asetamido7kefalosporiinien valmistamiseksi -Förfarande för framställning av 7"/2-(2-imino-3“hydroxi-4-tiazo1in--4-yl)acetamido/cefalosporiner användbara säsom antibiotika
Keksinnön kohteena on menetelmä antibiootteina käytettävien kaavan I mukaisten 7-/.2-( 2-imino-3-hydroksi-4-tiatsolin-4-yyli)aset-amidojkefalosporiinien valmistamiseksi, Υχ HO'' ^ CH_CONH_ 2 TT 1 i
Nsv5^I-ch2x
COOH
jossa kaavassa X on C^_g-alkyylikarbonyylioksi, fenyyliasetyyli-oksi (joka voi olla substituoitu ^/-asemassa hydroksiryhmällä) , karbamoyylioksi, kaavan +// \V k*4 mukainen ryhmä (jossa R*4 on
" W
2 6'3006 karbamoyyli) tai -SR^ (jossa R^ on tiadiatsolyyli, tetratsolyyli, oksadiatsolyyli, triatsolyyli, tiatsolyyli tai diatsolyyli, jotka voivat olla substituoituja yhdellä tai kahdella alempialkyyli-, trifluorimetyyli-, alempialkoksikarbonyyliamino- tai aminoryhmällä tai kaavan -(CH„) S ^ mukaisella ryhmällä, jossa n on 1 tai 2 ja jfl ^ n .
O on hydroksyyli, karboksyyli, di-alempialkyyliaminokarbonyyli, alempi alkoksikarbonyyli, karbamoyyli, alempi alkyylitio, alempi alkoksyyli, mono- tai di-alempialkyyliamino, guanyyli, sulfo, ami-no tai asetyyliamino tai R1 on substituoitu kaavan -S-(CH„) -“"b 1 mukaisella ryhmällä, jossa n on 1 tai 2 ja*b on hydroksyyli, karboksyyli tai sulfo) , tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia lääkeaineina hoidettaessa siipikarjassa ja nisäkkäissä, ihmiset mukaan luettuina, esiintyviä sairauksia, erityisesti infektiotauteja, joita aiheuttavat gram-positiiviset ja gram-negatiiviset bakteerit.
Kefalosporiini-johdannaisilla EX] on todettu olevan voimakas antibioottinen vaikutus erilaisia bakteereja vastaan, niiden ollessa erityisen aktiivisia gram-negatiivisia bakteereja vastaan mukaanluettuina Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus rettgeri ja Citrobacter freundii. Mainituilla kefalosporiini-johdannaisilla on erityisen voimakas antibioottinen vaikutus niihin edellämainittujen bakteerien mutaatiolajeihin, jotka omaavat^-laktamaasivaikutusta (kefa-losporinaasi) ja jotka ovat vastustuskykyisiä tunnettuihin kefalo-sporiineihin nähden.
Edellä mainituista substituenteista ovat erityisen edullisia alempialkyyliryhmät, kuten metyyli.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että kaavan II mukaisen yhdisteen, NCS-CH COCH CONH ^S\
Tj I
Λ- N . CH„X II
o ύ 2
COOH
3 65006 jossa X :llä on sama merkitys kuin edellä, tai sen suolan annetaan reagoida hydroksyyliamiinin kanssa, tai kaavan III mukaisen yhdisteen
S
Y-CH2COCH2CONH η-y V
\--CH2x III
0 i
COOH
jossa X :llä on sama merkitys kuin edellä ja Y on halogeeni, tai sen suolan annetaan reagoida tiosyaanihapon ja hydroksyyliamiinin kanssa, tai kaavan IV mukaisen yhdisteen
HN S
.LJl
m' \CH2CONH~-p_^ N IV
y- n ch2z
0 I
COOH
jossa Z on C1_3~alkyylikarbonyylioksi tai fenyyliasetyylioksi, joka voi olla substituoitu<X-asemassa hydroksiryhmällä, tai sen suolan annetaan reagoida pyridiiniyhdisteen kanssa, jonka kaava on
"J
H ...
jossa R on karbamoyyli, tai tioli-yhdisteen kanssa, jonka kaava on R^SH, jossa R^ :llä on sama merkitys kuin edellä.
Tämän keksinnön mukaisia kefalosporiini-johdannaisia [jj voidaan valmistaa antamalla yhdisteen /11/ reagoida hydroksyyliamiinin kanssa. Yhdisteen /.II7 voidaan antaa reagoida normaalisti vapaassa muodossaan tai karboksyyliryhmän orgaanisena tai epäorgaanisena suolana, kuten esim. alkali- tai maa-alkali- 66006 4 metallisuoloinaj esim. litium-, kalium-, jne. suoloina, tai trie-tyyliamiinisuolana tai orgaanisen tai epäorgaanisen hapon suolana, esimerkiksi hydrokloridina, rikkihapposuolana jne.
Hydroksyyliamiinin annetaan tavallisesti reagoida epäorgaanisen hapon, esim. suolahapon, rikkihapon tai fosforihapon suolana, tai orgaanisen hapon, esim. oksaalihapon, etikkahapon tai p-tolueenisulfonihapon suolana.
Reaktio suoritetaan tavallisesti edullisesti liuottimessa, jona on lähinnä liuotin, joka ei vaikuta haitallisesti reaktion kulkuun. Tällaisina voidaan mainita yleiset liuottimet, joilla ei ole taipumusta reagoida ketoni-reagenssien, esim. hydroksyyliamiinin kanssa, kuten vesi, metanoli, etanoli, dioksaani, asetoni-triili, tetrahydrofuraani, kloroformi, metyleenikloridi,etyleeni-kloridi, dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi ja heksametyyli-fosforiamidi samoin kuin tällaisten liuottimien erilaiset seokset. Joskin tavallisesti riittää, että hydroksyyliamiinia käytetään yhdisteeseen /II7 nähden ekvivalenttimäärin, on suositeltavaa, että hydroksyyliamiinia käytetään hieman ylimäärin, esim. 1,1 ekvivalenttia. Tämä reaktio tapahtuu normaalisti happamien olosuhteiden vallitessa, lähinnä siten, että läsnä on samanaikaisesti jotakin edellä mainittua happoa. Koska hydroksyyliamiinia käytetään tavallisesti happosuolan muodossa, tällöin ei välttämättä tarvitse lisätä happoa erikseen, joskin on tapauksia, joissa tällaisen hapon lisääminen mooliekvivalentin verran johtaa tyydyttävämpiin tuloksiin. Jotta reaktio saataisiin tapahtumaan helpommin, reaktiosysteemin pH pidetään edullisesti rajoissa 0,5 - 7,0 ja parempiin tuloksiin pyrittäessä rajoissa 3,0 - 6,0. Vaikkakaan reaktiolämpötilalla ei ole erityisen ratkaisevaa merkitystä, on toivottavaa, että reaktio suoritetaan normaalisti huoneen lämpötilassa tai 0 - 8G°C:ssa, erityisesti lämpötilassa, joka ei ole 60°C korkeampi. Reaktio suoritetaan tavallisesti 0,5-24 tunnin, lähinnä 0,5-12 tunnin kuluessa huoneen lämpötilassa. Saatu kefalosporiini-johdannainen PU voidaan eristää ja puhdistaa tunnetuin menetelmin kuten uuttamalla liuottimena, muuttamalla pH :ta, muuttamalla faasia, kiteyttämällä, kiteyttämällä uudelleen ja kromatografioimalla. Kefalosporiini- johdannaisia QlJ voidaan myös valmistaa antamalla yhdisteen /lii/ reagoida tiosyaanihapon ja hydroksyyliamiinin kanssa.
66006
Yhdisteen /jll/ annetaan reagoida vapaassa muodossaan tai alkali-metallisuolana, maa-alkalimetallin suolana tai orgaanisen tai epäorgaanisen hapon suolana juuri samoin kuin edellä yhdisteen /11/ yhteydessä on selostettu. Hydroksyyliamiinia käytetään vapaassa muodossaan tai edellä mainitun epäorgaanisen tai orgaanisen hapon suolana. Tiosyaanihapon annetaan reagoida esimerkiksi alkalimetal-lin, esim. kalium, natrium, kalsium tai litiumin suolana, maa-alkalimetallin suolana tai ammoniumsuolana. Reaktiota suoritettaessa tiosyaanihapon tai hydroksyylihapon voidaan antaa reagoida ensisijaisesti yhdisteen /111/ kanssa tai niiden molempien voidaan antaa reagoida samanaikaisesti yhdisteen /li1/ kanssa. Sekä tiosyaa-nihappoa että hydroksyyliamiinia käytetään yhdisteeseen /1 IJj nähden yhtä suurin moolimäärin tai hieman ylimäärin, lähinnä noin 1,1 mooliekvivalenttia. Reaktio suoritetaan yleensä liuottimessa, jona on tavallisesti jokin yhdisteen /11/ ja hydroksyyliamiinin välisessä reaktiossa käytetty liuotin. Reaktion aikana vallitseva pH, lämpötila, aika ja muut olosuhteet vastaavat mieluimmin, suunnilleen olosuhteita, joita käytetään yhdisteen /11/ ja hydroksyyliamiinin välisessä reaktiossa. Saatu kefalosporiini-johdannainen /1/ voidaan eristää ja puhdistaa edellä mainituin tunnetuin menetelmin.
Keksinnön kohteena olevaa kefalosporiini-johdannaista /]/ voidaan valmistaa myös yhdisteestä fViJ tavanomaisin menetelmin, esim. menetelmällä, joka luokitellaan yleensä 3-asyylioksi-ryhmän nukleofiiliseksi substitutioreaktioksi, jossa yhdisteen /IV/ annetaan reagoida pyridiini-yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on: r\* w /jossa R1* merkitsee samaa kuin edellä/ tai tioli-yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on:
R1-SH
/jossa merkitse.e samaa kuin edell47.
Yhdisteen /lv/ nukleofiilinen substitutioreaktio pyridiini-
V
6 65006 yhdisteen tai tiolin R^SH kanssa yhdisteeksi /17 suoritetaan sekoittamalla niitä liuottimessa. Yhdistettä ZIV.7 voidaan käyttää vapaassa muodossa tai suolana alkalimetallin kuten natriumin tai kaliumin kanssa. Käytettävän tiolin R^SH annetaan reagoida vapaassa muodossaan tai tioliosan ja alkalimetallin kuten natriumin tai kaliumin suolana. Reagoivaa ainetta, pyridiini-yhdistettä tai tiolia R^SH käytetään yhdisteeseen /JV7 nähden 1-4 ekvivalenttia. Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti kuumentamalla 40-80°C:ssa lähellä neutraalipistettä 1-20 tunnin kuluessa. Reaktio suoritetaan liuottimessa, joista ensisijaisia esimerkkejä ovat vesi ja vesipitoiset liuottimet kuten veden ja hyvin polaaristen liuottimien, jotka eivät häiritse reaktiota, esim. asetonin, tetrahydrofuraanin, dime-tyyliformamidin, metanolin, etanolin, dimetyylisulfoksidin jne. seokset. Jotta reaktioväliaineen pH saataisiin pysymään suunnilleen netraalina, väliaineeseen voidaan lisätä sopiva määrä emästä kuten natriumvetykarbonaattia, kaliumvetykarbonaattia tai vastaavaa emästä tai happoa kuten suolahappoa, fosforihappoa tai vastaavaa happoa. Tarvittaessa voidaan käyttää myös puskuria. Näin muodostunut kefalosporiini voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisin, edellä esitettyä selostusta vastaavin menetelmin. /Katso myös kirjallisuusviitteitä: Cephalosporin and Penicillin, toim. E.H.Flynn, Chapter 4, Part. 5, s. 151 (1972), Academic Press; DE-patenttihakemus OLS 1795727, DE-patenttijulkaisut 1745624, 1795484, 1445684, 1445701, 1795615, 1795600 ja 1445828 ja DE-patenttihakemukset OLS 2607064 ja 2461478.
Tämän keksinnön yhteydessä lähtöaineina käytettäviä yhdisteitä ZIl7 ja /III1 voidaan kumpaakin valmistaa teknillisesti ke-falosporiiniteollisuudessa yleisesti käytettävistä raaka-aineista, esim. kefalosporiini C:stä, desasetyylikefalosporiini C :stä tai 7- aminokefalosporiineista, joita saadaan teknillisinä tuotteina jommasta kummasta mainitusta yhdisteestä, esimerkiksi menetelmin, joita on selostettu JP-patenttihakemuksessa n :o 95293/1975 ja n :o 111093/1975, patenttihakemuksessa n:o 1274/1976 ja muualla kirjallisuudessa tai niitä vastaavin menetelmin. Yhdisteet /IIl7 , joissa X on karbamoyylioksi, ovat uusia ja käyttökelpoisia välituotteita valmistettaessa kefalosporiinijohdannaisia A7, ja ne ovat erityisen suositeltavia käytettäviksi tämän 66006 7 keksinnön yhteydessä. Tyypillisiä näiden yhdisteiden valmistusmenetelmiä on esitetty seuraavassa selostetuissa referenssiesimerkeissä.
Näin saatua kefalosporiini-johdannaista flj voidaan käyttää sen 4-karboksyyliryhmän jäädessä modifioimattomaksi ja vapaaksi tai vaihtoehtoisesti, modifioituna, esimerkiksi myrkyttömän kationin kuten natriumin, kaliumin tai näiden kaltaisten kationien, emäksisen aminohapon kuten arginiinin, ornitiinin, lysiinin tai histidii-nin tai polyhydroksimetyyliaminometaanin kuten N-metyyliglukamii-nin, dietanoliamiinin, trietanoliamiinin tai tris-hydroksimetyyliami-nometaanin suolana.
Edelleen kefalosporiini-johdannainen /17 voi vaihtoehtoisesti olla suolan muodossa, jonka suolan muodostaa emäksinen kohta kuten iminoryhmä tai sen 3-asema hapon kuten epäorgaanisen hapon (esim. suolahapon, rikkihapon, fosforihapon) tai orgaanisen sulfonihapon (esim. metaanisulfonihapon) kanssa.
Tarkastelun kohteina olevia kefalosporiinijohdannaisia /17 voidaan antaa samalla tavalla kuin tunnettuja kefalosporiineja, esimerkiksi massana tai formuloituna fysiologisesti hyväksyttävien kantajien tai apuaineiden kanssa tavalliseen tapaan, esimerkiksi liuoksina tai suspensioina olevina annosmuotoina. Täsmällisemmin sanoen näitä johdannaisia /17 käytetään luotettavina lääkkeinä hoidettaessa tulehdussairauksia, märkärakkulatauteja, hengityselinten infektioita, sappitiehytinfektioita, suolistoinfektioita, virtsa-alueen tulehduksia, synnytyselininfektioita ja muita tauteja, joita edellä mainitut bakteerit ovat aiheuttaneet. Muun muassa seuraavia tämän keksinnön johdannaisia annetaan joko lihas- tai laskimoruiskeena päivittäisen annoksen ollessa noin 5-20 mg täysikasvuisen ihmisen kehon painon kiloa kohden jaettuna kolmeen - neljään annokseen: natrium-7-Z^- ( 2-imino-3-hydroksi-4-tiatsolin-4-yyli) asetamidg/ 3-(l-metyylitetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-kar-boksylaatti; 7-/2-( 2-amino-3-hydroksi-4-tiatsolin-U-yyli)asetamidQ.7-3-Zi-(N,N-dimetyyliaminoetyyli)tetratsol-5-yyli7tiometyyli-3-kefem-4-kar-boksyylihappobetaiini; natrium-7-£5-(2-amino-3-hydroksi-4-tiatsolin- 4-yyli)asetamido.7-3- (l-karbamoyylimetyylitetratsol-5-yyli/tiometyy- li-3-kefem-4-karboksylaatti ·, natrium-7-/2- ( 2-imino-3-hydroksi-4- 8 66006 t ia tsol in-4-yyli)asetamido7-3-(1,3, 4-tiadiatsol-2-yyli)tiometyyli- 3-kefem-4-karboksylaatti ; natrium-7-/2- ( 2-imino-3-hydroksi-4-tiat-solin-U-yyli)asetamido7-3-(2-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-5-yyli)tie-metyyli-3-kefem-4-karboksylaatti; 7-/2-(2-imino-3-hydroksi-4-tiatsolin-4-yyli)asetamidq7-3-/2-(2-N,N-dimetyyliaminoetyyli)-1,3,4-tiadiatsol-5-yyli7 tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo-betaiini; natrium-7-/2-(2-imino-3-hydroksi-4-tiatsolin-4-yyli)asetamidQ7- 3- (2-hydroksimetyyli-1,3,4-tiadiatsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem- 4- karboksylaatti; natrium/2-( 2-imino-3-hydroksi-4-tiatsolin-4- yyli)asetamido?-3-(2-N,N-dimetyylikarbamoyylimetyyli-1,3,4-tiadiat-sol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksylaatti; natrium-7-/2-(2-imino-3-hydroksi-4-tiatsolin-4-yyli)asetamido/-3-Z.2- (2-hydroksietyy-litio)-l,3,4-tiadiatsol-5-yyli7tiometyyli-3-kefem-4-karboksylaatti; dinatrium-7-/2- ( 2-imino-3-hydroksi-4-tiatsolin-4-yyli)asetamido7- 3- (2-karboksimetyyli-l,3,4-tiadiatsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksylaatti, natriiim-7-Z2-(2-imino-3-hydroksi-4-tiatsolin-4-yyli)asetamido7-3-(1,2,3-triatsol-4-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksylaatti, natrium-7-/2-(2-imino-3-hydroksi-4-tiatsolin-4-yyli) asetamido7-3-(3,4-dimetyyli-l,2,4-triatsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksylaatti, natrium-7-/2-(2-imino-3-hydroksi-4-tiatsolin- 4- yyli)asetamido7-3-(3-hydroksimetyyli-4-metyyli-l,2,4-triatsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksylaatti , natrium-7-Z2- ( 2-imino- 3- hydroksi-4-tiatsolin-4-yyli)asetamido7-3-(2-metyyli-l,3,4-oksa-d iatsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksylaatti, natrium-7-/2-(2-imino-3-hydroksi-4-tiatsolin-4-yyli)asetamidd7-3-(3-metyyli- 1,2,4-tiadiatsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksylaatti, natrium- 7-/2-(2-imino-3-hydroksi-4-tiatsolin-4-yyli)asetamido7-3-/l-(2-hydroksietyyli)-lH-tetratsol-5-yyli/tiometyyli-3-kefem-4-karboksy-laatti, ja dinatrium-7-_72-imino-3-hydroksi-4-tiatsolin-4-yyli)-asetamido/-3-(4-karboksimetyylitiatsol-2-yyli)tiometyyli-3-kefem- 4- karboksylaatti.
Seuraavat esimerkit kuvaavat edelleen tämän keksinnön mukaista menetelmää.
66006 Näissä esimerkeissä NMR-apektrit määritettiin käyttämällä Varian HA 100 (100 MHz) tai T 60 (60 Mhz) spektrofotometriä ja referenssinä tetrametyylisilaania ja ilmoitettiin yksikköinä <$ (ppm)
Symboli s tarkoittaa singlettiä, d dublettia, t triplettiä, q kvartettia m multiplettia ja J koplausvakiota.
Kutakin esimerkkiä seuraa taulukko tämän yhdisteen fJj minimi-inhibointikonsentraatioista (MIC), jotka on saatu kunkin esimerkin mukaisesti useita tyypillisiä gram-negatiivisia bakteereja torjuviksi koneentraatioiksi ja vastaavista nykyisin kaupan olevien ja kliinisesti hyväksyttyjen kefaronidiinin (7-(2-tienyyliasetamido)- 3- (-pyridyyli)metyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo-betaiini)ja kefat-soliinin (natrium-7-(lH-tetratsol-l-yyli)asetamido-3-(2-metyyli- 1,3,4-tiadiatsol-5-yyli)tionietyyli-3-kefem-4-karboksylaatti) konsentraatioista ZThe New England Journas of Medicine 294, 24 (1976) ja Journarcf Pharmaceutical Science 64, 1899 (1975).7. Niissä esitetään myös tämänkeksinnön tyypillisten yhdisteiden tehoavat annokset hiirillä,jotka on infektoitu Escherichia coli-bakteereilla ja verrattu niitä kefaloridiinin vastaaviin annoksiin.
Viite-esimerkki 1 7-(4-kloori-3-oksobutyryyliamido)-3-asetoksimetyyli-3-kefem- 4- karboksyylihapon valmistus
Liuos, jossa on 4,4 g diketeeniä 10 ml:ssä metyleenikloridia jäähdytetään -35°C:seen ja liuokseen johdetaaan kuplina 3,92 g klooria. Liuosta sekoitetaan 15 minuuttia.
100 ml:aan metyleenikloridia liuotetaan erikseen 10,9 g 7-aminokefalosporaanihappoa ja 8,1 g trietyyliamiinia ja liuos jäähdytetään -30°C:seen.
Edelleen liuos lisätään sekoittaen ja jäähdyttäen jälkimmäiseen liuokseen siten, että seoksen lämpötila ei kohoa korkeammaksi kuin -30°C. Liuoksen lämpötila kohotetaan asteettaan huoneen lämpötilaa vastaavaksi tunnin aikana, minkä jälkeen liuotin tislataan pois vakuumissa. Jäännökseen lisätään 100 ml etyyliasetaattia ja seosta ravistellaan voimakkaasti 100 ml:n kanssa 10-%:sta fosforihapon vesiliuosta. Vesikerros otetaan talteen, kyllästetään natriumkloridilla ja uutetaan kolme kertaa etyyliasetaatilla. Etyyli-asetaattikerrokset yhdistetään, pestään kyllästetyllä natriumklori-din vesiliuoksella ja kuivauksen jälkeen konsentroidaan vakuumissa 20 ml:ksi. Konsentraatin annetaan olla paikoillaan kylmänä, jolloin esitetyllä menetelmällä saadaan 6,3 g otsikon yhdistettä.
10 S.p. 13 5-140°C (Haj.) 66006 IRicm"1, KBr): 1790, 1750, 1655 NMR (100 MHz, dg-DMSO, i): 2.00 (s, COCH3> 3.41 & 3.64 (ABq, J=18 Hz, 2-CH2), 3.56 (s, COCH2CO), 4.50 (s, ClCH2-),4.67 & 5.00 (ABq, J=13 Hz, 3-CH2>, 5.07 (d, J = 4.5 Hz, 6-H) , 5.66 (dd, J=4.5 & 8 Hz, 7-H) , 9.04 (d, J =8 Hz) CONH)
Alkuainenalyysi:
Laskettu yhdisteelle C^H^CII^O^S
C; 43.03, H; 3.87, N; 7.17
Saatu C; 43.01, H; 3.89, N; 7.18
Viite-esimerkki 2 7-(4-bromi-3-oksobutyryyliamido)-3-asetoksimetyyli-3-kefem- 4-karboksyylihapon valmistus
Liuos, jossa on 3,4 g diketeeniä 10 ml:ssa metyleenikloridia jäähdytetään -30°C:seen ja sen jälkeen lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 6,4 g bromia 10 ml :ssa metyleenikloridia. 100 ml :aan metyleenikloridia liuotetaan erikseen 10,9 g 7-aminokefalosporaani-happoa ja 8,1 g trietyyliamiinia ja liuos jäähdytetään -30°C:seen. Tähän liuokseen lisätään sekoittaen ja jäähdyttäen edellinen reak-tioseos siten, että systeemin lämpötila ei ylitä -30°C :n lämpötilaa. Sen jälkeen systeemin lämpötilan annetaan kohota asteettaan tunnin kuluessa huoneen lämpötilaa vastaavaksi, minkä jälkeen liuotin tislataan pois vakuumissa. Jäännökseen lisätään 100 ml etyyliasetaattia ja seosta ravistellaan 100 ml :n kanssa 10-% :sta fosfori-hapon vesiliuosta. Vesikerros otetaan talteen, kyllästetään natrium-kloridilla ja uutetaan kahdesti etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti-kerrokset yhdistetään, pestään kyllästetyllä natriumkloridin vesi-liuoksella, kuivataan, käsitellään aktiivihiilellä ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännökseen lisätään eetteriä ja seoksen annetaan olla paikoillaan. Muodostuneet kiteet otetaan talteen suodattamalla imussa, jolloin saadaan otsikon yhdistettä. Tässä tuotteessa on 1/4 moolia etyyliasetaattia liuotinkiteytymänä. Saanto 8 g.
11 65006 IR(cm_1, KBr): 1780, 1735, 1650 NMR( 100 Mhz, dg-DMSO,cf): 2.01 (s, CH3CO) , 3.54 (m, 2-CH2), 3.62 (s, COCH2CO), 4.37 (s, Br, CH2CO), 4.67 & 5.01 (ABq, J=14 Hz, 3-CH2), 5.08 (d, J=4 Hz, 6-H), 5.66 (dd, J =4 & 8 Hz, 7-H) , 9.04 (d, J=8 Hz, CONH)
Alkuaineanalyysi :
Laskettu yhdisteelle C^1+H^^BrN20^S · 1/4C1+Hg02 C; 39.40, H; 3.75, N; 6.13
Saatu C; 39.20, H; 3.63, N; 6.09 Viite-esimerkki 3 7-(4-bromi-3-oksobutyryyliamido)-3-(mantelioksimetyyli)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus
Liuos, jossa on 1,34 g (0,013 moolia) diketeeniä 10 ml:ssa metyleenikloridia jäähdytetään -30°C :seen ja tiputtamalla lisätään liuos, jossa on 3,14 (0,014 moolia) bromia 10 ml :ssa metyleenikloridia. 50 ml :ssa metyleenikloridia lisätään erikseen 3,6 g (0,01 moolia) 7-amino-3-(mantelioksimetyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappoa ja 2,8 ml (0,02 moolia) trietyyliamiinia ja liuos jäähdytetään -20°C:seen. Tähän liuokseen lisätään tiputtamalla 10 minuutin kuluessa edellä mainittu reaktioseos. Jäähdytyshaude poistetaan, jotta seoksen lämpötila pääsee palaamaan huoneen lämpötilaa vastaavaksi, minkä jälkeen sekoitetaan vielä 30 minuuttia. Metyleenikloridi tislataan pois vakuumissa. Jäännökseen lisätään 30 ml 10-% :sta fosforihappoa, 100 ml vettä, 20 ml tetrahydrofuraania ja 250 ml etyyliasetaattia, ja seosta ravistellaan voimakkaasti. Orgaaninen kerros otetaan talteen, pestään vedellä ja kuivataan. Liuotin tislataan pois vakuumissa. Sen jälkeen, lisättäessä 200 ml eetteriä, astian seinämää hangataan, jolloin otsikon yhdiste saadaan talteen jauheena. Saanto 4,5 g.
12 66006 IROCBr, cm"1): 3370 , 178.2 , 1736 , 1672 , 1648, 1539 NMR(100 MHz, dc-DMSO,oT): 3.24(broad s, 2-CH0), b i 3.63 (s, CH2CO), 4.39 (s, BrCH2~), 4.77 & 5.05 (ABq, J=14 Hz, 3-CH2), 5.04 (d, J = 5, 6-H) , 5.17 (s, -CH-), 5.68 (dd, j = 5 & 8 Hz, 7-H) , 7.3-7.5 (m, 5H, CgHg-) , 9.02 (d, J = 8 Hz, CONH)
Viite-esimerkki 4 7-(4-kloori-3-oksobutyryyliamido)-3-(l-metyylitetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus
Sekoitettaessa jäähdyttäen liuosta, jossa on 166,5 g (1,98 moolia) diketeeniä 830 ml:ssa metyleenikloridia siten, että lämpötila pysyy välillä -25°C - 30°C, liuokseen johdetaan kuplina 140 g (1,97 moolia) kloorikaasua. Sen jälkeen seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 30 minuuttia. 3 litraan metyleenikloridia liuotetaan erikseen 500 g (1,52 moolia) 7-amino-3-(l-metyylitetratsol-5-yyli)-tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa ja 394 g (3,05 moolia) di-butyyliamiinia ja liuos jäähdytetään lämpötilaan välille -10° --20°C. Tähän liuokseen lisätään tiputtamalla edellä mainittu reaktioseos 30 minuutin kuluessa, minkä jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 40 minuutin ajan. Reaktioseos lisätään seokseen, jossa on 6 1 etyyliasetaattia ja 6 1 10-%:sta fosforihappoa, minkä jälkeen sekoitetaan voimakkaasti. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös hajotetaan eetterillä, jolloin saadaan otsikon yhdistettä jauheena. Saanto 644 g.
IRCKBr, cm"1): 1783, 1732, 1679 NMR(100 MHz, dg-DMSO, 4): 3.57 & 3.79 (ABq, J=18 Hz, 2-CH2), 3.56 (s, C0CH2C0), 3.91 (s, tetratsoli -CHg), 4.20 & 4.37 (ABq, J=13 Hz, 3-CH2), 4.52 (s, CICHg), 5.07 (d, J=5 Hz, 6-H), 5.67 (dd, J=5 & 8 Hz, 7-H), 9.05 (d, J=8 Hz, -CONH-) 66006 13
Viite-esimerkki 5 7-(H-bromi-3-oksobutyryyliamino)-3-(1-metyylitetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus
Liuos, jossa on 1,03 g (0,012 moolia) diketeeniä 5 mlrssa metyleenikloridia jäähdytetään -30°C:seen ja tiputtamalla lisätään liuos, jossa on 2,24 g (0,014 moolia) bromia 5 ml:ssa metyleenikloridia. 20 ml:aan metyleenikloridia liuotetaan erikseen 3,29 g (0,01 moolia) 7-amino-3-(l-metyylitetratsol-5-yyli)tio-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa ja 2,02 g trietyyliamiinia ja liuos jäähdytetään -20°C:seen. Tähän liuokseen lisätään tiputtamalla edellä mainittu reaktioseos lyhyen ajan kuluessa, minkä jälkeen seoksen lämpötilan annetaan kohota asteettain huoneen lämpötilaa vastaavaksi, minkä jälkeen sekoitetaan 15 minuuttia. Reaktioseos lisätään seokseen, jossa on 150 ml etyyliasetaattia ja 100 ml 10-%:sta fosforihappoa.
Voimakkaan sekoittamisen jälkeen orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös hajoitetaan eetterillä, minkä jälkeen otsikon tuote saadaan talteen jauheena. Saanto 4,1 g.
IR(KBr, cm-1): 1780, 1725, 1674 NMR(100 MHz, dg-DMSO, S): 3.59 & 3.81 (ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 3.63 (s, C0CH2C0), 3.93 (s,tetratsoli -CHg), 4.21 & 4.38 (ABq, J=13 Hz, 3-CH2), 4.38 (s, BrCH2), 5.07 (d, J=5 Hz, 6-H), 5.67 (q, J=5 & 8 Hz, 7-H), 9.06 (d, J=8 Hz, CONH)
Viite-esimerkki 6 7-(4-bromi-3-oksobutyryyliamido)-3-(karbamoyylioksimetyyli) -3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus
Liuos, jossa on 0,101 g diketeeniä 2 mlrssa metyleenikloridia jäähdytetään -30°C:seen ja lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 0,208 g bromia 1,3 mlrssa hiilitetrakloridia. 4 mlraan metyleenikloridia liuotetaan erikseen 0,273 g 7-amino-3-(karbamoyylioksi-metyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappoa ja 0,303 g trietyyliamiinia ja liuos jäähdytetään -20°Crseen. Tähän liuokseen lisätään tiputtamalla edellä mainittu reaktioseos. Sen jälkeen poistetaan jäähdytys- 14 6 6006 haude, jotta reaktioseos pääsee lämpiämään huoneen lämpöiseksi, minkä jälkeen sekoitetaan 30 minuuttia. Metyleenikloridi tislataan pois vakuumissa ja jäännöstä ravistellaan voimakkaasti 20 ml:n kanssa 10-%:sta fosforihappoa, 30 ml:n kanssa metyylietyyliketonia ja 5 ml:n kanssa kyllästettyä natriumklrodin vesiliuosta. Orgaaninen kerros otetaan talteen, pestään 5 ml :11a kyllästettyä nat-riumkloridin vesiliuosta ja kuivataan. Sitten liuotin tislataan pois vakuumissa. Lisäten 5 ml eetteriä astian seinämää raaputetaan, jolloin saadaan otsikon yhdistettä jauheena.
Saanto 0,148 g.
IR(KBr, cm"1): 3390, 3000, 1780, 1740, 1550, 1400, 1330 UV?Unax(£ vedessä) : 262 nm (0.89 x 104) NMRC100 MHz, dg-DMSO, cf): 3.43 & 3.66 (ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 3.64 (s, COCH^O) , 4.40 (s, BrCH2) , 4.64 & 4.93 (ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5.11 (d, J = 5 Hz, 6-H) , 5.68 (dd, J = 5 & 9 Hz, 7-H) , 6.6 (leveä s, 0C0NH2), 9.04 (d, J=9, CONH)
Alkuaineanalyysi:
Laskettu yhdisteelle CL -H, ,Ν,,Ο,,ΒΒγ: J 13 14 3 7 C; 35.79, H; 3.23, N; 9.61
Saatu C; 35.84, H; 3.25, N; 8.26 66006 15
Viite-esimerkki 7 7-(4-tiosyanaatto-3-oksobutyryyliamido)-3-asetoksimetyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus 10 ml:aan asetonitriiliä liuotetaan 0,39 (1 mmooli) 7 — (H — kloori-3-oksobutyryyliamido-3-asetoksimetyyli-3-kefem-4-karboksyyli-happoa ja kaliumtiosyanaattia (1,5 mmoolia) ja liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Liuotin tislataan pois vakuumissa ja lisätään 10 ml kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta. Seos tehdään happameksi 50-%:sella fosforihapolla ja uutetaan .etyylieste-rillä. Uute pestään kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivataan. Liuotin tislataan pois vakuumissa ja jäännös hajoi-tetaan eetterillä. Saatu jauhe otetaan talteen suodattamalla. Edellä esitetyllä menetelmällä saadaan otsikon yhdistettä. Tämä tuote sisältää 1/2 moolia eetteriä liuotinkiteytymänä. Saanto 0,39 g (94 %).
IR(KBr, cm"1): 2350(CN), 1785, 1730 NMR(100 MHz, dg-DMSO, (f): 2.01 (s, COCHg), 3.42 & 3.66 (ABq, J=18 Hz, 2-CH2), 3.62 (s, C0CH2C0), 4.37 (s, SCH2C0), 4.68 & 5.00 (ABq, J=12 Hz, 3-CH2), 5.09 (d, J=4.5 Hz, 6-H), 5.67 (dd, J=4.5 & 8 Hz, 7-H), 9.06 (d, J=8Hz, CONH)
Alkuaineanalyysi:
Laskettu yhdisteelle C^gH^^N20^S2.0.5(C2H^)20 C; 43.11, H; 3.52, N; 9.50
Saatu C; 42.98, H; 3.74, N; 9.44 66006 16
Esimerkki 1
Natrium-7-/2-(2-imino-3-hydroksi-4-tiatsolin-4-yyli)aset-amidq7-3-asetoksimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatin valmistus
Seokseen, jossa on 10 ml vettä ja 10 ml tetrahydrofuraania liuotetaan 1,653 g 7-(4-tiosyanaatto-3-oksobutyryyliamido)-3-asetoksimetyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa ja 0,336 g natriumvety-karbonaattia ja liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa. Tähän seokseen lisätään 0,278 g hydroksyyliamiinihydrokloridia, minkä jälkeen sekoitetaan 3 tuntia. Reaktioseoksen annetaan olla paikoillaan jääkaapissa 15 tuntia, minkä jälkeen se konsentroidaan vakuumissa tetrahydrofuraanin poistamiseksi. Jäännökseen lisätään 0,336 g nat-riumvetykarbonaattia ja saatu seos kromatografioidaan kolonnissa käyttämällä polystyreenihartsia (Amberlite XAD-2 Rohm & Haas Co.) ja ajonesteenä vettä. Tutkittavaa tuotetta sisältävät fraktiot yhdistetään ja lyofilisoidaan. Edellä esitetyllä menetelmällä saadaan otsikon yhdistettä. Saanto 0,382 g.
IRCKBr, cm-1): 1765, 1610, 1390, 1240 NMR(100 MHz, D20, 4): 2.17 (s, CH3C0) , 3.41 & 3.73 (ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 3.79 (s, CH2C0) , 5.17 (d, J=4,5 Hz, 6-H), 5.76 (d, J = 4.5 Hz, 7-H) , 6.74 (s, tiatsoliini 5-H).
UVAmax(£, H20:ssa): 260 nm(1.147 x 104)
Alkuaineanalyysi:
Laskettu yhdisteelle C-j^H^N^O^S^a.l. 5H20 C; 37.73, H; 3.80, N; 11.73
Saatu C; 37.50, H; 3.85, N; 11.29 66006
Inhiboivat minimikonsentraatiot (mcg/ml, agar-laimennus)
Bakteerikanta Tämä yhdiste Kefaloridiini Kefatsoliini E. coli NIHJ 0.20 6.25 1.56 E. coli 0-111 0.10 3.13 1.56 E. coli T-7 3.13 >100 >100 K. pneumoniae DT 0.10 3.13 1.56 K. pneumoniae GN38350.20 50 12.5 P. vulgaris IFO 3988 0.39 6.25 3.13 P. mirabilis GN 4359 0.20 3.13 3.13 P. morganii IFO 3168 0.39 >100 >100 P. rettgeri 8(TNO 336) £0.03 1.56 0.20 P. rettgeri GN 4733 0.10 >100 >100
Ent.cloacae IFO 12937 12.5 >100 >100
Cit. freundii GN 99 1.56 50 50
Cit. freundii GN1706 3.13 >100 >100
Esimerkki 2 7-/2-imino-3-hydroksi-4-tiatsolin-4-yyli)asetamido7-3-asetoksimetyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus 10 mlraan dimetyyliasetamidia liuotetaan 3,9 g 7-(4-kloori-3-oksobutyryyliamido)-3-asetoksimetyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa ja 1,0 g kaliustiosyanaattia ja liuoksen annetaan olla paikoillaan huoneen lämpötilassa 15 tuntia. Tähän seokseen lisätään 0,7 g hyd-roksyyliamiinihydrokloridia ja seosta lämmitetään 57°C:ssa 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen tähän reaktioseokseen lisätään 40 ml etyyli-eetteriä, minkä jälkeen eroittuu öljymäistä tuotetta. Päällä oleva neste poistetaan dekantoimalla ja jäännös sekoitetaan 100 ml:aan etyyliasetaattia. Sen jälkeen hangataan astian seinämää, jolloin öljy muuttuu jauheeksi. Tämä jauhe otetaan talteen suodattamalla imua käyttäen. Edellä esitetyllä menetelmällä saadaan 6,0 g otsikon yhdistettä epäpuhtaana jauheena. 1 gramman erä edellä mainittua jauhetta liuotetaan 50 mlraan 10-%:sta natriumvetykarbonaatin vesiliuosta ja liuos suodatetaan vakuumissa. Suodoksen pH säädetään 3:ksi etikkahapolla ja konsentroidaan vakuumissa noin kahdeksi mlrksi. Konsentraatin annetaan olla paikoillaan jääkaapissa. Muodostunut kiteinen jauhe otetaan talteen suodattamalla ja kuivataan. Edellä esitetyllä menetelmällä saadaan 0,51 g otsikon yhdistettä puhtaana tuotteena.
w 66006 IR(KBr, cm b: 1765» 1775, 1725, 1665, 1540, 1385 NMR( 100 MHz, dg-DMSO , <1') : 2.03 (s, CH3C0) , 3.24 & 3.52 (ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 3.59 (s, CH2C0) , 4.75 & 4.98 (ABq, J=12 Hz, 3-CH2>, 4.98 (d,J=4.5Hz, 6-H) , 5.58 (dd, J=4.5 & 8.0 Hz, 7-H), 6.668 (s, tiatsoliini 5-H), 7.6 (s=NH), 10.68 (d, J=8 Hz, CONH)
Esimerkki 3 7-/2-(2-imino -3-hydroksi-4-tiatsolin-4-yyli)asetamid97-3-asetoksimetyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus 2 ml:aan dimetyyliasetamidia liuotetaan 0,39 g 7-(4-kloori-3-oksobutyryyliamido)-3-asetoksimetyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa ja 0,07 hydroksyyliamiinihydrokloridia sekä 0,082 g natriumasetaat-tia ja liuoksen annetaan olla paikoillaan huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Tähän liuokseen lisätään 0,1 g kaliumtiosyanaattia ja seosta lämmitetään tunnin ajan 60°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen tähän reaktioseokseen lisätään 4 ml etyylieetteriä, minkä jälkeen erottuu öljyä. Pinnalla oleva neste poistetaan dekantoimalla ja lisättäessä jäännökseen 10 ml etyyliasetaattia astian seinämää raaputetaan. Tällöin öljy muuttuu jauheeksi, joka otetaan talteen suodattamalla vakuumissa. Edellä esitetyllä menetelmällä saadaan 0,52 g otsikon yhdistettä. Tuotteen kromatograafinen analyysi osoittaa, että se on hyvin sopusoinnussa esimerkissä 2 saadun tuotteen kanssa.
Esimerkki 4
Natrium-7-/2-(2-imino-3-hydroksi-4-tiätsolin-4-yyli)aset-amidg.7-1,3 ,4-tiadiatsol-5-yyli)tiometyyli-3-kef em-karboksylaat in valmistus 20 ml:aan fosfaattipuskuria (pH 6,4) liuotetaan 0,75 g 7-/2-(2-imino-3-hydroksi-4-tiatsolin-4-yyli)asetamidq/-3-asetoksimetyy- li-3-kefem-4-karboksyylihappoa ja 0,21 g 2-metyyli-l,3,4-diadiat-soli-5-tiolia sekä 0,257 g natriumvetykarbonaattia ja liuosseosta sekoitetaan 57°C:ssa 15 tuntia. Liuoksen pH säädetään arvoon 7,0 tarpeellisella määrällä natriumvetykarbonaattia ja kromatografi- CG006 oidaan polystyreenihartsi-kolonnissa (Amberlite XAD-2) käyttämällä ajonesteenä vettä. Tutkimuksen kohteena olevaa tuotetta sisältävät fraktiot yhdistetään ja lyofilisoidaan. Edellä esitetyllä menetelmällä saadaan otsikon yhdistettä; Saanto 0,185 g.
IR(KBr, cm"1): 1765, 1605, 1550, 1385, 1355 NMR( 100 Mhz, D20, ci): 2.78 (s, tiadiatsoli 2-CHg), 3.44 & 3.84 (ABq, J=18 Hz, 2-CH2), 3.79 (s, CH2C0) , 4.01 & 4.55 (ABq, J = 14 Hz, 3-CH2), 5.12 (d, J=4.5 Hz, 6-H) , 5.72 (d, J=4.5 Hz, 7-H), 6.78 (s, tiatsoliini 5-H)
Alkuaineanalyysi:
Laskettu yhdisteelle C^gH^^NgO^S^Na.H20 C; 35.55, H; 3.17, N; 15.55
Saatu C; 35.32, H; 3.07; N; 15.46
Inhiboivat minimikonsentraatiot (mcg/ml, agar-laimennus)
Bakteerikanta Tämä yhdiste Kefaloridiini Kefatsoliini E. coli NIHJ 0.05 6.25 1.56 E. coli 0-111 0.024 3.13 1.56 E. coli T-7 1.56 >100 >100 K. pneumoniae DT 0.05 3.13 1.56 K. pneumoniae GN3835 0.20 50 12.5 P. vulgaris IFO 3988 0.10 6.25 3.13 P. mirabilis GN 4359 0.05 3.13 3.13 P. morganii IFO 3168 0.10 >100 >100 P. rettgeri 8 (TNO 336) 0.012 1.56 0.20 P. rettgeri GN 4733 0.10 >100 >100
Ent. cloacae IFO 12937 50 >100 >100
Cit. freundii GN 99 0.78 50 50
Cit. freundii GN 1706 1.56 >100 >100 20 r + ry * οουυο
Esimerkki 5
Natrium-7-12 -(2-imino-3-hydroksi-4-tiätsolin-4-yyli)aset-amidq/-3-(l-metyylitetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karbok-sylaatin valmistus
Liuosseosta, jossa on 10 g 7-(4-bromi-3-oksobutyryyliamido)-3-(ll-metyylitetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihap-poa ja 0,376 g kaliumtiosyanaattia sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 tuntia, minkä ajan kuluttua lisätään 0,14 g hydroksyyliamiini-hydrokloridia. Seos lämmitetään 60°C:seen ja sekoitetaan 1,5 tuntia. Tätä reaktioseosta sekoitetaan 20 ml:n kanssa etyyliasetaattia, minkä jälkeen muodostuu sakkaa. Sakka otetaan talteen suodattamalla imussa ja liuotetaan liuokseen, jossa on 0,5 g natriumvetykar-bonaattia 10 ml:ssa vettä. Liuos kromatografioidaan kolonnissa, jossa on polystyreenihartsia (Amberlite XAD-2) käyttämällä ajones-teenä vettä. Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot yhdistetään ja lyofilisoidaan. Edellä esitetyllä menetelmällä saadaan otsikon yhdistettä. Saanto 0,345 g.
IR(KBr, cm"1): 1765, 1675, 1605, 1390, 1355 NMR( 100 MHz, D20, <*') : 3.47 & 3.83 (ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 3.77 (s, CH2C0), 4.07 (s, tetratsoli 1-CHg), 4.07 & 4.38 (ABq, J = 13 Hz, 3-CH,,), 5.12 (d, J = 4.5 Hz, 6-H) , 5.70 (d, J=4.5, 7-H), (s, tiatsoliini 5-H) NMR( 100 MHz, dg-DMSO, <*’) : 3.31 & 3.61 (ABq, J=18 Hz, 2-CH2), 3.56 (s, CH2C0), 3.94 (s, tetrasoli 1-CHg), 4.26 & 4.46 (ABq, J=12 Hz, 3-CH2), 4.92 (d, J=4.5 Hz, 6-H), 5.53 (dd, J=4.5 & 8 Hz, 7-H), 6.67 (s, tiatsoliini 5-H), 10.9 (d, J = 8 Hz, CONH) UV^max(6,H20:ssa): 267 nm (1,325 x 10^)
Alkuaineanalyysi:
Laskettu yhdisteelle C..cHnrNo0cS_Na.2Ho0 ±0 lo o o o / C; 33.21, H; 3.53, N; 20.65
Saatu C; 33.37, H; 3.24, N; 20.49 21 65006
Inhiboivat minimikonseptraatiot (mcg/ml, agar-laimennus)
Bakteerikanta Tämä yhdiste Kefaloridiini Kefatsoliini E. coli NIHJ 0.05 6.25 1.56 E. coli 0-111 £0.03 3.13 1.56 E. coli T-7 1.56 >100 >100 K. pneumoniae DT 0.05 3.13 1.56 K. pneumoniae GN 3835 0.10 50 12.5 P. vulgaris IFO 3988 0.20 0.25 3.13 P. mirabilis GN 4359 0.10 3.13 3.13 P. morganii IFO 3168 0.78 >100 >100 P. rettgeri 8 (TNO 336) £0.03 1.56 0.20 P. rettgeri GN 4733 0.05 >100 >100
Ent. cloacae IFO 12937 6.25 >100 >100
Cit. freundii GN 99 0.39 50 50
Cit. freundii GN 1706 0.78 >100 >100
Esimerkki 6
Natrium-7-/5-(2-imino-3-hydroks i-4-tiät solin-4-yyli)aset-amido7~3-(5-metyyli-l,3,4-oksatiätsoi-2-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus 20 mlraan fosfaattipuskuria (pH 6,4) liuotetaan 1,0 g 7-/2-(2-imino-3-hydroksi-4-tiätsolin-4-yyli)asetamido7“3-asetoksimetyy li- 3-kefem-4-karboksyylihappoa ja 0,312 g 5-metyyli-l,3,4-oksadiat-soli-2-tioli-kaliumsuolaa sekä 0,336 g natriumvetykarbonaattia ja liuosseosta sekoitetaan 55°C:ssa 12 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen tämä reaktioseos kromatografioidaan polystyreenihartsikolonnissa (Amberlite XAD-2) käyttämällä ajonesteenä vettä. Tutkimuksen kohteena olevaa tuotetta sisältävät fraktiot yhdistetään ja lyofili-soidaan. Edellä esitetyllä menetelmällä saadaan otsikon yhdistettä. Saanto 0,21 g.
66006 22 IROCBr, cm"1): 1770, 1680, 1600, 1485 , 1390, 1360 NMR(100 MHz, D20, 6): 2.60 (s, oksadiatsoli 5-CHg), 3.44 & 3.88 (ABq, J = 18 Hz, 2-CH2>, 3.78 (s, CH2C0) , 3.95 & 4.57 (ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5.12 (d,J=4.5Hz, 6-H) , 5.71 (d, J=4.5, 7-H), 6.74 (s, tiatsoliini 5-H)
Inhiboivat minimikonsentraatiot (mcg/ml, agar-laimennus)
Bakteerikanta Tämä yhdiste Kefaloridiini Kefatsoliini E. coli 0.10 6.25 1.56 E. coli 0-111 0.05 3.13 1.56 E. coli T-7 3.13 >100 >100 K. pneumoniae DT 0.10 3.13 1.56 K. pneumoniae GN 3835 0.78 50 12.5 P. vulgaris IF0 3988 0.20 6.25 3.13 P. mirabilis GN 4359 0.10 3.13 3.13 P. morganii IFO 3168 0.10 >100 >100 P. rettgeri 8 (TNO 336) £0.012 1.56 0.20 P. rettgeri GN 4733 0.10 >100 >100
Ent. cloacae IFO 12937 50 >100 >100
Cit. freundii GN 99 0.78 50 50
Cit. freundii GN 1706 1.56 >100 >100 6 6 O O 6 23
Esimerkki 7
Natrium-7-/2-(2-imino-3-hydroksi-4-tiatsolin-4-yyli)aset-amido7-3-( 1H-1,2,3-triatsol-4-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karbaksy- laatin valmistus IN natriumhydroksin vesiliuokseen liuotetaan 0,3 g 5-amino- 1,2,3-tiadiatsolia ja liuosta lämmitetään 100°C:ssa 10 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen tähän liuosseokseen johdetaan kuplina hiilidioksidi-kaasua, ja kyllästymispisteen saavuttamisen jälkeen lisätään 1,0 g 7-/2-(2-imino-3-hydroksi-4-tiatsolin-4-yyli)asetamido7- 3-asetoksimetyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa ja 20 ml fosfaatti-puskuria (pH 6,4), Liuosseosta lämmitetään 73°C:ssa 2,5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kromatografioidaan polystyreeni-hartsikolonnissa (Amberlite XAD-2) käyttämällä ajonesteenä vettä. Tutkimuksen kohteena olevaa tuotetta sisältävät fraktiot yhdistetään ja lyofilisoidaan. Edellä esitetyllä menetelmällä saadaan otsikon yhdistettä. Saanto 0,285 g.
IR(KBr, cm'1): 1770, 1610, 1400, 1360 NMR( 100 MHz, D20,<O: 3.33 & 3.78 (ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 3.75 (s, CH2C0), 3.63 & 4.22 (ABq, J=14.0 Hz, 3-CH2), 5.06 (d, J = 4.0 Hz, 6-H) , 5.62 (d, J = 4.0 Hz, 7-H) , 6.70 (s, tiatsoliini 5-H), 7.94 (s, triatsoli 5-H)
Alkuaineanalyysi:
Laskettu yhdisteelle Cl5H^ltN?o5S3Na-o . 5H20 C; 36.00, H; 3.02, N; 19.59
Saatu C; 35.65, H; 3.51 N; 19.67 24 60006
Inhiboivat minimikonsentraatiot (mcg/ml, agar-laimennus) Bakteerikanta Tämä yhdiste Kefaloridiini Kefatsoliini E. coli NIHJ 0.78 6.25 1.56 E. coli 0-111 0.05 3.13 1.56 E. coli T-7 3.13 >100 >100 K. pneumoniae DT 0.10 3.13 1.56 K. pneumoniae GN 3835 0.10 50 12.5 P. vulgaris IFO 3988 0.20 6.25 3.13 P. mirabilis GN 4359 0.10 3.13 3.13 P. morganii IFO 3168 0.39 >100 >100 P. rettgeri 8 (TNO 336) *0.03 1.56 0.20 P. rettgeri GN 4733 0.78 >100 >100
Ent. cloacae IFO 12937 >100 >100 >100
Cit. freundii GN 99 1.56 50 50
Cit. freundii GN 1706 12.5 >100 >100
Esimerkki 8
Natrium-7-^.2-(2-imino-3-hydroksi-4-tiatsolin-4-yyli)aset-amidoj7-3 - (3-hydroksimetyyli-4-metyyli-l ,2 ,4-triatsol-5-yyli )tio-metyyli-3-kefem-4-karboksylaatin valmistus 20 ml:aan fosfaattipuskuria (pH 6,4) liuotetaan 1,0 g 7-/2-(2-imino-3-hydroksi-4-tiatsolin-4-yyli)asetamidq7-3-asetoksimetyyli- 3-kefem-4-karboksyylihappoa ja 0,3 g 3-hydroksimetyyli-4-metyyli- 1,2,4-triatsoli-5-tiolia sekä 0,336 g natriumvetykarbonaattia ja liuosta sekoitetaan 70°C:ssa 2 tuntia. Tämä reaktioseos kromatogra-fioidaan polystyreenihartsikolonnissa (Amberlite XAD-2) käyttämällä ajonesteenä vettä ja tutkimuksen kohteena olevaa tuotetta sisältävät fraktiot yhdistetään. Tämä liuos sisältää 3-hydroksimetyyli-4-metyyli-1,2,4-triatsoli-5-tiolia halutun tuotteen yhteydessä. Liuos lyofilisoidaan ja saatu jauhe liuotetaan uudestaan veteen. Sen jälkeen liuos kromatografigidaan kolonnissa käyttämällä dekstraani-geeliä (Sephadex LH-20'^', Pharmacia) ja ajonesteenä vettä. Tutkimuksen kohteena olevaa tuotetta sisältävät fraktiot yhdistetään ja lyofilisoidaan. Edellä esitetyllä menetelmällä saadaan otsikon yhdistettä. Saanto 0,28 g.
6 6 O O 6 25 IRCKBr, cm"1): 1770, 1675, 1605, 1390, 1360 NMR(100 MHz, D20, S): 3.39 & 3.85 (ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 3.74 (s, triatsoli 4-CH3>, 3.77 (s, CH2CO), 3.76 & 4.35 (ABq, J = 14 Hz, 3-CH2), 4.81 (s, triatsoli 3-CH2OH) , 5.08 (d, J=4.5 Hz, 6-H) , 5.66 (d, J=4.5 Hz, 7-H), 6.73 (s, tiatsoliini 5-H)
Inhiboivat minimikonsentraatiot (mcg/ml, agar-laimennus) Bakteerikanta Tämä yhdiste Kefaloridiini Kefatsoliini E. coli NIHJ *0.2 6.25 1.56 E. coli 0-111 *0.2 3.13 1.56 E. coli T-7 1.56 >100 >100 K. pneumoniae DT *0.2 3.13 1.56 K. pneumoniae GN 3835 *0.2 50 12.5 P. vulgaris IFO 3988 0.39 6.25 3.13 P. mirabilis GN 4359 *0.2 3.13 3.13 P. morganii IFO 3168 *0.2 >100 >100 P. rettgeri 8 (TNO 336) *0.2 1.56 *0.2 P. rettgeri GN 4733 *0.2 >100 >100
Ent. cloacae IFO 12937 12.5 >100 >100
Cit. freundii GN 99 0.78 50 50
Cit. freundii GN 1706 3.13 >100 >100 66006 26
Esimerkki 9 7-/2-( 2-imino-3-hydroksi-4-tiatsolin-4-yyli)asetamido7-3-(l-metyylitetratsol-5-yyli)tiornetyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus 10 ml:aan dimetyyliasetamidia liuotetaan 4,0 g 7-(4-bromi-3-oksobutyryyliamido)-3-(1-metyylitetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem- 4-karboksyylihappoa ja 1,5 g kaliumtiosyanaattia sekä 0,56 g hyd-roksyyliamiinihydrokloridia ja liuosta sekoitetaan 60°C:ssa 60 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos sekoitetaan 40 ml:aan etyylieetteriä, jolloin erottuu öljyä. Pinnalla oleva neste hävitetään dekantoimalla ja lisättäessä jäännökseen 100 ml etyyliasetaattia astian seinämää raaputetaan, jolloin öljy muuttuu jauheeksi. Tämä jauhe otetaan talteen suodattamalla imua käyttäen (5,2 g) ja liuotetaan 25 ml:aan vesiliuosta, jossa on 2,2 g natriumvetykarbo-naattia. Liuos kromatografioidaan kolonnissa käyttämällä polysty-reenihartsia (Amberlite XAD-2) ja ajonesteenä vettä. Haluttua yhdistettä sisältävät fraktiot yhdistetään ja konsentroidaan vakuu-missa 10 mlrksi. Konsentraation pH säädetään etikkahapolla 3:ksi ja konsentroidaan edelleen vakuumissa 5 ml:ksi. Konsentraatin annetaan olla paikoillaan ja muodostuneet kiteet kootaan talteen suodattamalla ja kiteytetään uudelleen vedestä. Edellä esitetyllä menetelmällä saadaan otsikon yhdistettä. Sp. 200 -220°C (haj.) IR(KBr, cm"1): 1785, 1660, 1630, 1550, 1385 NMR(100 MHz, CFgCOOH, </) · 3.87 (s, 2-CH2>, 4.10 (s, CH2C0), 4.21 (s, tetratsoli l-CHg) , 4.23 & 4.76 (ABq, J=14 Hz, 3-CH2), 5.27 (d, J=4.5 Hz, 6-H), 5.88 (dd, J = 4.5 & 8 Hz, 7-H), 6.81 (s, tiatsoliini 5-H) , 8.09 (d, J= 8,0 Hz, CONH)
Alkuaineanalyys i:
Laskettu yhdisteelle C^^H^gNgOgS^.1/2H20 C; 36.50, H, 3.47, N; 22.70
Saatu C; 36.68, H; 3.37, N, 22.71 27 6 600 6
Toksikologiset kokeet
Annettaessa esimerkin 9 mukaisesti saatua yhdistettä ihonalaisesti hiirille ja rotille enintään 1 g/kg:n annoksin, sillä ei ole todettu olevan haitallisia vaikutuksia.
Esimerkki 10 7-/2-(2-imino-3-hydroksi-4-tiatsolin-4-yyli)asetamidg7-3-(4-karbamoyylipyridinium)metyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo-betaii-nin valmistus 40 ml:aan fosfaattipuskuria (pH = 6,4) liuotetaan 2,0 g 7- 12-(2-imino-3-hydroksi-4-tiatsolin-4-yyli)asetamidq7-3-asetoksi-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa ja 1 g isonikotiiniamidia, 4,0 g natriumjodidia ja 0,164 g natriumvetykarbonaattia ja liuosta sekoitetetaan 50°C:ssa 15 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktio-seos kromatografioidaan polystyreenihartsi-kolonnissa (Amberlite XAD-2) käyttämällä ajonesteenä vettä. Tutkimuksen kohteena olevaa tuotetta sisältävät fraktiot yhdistetään ja lyofilisoidaan. Edellä esitetyllä menetelmällä saadaan otsikon yhdistettä. Saanto 0,254 g.
iRCKBr, cm"1): 1775, 1690, 1620, 1395, 1360 NMR( 100 MHz, D20,of): 3.21 & 3.70 (ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 3.74 (s, CH2C0), 5.21 (d, J=4.0 Hz, 6-H), 5.43 & 5.69 (ABq, J=14 Hz, 3-CH2>, 5.75 (d, J=4 Hz, 7-H) , 6.72 (s, tiatsoliini 5-H), 8.40 & 9.15 (kumpikin d, J=6 Hz, cC &^-H) 28 60006
Inhiboivat minimikonsentraatiot (mcg/ml, agar-laimennus) Bakteerikanta Tämä yhdiste Kefaloridiini Kefatsoliini E. coli NIHJ 1.56 6.25 1.56 E. coli 0-111 0.39 3.13 1.56 E. coli T-7 25 >100 >100 K. pneumoniae DT 0.78 3.13 1.56 K. pneumoniae GN 3835 1.56 50 12.5 P. vulgaris IFO 3988 0.78 6.25 3.13 P. mirabilis GN 4359 0.78 3.13 3.13 P. morganii IFO 3168 3.13 >100 >100 P. rettgeri 8 (ΤΝ0 336) $0.2 1.56 $0.2 P. rettgeri GN 4733 $0.2 >100 >100
Ent. cloacae IFO 12937 25 >100 >100
Cit. freundii GN 99 1.56 50 50
Cit. freundii GN 1706 12.5 >100 >100
Esimerkki 11 7-/2- (2-imino-3-hydroksi-4-tiatsolin-4-yyli)asetamid<27-3-(mantelioksimetyyli)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus 10 mlraan dimetyyliasetamidia liuotetaan 5,3 g 7-(4-bromi-3-oksobutyryyliamido)-3-(mantelioksimetyyli)-3-kefem-4-karboksyyli-happoa ja 1,0 g kaliumtiosyanaattia ja liuoksen annetaan olla pai-koilaan huoneen lämpötilassa 15 tuntia. Tähän liuosseokseen lisätään 0,7 g hydroksyyliamiinihydrokloridia ja seosta lämmitetään 60°C:ssa 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseokseen lisätään 40 ml etyylieetteriä, jolloin erottuu öljyä. Pinnalla oleva neste hävitetään dekantoimalla ja lisättäessä 100 ml etyylieetteriä astian seinämää raaputetaan. Muodostunut jauhe otetaan talteen suodattamalla. Edellä esitetyllä menetelmällä saadaan 5,8 g otsikon yhdistettä epäpuhtaana jauheena. Tätä jauhetta otetaan 1 g:n erä ja liuotetaan 50 ml:aan 10 %:sta natriumvetykarbonaatin vesiliuosta ja suodatetaan imua käyttäen. Suodoksen pH säädetään 3:ksi etik-kahapolla ja konsentroidaan noin 2 mlrksi vakuumissa. Konsentraatin annetaan olla paikoillaan jääkaapissa ja saatu kiteinen jauhe kootaan talteen suodattamalla ja kuivataan. Edellä esitetyllä menetelmällä saadaan 0,62 g otsikon yhdistettä puhtaana tuotteena.
29 66006 IR(KBr, cm"1): 1776 NMRC100 MHz, dg-DMSO-D^, ) : 3.30 & 3.61 (ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 3.45 (s, CH2CO) , 4.8-5. (m, 2H, 3-CH.2), 4.90 (d, J = 5 Hz, 6-H) , 5.20 (s, Ph-CH(OH)-), 5.52 (d, J = 5 Hz, 7-H), 6.68 (s, tiatsoliini 5-H) , 7.2-7.6 (m, 5H, C6H5->
Esimerkki 12 7-/2-(2-imino-3-hydroksi-4-tiatsolin-4-yyli)asetamidg7-3-typpipitöinen heterosyklinen tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo /iZ-betaiinin tai natriumsuolan valmistus 7-/2-(2-imino-3-hydroksi-4-tiatsolin-4-yyli)asetamido7-3-asetoksimetyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon tai 7-/2-(2-imino-3-hyd-roksi-4-tiatsolin-4-yyli)asetamidq7-3-hydroksi-4-tiatsolin-4-yyli)-asetamidq7-3-mantelioksimetyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon annetaan reagoida alla selostettujen yleisten valmistusmenetelmien mukaisesti vastaavan typpipitoisen heterosyklisen tiolin kanssa, jolloin muodostuu seuraavassa taulukossa lueteltuja yhdisteitä n:ot 1-34. Taulukossa on esitetty myös yhdisteiden fysikaaliset ominaisuudet.
Yleinen valmistusmenetelmä (1) 40 ml:aan fosfaattipuskuria (pH 6,4) liuotetaan 0,856 g (2 mmoolia) 7-/2-(2-imino-3-hydroksi-4-tiatsolin-4-yyli)asetamido7- 3-asetoksimetyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa ja typpipitoista hete-rosyklistä tiolia (2,2 mmoolia) ja 0,336 g (4 mmoolia) natriumvety-karbonaattia ja liuosseosta sekoitetaan 70-65°C:ssa 7-8 tuntia. Reaktioseos konsentroidaan vakuumissa noin 20 ml:ksi ja sen jälkeen kun konsentraatin pH on säädetty 10 %:sella natriumvetykarbonaatilla tai 10 %:sella fosforihapolla arvoon 6,5, riippuen siitä, kumpaa tarvitaan, kromatografioidaan kolonnissa käyttämällä polystyreeni-hartsia (Amberlite XAD-2). Eluointi suoritetaan vedellä, 5 %:lla etanolilla ja 10 %:lla etanolilla mainitussa järjestyksessä. Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot yhdistetään ja alkoholi tislataan pois vakuumissa. Jäännös lyofilisoidaan. Edellä esitetyllä menetelmällä saadaan 7-./2-(2-imino-3-hydroksi-4-tiätsolin-4-yyli)asetami-dc>7-3-typpipitoinen heterosyklinen tiometyyli-3-kefem-4-karboksyy-lihappo-betaiinia tai natriumsuolaa.
6 6 0 0 6 30
Yleinen valmistusmenetelmä (2) 15 mitään vettä liuotetaan 1 g (2 mmoolia) 7-/2-(2-imino- 3-hydroksi-4-tiatsolin-4-yyli)asetamido7-3-(mantelioksimetyyli) - 3-kefem-4-karboksyylihappoa ja typpipitoista heterosyklistä tiolia (2 mmoolia) sekä 0,25 g (3 mmoolia) natriumvetykarbonaattia ja liuosseosta sekoitetaan 60°C:ssa tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen liuoksen pH säädetään 10-%:sella natriumvetykarbonaatilla arvoon 6 ja kromatografioidaan kolonnissa dekstraani-geelillä (Sephadex LH-20) käyttämällä ajonesteenä vettä. Tutkimuksen kohteena olevaa tuotetta sisältävät fraktiot yhdistetään ja lyofili-soidaan. Edellä esitetyllä menetelmällä saadaan otsikon yhdistettä 7-^2-(2-imino-3-hydroksi-U-tiätsolin-4-yyli)asetamido7-3-typpipitoinen heterosyklinen tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo-beta-iinia tai -natriumsuolaa.
Yleinen valmistusmenetelmä (3) (1) 40 mitään vettä liuotetaan 10.7 g (30 mmoolia) 7-aset-amido-3-asetoksimetyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa ja typpipitoista heterosyklistä tiolia (30 mmoolia) sekä 5,04 g (60 mmoolia) natriumvetykarbonaattia. Liuoksen pH-säädetään arvoon 7,0 10 %:sella natriumhydroksidilla ja sekoitetaan 60-65°C:ssa 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään 2,31 g (33 mmoolia) hydroksyyliamiini-hyd-rokloridia ja seoksen pH säädetään arvoon 3,6 tarpeellisella määrällä 1-n suolahappoa. Seoksen annetaan olla huoneen lämpötilassa paikoillaan yön ajan. Muodostuneet kiteet otetaan talteen suodattamalla, pestään asetonilla ja kuivataan. Edellä esitetyllä menetelmällä saadaan haluttua 7-amino-3-typpipitoista heterosyklistä tio-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa.
(2) Liuos, jossa on 1,03 g (13 mmoolia) diketeeniä 5 mltssa metyleenikloridia jäähdytetään -30°C:seen ja tiputtamalla lisätään 15 g (15 mmoolia) 1-molaarista kloorin hiilitetrakloridiliuosta tai liuos, jossa 2,24 g (14 mmoolia) bromia 5 mltssa metyleenikloridia.
7-amino-3-typpipitoinen-heterosyklinen tiometyyli-3-kefem-4-karbok-syylihappoa (10 mmoolia) ja 2,02 g (20 mmoolia) trietyyliamiinia liuotetaan erikseen 20 mitään metyleenikloridia ja liuos jäähdytetään -20°C:seen. Tähän liuokseen lisätään tiputtamalla ja nopeasti edellä mainittu reaktioseos. Useimmissa tapauksissa tämän tiputustavan seurauksena kehittyy lämpöä, kohottaen lämpötilan lähelle 0°C. Seoksen lämpötila kohotetaan asteettain huoneen lämpö 66006 31 tilaa vastaavaksi, jossa seosta sekoitetaan 15 minuuttia. Reaktio-seos lisätään seokseen, jossa on 150 ml etyyliasetaattia ja 100 ml 10 %:sta fosforihappoa ja sekoitetaan tehokkaasti. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään vedelläskuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös hajoitetaan eetterillä. Edellä esitetyllä menetelmällä saadaan 7-(4-kloori(klooria käytettäessä) - tai bromi(bromia käytettäessä )-3-oksobutyryyliamido)-3-typpipitoinen heterosyklinen tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa jauheena.
(3) 10 ml:aan dimetyyliasetamidia liuotetaan 7-(4-kloori-tai bromi-3-oksobutyryyliamido)-3-typpipitoinen heterosyklinen-tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa (8 mmoolia) ja 0,776 g ka-liumtiosyanaattia ja liuosseoksen annetaan olla paikoillaan huoneen lämpötilassa 12 tuntia. Tähän reaktioseokseen lisätään 0,56 g (8 mmoolia) hydroksyyliamiini-hydrokloridia ja seosta sekoitetaan 60°C:ssa 60 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 40 ml:n kanssa etyylieetteriä ja pinnalla oleva neste poistetaan dekantoimalla. Lisättäessä 100 ml etyyliasetaattia raaputetaan astian seinämää. Saatu jauhe poistetaan suodattamalla imussa ja liuotetaan 20 ml:aan 10 %:sta natriumvetykarbonaattia. Liuos kromatgrafioidaan kolonnissa polystyreenihartsilla (Amberlite XAD-2) käyttämällä eluointinesteenä vettä. Tutkimuksen kohteena olevaa tuotetta sisältävät fraktiot yhdistetään ja lyofilisoidaan. Edellä esitetyllä menetelmällä saadaan otsikon yhdistettä 7/r(2-imino-3-hydroksi-4-tiatsolin-4-yyli)asetamido7-3-typpipitoinen heterosykli-nen tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo-betaiinia ja -natrium-suolaa.
66006 32
HN
χ N-Lk CH2CONH —I—S S '"I
H0 J—N /J-CH SR
0 l COOM
Yhdiste R Ä J* . Yleinen p -laktaami valmistus- M (KBrJcm-! Sppm menetelmä (100 MHz, DoO): 2.55(s, tiatsoli 5-03-),3,44 Na 1765 & 3.86 (ABq,J=18Hz, (1) N-Ti 2-CH ), 3,85(s,CH CO), _ N M_CH_ 3.9r& 4.58(ABq,J-14Hz, (2) 1 0 3-00, 5.15(d,J=4,5Hz, 6- H), 5,73(d,J=4,5Hz, (3) 7- H), 6.79(s,tiatsoliini 5-H), 7.52(s,tiatsoli 4-H) (100MHz, D90): 3.43 & 3.83(ABq,J=18Hz,2-CH ),
Na 1767 3.76(s,CH9C0), 3.84(5, (1) CH„COONa GH CO),4.01 & 4.59 -{ 1 (ABq,J=14Hz,3-CH9), (2) I) 5.15(d,J=5Hz,6-H;,5.72 S'' (d,J=5Hz,7-H), 6.79(s.
tiatsoliini 5-H), 7.36 (s,tiatsoli 5-H) (100MHz, D90): 3.46 & 3.79(ABq,J-18Hz,2-00,
Na 1768 3.77(s,CH CO), 4.04 & (1) 4.28 (ABq, J=14Hz, 3-CH.?), M — N 5.12(d,J=5Hz,6-H), 5768 (2)
If 11 (d,J=5Hz,7-H),6.73(s, 3 / tiatsoliini 5-H), 8.36 (3) I (Sjtriatsoli 5-H)
H
33 6 000 6 (100MHz, D90): 2.53(s, N—N triatsoli B-CH ), 3.44 & 1· <1 Na 1763 4.01(ABq,J=18Hz,2-CHj , (1) u 3.68(s,triatsoli 4-CH,-,), i 3 3.85(s,CH CO), 3.73 & (2) CH 4.42(ABq,J=14Hz,3-CH?), d 5.14(d,J=4Hz,6-H), 5.70 (3) (d,J=4Hz,7-H), 6.73(s, tiatsoliini 5-H) (100MHz, DO.): 3.33 & 3.86(ABq,J£18Hz,2-Ok), N-n Na 1766 3.83(s,CH9CO & 1,3- m Π <J diatsoli-CH,), 5.13(d, 5 J=5Hz ,6-H) ,5,69(d, (2) I J=5Hz,7-H) ,6.74{g,:ti- CH, atsoliini 5-H), 7.14 & 7.30 (3) (kukin d,J=lHz,l,3 diatsoli 4- & 5-H) (100MHz, D90): 3.48 & 3.90 (ABq ,J=18Hz ,2-Ok ) -~ Na 1765 3.81(s,CH CO), 4.00 ί (1) 11 4.45(ABq,J=13Hz,3-CH9), N 'N 5.19(d,J=5Hz,6-H), 5.75 (2) I (d,J=5Hz,7-H), 6.74(s, CHg tiatsoliini 5-H), 8.11 (3) (s, l,2,4-triatsoli-3H) (100MHz, D90): 3.43 & N_N 3.78(ABq,J=18Hz,2-CH ),
[I jj Na 1765 3.77(s,CH9CO), 4.09 S
7 s ^ 4.54 (ABq, J=13Hz, 3-CH?), 5.09(dsJ=SHz,6-HK 5.65 (d,J=5Hz,7-H), 6.73(s, tiatsoliini 5-H) (100MHz, D90): 3.48 & 3.90(ABq,J=13Hz,2-CH2), m—m Na 1767 3.82(s,CH9CO&triatsoli (1)
Jj l| CH,), 3.83 & 4.38 (ABq, o An/ J=I4Hz,3-CH9), 5.15(d, (2) I J=5Hz,6-H),/5.70(d, ^ J=5Hz,7-H), 6.75(s, (3) 3 tiatsoliini 5-H), 8.59 (s, triatsoli 5-H) (100MHz, D90) : 3.45 & — N 3.89(ABq,J-18Hz,2-CJL), (1) U Na 1768 3.85(s,OkCO), 3.90 & (2) 9 S NH9 4.52(ABq,J=13Hz,3-CH9), 1 5.19(d,J=5Hz,6-H),5./6 (3)
(d,J=5Hz,7-H), 6.74(s, tiatsoliini 5-H
6 6 O O 6 34 N__N (100MHz, D„0): 3.48 & }| Π 3.90(ABq,J=18Hz,2-CH ), (1) 10 r' S^SiHCOOCH^ Na 1765 3.86(s ,CH CO), 3.89(s, 3 OCH ), 3.90 & 4.51(ABq, (2) J=13Hz,8-CH9), 5.19 (d, J=5Hz,6-H), 5.76(d, (3) J=5Hz,7-H), 6.75(s, tiatsoliini 5-H) (100MHz, D„0): 3.13 & _ 3.29 (kukin s, H(CH„)9), ft ff Na 1765 3.55 & 3.85(ABq,J=18H2, (1) Π x 2-OU, 3.87(s,CH0CO), S CH2CON(CH3)2 4.212& 4.62(ABq,J=14Hz, (2) 3-CH9), 5.22(d,J=5Hz, 6-H), 5.78(d,J=5Hz,7-H) (3) 6.75(s,tiatsoliini 5-H) (100 MHz,D90): 3.56 & 3.92(ABq,J=18Hz,CH9), N. N Na 1767 3.81(s,CH CO), 4.17(s, (1) 12 AaK CH CO ), 4.20 & 4.62 X S CH COONa (ABq ,J=13Hz, 3-00, (2) 5.24(d,J=5Hz,6-H;, 5.80(d,J=5Hz,7-H), 6.73(s,tiatsoliini 5-H) (100MHz, D90): 3.53 & 3.88(ABq,J=18Hz,2-CH9), N—N Na 1768 3.86(s ,ΟΗΧΟ), 3.91(s, (2) 13 Π II OCHq), 4.18 & 4.58(ABq, ^ S ^ J=l3Hz,3-CH ), 5.21(d,
Ui2LUUUH3 J=5Hz,6-H), 5.77(d, J=5Hz,7-H), 6.73(s, tiatsoliini 5-H) (100MHz, D90); 3.52 & N —N 3.87(ABq,J-18Hz,2-CH9) (1) fl JJ Na 1770 3.86(s.OLCO), 4.18 & 14 /-vs/'x 4.57(ABq,5=13Hz,3-CH9), (2)
Ui2uuNn2 5.19(d,J=5Hz,6-H), 5775 (d,J=5Hz,7-H), 6.73(s , (3) tiatsoliini 5-H) (100MHz, D90): 2.25(s, CH 3), 3.54 & 3.86(ABq, N Na 1765 J=I8Hz,2-CH ), 3.86(s, (1) | ti CH9CO), 4.22(s, CH S), 15 ΛςΛ 4.25 & 4.59(ABq,J=l4Hz, (2) CH2SCH3 3-CH ), 5.20(d,J=5Hz, 6-H), 5.79(d,J=5Hz,7-H) (3) 6.75(s, tiatsoliini 5-H) 35 6 600 6 (100MHz, D90): 3.36(s, N —N OCR,), 3.30 & 3.64(ABq, il II J=18Hz,2-CH ), 3.36(s, (1) 16 ph OCH CHoC0), 3.97 & 4.38 2^H3 (Aiq,J=14Hz,3-(U9), (2) 4.77(s,CH90), 4.96(d, J=5Hz,6-H;, 5.52(d, (3) J=5Hz,7-H), 6.74(s, tiatsoliini 5-H) N—N (100MHz, D9o>: 3.37 & II ij 3.77(ABq,J=17Hz,2-CH9), (2) 17 SCHCOONa Na 1765 3.76(s,CH9CON), 3.97^& 1 4.40(ABq,J=14Hz,3-CH9), 5.08(d,J=5Hz,6-H), 5764 (d,J=5Hz,7-H), 6.71(s, tiatsoliini 5-H) -N (100MHz, D90): 3.4-3.8(m,
Na 1768 s x OL,), 3.97(t,J=6Hz, (1) ru oh OLO), 4.01 & 4.42(ABq, huilun J=i4Hz,3-CH9), 5.06(d, (2) J=5Hz,6-H), 5.64(d, J=5Hz,7-H), 6.75(s, (3) tiatsoliini 5-H) N—N (100MHz, D90): 3.02(s, j| fJ N(CH-)9), 3.48 & 3.78 19 Η Θ 1768 (ABq,J-18Hz ,2-CH9), (2) I 3.75(s,CH CO), 3.79(t, CH2CH2 N(CH3)2 J=6Hz,CH2NMe2, 4.12& Θ 4.29(ABq7j=13Hz,3-CH9), 4.83(t,J=6Hz,tetratsoli CH9-), 5,10(d,J=5Hz,6-H), 5.6l(d,J=5Hz,7-H), 6.72 (s,tiatsoliini 5-H) N—N (100MHz, D90): 3.53 & ?n n 3.85(ABq,J=18Hz,2-CH9), ^ N' Na 1767 3.85(s,CH9CO), 4.25 t (1) I 4.49(ABq,J=13Hz,3-CH0), CH2CONH2 5.21(d,J=5Hz,6-H), 5?42 (2) (s,NCH9C0), 5.76(d, J=5Hz,7-H), 6.74(s, (3) tiatsoliini 5-H) N —N (100MHz,CF9C00H): 3.79 01 ji l| NH (s,2-CH?), 4.12(s,CH CO), 21 H 1770 4.40 & 4.81(ABq,J=14Hz, (1) ^2141°1¾ 3-OU, 5.12(d;j=7Hz, tiadiatsoli-CJL-), 5.27 (d,J=4.5Hz,6-H;, 5.88 6.4-7.0(leveä,5H,-NHC (=NH)NH9 & tiadiatsoliini
5-H) Z
36 66006 (ΙΟΟΜΗζ, D„0): 3.44 & N_N 3.68(ABq, J-18Hz,2-CH„), f| ΐ| Na 1765 3.72(s,CH CO), 4.23 i (1) 22 4.42 (ABq,J=13Hz,3-CH ), I 4.71(s,tetratsoli-CH„cO),
Lr pnnvt, 4.96(d,J=5Hz,6-H), 5758 ®2ω0Ν3 (d,J=5Hz,7-H), 6.73(5, tiatsoliini 5-H) _ (100MHz,D90): 3.42 & N Na 1765 3.80(ABq,J=18Hz,2-OK) , (1) sK N 3.73(s,CH CO),3.99 & 23 N" 4.36(ABq,J=13Hz,3-CH9)
Na 5.16(d,J=5Hz,6-H), 5t74 (d,J=5Hz,7-H), 6.80(s, tiatsoliini 5-H) (100MHz, D90): 3.44 & _ 3.85(ABq,J-18Hz,2-Cft-,), N " N Na 1772 3.79(s,CH9C0), 4.08 ί (1) 24 Jk /k 4.58(ABq,J=13Hz,3-CH9), S ch OH 5.01(s,tiodiatsoli-CH90), (2) 2 5.12(d,J=4.5Hz,6-H), 5.71(d,J=4.5Hz,7-H), (3) 6.74(s,tiatsoliini 5-H) (100MHz, D90): 2.51(s, Ν((Ή9)9), 3.77(s.CH9CO), N-N Na 1767 3.44d8T3.79(ABq,J=18Hz, (2) 25 Π ‘I 2-CH9), 4.12 & 4.53(ABq, /^S/VCH0N(CH,)0 J=13fe,3-Qi2), 4.22(s, 2 ^2 tiadiatsoli-CH9N), 5.10 (d,J=5Hz,6-H), 5.66(d, J=5Hz,7-H) , 6.70(s, tiatsoliini 5-H) (lOOttiz, D90): 3.0-3.8 N-N Na 1768 (m, 8H), 4.02 & 4.27 (1) |J I] (Abq,J=13Hz,3-CH9), 26 mqntfe 5.04(d,J=5Hz,6-H7, 5.58 bCH2 2b 3 (d,J=5Hz,7-H), 6.75(s, tiatsoliini 5-H) (100MHz, D^p ): 3.46(s, OCHq), 3.47 & 3.82(ABq, N-N Na 1768 J=18Hz,2-00, 3.77Cs, (1) II |] CHKO), 4.18 & 4.45(ABq, 27 J=l3Hz,3-CH9), 5.12(d, (2) I J=4.5Hz,6-H7, 5.67(d, ' J=4.5Hz,7-H) , 5.77(s, (3) tetratsoli-CH20), 6.73 (s, tiatsoliini 5-H) 66006 37 (100MHz, D?0): 2.21(s.
N—N SCHo), 3.45 & 3.77(ABq, IJ I Na 1767 J=18Hz,2-OL), 3.78(s, (1) 28 CH CO), 4.20 & 4.44(ABq, I J=l3Hz,3-CH„), 5.12(d, (2) CH9SCH„ J=5Hz,6-H), 5.46(s, 1 tetratsoli-OLS), 5.68(d, (3) J=5Hz,7-H), 6772(s, tiatsoliini 5-H) (100MHz, D90): 2.93(t, N — n J=6Hz, tiaaiatsoli 2-CH9), I! |l Na 1769 3.4-3.9(m,6H), 4.03 & (1) 29 m nH 4.56(ABq,J=14Hz,3-CH ), CH2CH2OH 5.12(d,J=4.5Hz,6-H), (2) 5.73(d,J=4.5Hz,7-H),6.74 (s, tiatsoliini 5-H) (3) (100MHz, D„0 + NaHCO ): N___N 3.45-3.78(m,6H,2-CH , j| || ^ 1770 CH2CO & CH2NH9), 4.23 (2) 30 & '4.45(ABq7j=13Hz,3-(¾), I 4.6-4.8 (m, tetratsoli-CH9), CTLCH NH3 5.15(d,J=4.5Hz, 6-H) © 5.73(d,J=4.5Hz,7-H), 6.73 (s, tiatsoliini 5-H) (100MHz, D90): 3.45 & —N 4.03(ABq,J-18Hz,2-CH9), ll l| Na 1765 3.62(s,triatsoli 4-CH.,), (1) 31 m mnN_ 3.78(s,triatsoli 5-CH CO), j u^tuuNa 3.85(s,CH9CO), 3.75 CH0 4.43(ABq,J=14Hz,3-CH9), 3 5.14(d,J=4Hz,6-H), 5771 (d,J=4Hz,7-H), 6.73(s, 5-H) (100MHz, D90): 3.02(s, .. M (ChT9)9N), 3.46 & 3.84 ,, „ Na 1768 (AB4,i=18Hz,2-CH ), (2) 32 Ac A 3.67 (leveä s, CitCH N), CHCHN(CH) 3.78(s,CH CO), 4.06 i K 3 2 4.53(ABq,J=14Hz,3-CH9), 5.16(d,J=5Hz,6-H), 5771 (d,J=5Hz,7-H), 6.75(s , tiatsoliini 5-H) (100MHz, D90): 2.03(s, N-N COCH-), 3.54 & 3.87(ABq, J Na 1760 J=18Hz,2-CH9), 3.84(s, (1) 33 / OLCO) ,4,22 & 4.48(ABq, 1 J=I3Hz,3-CH9), 3.7-3.9 & (2) ' 4.5-4.8(kukin m, CH0CH„), CH2CH2NHCOCH3 5.20(d,J=4.5Hz,6-H)^ 5777 (3) (d,J-4.5Hz,7r-H), 6.80(s, tiatsoliini 5-H) 6 6 O O 6 38 (100MHz, D O): 2.96 a (s, NCH„), 3.63 & 3.93(ABq, 0 J=18Hz,2-CH ), 3.83(t, V H Γ768 J=6Hz, CH„NHe), 3.82(s. (2) L ΓΗ IfflCH ^2°°^ 4·23 & 4'44(ΑΒ<1> CH2CH2NhUl3 J=I4Hz,3-CH2), 4.94(t, © J=6Hz, tetratsoli-CH,-,-), 5.24(d,J=5Hz,6-H), 5775 (d,J=5Hz,7-H), 6.81(s, tiatsoliini 5-H)
Esimerkki 13
Natrium-7-/2-(2-imino-3-hydroksi-4-tiatsolin-4-yyli)aset-amidq7-3-(karbamoyylioksimetyyli)-3-kefem-4-karboksylaatin valmistus 0,5 ml:aan dimetyyliasetamidia liuotetaan 0,088 g 7-(4-bromi-3-oksobutyryyliamido)-3-(karbamoyylioksimetyyli)-3-kefem-4-karbok-syylihappoa ja 0,019 g kaliumtiosyanaattia ja saatua liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Tähän liuokseen lisätään 0,014 g hydroksyyliamiini-hydrokloridia ja saatua liuosta lämmitetään sekoittaen 60°C:ssa tunnin ajan. Tähän reaktioseokseen lisätään 10 ml eetteriä ja pinnalla oleva neste poistetaan dekantoi-malla. Lisättäessä 10 ml eetteriä jäännöstä sekoitetaan, jolloin saadaan jauhetta. Tämä jauhe otetaan talteen suodattamalla vakuu-missa ja liuotetaan 10 %:tiseen natriumvetykarbonaatin vesiliuokseen. Liuos kromatografioidaan kolonnissa polystyreenihartsilla (Amberlite XAD-2) käyttämällä eluointiin vettä. Otsikon tuotetta sisältävät fraktiot yhdistetään ja lyofilisoidaan. Edellä esitetyllä menetelmällä saadaan otsikon yhdistettä. Saanto 0,3 g.
6 6 O O 6 39 IR(KBr, cm"1): 3400, 1760, 1710, 1600, 1400, 1330 NMR(100 MHz, dg-DMSO , rl ): 3.12 & 3.43 (ABq, J=18 Hz, 2-CH2), 3.47 & 3.66 (ABq, J=14 Hz, CH2CO), 4.70 & 4.87 (ABq, J=13 Hz, 3-CH ), 4.91(d, J=5 Hz, 6-H), 5.50 (dd, J= 5 & 9 Hz, 7-H), 6.47 (leveä s, OCONH2), 6.68 (s, (s, tiatsoliini 5-H), 7-8 (leveä, 1H, HN=) NMR(100 MHz, D20, J)i 3.46 & 3.77 (ABq, J=18 Hz, 2-CH2), 3.8 5(s , CH2CO), 4.80 & 5.00 (ABq, J = 12 Hz, 3-CH2), 5.24 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5.81 (d, J=5 Hz, 7-H), 6.82 (s, tiatsoliini 5-H) UVAmax(H20, £): 264 nm (1.27 x 104)
Alkuaineanalyysi:
Laskettu yhdisteelle C-^H^Nj. O.^S2Na . 2H20 C; 34.50, H; 3.72, N; 14.37
Saatu C; 34.58 , H*, 3.83, N; 13.75
Inhiboivat minimikonsentraatiot (mcg/ml, agar-laimennus) Bakteerikanta Tämä yhdiste Kefaloridiini Kefatsoliini E. coli NIHJ 0.20 6.25 1.56 E. coli 0-111 0.10 3.13 1.56 E. coli T-7 1.56 >100 >100 K. pneumoniae DT 0.20 3.13 1.56 K. pneumoniae 3835 0.20 50 12.5 P. vulgaris IFO 3988 0.39 6.25 3.13 P. mirabilis GN 4359 0.20 3.13 3.13 P. morganii IFO 3168 0.78 >100 >100 P. rettgeri 8 (TNO 336) ^0.012 1.56 0.20 P. rettgeri GN 4733 0.20 >100 >100
Ent. cloacae IFO 12937 50 >100 >100
Cit. freundii GN99 0.78 50 50
Cit. freundii GN 1706 3.13 >100 >100 66006 40
Vertailevia suojauskokeita tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä ja kefaloridiinilla infektoiduilla hiirillä suoritettuina:
Esimerkin numero, jonka mukaisesti yhdiste ED^. * mg/kg on saatu 1 0.075 4 0.019 6 0.071 7 0.056 9 0.04 10 0.089 13 0.084
Kefaloridiini 2.60
Koe-eläimet: uroshiiriä (ICR/SLC) 5 hiiren ryhmä annosta kohden
Infektointi: vatsaontelon sisäisesti Escherichia coli 0-111 Lääkkeenanto: yksi ihonalainen annos heti bakteeriannoksen jälkeen
Havaintoaika: 7 päivää
Esimerkki 14
Natrium-7-/2-(2-imino-3-hydroksi-4-tiatsolin-4-yyli)aset-amido7-3-(karbamoyylioksimetyyli)-3-kefem-4-karboksylaatin valmistus (1) 7-(4-kloori-3-oksobutyryyliamido)-3-(karbamoyylioksimetyyli -3-kefem-4-karboksyylihappo
Liuos, jossa on 37,8 g diketeeniä 190 ml:ssa metyleeniklo-ridia jäähdytetään -60°C:seen ja tähän johdetaan sekoittaen 31,9 g klooria. 82,0 g 7-amino-3-(karbamoyylimetyyli)-3-kefem-4-karbok-syylihappoa ja 66,8 g trietyyliamiinia liuotetaan erikseen liuos-seokseen, jossa on 300 ml dimetyyliformamidia ja 300 ml metyleeni-kloridia ja liuos jäähdytetään -25°C:seen. Tähän liuokseen lisätään edellä mainittu reaktioseos tiputtamalla sellaisella nopeudella, että lämpötila ei kohoa -18°C:n yläpuolelle. Kun seosta on sekoitettu tässä lämpötilassa 30 minuuttia, siihen lisätään 1000 ml metyleeniketonia^600 ml etyyliasetaattia, 200 g fosforihappoa ja 750 ml kyllästettyä suolaliuosta ja seosta sekoitetaan. Orgaa 6 6 0 0 6 41 ninen kerros erotetaan, pestään kyllästetyllä suolaliuoksella ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä sekoitetaan 50 ml:n kanssa etyyliasetaattia ja muodostunut jauhe kootaan talteen, minkä jälkeen saadaan alaotsakkeen yhdistettä. Saanto 79,6 g.
IR(KBr, cm"1): 1773, 1720, 1660, 1540, 1410, 1335 NMR(100 MHz, dg-DMSO, ei) : 3.42 & 3.66 (ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 3.60 (s, C0CH2C0) , 4.56 (s, CICHg), 4.64 & 4.94 (ABq, J = 13 Hz, 3-CH9), 5.12 (d, J=5 Hz, 6-H), 5.68 (dd, J = 5 & 8 Hz, 7-H) , 6.52 (leveä s, C0NH2), 9.02 (d, J=8 Hz, CONH) (2) 10 ml:aan dimetyyliasetamidia liuotetaan 3,13 g edellä valmi stettua 7-(4-kloori -3-oksobutyryyliamido)-3-(karbamoyyli-oksimetyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappoa ja 0,776 g kaliumtiosya-naattia ja saatua liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 12 tuntia. Tähän lisätään 0,56 g hydroksyyliamiini-hydrokloridia ja liuosta lämmitetään 60°C:ssa 60 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen liuokseen sekoitetaan 40 ml eetteriä ja pinnalla oleva kerros hävitetään. Jäännökseen lisätään 100 ml etyyliasetaattia ja astiaa raaputetaan. Muodostunut jauhe kootaan talteen imua käyttäen ja liuotetaan 20 ml:aan 10 %:sta natriumvetykarbonaattia. Liuos kro-matografioidaan kolonnissa polystyreenihartsilla (Amberlite XAD-2) vedellä eluoiden. Otsikon tuotetta sisältävät fraktiot yhdistetään ja lyofilisoidaan. Menetelmällä saadaan otsikon yhdistettä. Saanto 1,08 g.
Näytteen IR- ja NMR-spektrit olivat tyydyttävän identtiset esimerkissä 13 valmistetun näytteen vastaavien spektrien kanssa.
Esimerkki 15
Natrium-7-/2-(2-imino-3-hydroksi-4-tiatsolin-4-yyli)aset-amido7-3-(3-metyyli-l,2,4-tiadiatsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem- 4-karboksylaatin valmistus 20 ml:aan fosfaattipuskuria (pH 6,4) liuotetaan 0,482 g 7-_/2 - (2-imino-3-hydroksi-4-tiatsolin-4-yyli)asetamidg7-3-asetoksi-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa ja 0,176 g 3-metyyli-l,2,4-tiadiatsoli-5-tiolia sekä 0,168 g natriumvetykarbonaattia ja liuosta sekoitetaan 70°C:ssa 3 tuntia. Tämä reaktioseos kromato-grafioidaan kolonnissa polystyreenihartsilla (Amberlite XAD-2) ja eluoidaan vedellä ja 20 %:lla etanolilla. Tutkimuksen kohteena 66006 42 olevaa yhdistettä sisältävät fraktiot yhdistetään, konsentroidaan vakuumissa ja lyofilisoidaan. Edellä esitetyllä menetelmällä saadaan otsikon yhdistettä.
IR(KBr, cm-1): 1765 NMR(100 MHz, D20, J): 2.59 (s, CH3>, 3.43 & 3.76 (ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 3.76 (s, CH2C0), 4.15 & 4.57 (ABq, J = 14 Hz, 3-CH ), 5.12 (d, J = 4.5 Hz, 6-H) , 5.70 (d, J = 4.5 Hz, 7-H), 6.72 (s, tiatsoliini 5-H)
Alkuaineanalyysi:
Laskettu yhdisteelle C^gH^^NgO^S^.1.5H20 C; 34.97; H; 3.30 N; 15.29
Saatu C; 35.16, H; 3.28, N; 15.47
Inhiboivat minimikonsentraatiot (mcg/ml, agar-laimennus)
Bakteerikanta Tämä yhdiste Kefalorddiini Kefatsoliini E. coli NIHJ 0.39 6.25 1.56 E. coli 0-111 0.1 3.13 1.56 E. coli T-7 6.25 >100 >100 K. pneumoniae DT 0.1 3.13 1.56 P. vulgaris IFO 3988 0.1 6.25 3.13 P. mirabilis GN 4359 0.1 3.13 3.13 P. morganii IFO 3168 1.56 >100 >100 P. rettgeri 8 (TNO 336) ¢0.012 1.56 0.20 P. rettgeri GN 4733 0.2 >100 >100
Cit. freundii GN 99 0.78 50 50
Cit. freundii GN 1706 12.5 >100 >100
Esimerkki 16
Natrium-7-/2-(2-imino-3-hydroksi-4-tiatsolin-4-yyli)aset-amido7~3-(2-trifluorimetyyli-1,3.4-tiadiatsol-5-yyli)tiometyyli- 3-kefem-4-karboksylaatin valmistus
Toistetaan esimerkissä 15 selostettu menettely käyttämällä kuitenkin 3-metyyli-l,2,4-tiadiatsoli-5-tiolin asemesta 0,186 g 2-trifluorimetyyli-1,3,4-tiadiatsoli-5-tiolia. Menetelmällä saadaan otsikon yhdistettä. Saanto 0,084 g.
66006 43 IR(KBr, cm"1): 1760 NMRC100 MHz, D20, cD : 3.46 & 3.81 (ABq, J= 18 Hz, 2-CH2), 3.75 (s, CH2CO), 4.19 & 4.61 (ABq, J=14 Hz, 3-CH2) 5.13 (d, J=5 Hz, 6-H), 5.69 (d, J=5 Hz, 7-H), 6.72 (s, tiatsoliini 5-H)
Alkuaineanalyysi:
Laskettu yhdisteelle C-^gH^FgNgO^SgNa . 3.5H20 C; 31.62, H; 3.15, N; 13.83
Saatu C; 31.44, H; 2.84, N; 13.40
Inhiboivat minimikonsentraatiot (mcg/ml, agar-laimennus) Bakteerikanta Tämä yhdiste Kefaloridiini Kefatsoliini E. coli NIHJ 0.78 6.25 1.56 E. coli 0-111 0.39 3.13 1.56 E. coli T-7 12.5 >100 >100 K. pneumoniae DT 0.39 3.13 1.56 P. vulgaris IF0 3988 0.2 6.25 3.13 P. mirabilis GN 4359 0.78 3.13 3.13 P. morganii IF0 3168 3.13 >100 >100 P. rettgeri 8 (TNO 336)^0.012 1.56 0.20 P. rettgeri GN 4733 1.56 >100 >100
Cit. freundii GN 99 0.78 50 50
Cit. freundii GN 1706 6.25 >100 >100
Esimerkki 17
Natrium-7-/2-(2-imino-3-hydroksi-4-tiatsolin-4-yyli)aset-amido/-3£l- ( 2-hydroksietyyli)-lH-tetratsol-5-yyli7tiometyyli-3-kefem- 4-karboksylaatin valmistus
Toistetaan esimerkissä 15 selostettu menettely käyttämällä kuitenkin 3-metyyli-l,2,4-tiadiatsoli-5-tiolin asemesta 0,146 g l-(2-hydroksietyyli)-lH-tetratsol-5-tiolia. Menetelmällä saadaan otsikon yhdistettä. Saanto 0,215 g.
6 6 O O 6 44 NMR(100 MHz, D20, J) : 3.45 & 3.80 (ABq, J= 18 Hz, 2-CH2), 3.78 (s, CH2CO), 4.04 (t, CH20), 4.14 & 4.41 (ABq, J=13 Hz, 3-CH2), 4.57 (t, tetratsoli-CH2~), 5.13 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5.65 (d, J=5 Hz, 7-H), 6.74 (s, tiatsoliini 5-H) Alkuaineanalyysi:
Laskettu yhdisteelle C^gH^^NgOgS^Na.2H20 C; 33.56 , H; 3.70 , N; 19.57
Saatu C; 33.72, H; 3.76, H* 18.28
Inhiboivat minimikonsentraatiot (mcg/ml, agar-laimennus) Bakteerikanta Tämä yhdiste Kefaloridiini Kefatsoliini E. coli NIHJ 0.1 6.25 1.56 E. coli 0-111 0.05 3.13 1.56 E. coli T-7 1.56 >100 >100 K. pneumoniae DT 0.05 3.13 1.56 K. pneumoniae GN 3835 0.1 50 12.5 P. vulgaris IFO 3988 0.2 6.25 3.13 P. mirabilis GN 4359 0.1 3.13 3.13 P. morganii IFO 3168 0.39 >100 >100 P. rettgeri 8 (TNO 336) ¢0.012 1.56 0.20 P. rettgeri GN 4733 0.05 >100 >100
Cit. freundii GN 99 0.39 50 50
Cit. freundii GN 1706 12.5 >100 >100 45 6 600 6
Seuraavassa on esitetty tulokset farmakologisista vertailukokeista, joissa esillä olevan hakemuksen mukaisten yhdisteiden ja FI-patenttihakemuksesta 3652/74 tunnettujen yhdisteiden aktiivisuutta tiettyjä mikro-organismejä vastaan vertailtiin. Tulokset on esitetty minimiestopitoisuuksina (MIC).
HNv^S\ I I ^
N-11-CH2OCNH-1N
/ oJ_N^LcH20C0CH3 ______OOCH__ E. coli MIC (pg/ml) (pg/ml) NIHJ jc-2 k. pneumoniae P. vulgaris ________________EC___ OH (esillä olevan 0,2 0,1 0,39 hakemuksen esimerkki 1) H (FI-patenttihake- muksen 3652/74 1,56 < 0,78 < 0,78 _esimerkki 10)__
N-0—CHJXNH -f^Svj N-N
R -CH3
OOCH
/ E. ooli E. coli K. pneumoniae R NIHJ JC-2 CU (esillä olevan hakemuksen esimerkki 4) 0,05 0,024 0,05 H (Fi-patenttihake- muksen 3652/74 esimerkki 23, n:o 55) 1,56 0,78 1,56 ____1,6 66006 Ηγ3 " N-!l— CH2CCNH—---^ Sv
v/ ' I -N
° Y^s-iNi
COOH I
CH3 r Nmj^ E.ooli K. P. p.
ττΓ^; 0-111 pneumoniae vulgaris morganii ' ~~---—DT IPO 3188 IFO 3168 CU (esillä olevan hakemuksen ~~—____________________________________ esimerkki 5) °'05 - 0,03 0,05 0,2 0,78 H (Fi-patenttijulkaisun 3652/74 esimerkki 16) -0,2 < 0,1 0,39 3,125 γ3^ ~~ ——- N_I— CH,C0NH (. 'S .
/ \ \ N-N
R <f~ N Jvo J-CH3
O00R
^coirTE.C3oli P.
r NIHJ pneumoniae morganii •rc-2 0-1Π DT IFO 3168 OH (esillä olevan hakemuksen esimerkki 6) _ , 0,1 0,05 0,1 0,6 H (Fi-patenttijulkaisun j 3652/74 esimerkki 23, n;o 38) 1t56 Q 39 0^g 2 5 vi ; " : :· N-'-CH-CCNH-r- R/ __________QOCH _______ E.ooliI E.ooli E.ooli K. |p.
NIHJ pneumoniae vulgaris R JC-2 0-111 T-7 DT IPO 3988
Gil (esillä olevan hakemuksen esimerkki 16) 0,78 0,39 12,5 0,39 0,2 H (Fl-pa tentti julkaisun esi- j merkki 23, n:o 45) 3,13 0,78 2,5 0,78 0,78
Claims (3)
- 6 6 0 0 6 47 Pat e n11 i vaat imu s Menetelmä antibiootteina käytettävien kaavan I mukaisten 7-/2-(2-imino-3-hydroksi-4-tiatsolin-4-yyli)asetamido7kefalospo-riinien valmistamiseksi HN. Ό N_L s / v CH CONH ~j-/ N 1 H0 /'—N ch2x i COOH jossa kaavassa X on C^_g-alkyylikarbonyylioksi, fenyyliasetyylioksi (joka voi olla substituoitu cC-asemassa hydroksiryhmällä), karba-• · , d4 . u moyylioksi, kaavan +// * mukainen ryhmä (jossa R on karbamoyy- “N‘v=/ li) tai -SR^" (jossa R"^ on tiadiatsolyyli, tetratsolyyli, oksadiatso-lyyli, triatsolyyli, tiatsolyyli tai diatsolyyli, jotka voivat olla substituoituja yhdellä tai kahdella alempialkyyli-, trifluorime-tyyli-, alempialkoksikarbonyyliamino- tai -aminoryhmällä tai kaavan -(0^^-¾^ mukaisella ryhmällä, jossa n on 1 tai 2 ja*<b^ on hyd-roksyyli, karboksyyli, di-alempialkyyliaminokarbonyyli, alempi alkoksikarbonyyli, karbamoyyli, alempi alkyylitio, alempi alkok-syyli, mono- tai di-alempialkyyliamino, guanyyli, sulfo, amino tai asetyyliamino, tai R^ on substituoitu kaavan -S-(CH7) - 2 2 ^ n b mukaisella ryhmällä, jossa n on 1 tai 2 ja^fe on hydroksyyli, karboksyyli tai sulfo), tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan II mukaisen yhdisteen, .S NCS-CH2COCH2CONH_._/ "V 0 j ±x COOH 48 βόΟΟβ jossa X:llä on sama merkitys kuin edelDä*tai sen suolan annetaan reagoida hydroksyyliamiinin kanssa, tai kaavan III mukaisen yhdisteen S y-ch2ooch2conh —j-S 'N
- 1 N — CH X r m C00H jossa X:llä on sama merkitys kuin edellä ja Y on halogeeni, tai sen suolan annetaan reagoida tiosyaanihapon ja hydroksyyliamiinin kanssa, tai kaavan IV mukaisen yhdisteen HNw . S. y 1 .N-k ς ho N^conh-—^^ « IV J— ch9z
- 0 I C00H jossa Z on C^^-alkyylikarbonyylioksi tai fenyyliasetyylioksi, joka voi olla substituoitu 0C’-asemassa hydroksiryhmällä, tai sen suolan annetaan reagoida pyridiiniyhdisteen kanssa, jonka kaava on cr' . 4 jossa R on karbamoyyli, tai tioli-yhdisteen kanssa, jonka kaava on R^SH, jossa Reillä on sama merkitys kuin edellä. [ 49 66006 Förfarande för framställning av 7-/2-(2-imino-3-hydroxi-4-tiazolin-4-yl)acetamido/cefalosporiner med formeln I användbara som antibiotika, m S Y1 „n/N ^CH,C0NH _\ 1 HO 2 -η , 0 «2X COOH i vilken formel X är C^_g-alkylkarbonyloxi, fenylacetyloxi (vilken kan vara substituerad i oC-ställning med en hydroxigrupp), karba-moyloxi, en grupp med formeln -O* (där R4 är karbamoyl) eller -SR·*· (där R1 är tiadiazolyl, tetnazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiazolyl eller diazolyl, vilka kan vara substituerade med en eller tvä lägre alkyl-, trifluormetyl-, lägre alkoxikarbonylamino- eller aminogrupper eller en grupp med formeln -(CFL·) där n är 1 Ί ^ Π eller 2 ochlp är hydroxyl, karboxyl, di-lägrealkylaminokarbonyl, lägre alkoxikarbonyl, karbamoyl, lägre alkyltio, lägre alkoxyl, mono- eller di-lägrealkylamino, guanyl, sulfo, amino eller acetylamino, eller R^" är substituerad med en grupp med formeln -S-(CH2)n~ ”k2 , där n är 1 eller 2 och'b^ är hydroxyl, karboxyl eller sulfo), eller farmaceutiskt godtagbara salter därav, kännetecknat därav, att en förening med formeln II ncs-ch2coch2conh -|—'N -N CH2X II ° T COOH
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3737476 | 1976-04-02 | ||
JP51037374A JPS5946237B2 (ja) | 1976-04-02 | 1976-04-02 | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI771023A FI771023A (fi) | 1977-10-03 |
FI66006B true FI66006B (fi) | 1984-04-30 |
FI66006C FI66006C (fi) | 1984-08-10 |
Family
ID=12495730
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI771023A FI66006C (fi) | 1976-04-02 | 1977-04-01 | Foerfarande foer framstaellning av 7-(2-(2-imino-3-hydroxi-4-tiazolin-4-yl)-acetamido)cefalosporiner anvaendbara saosom anibiotika |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4172891A (fi) |
JP (1) | JPS5946237B2 (fi) |
AT (1) | AT351677B (fi) |
AU (1) | AU510278B2 (fi) |
BE (1) | BE853073A (fi) |
CA (1) | CA1127149A (fi) |
CH (1) | CH631717A5 (fi) |
DE (1) | DE2714419C2 (fi) |
DK (1) | DK144577A (fi) |
ES (1) | ES457473A1 (fi) |
FI (1) | FI66006C (fi) |
FR (2) | FR2361403A1 (fi) |
GB (1) | GB1525687A (fi) |
GR (1) | GR66409B (fi) |
HU (1) | HU179596B (fi) |
MX (1) | MX4409E (fi) |
NL (1) | NL7703474A (fi) |
NO (1) | NO153259C (fi) |
PH (1) | PH13024A (fi) |
PT (1) | PT66392B (fi) |
SE (1) | SE433354B (fi) |
ZA (1) | ZA771993B (fi) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5946237B2 (ja) * | 1976-04-02 | 1984-11-10 | 武田薬品工業株式会社 | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
IL61458A0 (en) * | 1979-12-07 | 1980-12-31 | Erba Farmitalia | N-substituted thiazolyl derivatives of oximino-substituted cephalosporins, their preparation and pharmalceutical compositions containing them |
IT1148888B (it) * | 1980-07-15 | 1986-12-03 | Schiena Ricerche Di | Composti antibiotici |
NZ198350A (en) * | 1980-09-25 | 1985-02-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2518130A (en) * | 1945-04-26 | 1950-08-08 | Evans | N-oxides of tertiary amines and process of preparing same |
US2500131A (en) * | 1945-06-27 | 1950-03-07 | Ralph L Evans | Di-nu-oxides of amino-substituted acridines and quinolines |
NZ176206A (en) * | 1973-12-25 | 1978-03-06 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephalosporins |
JPS5119765A (en) * | 1974-08-09 | 1976-02-17 | Takeda Chemical Industries Ltd | Aminochiazoorujudotaino seizoho |
DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
JPS5946237B2 (ja) * | 1976-04-02 | 1984-11-10 | 武田薬品工業株式会社 | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
-
1976
- 1976-04-02 JP JP51037374A patent/JPS5946237B2/ja not_active Expired
-
1977
- 1977-03-25 MX MX775580U patent/MX4409E/es unknown
- 1977-03-26 GR GR53093A patent/GR66409B/el unknown
- 1977-03-29 NO NO771111A patent/NO153259C/no unknown
- 1977-03-29 AU AU23723/77A patent/AU510278B2/en not_active Expired
- 1977-03-30 SE SE7703689A patent/SE433354B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-30 CH CH397277A patent/CH631717A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-30 NL NL7703474A patent/NL7703474A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-03-31 FR FR7709744A patent/FR2361403A1/fr active Granted
- 1977-03-31 US US05/783,230 patent/US4172891A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-03-31 DE DE2714419A patent/DE2714419C2/de not_active Expired
- 1977-03-31 BE BE1008055A patent/BE853073A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-31 GB GB13688/77A patent/GB1525687A/en not_active Expired
- 1977-04-01 HU HU77TA1433A patent/HU179596B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-04-01 FI FI771023A patent/FI66006C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-04-01 ZA ZA00771993A patent/ZA771993B/xx unknown
- 1977-04-01 PH PH19619A patent/PH13024A/en unknown
- 1977-04-01 DK DK144577A patent/DK144577A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-04-01 ES ES457473A patent/ES457473A1/es not_active Expired
- 1977-04-01 CA CA275,315A patent/CA1127149A/en not_active Expired
- 1977-04-02 PT PT66392A patent/PT66392B/pt unknown
- 1977-04-04 AT AT234677A patent/AT351677B/de active
-
1978
- 1978-01-10 FR FR7800580A patent/FR2369282A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-05-31 US US06/044,215 patent/US4239758A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SE433354B (sv) | 1984-05-21 |
CA1127149A (en) | 1982-07-06 |
PT66392A (en) | 1977-05-01 |
NL7703474A (nl) | 1977-10-04 |
CH631717A5 (de) | 1982-08-31 |
ES457473A1 (es) | 1978-07-01 |
NO771111L (no) | 1977-10-04 |
PT66392B (en) | 1978-09-11 |
BE853073A (fr) | 1977-09-30 |
NO153259B (no) | 1985-11-04 |
MX4409E (es) | 1982-04-27 |
JPS52122389A (en) | 1977-10-14 |
NO153259C (no) | 1986-02-12 |
FI771023A (fi) | 1977-10-03 |
HU179596B (en) | 1982-11-29 |
ATA234677A (de) | 1979-01-15 |
FR2369282A1 (fr) | 1978-05-26 |
FR2361403B1 (fi) | 1981-11-13 |
US4172891A (en) | 1979-10-30 |
DE2714419A1 (de) | 1977-10-13 |
FR2369282B1 (fi) | 1981-05-08 |
AT351677B (de) | 1979-08-10 |
US4239758A (en) | 1980-12-16 |
PH13024A (en) | 1979-11-15 |
AU510278B2 (en) | 1980-06-19 |
FI66006C (fi) | 1984-08-10 |
GR66409B (fi) | 1981-03-20 |
AU2372377A (en) | 1978-10-05 |
DE2714419C2 (de) | 1985-12-05 |
GB1525687A (en) | 1978-09-20 |
SE7703689L (sv) | 1977-10-03 |
DK144577A (da) | 1977-10-03 |
ZA771993B (en) | 1978-03-29 |
JPS5946237B2 (ja) | 1984-11-10 |
FR2361403A1 (fr) | 1978-03-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4264595A (en) | 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-hydroxy-iminoacetamido]-cephalosporins | |
CA1104125B (en) | Cephalosporin derivatives | |
FI66618C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxi-iminoacetamido-cefalosporinderivat | |
CS232735B2 (en) | Method of making cephalosporine derivatives | |
US4012379A (en) | 7-Acetoacetamidocephem compounds | |
CS219277B2 (en) | Method of making the 3/tetrazolo/1,5-b/pyridazinyl-thiome thyl/-derivative oxy-imino-substituted cefalosporine | |
CA1279868C (en) | 3-(substituted)propenylaminothiazolylcephalosporanic acids and esters thereof | |
FI66006B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-(2-(2-imino-3-hydroxi-4-tiazolin-4-yl)acetamido)cefalosporiner anvaendbara saosom antibiotika | |
DK155945B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-beta-oealfa-syn--methoxyimino-alfa-(2-aminothiazol-4-yl)acetamidoaa-3-oe(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methylaa-3-cephem-4-carboxylsyre samt i thiadiazolringens 4-stilling substituerede c1-c6-alkylderivater og fysiologisk acceptable salte deraf. | |
BE823861A (fr) | Derives de cephalosporine | |
EP0186463A2 (en) | Beta-lactam antibiotics | |
US4358448A (en) | N-substituted thiazolyl derivatives of oxy-imino-substituted cephalosporins useful as anti-bacterial agents | |
EP0051824A2 (en) | Improvement in the method for producing 7-aminocephem compounds | |
EP0006011B1 (en) | Cephalosporins and pharmaceutical compositions containing them | |
US4379924A (en) | Cephalosporin derivatives | |
US4963542A (en) | Cephalosporin derivatives | |
RU2059641C1 (ru) | Производные цефалоспорина и их фармацевтически приемлемые соли, антибиотическая фармацевтическая композиция, производное цефалоспорина и его аддитивная соль с галоидводородной кислотой | |
JPS6215559B2 (fi) | ||
KR810001093B1 (ko) | 신규 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
KR800000996B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
KR810000759B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
WO1985004879A1 (fr) | Nouveaux composes de cephem | |
JPS61191688A (ja) | 抗菌性化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. |