FI65911C - Oeverdrag som garanterar en kontrollerad frigoering av aktiva bestaondsdelar ur biologiskt aktiva preparat speciellt ur famaceutiska preparat och foerfarande foer framstaellning a v iologiskt aktiva preparat ur vilka aktiva bestaondsdelar ifroers kontrollerad - Google Patents

Description

2 65911 aikaan saamiseksi kehoon on annostettava aktiivista aineosaa siten, että sen määrä veressä säilyy kauan samana. Näitä vaikuttavia aineosia ovat esim. analgeettiset aineet, farmaseuttiset seokset, jotka vaikuttavat verenkierto- ja verisuonistosysteemiin, rauhoi-tuslääkkeet ja antihistamiinit. Aktiivisen aineen vapautuminen varmistetaan pitkäksi ajaksi antamalla seosta uusina annoksina tietyin aikavälein, josta johtuen veressä olevan aineen määrä kuitenkin heilahtelee. Tämä epäkohta olisi eliminoitavissa seoksilla, joista vapautuu säädetysti aktiivisia aineosia.

Tunnetaan useita menetelmiä seosten valmistamiseksi, joista vapautuu säädetysti aktiivisia aineosia. Eräissä menetelmissä aktiivinen aine sekoitetaan inerttien aineiden, kuten vahojen tai polymeerien kanssa, ja seos puristetaan tableteiksi. Sellaisten niin sanottujen sidostettujen tablettien valmistusta on selostettu DE-patenttijulkaisussa no 1 258 458. Sellaisten tablettien valmistamiseen tarvitaan suhteellisen suuri määrä inerttiä sidos-materiaalia ja täten saadaan tilavuudeltaan suuria, vaikeasti niveltäviä tabletteja. Useissa tapauksissa tablettien puristaminen vaatii hyvin korkean lämpötilan, jossa aktiivinen aine voi vahin-goittua.

Aktiivisia aineosia säädetysti vapauttavien seosten valmistusta on parannettu lisäämällä eräitä lakkoja, jotka takaavat aktiivisten aineosien hitaan vapautumisen diffundoitumalla. Sopivien diffuusio-ominaisuuksien omaavien lakkojen valmistamiseen on käytetty erilaisia homo- ja kopolymeerejä (katso esim. GB-patentti-julkaisu no 833 458 ja DE-patenttijulkaisu no 1 279 896 ja no 1 949 894). Lakkakerroksen halutut mekaaniset ominaisuudet ja sopiva kestävyys saadaan pehmentimien ja muiden lisäaineiden avulla. Pehmentimien lisääminen on erityisen tärkeätä, jos lakan muodostavan polymeerin perusmateriaali on huoneen lämpötilassa kiinteätä, lasimaista ainetta, kun akrylaatti- ja metakrylaat-ti-tyyppistä polymeeriä. Tabletteja varastoitaessa pehmentimet ja erilaiset lisäaineet kuitenkin diffundoituvat helposti ohuista lakkakalvokerroksista. Tällöin tablettien lakka-aine muuttu varastoitaessa murenevaksi ja permeabiliteettiominaisuudet muuttuvat. Tämän välttämiseksi eräissä tapauksissa käytetään suhteellisen suurta pehmenninmäärää. Suurten pehmenninmäärien käyttäminen on 3 65911 kuitenkin epäedullista muissa suhteissa. Pehmentimet koostuvat usein esteri- tai polyalkoholityyppisistä pienistä molekyyleistä, jotka ovat hyviä mikro-organismien kasvualustoja. Tämän takia peh-mentimiä sisältävien muovien käyttö pakkausmateriaaleina elintarviketeollisuudessa on rajoitettua. Samoin näiden aineiden käyttöä farmaseuttisten seosten päällysteinä on harkittava tarkoin. Lakan avulla on vaikea säätää aktiivisten aineosien vapautumista, jos lakan permeabiliteettia on säädettävä määrätyn kokoisten aktiivisen aineosan molekyylien ja diffundoitumisen mukaan. Olisi verraten monimutkaista suunnitella lakan muodostava polymeeri kunkin aktiivisen aineen molekyyliä /arten, joten haluttua lakkaa valmistetaan tavallisesti sekoittamalla keskenään sopivassa suhteessa hyvän ja huonon permeabiliteetin omaavaa lakkaa.

On kuitenkin tunnettua, että erilaiset polymeerit, vaikka ovatkin muuten koostumukseltaan identtisiä sekapolymeerejä, mutta monomeerisuhteiltaan erilaisia, eivät sekoitu keskenään erityisen hyvin. Liuottimen poistamiseen jälkeen sellaiset polymeeriseokset erottuvat usein ja saadaan laadultaan huonoa tuotetta.

Samanlaisia vaikeuksia esiintyy valmistettaessa hidastetusti vaikuttavia kasvinsuoja-aineita, hyönteismyrkkyjä, feromoneja tai muita biologisesti vaikuttavia aineita.

Tämän keksinnön kohteena on polymeeripohjäinen pinnoitekoos-tumus, joka takaa aktiivisten aineosien vapautumisen kontrolloidusti biologisesti aktiivisista koostumuksista, erityisesti farmaseuttisesti aktiivisista koostumuksista.

Keksinnön mukaiselle pinnoitteelle on tunnusomaista, että se sisältää polymeerinä veteen liukenematonta ja maha-suoliseudun nesteisiin olennaisesti liukenematonta selluloosajohdannaista, edullisesti selluloosatriasetaattia tai vinyylikloridihomopolymee-riä tai -sekapolymeeriä, edullisesti vinyylikioridivinyyliasetaat-ti-sekapolymeeriä, jossa monomeerien suhde on edullisesti 8:2, liuotettuna veden kanssa sekoittumattomaan orgaaniseen liuottimeen tai liuotinseokseen, ja polymeeriin dispergoituneena vesifaasia, joka muodostuu osasista, joiden läpimitta on enintään 20 yum, edullisesti 1-5 μια, ja jonka vesifaasin tilavuus on 2-30 %, edullisesti 3-8 % kokonaistilavuudesta ja joka sisältää yhtä tai useampaa lisäainetta, kuten pehmennintä, edullisesti polyetyleenigly- 4 6591 1 kolia tai glyserolia, puskuria, kostutusainetta ja/tai hygroskooppista ainetta.

Keksinnön mukainen pinnoite on edullinen, koska pinnoitteen läpäisyominaisuuksia voidaan vaihdella laajoissa rajoissa valitsemalla sopivasti liuotin tai liuotinsysteemi ja vesikerroksessa olevat lisäaineet. Menetelmän lisäetuna on se tosiasia, että vaihtelemalla liuotinta tai liuotinsysteemiä, sopivan läpäisykyvyn omaavan lakan saamiseksi ei tarvitse varastoida ja sekoittaa keskenään kahta perusliuosta, vaan haluttu pinnoite voidaan saada syntymään yhdestä ainoasta varastoliuoksesta.

Keksinnön mukaisen pinnoitteen permeabiliteetin luonnehtimiseksi piirroksessa 1 on kuvattu esimerkkiyhdisteenä käytetyn ρ-nitrofenolin permeabiliteetti kalvon läpi, joka on muodostettu keksinnön mukaisesta pinnoitteesta, jolloin vertailukalvoina on kaupallisista Eudragit ®retard varnish-valmisteista RS 12,5 (alhainen permeabiliteetti) ja RL 12,5 (korkea permeabiliteetti) valmistetut kalvot. Mittaukset suoritettiin 37°C:ssa 0,1-molaari-sessa natriumasetaatti-puskurissa pH-arvossa 4 ja sopivasti sekoittaen. Kalvon läpäissyt ainemäärä määritettiin spektrofotomet-rillä aaltopituudella 405 nm. Tulokset koskevat identtisiä kalvo-paksuuksia. Siirtyminen selluloosatriasetaattikalvon läpi, joka oli valmistettu samalla menetelmällä, mutta jossa ei ollut disper-siokerrosta, on niin hidasta, että sitä ei voida mitata edellä mainitulla menetelmällä.

Piirroksen 1 käyrät ovat seuraavat: Käyrä 1. Selluloosatriasetaattikalvon läpäisevyyskäyrä, jossa kalvossa on 50 paino-% dispersiokerrosta, jonka dispersio-kerroksen muodostaa 8 paino-osaa vettä ja 2 paino-osaa polyetylee-niglykolia (molekyylipaino: 6000). Kalvo valmistettiin 10 "öisestä liuoksesta, jonka liuottimessa oli 9 paino-osaa dikloorimetaania ja 1 paino-osa tolueenia.

Käyrä 2. Saman kalvon läpäisevyyskäyrä sillä poikkeuksella, että liuottimena on dikloorimetaani ilman tolueenia.

Käyrä 3. Saman kalvon läpäisevyyskäyrä sillä poikkeuksella, että dispersiokerroksen muodostaa 3 paino-osaa glyserolia ja 7 paino-osaa vettä.

Käyrä 4. Saman kalvon läpäisevyyskäyrä sillä poikkeuksella, 5 65911 että liuottimessa on puhdas dikloorimetaani ja dispersiokerroksen muodostaa 3 paino-osaa glyserolia ja 7 paino-osaa vettä.

Käyrä 5. Kalvon läpäisevyyskäyrä, joka kalvo on valmistettu Eudragit RL 12,5-lakkaliuoksesta (valmistaja Rohm und Haas Pharma GmBH/Darmstadt), joka sisältää 2 % glyserolia.

Käyrä 6. Kalvon läpäisevyyskäyrä, joka kalvo on valmistettu Eudragit RS 12,5-lakkaliuoksesta (valmistaja Rohm und Haas Pharma GmBH/Darmstadt), joka sisältää 2 % glyserolia.

Pinnoitteessa käytetään polymeereinä lähinnä selluloosaeste-reitä, erityisesti selluloosatriasetaattia, polyvinyylikloridia ja vinyylikloridisekapolymeerejä, joskin sopivia ovat muutkin lakkoja muodostavat polymeerit.

Selluloosatrlasetaatti on erityisen edullinen, koska se säilyy sulattamattomana (Encyclopaedia of Polymer Science and Technology, Voi. 3. sivu 448, 1965) ja mikäli pieni osa metabolisoituu, muodostuu etikkahappoa ja selluloosaa, so. aineita, joita on kehossa suurin määrin. Dispersiokerros sisältää pehmentimenä lähinnä glyserolia, polyetyleeniglykolia, dioktyylisulfaattia tai fosfori-happoestereitä. Pehmentimen molekyylipaino on edullisesti suurempi kuin aktiivisen aineosan.

Dispersiokerroksessa voidaan käyttää puskureina edullisesti happamia ja emäksisiä puskureita kuten natriumsalisylaattia, natriumsitraattia ja ioninvaihtoaineita.

Vesikerros sisältää kostutusaineena edullisesti natriumlau-ryylisulfaattia, natriumdioktyylisulfosukkinaattia, polyoksiety-leenisorbitaani-monorasvahappoestereitä.

Valmistettaessa farmaseuttisesti vaikuttavia aineita on otettava huomioon, että lisäaineiden on oltava farmaseuttisesti hyväksyttäviä.

Tämän keksinnön etuna on mahdollisuus varastoida lisäaineita vesidispersiokerroksessa suojattuna, so. suojattuna bakteeri-infektioilta. Tämän keksinnön ansiosta voidaan vaaratta käyttää jopa bakteeri-infektioille herkkiä lisäaineita, koska pääosa näistä aineista on vesikerroksessa liuenneena tai hienojakoisena dispersiona. Täten nämä aineet pääsevät vain hitaasti lakkakerroksen orgaaniseen polymeeriväliaineeseen haihtumis-, vapautumis- ja läpäisyosuuttaan vastaavasti.

Keksinnön mukainen pinnoite valmistetaan liuottamalla poly- 6591 1 meeri sopivaan, veden kanssa sekoittumattomaan orgaaniseen liuotti-meen tai liuotinseokseen, ja liuokseen dispergoidaan vettä liuoksen kokonaistilavuudesta laskien noin 2-30 %, edullisesti 3-8 %, ja vesi voi, haluttaessa, sisältää yhtä tai useampaa lisäainetta, ja valinnaisesti myös aktiivista aineosaa. Dispergointi suoritetaan kolloidimyllyssä. Erään toisen menetelmän mukaisesti vesiker-roksen muodostamiseen tarvittava vesimäärä jaetaan useisiin osiin ja eri lisäaineet liuotetaan näihin osiin, minkä jälkeen nämä osat dipergoidaan erikseen orgaaniseen liuottimeen liuotetun polymeerin liuokseen. Lakkakerroksen stabiloinnin jälkeen lakkakerroksessa on useita dipersioita pääasiallisesti sekoittumattomina ja kunkin dispersion vuorovaikutus riippuu diffuusiotapahtumista lakkakerroksessa. Tämä menetelmä mahdollistaa vesikerroksen aikaansaamisen, jossa lisäaineet ovat erillisinä sekoittumattomina osasina, koska vesidispersion osaset eivät sekoitu eivätkä muutu muodostumisen jälkeen.

Keksinnön kohteena on lisäksi menetelmä biologisesti aktiivisten valmisteiden valmistamiseksi, erityisesti säädetysti aktiivisia aineosia vapauttavien farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi päällystämällä aktiivisia aineosia sisältävät tabletit tai rakeet nestepäällyksellä, joka sisältää kalvoa muodostavaa polymeeriä liuotettuna orgaaniseen liuottimeen ja haihduttamalla orgaaninen liuotin, jolloin aktiivisia aineosia sisältäville tableteille tai rakeille muodostuu kiinteä pinnoite, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että pinnoitekoostumus sisältää polymeerinä veteen liukenematonta ja maha-suoliseudun nesteisiin olennaisesti liukenematonta selluloosajohdannaista, edullisesti sellu-loosatriasetaattia tai vinyylikloridihomopolymeeriä tai -sekapoly-meeriä, edullisesti vinyylikloridivinyyliasetaatti-sekapolymeeriä, jossa monomeerien suhde on edullisesti 8:2, liuotettuna veden kanssa sekoittumattomaan orgaaniseen liuottimeen tai liuotinseokseen, ja polymeeriindispergoituneena vesifaasia, joka muodostuu osasista, joiden läpimitta on enintään 20 ^im, edullisesti 1-5 /um, ja jonka vesifaasin tilavuus on 2-30 %, edullisesti 3-8 % kokonaistilavuudesta ja joka sisältää yhtä tai useampaa lisäainetta, kuten peh-mennintä, edullisesti polyetyleeniglykolia tai glyserolia, puskuria, kostutusainetta tai hygroskooppista ainetta.

6591 1 Näin saaduista valmisteista aktiivinen aineosa vapautuu pinnoitteen läpi säädetystä. Jos esimerkiksi farmaseuttisesti aktiivisesta yhdisteestä valmistettu tabletti pinnoitetaan edellä selostetulla tavalla, mahanesteet pääsevät seoksen sisään tunkeutumalla pinnoitekalvon läpi ja liuottavat aktiivista aineosaa.

Aktiivisen aineosan kyllästetty liuos diffundoituu pinnoitteen läpi ympäristöön ympäristön väkevyysgradienttia vastaavalla tavalla.

Erään menetelmän mukaisesti alkuannos, so. annos, joka takaa terapeuttisen vaikutuksen saavuttamisen edellyttämän optimipitoi-suuden veressä, sijoitetaan pinnoitteen vesikerrokseen, hoitoannoksen ollessa sijoitettuna pinnoitteen alle. Tämä yhdistelmä on edullinen, jos alkuannos on pieni. Alkuannoksen ollessa suurempi, lähtöannos sijoitetaan pinnoitteen päälle uloimmaksi dragee-pin-noitteeksi sen jälkeen kun hoitoannos on päällystetty keksinnön mukaisella pinnoitteella.

Tämän keksinnön edullisessa toteutusmuodossa polymeeri liuotetaan sopivaan, veden kanssa sekoittumattomaan orgaaniseen liuot-timeen tai liuotinseokseen, vesikerros dispergoidaan liuokseen, joka voi sisältää valinnaisesti yhtä tai useampaa lisäainetta ja valinnaisesti myös osan aktiivisesta aineesta, minkä jälkeen saatu pinnoite-dispersio aplikoidaan aktiivisen aineen tai aktiivista ainetta sisältävien rakeiden pintaan ja orgaaninen liuotin haihdutetaan pois pinnoitteen stabiloituessa tällä tavalla, ja haluttaessa, pinnoitteelle aplikoidaan tunnetuin menetelmin muuta aktiivista ainetta sisältävä lisäkerros.

Käyttämällä keksinnön mukaista pinnoitetta voidaan valmistaa myös solukkotabletti, josta aktiiviset aineosat vapautuvat sääde-tysti. Tässä tapauksessa aktiivista ainetta sisältävä granulaatti puristetaan, sen jälkeen kun granulaatti on päällystetty keksinnön mukaisella pinnoitteella ja lisätty tavanomaiset lisäaineet, tableteiksi.

Tällöin puristuksen aikana deformoituneiden rakeiden pinnassa oleva pinnoite repeytyy osittain paineen alaisena ja rakeet liittyvät toisiinsa pinnoitepintojen joutuessa kosketuksiin keskenään.. Täten pinnoitteesta muodostuu solukkorakenne ja aktiivinen aineosa vapautuu hitaasti solukkorakenteen onteloista.

8 65911

Keksintöä valaistaan edelleen seuraavin esimerkein.

Esimerkki 1 100 g selluloosatriasetaattia liotetaan 1200 ml:aan dikloori-metaania. Tähän liuokseen lisätään liuos, jossa on 20 g polyetylee-niglykolia, jonka keskimääräinen molekyvlipaino on 6000, 80 ml:ssa vettä, minkä jälkeen vesiliuos dispergoidaan 20°C:ssa kolloidimyl-lyssä emulsioksi, jossa osasten läpimitta on 1-5 pm. Näin valmistettua emulsiota käytetään tablettien tai rakeiden (joiden sisältämän aktiiviaineen molekyylipaino on 150-400) pinnoitteena, pinnoite kuivataan ilmavirrassa 40°C:ssa, jolloin saadaan päällystettyjä tabletteja tai rakeita, joista aktiiviset aineosat vapautuvat tasaisesti.

Esimerkki 2 100 g vinyylikloridi-vinyyliasetaatti-sekapolymeeriä (monomee-rien suhde 8:2) liuotetaan 1200 ml:aan dikloorimetaania. Liuokseen lisätään seos, jossa on 80 ml vettä ja 20 ml glyserolia ja vesi-liuos dispergoidaan 20°C:ssa kolloidimyllyssä emulsioksi, jossa osasten läpimitta on 1-5 /um. Näin valmistettu emulsiota käytetään tablettien tai rakeiden (joiden sisältämän aktiiviaineen molekyyli-paino on 150-400) pinnoitteena, ja pinnoite kuivataan 40°C:ssa ilmavirrassa, jolloin saadaan tabletteja tai rakeita, joista aktiiviset aineosat vapautuvat tasaisesti.

Esimerkki 3 100 g selluloosatriasetaattia liuotetaan 1080 mitään dikloorimetaania ja 120 ml:aan tolueenia ja seosta käsitellään edelleen kuten esimerkissä 1 on selostettu. Näin valmistettu lakka-emulsio soveltuu sellaisten tablettien ja rakeiden pinnoittamiseen, joiden aktiivisten aineiden molekyylipaino on 300-600.

Esimerkki 4 1000 g barcetaanisulfaattia ja 1360 g laktoosia homogenoidaan. Homogeeninen jauheseos kostutetaan tasaisesti seoksella, jossa on 50 g polyvinyylipyrrolidonia 450 g:ssa vettä. Märkä massa granuloidaan tärygranulaattorissa, jonka seulan silmäkoko on 2 mm, ja kuivataan lautaskuivurilla tai leijukerroskuivurilla. Kuiva massa granuloidaan uudestaan granulaattorissa, jonka seulan silmä-koko on 0,8-1,0 mm. Lisätään 20 g magnesiumstearaattia ja 70 g talkkia. Homogeenisesta seoksesta puristetaan sopivalla tabletointi-koneella kuperia tabletteja, joiden paino on 250 mg ja läpimitta 9 65911 9 mm.

Tabletit päällystetään drageerausrummussa koko esimerkissä 1 saadulla pinnoiteainemäärällä. Pinnoitedispersio levitetään tableteille edullisesti paineilmalla tai nestepaineella toimivalla sumuttime11a. Liuotin haihdutetaan pois puhaltamalla systeemiin lämmintä ilmaa.

Bametaanisulfaatti vapautuu pinnoitetusta tabletista maha-suoli-seudussa useiden tuntien kuluessa.

Esimerkki 5 10 g reserpiiniä ja 1880 g laktoosia granuloidaan liuoksen kanssa, jossa on 40 g polyvinyylipyrrolidonia 360 g:ssa vettä esimerkissä 3 selostetulla tavalla. Granulaatin joukkoon lisätään 10 mg magnesiumstearattia ja 60 g talkkia, ja seos puristetaan kuperiksi tableteiksi, joiden paino on 200 mg ja läpimitta 8 mm.

Tabletit pinnoitetaan esimerkissä 4 selostetulla tavalla käyttämällä pinnoitetta, joka on valmistettu alla selostetulla tavalla: 1200 g selluloosatriasetaattia liuotetaan 1200 g:aan dikloorimetaania; 1 g viinihappoa,1 g askorbiinihappoa ja 10 g polyetyleeniglykolia, jonka keskimääräinen molekyylipaino on 6000, ja 1 g reserpiiniä liuotetaan 87 mitään vettä. Vesiliuos disper-goidaan dikloorimetaania sisältävään liuokseen ja tabletit pinnoitetaan emulsiolla.

Tabletin pinnoitteesta absorboituu reserpiiniä maha-suoli-seudussa ensimmäiseksi, ja täten pitoisuus veressä muodostuu terapeuttisen vaikutuksen edellyttämäksi. Hoitoannos vapautuu tabletti-ytimestä usean tunnin aikana selluloosatriasetaatin läpi.

Esimerkki 6 200 g isosorbidi-dinitraattia ja 40 g steariinia liuotetaan 800 g:n kloroformia. Kloroformiliuos lisätään 2150 g:aan laktoosia. Kloroformin haihduttamisen jälkeen seos granuloidaan liuoksen kanssa, jossa on 50 g polyvinyylipyrrolidonia 450 g:ssa vettä, esimerkissä 4 selostetulla tavalla. Seokseen lisätään 60 g talkkia ja se puristetaan kuperiksi tableteiksi, joiden paino on 250 mg ja läpimitta 9 mm.

Tabletit pinnoitetaan esimerkin 1 mukaisella selluloosa-triasetaattidispersiolla esimerkissä 4 selostetulla tavalla.

Esimerkki 7

Esimerkissä 4 selostetulla tavalla valmistetaan tabletteja, jotka sisältävät 100 g bametaanisulfaattia, ja tabletit pinnoitetaan esimerkin 3 mukaisella pinnoitteella. Koetulokset aktiivisten aineosien vapautumisesta näin saaduista tableteista on esitetty alla.

10 6 591 1

Tablettien sisältämän bametaanisulfaatti-osan uuttumista tableteista koestettiin eluointiaineessa, jonka lämpötila oli 37°C. Kokeen alussa eluointiaineena käytettiin keinotekoista mahanestettä (pH = 1,3), ja aina 60 minuutin kuluttua puolet liuoksesta korvattiin keinotekoisella suolinesteellä (pH = 7,3); liuokseen annostettu bametaanisulfaatti määritettiin näytteestä samanaikaisesti spetrofotometrisellä menetelmällä.

Eluointiaineen pH:ta on lisätty jatkuvasti (niin sanottu puoli-muutosmenetelmä, Munzel, K.: Arch. Pharm. 293, 766 (1960)).

Piirroksessa 2 kompositiosta uuttuneen aktiivisen aineen prosenttimäärä on piirretty ajan funktiona.

Käytä 1 esittää aktiivisen aineen vapautumista pinnoitta-mattomasta tabletista.

Käyrä 2 esittää aktiivisen aineen vapautumista tableteista, jotka on pinnoitettu Eudragit RS-lakalla.

Käyrä 3 esittää aktiivisen aineen vapautumista tableteista, jotka on pinnoitettu keksinnön mukaisella pinnoitteella.

Käyrä osoittaa, että keksinnön mukainen pinnoite takaa aktiivisten aineiden tasaisen vapautumisen (kineettinen 0-arvo).

Claims (4)

11 6591 1

1. Polymeeripohjäinen pinnoitekoostumus, joka takaa aktiivisten aineosien vapautumisen kontrolloidusti biologisesti aktiivisista koostumuksista, erityisesti farmaseuttisesti aktiivisista koostumuksista, tunnettu siitä, että se sisältää polymeerinä veteen liukenematonta ja maha-suoliseudun nesteisiin olennaisesti liukenematonta selluloosajohdannaista, edullisesti selluloo-satriasetaattia tai vinyylikloridihomopolymeeriä tai -sekapolymee-riä, edullisesti vinyylikloridivinyyliasetaatti-sekapolymeeriä, jossa monomeerien suhde on edullisesti 8:2, liuotettuna veden kanssa sekoittumattomaan orgaaniseen liuottimeen tai liuotinseok-seen, ja polymeeriin dispergoituneena vesifaasia, joka muodostuu osasista, joiden läpimitta on enintään 20 /umf edullisesti 1-5 ^um, ja jonka vesifaasin tilavuus on 2-30 %, edullisesti 3-8 % kokonaistilavuudesta ja joka sisältää yhtä tai useampaa lisäainetta, kuten pehmennintä, edullisesti polyetyleeniglykolia tai glyserolia, puskuria, kostutusainetta ja/tai hygroskooppista ainetta.

2. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen pinnoitekoos-tumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että polymeeri liuotetaan sopivaan veden kanssa sekoittumattomaan orgaaniseen liuottimeen tai liuotinseokseen ja liuokseen dispergoidaan vesi-liuos, jonka määrä vastaa 2-30 %, edullisesti 3-8 % kokonaistilavuudesta, jolloin vesi sisältää valinnaisesti yhtä tai useampaa lisäainetta ja mahdollisesti myös aktiivista ainetta.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että vesikerroksen muodostamiseen tarvittava vesimäärä jaetaan useaan osaan, ja jokainen osa dispergoidaan erikseen polymeerin liuokseen orgaanisessa liuottimessa tai orgaanisessa liuo-tinseoksessa.

4. Menetelmä biologisesti aktiivisten valmisteiden valmistamiseksi, erityisesti säädetysti aktiivisia aineosia vapauttavien farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi päällystämällä aktiivisia aineosia sisältävät tabletit tai rakeet nestepäällyksellä, joka sisältää kalvoa muodostavaa polymeeriä liuotettuna orgaaniseen liuottimeen ja haihduttamalla orgaaninen liuotin, jolloin aktiivisia aineosia sisältäville tableteille tai rakeille muodostuu kiinteä 12 6591 1 pinnoite, tunnettu siitä, että pinnoitekoostumus sisältää polymeerinä veteen liukenematonta ja maha-suoliseudun nesteisiin olennaisesti liukenematonta selluloosajohdannaista, edullisesti selluloosatriasetaattia tai vinyylikloridihomopolymeeriä tai -sekapolymeeriä, edullisesti vinyylikloridivinyyliasetaatti-seka-polymeeriä, jossa monomeerien suhde on edullisesti 8:2, liuotettuna veden kanssa sekoittumattomaan orgaaniseen liuottimeen tai liuotinseokseen, ja polymeeriin dispergoituneena vesifaasia, joka muodostuu osasista, joiden läpimitta on enintään 20 /um, edullisesti 1-5 /um, ja jonka vesifaasin tilavuus on 2-30 %, edullisesti 3-8 % kokonaistilavuudesta ja joka sisältää yhtä tai useampaa lisäainetta, kuten pehmennintä, edullisesti polyetyleeniglykolia tai glyserolia, puskuria, kostutusainetta ja/tai hygroskooppista ainetta. 6591 1