FI65616C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 1-oxadiazolylfenoxi-3-(4-fenylpiperazinyl)-propanol-2-derivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 1-oxadiazolylfenoxi-3-(4-fenylpiperazinyl)-propanol-2-derivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI65616C FI65616C FI810380A FI810380A FI65616C FI 65616 C FI65616 C FI 65616C FI 810380 A FI810380 A FI 810380A FI 810380 A FI810380 A FI 810380A FI 65616 C FI65616 C FI 65616C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- propanol
- oxadiazolyl
- piperazinyl
- phenoxy
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
6561 6
Menetelmä farmaseuttisesti käytettävien 1-oksadiatsolvyli-fenoksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)-propanoli-2-johdannaisten valmistamiseksi
Esillä olevan keksinnön kohteena on tapa valmistaa kaavan 5 I mukaisia farmaseuttisesti käytettäviä 1-oksadiatsolyyli- fenoksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)-propanoli-2-johdannaisia,
N-N
// S,
10 V'Y
x I v / v^y 15 jossa R on vetyatomi tai alempi alkyylitähde, jossa on 1-4 Λ C-atomia, ja on vetyatomi, fluori- tai klooriatomi, me-toksi- tai etoksiryhmä tai kaksi metyyli- tai metoksiryhmää, ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja.
20 Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia kohonneen verenpaineen hoidossa.
DE-hakemus julkaisusta 28 11 638 tunnetaan 1,3,4-oksadi-atsolyylifenolien aminopropanolijohdannaisia, joilla on kuvattu olevan -^-adrenolyyttinen ja verenpainetta alentava 25 vaikutus. Edelleen tunnetaan verenpainetta alentavana aineena esimerkiksi lääkeaine urapidiili, urasiilijohdannainen, jossa on o-metoksifenyyli-piperatsinyyliryhmä.
1,3,4-oksadiatsolyyli-2-tähde voi esiintyä eetteriryhmään nähden ö-, m- tai p-asemassa, joista m-asemaa pidetään edul-30 lisena.
1-4 C-atomia sisältävinä, suoraketjuisina tai haarautuneina alkyylitähteinä R^ mainittakoon metyyli, etyyli, n-propyy-li, isopropyyli, n-butyyli ja tert.-butyyli. Edullisesti R1 on vety tai metyyli.
2 35 Substituentti R voi olla o-, m- tai p-asemassa piperat- siinisubstituenttiin nähden fenyylipiperatsiinin fenyyliren-kaassa.
2 6561 6 p- tai m-asemassa olevaa fluoria ja klooria pidetään edullisena. Edullisena pidetään myös o-asemassa olevaa metoksi-ja etoksitähdettä.
2
Fenyylitähteitä, joissa on kaksi substituenttia R , ovat 5 ο,ο'-dimetyylifenyyli tai o-p-dimetoksifenyyli.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että 1,3,4-oksadiatsolyyli-2-fenyyli-johdannaisen, jolla on yleinen kaava II,
N-N
pf X' ! O o 11 V Xx / \ ^ ' 0-CH2-ch-ch9 15 jossa R merkitsee samaa kuin kaavassa I, annetaan reagoida fenyylipiperatsiinin kanssa, jolla on yleinen kaava III, ___ ^ R1 20 ' m
HN ^- \ J
25 jossa R merkitsee samaa kuin kaavassa I, tarkoituksenmukaisesti liuottimessa ja mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa sinänsä tunnetulla tavalla ja saatu yhdiste muutetaan mahdollisesti fysiologisesti hyväksyttävän hapon happo-additiosuolaksi.
30 Reaktiot suoritetaan 10-120°Cteen välisissä lämpötiloissa, so. huoneen lämpötilassa tai kohotetussa lämpötilassa, tarkoituksenmukaisesti 50-120°Cteen välisessä lämpötilassa. Reaktiot voidaan suorittaa ilmakehän paineessa tai suljetussa astiassa kohotetussa paineessa, mahdollisesti lämmittäen il- 35 moitetulle lämpötila-alueelle.
Lähtöyhdisteiden voidaan antaa reagoida suoraan, so. ilman että lisätään laimennusainetta tai liuotinta.
3 6561 6
Tarkoituksenmukaisesti suoritetaan reaktiot kuitenkin inertin laimennusaineen tai liuottimen läsnäollessa, esimerkiksi alemman, 1-4 C-atomia sisältävän alkoholin, kuten metanolin, etanolin tai propanolin, edullisesti isopropa-5 nolin tai etanolin läsnäollessa, alemman tyydytetyn dial-kyylieetterin, dialkyyliglykolieetterin tai syklisen eetterin, kuten dietyylieetterin, 1,2-dimetoksietaanin, tet-rahydrofuraanin tai dioksaanin, aromaattisen hiilivedyn, kuten bentseenin tai alkyylibentseenin, kuten tolueenin tai 10 ksyleenin läsnäollessa, tai tyydytetyn alifaattisen hiilivedyn, kuten heksaanin, heptaanin tai oktaanin, alemman alifaattisen ketonin, kuten asetonin, metyylietyyliketonin tai metyyli-isobutyyliketonin läsnäollessa, dialkyyliforma-midin, kuten dimetyyli- tai dietyyliformamidin, dimetyyli-15 sulfoksidin läsnäollessa tai veden läsnäollessa tai mainittujen liuottimien seoksissa.
Edullisena pidettyjä liuottimia kaavan II mukaisen epok-sidin, esim. 2,3-epoksipropoksifenyyli-1,3,4-oksadiatsolien reaktiossa kaavan III mukaisen fenyylipiperatsiinin kanssa, 20 ovat alemmat alkoholit, erityisesti etanoli tai isopropanoli, jolloin reaktio suoritetaan edullisesti 50°C - 120°C:een välisessä lämpötilassa ja normaalipaineessa.
Mainittakoon, että kaavan II mukaisena lähtöyhdisteenä tulee kysymykseen mahdollisesti myös epoksidin ja halogeeni-25 hydriinin seos, koska kaavan II mukaisten lähtöyhdisteiden teknisen valmistuksen yhteydessä voi muodostua tietyissä tapauksissa tällaisia seoksia.
Täydellinen reaktio on riippuvainen reaktiolämpötilasta ja se on yleensä päättynyt 2-15 tunnin sisällä. Reaktio-30 tuotetta voidaan saada sinänsä tavanomaisella tavalla, esim.
suodattamalla tai tislaamalla laimennusaine tai liuotin reak-tioseoksesta. Saadun yhdisteen puhdistaminen tapahtuu tavanomaisella tavalla, esimerkiksi uudelleen kiteyttämällä liu-ottimesta, muuttamalla happoadditioyhdisteeksi tai suoritta-35 maila pylväskromatografiointi.
Kaavan (II) mukaisia lähtöyhdisteitä voidaan saada alky-loimalla 1,3,4-oksadiatsolyylifenolit, joita voidaan valmis- 4 6561 6 taa kirjallisuudesta saatujen ohjeiden mukaisesti (J.Maill-ard, M. Vincent, V. Van-Tri-Bulletin de la Societe Chimiguq de France 1966, s. 376 ff), epihalogeenihydriinillä tain<,w-dihalogeeni-2-propanolilla.
5 Epihalogeenihydriineinä tulevat kysymykseen epikloori- hydriini, epobromihydriini ja epijodihydriini ja<?( , ur-dihalo-geeni-2-propanolina tulevat kysymykseen erityisesti 1,3-di-kloori-2-propanoli ja 1,3-dibromi-2-propanoli.
1,3,4-oksadiatsolyylifenolien reaktiot kaavan II mukais-10 ten lähtöyhdisteiden valmistamiseksi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti 0-120°C:een välisessä lämpötilassa ja normaalipaineessa tai suljetussa astiassa kohotetussa paineessa. Reaktiot suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertissä lai-mennusaineessa tai liuottimessa, esim. alemmassa alifaatti-15 sessa ketonissa, kuten asetonissa, metyylietyyliketonissa tai metyyli-isobutyyliketonissa, alemmassa alkoholissa, jossa on 1-4 C-atomia kuten metanolissa, etanolissa, propanolis-sa tai butanolissa, tyydytetyssä alifaattisessa tai syklisessä eetterissä, kuten dialkyylieetterissä, tetrahydrofuraa-20 nissa tai dioksaanissa, dialkyyliformamidissa, kuten dime- tyyliformamidissa tai dietyyliformamidissa tai heksametyyli-fosforitriamidissa tai käyttämällä ylimäärää alkylointiainet-ta, sen toimiessa laimennusaineena tai liuottimena.
Edullisesti reaktiot suoritetaan emäksen läsnäollessa, sen 25 toimiessa happoa sitovana aineena. Sopivia emäksiä ovat al- kalimetallikarbonaatit, -vetykarbonaatit, -hydroksidit, -hyd-ridit tai -alkoholaatit, erityisesti natriumin ja kaliumin edellä mainitut yhdisteet, emäksiset oksidit, kuten alumiini-oksidi tai kalsiumoksidi, orgaaniset tertiääriset emäkset, 30 kuten pyridiini tai alemmat trialkyyliamiinit, kuten trimetyyli-tai trietyyliamiini. Tällöin voidaan emäksiä käyttää suhteessa käytettyyn alkylointiaineeseen katalyyttisenä määränä tai stökiometrisenä määränä tai vähäisenä ylimääränä.
Edullisesti annetaan 1,3,4-oksadiatsolyylifenolien reagoida 35 epibromihydriinin kanssa liuotinseoksessa, joka koostuu eetteristä ja polaarisesta aproottisesta liuottimesta, erityisesti tetrahydrofuraanissa ja heksametyylifosforitriamidissa, lämpötilan ollessa 0-50°C:een välillä.
5 6561 6
Kaavan (I) mukaisilla keksinnön mukaisilla yhdisteillä on alifaattisen sivuketjun hiiliatomissa 2 epäsymmetria-keskusta ja ne saadaan rasemaatteina, jotka voidaan erottaa optisesti aktiiviksi antipodeiksi käyttämällä tunnettuja 5 menetelmiä esimerkiksi muodostamalla diastereomeerisiä suoloja optisesti aktiivisten apuhappojen kanssa, kuten di-bentsoyyliviinihapon, kamferi-1O-sulfonihapon, ditoluyyli-viinihapon tai 3-bromi-kamferi-8-sulfonihapon kanssa.
Mahdollisesti muutetaan saadut keksinnön mukaiset yhdis-10 teet fysiologisesti hyväksyttävän hapon happoadditiosuolaksi. Tavanomaisina fysiologisesti hyväksyttävinä epäorgaanisina happoina tulevat kysymykseen esimerkiksi suolahappo, bromi-vetyhappo, fosforihappo tai rikkihappo ja orgaanisina happoina esimerkiksi oksaalihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, 15 maitohappo, viinihappo, omenahappo, sitruunahappo, salisyylihappo, adipiinihappo tai bentsoehappo tai ne voidaan saada tietää julkaisusta Fortschritte der Arzneimittelforschung Band 10, Seiten 224-225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966.
20 Happoadditiosuoloja saadaan yleensä sinänsä tunnetulla tavalla sekoittamalla vapaaseen emäkseen tai sen liuoksiin vastaavaa happoa tai sen liuoksia orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi alemmassa alkoholissa kuten metanolissa, etanolissa tai propanolissa tai alemmassa ketonissa kuten aseto-25 nissa, metyylietyyliketonissa tai metyyli-isobutyyliketonissa tai eetterissä kuten dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa.
Kiteiden parempaa erottumista varten voidaan myös käyttää mainittujen liuottimien seoksia. Tämän lisäksi voidaan val-30 mistaa yleisen kaavan I mukaisten fenyylipiperatsinyyli-johdannaisten happo-additioyhdisteiden farmaseuttisesti kelvollisia vesipitoisia liuoksia liuottamalla yleisen kaavan (I) mukainen vapaa emäs vesipitoiseen happoliuokseen.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti hy-35 väksyttävät happoadditiosuolat soveltuvat verenpainetta alen tavan vaikutuksen omaavina lääkeaineina hypertonian (kohonneen verenpaineen) hoitoon.
6 6561 6
Verenpainetta alentavaa vaikutusta tutkittiin rotilla. Vertailuaineena toimi antihypertensiivinen lääkeaine ura-pidil (6-^3-/4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli7-propyv-liaminoy-1,3-dimetyyliurasiili) .
5 Tutkimukseen käytettiin Spraque-Dawley-uros-rottia, joi den paino oli 220-280 g, ja joille oli annettu uretaani-narkoosi (1,78/kg intraperitoneaalisesti). Verenpaine mitattiin päänvaltimon aortasta. Aineen anto tapahtui intravenöö-sisti (i.v.) kaulalaskimoon.
10 ED 20 %:na määritetään ne annokset (mg/kg), jotka saavat aikaan 20 %:sen verenpaineen alenemisen.
Verenpainetta alentavan vaikutuksen lisäksi määritetään akuutti toksisuus (LD 50, mg/kg), ryhmillä, jotka käsittävät kulloinkin 10 naaraspuolista NMRI-rottaa, joiden paino 15 on 22-27 g, käyttämällä intraperitoneaalista antotapaa.
Terapeuttinen leveys on LD 50:n ja ED 20 %:n osamäärä. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on voimakas verenpainetta alentava vaikutus. Taulukosta 1 käy ilmi, että niiden vaikutus on 2,5 - 22,5 kertaa suurempi kuin vertailuaineen, 20 urapidiilin vaikutus. Terapeuttinen leveys on korkeintaan 13 kertaa suurempi kuin urapidiilin terapeuttinen leveys. DE-hakemusjulkaisun 28 11 638 yhdisteisiin verrattuna ei niitä ole luokiteltava/?-sympatolyyttisiksi, vaan valikoiden verenpainetta alentaviksi tai antihypertensiivisiksi lääke-25 aineiksi.
Taulukko 1
Yhdiste Verenpainetta alentava Toksisuus Terapeuttinen vaikutus 1) LD 50 3) leveys 4)
Esimerkki n:o ED 20 % S.V. 2) 30 - 2 0,0221 8,55 56,2 2540 7 0,0754 2,51 215 2850 9 0,00840 22,50 215 25600 10 0,0333 5,68 224 6730 35 12 0,0195 9,69 162 8300 16 0,0716 2,64 178 2490 urapi- diili 0,189 1,00 362 1920 7 6561 6 1) Rotta. Uretaani-narkoosi. Antotapa: intravenöösi anto.
2) Suhteellinen vaikutus. Urapidil = 1,00.
3) Hiiri. Antotapa: intraperitoneaalinen anto.
5 4) LP 50 ED 20 %
Tutkitut yhdisteet:
Esim. n:o 2: 1-/2-(5-metyyli-1,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi/ -3-/2-metoksifenyyli) -piperatsinyyli-1.7-propano-10 li-2.
Esim. nro 7: 1-/3-(1,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi7~3-/4-(2-metoksifenyyli)-piperatsinyyli-1.7-propanoli-2. Esim. n:o 9: 1 -/*3-(1,3,4-oksadiatsolyyli-2) -fenoksi7-3-/4-(2-etoksifenyyli)-piperatsinyyli-1.7-propanoli-2.
15 Esim. n:o 10: 1-/3-(5-metyyli-1,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi,/-3-/4-(2-metoksifenyyli) -piperatsinyyli-1J-propanoli-2.
Esim. n:o 12: 1-/3-(5-metyyli-1,2,4-oksadiatsolyyli-2)-fenok-si7-3-/£- (2-etoksifenyyli)-piperatsinyyli-1J-20 propanoli-2.
Esim. n:o 16: 1-/3-(5-metyyli-1,2,4-oksadiatsolyyli-2)-fenok-si7-3-/4-(2-kloorifenyyli)-piperatsinyyli-1./ propanoli-2 (. 2 HC1 . ^O) .
Uusia yhdisteitä voidaan käyttää tavanomaisina galeenisina 25 antomuotoina, kiinteinä tai nestemäisinä, kuten tabletteina, kapseleina, jauheina, granulaatteina, lääkerakeina tai liuoksina. Niitä valmistetaan tunnetulla tavalla. Vaikuttaviin aineisiin voidaan tällöin sekoittaa tavanomaisia galeenisia apuaineita (vrt. L.G. Goodman, A. Gilman, The Pharmacological 30 Basis of Therapeutics). Näin saadut valmisteet sisältävät vaikuttavaa ainetta normaalisti 0,001 - 99 paino-*.
Edullisina pidetyt valmisteet ovat antomuotona, joka soveltuu oraaliseen antoon. Tällaisia antomuotoja ovat esim. tabletit, kalvotabletit, lääkerakeet, kapselit, pillerit, 35 jauheet, liuokset, suspensiot tai kestomuodot. Kysymykseen tulevat myös parenteraaliset valmisteet, kuten injektioliuokset. Edelleen mainittakoon valmisteina esimerkiksi myös peräpuikot .
8 65616
Keksinnön mukaisten yhdisteiden annostus on riippuvainen potilaan iästä, tilasta ja painosta sekä antotavasta. Yleensä on päivittäinen annos vaikuttavaa ainetta 5-100, edullisesti 10-80 mg.
5 Esillä olevaa keksintöä selvennetään lähemmin seuraavil- la suoritusesimerkeillä.
I. Lähtöyhdisteiden valmistus I. orto-1,3,4-oksadiatsolyyli-2-fenoli 90 g (0,6 moolia) salisyylihappohydratsidia ja 355,2 g 10 (2,4 moolia) ortomuurahaishappoetyyliesteriä kuumennetaan 22 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Ylimäärä ortomuurahais-happoesteriä tislataan ja kiinteä jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. 62,9 g värittömiä kiteitä (64,7 % teoreettisesta määrästä), Jp. 112-113°C.
15 II. orto-(5-metyyli-1,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoli 90 g (0,6 moolia) salisyylihappohydratsidia ja 388,8 g (2,4 moolia) ortoetikkahappotrietyyliesteriä kuumennetaan 500 mlsssa n-propanolia 84 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen sakka imusuodatetaan ja kiteytetään 20 uudelleen tolueeni/petrolieetteristä. 47 g värittömiä kitei tä (26,7 % teoreettisesta määrästä), jp. 74-76°C.
III. meta-1,3,4-oksadiatsolyyli-2-fenoli Valmistetaan vastaavasti kuten esimerkissä I.
83 g värittömiä kiteitä (86 % teoreettisesta määrästä), jp. 25 215-216°C.
IV. meta-(5-metyyli-1,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoli Valmistetaan vastaavasti kuten esimerkissä II.
94 g värittömiä kiteitä. (89 % teoreettisesta määrästä), jp. 174-175°C.
30 V. para-1,3,4-oksadiatsolyyli-2-fenoli
Valmistetaan vastaavasti kuten esimerkissä I.
87 g värittömiä kiteitä (89,5 % teoreettisesta määrästä),jp. 215°C.
VI. para-(5-metyyli-1,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoli 35 Valmistetaan vastaavasti kuten esimerkissä II.
101 g värittömiä kiteitä (96 % teoreettisesta määrästä), jp. 232°C.
VII. 2,3-epoksipropoksi-2-(1,3,4-oksadiatsolyyli-2)bent-seeni 6561 6
Vastaavasti kuten esimerkissä VIII saadaan 4,3 g (55 % teoreettisesta määrästä) vaaleankeltaista öljyä, jolla on odotuksia vastaava NMR-spektri: ^H-NMR (CDCl^) : 8,5 (1 Hs, oksadiatsoli-protoni): 5 6 7,0-8,0 (4 Hm, aromaattiset protonit) 64,2 (2 Hm) , (f = 3,4 (1 Hm ja Ö= 2,85 (2 Hd) epok-sipropyyliprotoneille.
VIII. 2,3-epoksipropoksi-2-(5-metyyli-l,3,4-oksa-diatsolyyli-2)-bentseeni 10 1,6 g natriumhydridiä 55 %:sena suspensiona para- fiiliöljyssä (0,036 moolia) asetetaan 70 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania ja lisätään tipoittain 6,3 g (0,036 moolia) orto-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenolia liuotettuna 50 ml:aan tetrahydrofuraania. Lopuksi 15 tiputetaan 5 g (0,036 moolia) epibromihydriiniä ja lisätään 10 ml heksametyylifosforihappotriamidia reaktio-seokseen ja sekoitetaan 32 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseos lisätään 500 ml saan vesipitoista natrium-kloridiliuosta ja ravistellaan useita kertoja dietyyli- 20 eetterin kanssa. Yhdistetyt eetteriuutteet kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kierto-haihduttimessa keltaiseksi öljyksi. Tolueeni/heksaanilla saadaan kiteitä. 5,5 g (66 % teoreettisesta määrästä) värittömiä kiteitä, jp. 38-40°C.
25 C12H12N2°3 ^232^ laskettu C: 62,1 H: 5,2 N: 12,1 havaittu C: 61,6 H: 5,3 N: 12,1 IX. 2,3-epoksipropoksi-3(1,3,4-oksadiatsolyyli-2)-bentseeni 30 Vastaavasti kuten esimerkissä VIII saadaan 4,2 g (53 % teoreettisesta määrästä) värittömiä kiteitä, jp. 80-82°C.
X. 2,3-epoksipropoksi-3-(5-metyyli-l,3,4-oksa-diatsolyyli-2)-bentseeni.
35 Vastaavasti kuten esimerkissä VIII saadaan 5,7 g (68 % teoreettisesta määrästä) värittömiä kiteitä, jp. 56°C.
10 6561 6 XI. 2,3-epoksipropoksi-4-(1,3,4-oksadiatsolyyli- 2)-bentseeni
Vastaavasti kuten esimerkissä VIII saadaan 5,4 g (69 % teoreettisesta määrästä) värittömiä kiteitä, 5 jp. 81-82°C.
C11H10°3N2 (218) laskettu: C: 60,6 H: 4,6 N: 12,8 havaittu: C: 61,2 H: 5,2 N: 12,4 XII. 2,3-epoksipropoksi-4-(5-metyyli-l,3,4-oksa-10 diatsolyyli-2)-bentseeni
Vastaavasti kuten esimerkissä VIII saadaan 5,9 g (71 % teoreettisesta määrästä) värittömiä kiteitä, jp. 65-67°C.
II. Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistus 15 Esimerkki 1 1-/2-(l,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi7-3-/^-(2-metoksifenyyli)-piperatsinyyli-l/-propanoli-2 7,3 g (0,033 moolia) 2,3-epoksipropoksi-2(1,3,4-oksadiatsolyyli-2)-bentseeniä esimerkistä VII ja 6,4 g 20 (0,033 moolia) 2-metoksi-fenyylipiperatsiinia kuumenne taan 50 ml:ssa etanolia 17 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Liuotin haihdutetaan kiertohaihduttimessa ja öljymäinen jäännös liuotetaan metyleenikloridiin. Liuos pestään 3 kertaa kulloinkin 50 ml:11a vettä, kuivataan vedettö-25 mällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja tiivistetään. Saadaan 12,6 g (93 % teoreettisesta määrästä) vaaleankeltaista öljyä.
Etanoli/dietyylieetteristä saostetaan eetteripitoi-sella suolahapolla hydrokloridi (hygroskooppinen), pestään 30 isopropanolina ja kuivataan 80°C:ssa vakuumissa, 4,9 g (29 %) värittömiä kiteitä, jp.: 129-130°C.
C22H26N4°4 * 1,5 HC1 * H2° (482) laskettu: C 54,7 H 6,1 Cl 10,9 N 11,6 O 16,6 havaittu: C 54,8 H 6,7 Cl 10,0 N 11,8 O 16,5 11 6561 6
Esimerkki 2 1-/2-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi/- 3-^*4- (2-metoksifenyyli) -piperatsinyyli-l7-propanoli-2 saadaan vastaavasti kuten esimerkissä 1.
5 3/1 g (20 % teoreettisesta määrästä) värittömiä kiteitä, jp.: 248-249°C.
C23H28N4°4 * HC1 (461) laskettu C 59,9 H 6,3 Cl 7,6 N 12,2 O 13,9 havaittu C 59,0 H 6,2 Cl 7,7 N 12,10 14,7 ^ Esimerkki 3 1-/2-(1,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi7~3-/4-(4-me-toksifenyyli)-piperatsinyyli-l/-propanoli-2 8,1 g (0,037 moolia) 2,3-epoksipropoksi-2(1,3,4-oksadiatsolyyli-2)-bentseeniä esimerkistä VII kuumenne-15 taan 7,1 g:n kanssa (0,037 moolia) 3-metoksifenyylipi- peratsiinia 100 ml:ssa isobutanolia 18 tunnin ajan paluu-jäähdyttäen. Edelleenkäsittely tapahtuu vastaavasti kuten esimerkissä 1. 11,1 g (62 % teoreettisesta määrästä) värittömiä kiteitä, jp. 126-128°C.
20 C22H26//4N4 * 2 HC1 (438) laskettu: C 54,7 H 5,8 Cl 14,7 N 11,6 havaittu: C 54,4 H 6,2 Cl 12,2 N 11,9
Esimerkki 4 1-/2-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi7~ 25 3-/4-(3-metoksifenyyli)-piperatsinyyli-l/-propanoli-2:ta saadaan vastaavasti kuten esimerkissä 1. 11,6 g (66 % teoreettisesta määrästä) värittömiä kiteitä, jp. 201-202°C.
C23H28N4°4 * 2 HC1 * 2 H2° (533) 38 laskettu C 51,8 H 6,4 N 10,5 havaittu C 52,6 H 6,4 N 10,6 12 6561 6
Esimerkki 5 1-/2-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi/- 3-/4-(3-kloorifenyyli)-piperatsinyyli-l/-propanoli-2:ta saadaan vastaavasti kuten esimerkissä 3, 6,6 g (40 % 5 teoreettisesta määrästä) värittömiä kiteitä, jp. 115-117°C.
C22H25C1N4°3 * 2 HC1 (501) laskettu: C 52,7 H 5,4 N 11,2 havaittu: C 52,4 H 5,5 N 11,1 10 Esimerkki 6 1-/2-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi/- 3-/3-(4-fluorifenyyli)-piperatsinyyli-l7-propanoli-2:ta saadaan vastaavasti kuten esimerkissä 1, isopropanolin toimiessa liuottimena. 6,6 g (41 % teoreettisesta määräs-15 tä) värittömiä kiteitä, jp. 212-213°C.
C22H25FN4°3 * 2 HC1 (485) laskettu C 54,4 H 5,4 N 11,5 Cl 14,6 havaittu C 54,1 H 5,8 N 11,4 Cl 14,3
Esimerkki 7 20 1-/3-(l,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi/-3-/4-(2- metoksifenyyli)-piperatsinyyli-l/-propanoli-2:ta saadaan vastaavasti kuten esimerkissä 1. etanolin toimiessa liuottimena. 3,6 g (22 % teoreettisesta määrästä) värittömiä kiteitä, jp. 208-210°C.
25 C22H26N4°4 * 1,5 HC1 * 1,5 H2° (492) laskettu: C 53,7 H 6,2 N 11,4 havaittu: C 53,2 H 6,5 N 11,0
Esimerkki 8 1-/3-(1,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi/-3-/4-(3-30 metoksifenyyli)-piperatsinyyli-l/-propanoli-2:ta saadaan vastaavasti kuten esimerkissä 1. isopropanolin toimiessa liuottimena. 6,6 g (40 % teoreettisesta määrästä) värittömiä kiteitä, jp. 208-209°C.
6561 6 13 C22H26N4°4 · 1,5 HC1 * 1,5 H2° (492) laskettu: C 53,7 H 6,2 N 11,4 havaittu: C 53,4 H 6,4 N 11,3
Esimerkki 9 5 1-/3-(1,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi/-3-/4-(2- etoksifenyyli)-piperatsinyyli-17-propanoli-2:ta saadaan vastaavasti kuten esimerkissä 1. isopropanolin toimiessa liuottimena. 13,4 g (79 % teoreettisesta määrästä) värittömiä kiteitä, jpl: 211-212°C.
10 C23H28N4°4 * 2 HC1 (497) laskettu: C 55,4 H 6,0 N 11,3 havaittu: C 54,7 H 6,3 N 11,0
Esimerkki 10 1-/3-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi/-15 3-/4-(2-metoksifenyyli)-piperatsinyyli-17-propanoli-2:ta saadaan vastaavasti kuten esimerkissä 1, isopropanolin toimiessa liuottimena. 11,2 g (68,6 % teoreettisesta määrästä värittömiä kiteitä, jp.: 205-206°C.
C23H28N4°4 ‘ 2 HC1 (497) 20 laskettu: C 55,5 H 6,1 N 11,3 Cl 14,3 havaittu: C 55,4 H 6,2 N 11,4 Cl 14,0 Esimerkki 11 1-/3-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi/- 3-/4-(3-metoksifenyyli)-piperatsinyyli-l7-propanoli-2:ta 25 saadaan vastaavasti kuten esimerkissä 1, etanolissa, vapaa piperatsiinijohdannainen kiteytyy reaktioliuoksesta ja imusuodatetaan. 10,1 g (72 % teoreettisesta määrästä) värittömiä kiteitä, jp. 125-127°C.
C23H28N4°4 (424) 30 laskettu: C 65,1 H 6,6 N 13,2 havaittu: C 64,9 H 6,6 N 13,3
Esimerkki 12 1-/3-(5-metyyli-l,2,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi7~ 3-/4-(2-etoksifenyyli)-piperatsinyyli-l/-propanoli-2:ta 35 saadaan vastaavasti kuten esimerkissä 1. isopropanolin 14 6561 6 toimiessa liuottimena. 14,6 g (87 % teoreettisesta määrästä) värittömiä kiteitä, jp. 200-202°C.
C24H30N4°4 * 2 HC1 (511) laskettu: C 56,4 H 6,3 N 11,0 Cl 13,9 5 havaittu: C 56,3 H 6,3 N 11,1 Cl 13,8
Esimerkki 13 1-/4- (1,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi/-3-/4-(3-metoksifenyyli)-piperatsinyyli-l/-propanoli-2:ta saadaan vastaavasti kuten esimerkissä 1. isopropanolin 10 toimiessa liuottimena, jolloin vapaa piperatsiinijohdannainen kiteytetään suoraan reaktioliuoksesta ja imusuo-datetaan. 12 g (98 % teoreettisesta määrästä) värittömiä kiteitä, jp.: 149-150°C.
C22H26N4°4 *419* 15 laskettu: C 64,4 H 6,4 N 13,6 havaittu: C 64,1 H 6,5 N 13,4
Esimerkki 14 1-/4-(1,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi/-3-/4-(4-fluorifenyyli)-piperatsinyyli-l/-propanoli-2:ta 20 saadaan vastaavasti kuten esimerkissä 1. isopropanolin toimiessa liuottimena, jolloin vapaa piperatsiinijohdannainen kiteytetään suoraan reaktioliuoksesta ja imusuo-datetaan. 11,1 g (81 % teoreettisesta määrästä) värittömiä kiteitä, jp.: 226-228°C.
25 C21H23FN4°3 * H2° (416) laskettu: C 60,6 H 6,1 N 13,4 havaittu: C 60,8 H 6,4 N 12,4 Tämän lisäksi valmistetaan seuraavia keksinnön mukaisia yhdisteitä (esimerkit 15-32) analogisesti esi- 30 merkin 1 mukaisen menetelmän kanssa:
Esimerkki 15 1-/3- (5-rmetyyli-1,3,4-oksadiatsolyyli-2) -fenoksi/- 3-/4-( 3-kloorifenyyli) -piperatsinyyli-1.7-propanoli-2 (. 2 HC1) , jp.: 172-173°C.
35 Esimerkki 16 1-/3-(5-metyyli-1,2,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksij- is 6 5 61 6 3-/4-(2-kloorifenyyli)-piperatsinyyli-l/-propanoli-2 ( . 2 HC1 . H20), jp.: 216-218°C.
Esimerkki 17 1-/3-(l,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi/-3-/4-(2-5 kloorifenyyli)-piperatsinyyli-l/-propanoli-2, jp.: 130-132°C.
Esimerkki 18 1-/3-(1,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi/-3-/4-(2,6— dimetyylifenyyli)-piperatsinyyli-l/-propanoli-2 (. HCl), 10 jp. 222-223°C.
Esimerkki 19 1-/3-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi/- 3-/4-(2,6-dimetyylifenyyli)-piperatsinyyli-l/-propanoli-2 (. HCl), jp.: 187-188°C.
15 Esimerkki 20 1-/3-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi/-
3-/4-(2,4-dimetoksifenyyli)-piperatsinyyli-l/-propanoli-2 (. 2,5 HCl . 0,5 H20), jp.: 195-198°C
Esimerkki 21 20 1-/3-(1,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoks1/-3-/¾ “(2,4- dimetoksifenyyli)-piperatsinyyli-l/-propanoli-2, jp.: 144-147°C.
Esimerkki 22 1-/3-(1,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi/-3-(4-fe-25 nyyli-piperatsinyyli-1)-propanoli-2, jp.: 136-138°C.
Esimerkki 23 1-/3-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi/- 3-/4-fenyylipiperatsinyyli-l/-propanoli-2, jp. 140-143°C.
Esimerkki 24 30 1-/3-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi7~ 3-/4-(4-metoksifenyyli)-piperatsinyyli-l7-propanoli-2, jp.: 166-168°C.
Esimerkki 25
1-/4-(l,3,4-oksadiatsolyyli-2)fenoksi/-3-/4-(2-35 metoksifenyyli)-piperatsinyyli-l/-propanoli-2 (1 2HC1 . H20), jp.: 225°C
16 6561 6
Esimerkki 26 1-/4-(1,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi7~3-/4-(2-kloori-fenyyli)-piperatsinyyli-1/-propanoli-2 (. 2 HC1), jp.: 249-251°C.
5 Esimerkki 27 1-/4-(5-metyyli-1,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi?-3-/4- (2-metoksifenyyli) -piperatsinyyli-1^7-propanoli-2 (. oksalaatti . H2<0) , jp. : 162-163°C.
Esimerkki 28 10 1-/4-(5-metyyli-1,3,4-oksadiatsolyyli-2) -fenoksiy-3- /4-(3-metoksifenyyli)-piperatsinyyli-1 ,/-propanoli-2 (. 2,5 HC1 . H20), jp.: 230-233°C.
Esimerkki 29 1-/4- (1,3,4-oksadiatsolyyli-2) -fenoksi7-3-/4-(2,4-di- 15 metoksifenyyli)-piperatsinyyli-1/-propanoli-2, jp.: 161°C.
Esimerkki 30 ' * 1-/3- (5-tert .-butyyli-1,3,4-oksadiatsolyyli-2) -fenoksi_7- 3-/4- (2-etoksifenyyli) -piperatsinyyli-1_/-propanoli-2 (. 2,5 HC1), jp.: 190-192°C.
20 Esimerkki 31 1 -/*3- (5-tert. -butyyli-1,3,4-oksadiatsolyyli-2) -fenoksi/- 3-/4-(4-fluorifenyyli)-piperatsinyyli-l7-propanoli-2 ( . 2 HC1 . 0,5 H20), jp.: 188-190°C.
Esimerkki 32 25 1-/3-(5-tert.-butyyli-1,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi/- 3-/4- (2-metoksifenyyli) -piperatsinyyli-1./-propanoli-2 ( . 2,5 HC1), jp.: 202-204°C.
Claims (2)
- 6561 6 Patenttivaatimus Tapa valmistaa kaavan I mukaisia farmaseuttisesti käytettäviä 1-oksadiatsolyylifenoksi-3-{4-fenyylipiperat-5 sinyyli)-propanoli-2-johdannaisia, OH N f V—' jossa R on vetyatomi tai alempi alkyylitähde, jossa on 2 1-4 C-atomia, ja R on vetyatomi fluori- tai klooriatomi/ 15 metoksi- tai etoksiryhmä tai kaksi metyyli- tai metoksi-ryhmää, ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä happoaddi-tiosuoloja, tunnettu siitä, että 1,3,4-oksadiatsol-yyli-2-fenyyli-johdannaisen, jolla on yleinen kaava II 20 N~N ^0-CH2-CH-CH2 25 jossa R^ merkitsee samaa kuin kaavassa I, annetaan reagoida fenyylipiperatsiinin kanssa, jolla on yleinen kaava III,
- 30 III 2 jossa R merkitsee samaa kuin kaavassa I, tarkoituksenmukaisesti liuottimessa ja mahdollisesti happoa sitovan ai-35 neen läsnäollessa sinänsä tunnetulla tavalla ja saatu yhdiste muutetaan mahdollisesti fysiologisesti hyväksyttävän hapon happoadditiosuolaksi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803005287 DE3005287A1 (de) | 1980-02-13 | 1980-02-13 | Phenylpiperazinderivate von 1,3,4-oxadiazolylphenolen, ihre herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
| DE3005287 | 1980-02-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI810380L FI810380L (fi) | 1981-08-14 |
| FI65616B FI65616B (fi) | 1984-02-29 |
| FI65616C true FI65616C (fi) | 1984-06-11 |
Family
ID=6094461
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI810380A FI65616C (fi) | 1980-02-13 | 1981-02-10 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 1-oxadiazolylfenoxi-3-(4-fenylpiperazinyl)-propanol-2-derivat |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4353904A (fi) |
| EP (1) | EP0034276B1 (fi) |
| JP (1) | JPS56138174A (fi) |
| AT (1) | ATE5256T1 (fi) |
| AU (1) | AU536582B2 (fi) |
| CA (1) | CA1159069A (fi) |
| CS (1) | CS219852B2 (fi) |
| DD (1) | DD156262A5 (fi) |
| DE (2) | DE3005287A1 (fi) |
| DK (1) | DK149888C (fi) |
| ES (1) | ES8201578A1 (fi) |
| FI (1) | FI65616C (fi) |
| HU (1) | HU182290B (fi) |
| IE (1) | IE50864B1 (fi) |
| IL (1) | IL61989A (fi) |
| NO (1) | NO156900C (fi) |
| SU (1) | SU1001856A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA81927B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3030530A1 (de) * | 1980-08-13 | 1982-03-18 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Alkyl- und cycloalkylsubstituierte 2-(2-(-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-5-acylaminophenyl)-1,3,4-oxadiazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| DE3101502A1 (de) * | 1981-01-19 | 1982-08-26 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Phenylpiperazinderivate von hetarylphenolen und hetarylanilinen, ihre hersttellung und diese enthaltendetherapeutische mittel |
| DE3130252A1 (de) * | 1981-07-31 | 1983-02-17 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | 6-(5-((omega)-(1-imidazolyl)-alkyl)-thien-2-yl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazine und deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4567264A (en) * | 1983-05-18 | 1986-01-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry |
| US4558129A (en) * | 1983-05-18 | 1985-12-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Benzodioxanyl-hydroxyethylene-piperazinyl acetanilides which effect calcium entry and β-blockade |
| DE3423429A1 (de) * | 1984-06-26 | 1986-01-02 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Substituierte phenoxyalkylaminopropanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen |
| GB8911158D0 (en) * | 1989-05-16 | 1989-07-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antiviral pyridazinamines |
| US5070090A (en) * | 1989-05-15 | 1991-12-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers |
| EP0533268B1 (en) * | 1991-09-18 | 2001-08-16 | Glaxo Group Limited | Benzanilide derivatives as 5-HT1D antagonists |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MC598A1 (fr) * | 1966-02-16 | 1967-03-21 | Mauvernay Roland Yves | Nouveaux composés chimiques et procédé pour leur préparation |
| GB1174411A (en) * | 1966-03-02 | 1969-12-17 | Aspro Nicholas Ltd | Novel Benzothiophen Compounds, Compositions containing them and processes for their manufacture |
| MC641A1 (fr) * | 1967-03-08 | 1967-12-05 | Mauvernay Roland Yves | Nouveaux composés chimiques et procédé pour leur préparation |
| BE756127A (fr) * | 1969-09-12 | 1971-03-15 | Hoechst Ag | Ethers heterocycliques et leur preparation |
| GB1317479A (en) * | 1970-11-10 | 1973-05-16 | Pfizer Ltd | 1-2-hydroxy-3-phenoxy or phenylthiopropyl-4-phenyl-piperazine derivatives |
| DE2263211A1 (de) * | 1972-12-23 | 1974-07-04 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2811638A1 (de) * | 1978-03-17 | 1979-09-20 | Beiersdorf Ag | Substituierte aryloxy-aminopropanole und verfahren zu deren herstellung |
-
1980
- 1980-02-13 DE DE19803005287 patent/DE3005287A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-01-26 IL IL61989A patent/IL61989A/xx unknown
- 1981-01-26 US US06/228,370 patent/US4353904A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-01-28 EP EP81100592A patent/EP0034276B1/de not_active Expired
- 1981-01-28 AT AT81100592T patent/ATE5256T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-01-28 DE DE8181100592T patent/DE3161340D1/de not_active Expired
- 1981-01-30 CA CA000369751A patent/CA1159069A/en not_active Expired
- 1981-02-10 FI FI810380A patent/FI65616C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-10 JP JP1759181A patent/JPS56138174A/ja active Granted
- 1981-02-12 NO NO810480A patent/NO156900C/no unknown
- 1981-02-12 IE IE276/81A patent/IE50864B1/en unknown
- 1981-02-12 ZA ZA00810927A patent/ZA81927B/xx unknown
- 1981-02-12 DD DD81227589A patent/DD156262A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-02-12 ES ES499363A patent/ES8201578A1/es not_active Expired
- 1981-02-12 CS CS811016A patent/CS219852B2/cs unknown
- 1981-02-12 HU HU81347A patent/HU182290B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-02-12 AU AU67245/81A patent/AU536582B2/en not_active Ceased
- 1981-02-12 SU SU813241898A patent/SU1001856A3/ru active
- 1981-02-12 DK DK59281A patent/DK149888C/da active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL61989A0 (en) | 1981-02-27 |
| JPH0229673B2 (fi) | 1990-07-02 |
| AU536582B2 (en) | 1984-05-10 |
| JPS56138174A (en) | 1981-10-28 |
| EP0034276B1 (de) | 1983-11-09 |
| FI65616B (fi) | 1984-02-29 |
| IE50864B1 (en) | 1986-08-06 |
| ES499363A0 (es) | 1981-12-16 |
| ES8201578A1 (es) | 1981-12-16 |
| EP0034276A3 (en) | 1981-11-25 |
| ZA81927B (en) | 1982-03-31 |
| CA1159069A (en) | 1983-12-20 |
| DK149888C (da) | 1987-05-04 |
| CS219852B2 (en) | 1983-03-25 |
| DE3161340D1 (en) | 1983-12-15 |
| FI810380L (fi) | 1981-08-14 |
| DD156262A5 (de) | 1982-08-11 |
| ATE5256T1 (de) | 1983-11-15 |
| SU1001856A3 (ru) | 1983-02-28 |
| AU6724581A (en) | 1981-08-20 |
| IE810276L (en) | 1981-08-13 |
| NO810480L (no) | 1981-08-14 |
| NO156900B (no) | 1987-09-07 |
| DK149888B (da) | 1986-10-20 |
| US4353904A (en) | 1982-10-12 |
| HU182290B (en) | 1983-12-28 |
| EP0034276A2 (de) | 1981-08-26 |
| DE3005287A1 (de) | 1981-08-20 |
| DK59281A (da) | 1981-08-14 |
| NO156900C (no) | 1987-12-16 |
| IL61989A (en) | 1983-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR920000761B1 (ko) | 치환된 2-피리미디닐-1-피페라진 유도체의 제조방법 | |
| TW513418B (en) | Thiazole derivatives, their production and use | |
| HU180045B (en) | Process for producing new amino-thiasole derivatives | |
| FI65616C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 1-oxadiazolylfenoxi-3-(4-fenylpiperazinyl)-propanol-2-derivat | |
| HU220592B1 (hu) | Eljárás diaminszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| NO178968B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminopyrimidin-karboksamidderivater | |
| IE75733B1 (en) | Benzene pyridine and pyrimidine derivative | |
| HUT73526A (en) | Benzazepine derivative, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate for the same | |
| HU176533B (en) | Process for preparing o-alkylated hydroxylamines | |
| HU201057B (en) | Process for producing 6-phenyl-3-(piperazinyl-alkyl)-1h,3h-pyrimidin-2,4-dion derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU195213B (en) | Process for producing new isoindolyl-alkyl-piperazine derivatives and pharmaceutical preparations comprising the same | |
| EP0186310A1 (en) | 1,4-Benzothiazine Derivatives, their production and use | |
| JPH0473432B2 (fi) | ||
| KR20010015787A (ko) | 테트라히드로피리도피리미디논의 제3 위치 치환 유도체,그의 제조 방법 및 용도 | |
| US4619929A (en) | Phenylpiperazine derivatives of hetarylphenols and hetarylanilines, their preparation, and therapeutic agents containing these compounds | |
| DK149810B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 3-oxopyridaziner og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte | |
| CS216525B2 (en) | Method of making the phenylpiperazine derivatives | |
| CA2173693A1 (en) | 4-indolylpiperazinyl derivatives | |
| HU196196B (en) | Process for producing new benzhydryl-piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds | |
| US4428950A (en) | (Hetarylphenoxy)-(phenylpiperazinyl)-propanols, their preparation and drugs containing these compounds | |
| ZA200102495B (en) | Antidiabetic piperazine derivatives, processes for their preparation and compositions containing them. | |
| CS207788B2 (en) | Method of making the new aminoderivatives of the 3-alcyl-5/2-hydroxystyryl/isoxazoles | |
| CZ173294A3 (en) | Alkyl derivatives of trazodone, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof and its use | |
| Atkins et al. | Heterocyclic syntheses with isothiocyanatoformic esters and their derivatives | |
| JPH0451554B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BASF AKTIENGESELLSCHAFT |