FI65547C - Foerfarande foer framstaellning av foer inhalering avsedda mjuka dinatriumkromoglykatpelletar - Google Patents

Description

M KUULUTUSJULKAISU , c c A n ^ (11) UTLÄGGNINGSSICRIFT 65547

Patent c.οΊ'ToIr.t (51) Kv.lkP/IntCL ^ A 61 K 9/72, 9/16, 31/35 SUOMI —FINLAND (2.1) Ptwnwlh»k*mu* —P«t«ntmn*öknlng 752232 (22) HtkamltpUvft — Ant&knlnpdag 06.08.75 (23) Alkuptlvi — GUtlfhuttdig 06.08.75 (41) Tullut luikituksi — Bllvlt offuntllg 11.02.76

Patentti- ja rekisterihallitut (44) NihOvtk«lp»non |t kuuljulkaltun pvm. — n„

Patent· och registerstyrelsen Antokin utltgd och utl.skrKtm publktnd 29.02.8*4 (32)(33)(31) Pyydetty etuolkeu*—Begird prlorltet 10.08.7**

Engl ant i-England(GB) 3533**/7** (71) Fisons Limited, Fison House, 9 Grosvenor Street, London, Englanti-England(GB) (72) John Howard Bell, Loughborough, Englanti-England(GB) (7*0 Leitz inger Oy (5*0 Menetelmä valmistaa inhaloitavaksί tarkoitettuja pehmeitä dinatrium-kromoglykaattipalloja - Förfarande för framstäilning av för inhalering avsedda mjuka dinatriumkromoglykatpelletar

Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä pehmeiden dinatriumkromo-glykaattipallojen valmistamiseksi, jotka pallot käytettyinä sisäänhengityslaitteissa fluidisoituvat säiliössään ja poistuessaan hajoavat lääkeainehiukkasiksi, joilla on terapeuttisesti tehokas koko.

Englantilaisessa patentissamme 1,122,284 kuvataan inhalaatio-laitetta jauhemaista lääkettä varten; laitteeseen kuuluu potkurimainen laite, jossa on jauhekapseli, joka on asennettu siten, että se pyörii, putkimaiseen koteloon kapenevaan laakerointiputkeen irrallisesta laakeroidun akselin avulla. Kotelossa on suukappale, joka avulla käyttäjä voi hengittää sisäänsä ilmaa laitteen läpi. Tätä laitetta ja muita laitteita, esimerkiksi englantilaisessa patenttijulkaisussa 1,331,216 65547 kuvattua laitetta käytettäessä käyttäjä hengittää ilmaa sisäänsä laitteen läpir mikä saa laitteen sisään asennetun jauhesäiliön pyörimään. Säiliön sisällä oleva jauhe fluidi-soituu ja jakaantuu ilmavirtaan, jonka käyttäjä hengittää sisäänsä. Jotta jakaantuminen olisi mahdollisimman hyvä, on havaittu, että jauhemaisten lääkehiukkasten tulisi olla suhteellisen vapaasti virtaavia ja kuitenkin niiden lopullisen hiukkaskoon tulisi olla pienempi kuin noin 10 pm, jotta varmistettaisiin lääkkeen riittävä tunkeutuminen käyttäjän keuhkoihin.

Nämä molemmat vaatimukset ovat keskenään vastakkaisia prima facie, koska tällaiset hienojakoiset jauheet eivät ole riittävän vapaasti virtaavia. Olemme nyttemmin havainneet, että tätä ongelmaa voidaan pienentää tai se voidaan välttää muodostamalla jauhemainen lääke pieniksi pehmeiksi palloiksi, jotka fluidisoituvat tyydyttävästi säiliön sisällä ja joiden sisäinen koossapysyvyys on kuitenkin riittävän pieni, jolloin ne hajoavat säiliön ulkosivun ympärillä olevassa turbulent-tisessa ilmavirtauksessa terapeuttisesti tehokkaan kokoisiksi hienommiksi lääkehiukkasiksi. Lääkken muodostaminen pehmeiksi palloiksi auttaa myös lääkeaineen täyttämistä kapseleihin, jolloin seoksesta voidaan jättää pois sellaiset laimentimet, kuten karkea laktoosi, jota oli aikaisemmin lisättävä jauhemaisiin sisäänhengittäviin seoksiin.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista sen, että dinatriumkromoglykaattihiukkaset, joista ainakin 90 %:lla on pienempi halkaisija kuin 10 pm, aglomeroidaan saattamalla hiukkaset alustavaan käsittelyyn niiden itse-aglomeroitumisen aikaansaamiseksi käsittelemällä niitä joko kostealla ilmakehällä tai nestemäisellä vedellä natriumkromoglykaattia huonosti tai ei lainkaan liuottavan aineen läsnäollessa, vapaan veden sisällön nostamiseksi hiukkasissa korkeintaan 3 65547 15 paino-%:iin, edullisesti 5-10 paino-%:iin, jota seuraa huonosti tai ei lainkaan liuottavan aineen poistaminen, jonka jälkeen kostutetut hiukkaset pursotetaan aukon läpi ia näin muodostetut aglomeraatit mahdollisesti saatetaan rumpukäsitt-elyyn ja sekoitukseen pelletointilaitteessa pehmeiden pallojen muodostamiseksi, joiden halkaisija on 30 - 500 pm ja vesi-sisältö on pienempi kuin 15 paino-%, ja sisältää dinatriumkro-moglykaattihiukkasten aglomeraatteja.

Lääkeaine on dinatriumkromoglykaatti (1,3-bis-(2-karboksi-kromooni5-yylioksi)propan-2-olin ja 1,3-bis(2-karboksi-kromooni-7-yylioksi)propan-2-olin Na-suola) jota inhaloidaan ja joista hiukkasista suurin osa, esimerkiksi vähintään 95 paino-%, halkaisijaltaan ovat alle 10 pm, esimerkiksi 0,01 - 10 pm, edullisesti 1-4 pm, ennen kuin jauhe muovataan keksinnön mukaisella menetelmällä pehmeiksi palloiksi. Dinatriumkromoglykaattijauheeseen voidaan mahdollisesti lisätä isoprenaliinia ennen pelletointia.

Valmisteen kosteuspitoisuutta voidaan säätää kyseisen aineen fysikaalisten ominaisuuksien mukaan. Pehmeät pallot sisältävät parhaiten alle 15 paino-% ja mieluiten 8-11 paino-% vettä.

Keksinnön mukaan valmistettujen pallojen koko voi vaihdella edellä annetulla alueella niin, että se sopii laitteisiin, joista ne on tarkoitus jakaa. Tietyllä laitteella on olemassa pehmeiden pallojen optimifluidisaation kannalta palloille optimikoko, tämä voidaan helposti määrittää yksinkertaisin kokein, esimerkiksi määrittämällä erittäin vahvojen pallojen fluidi-soituminen käytettäväksi aiotussa laitteessa. Olemme nyt havainneet, että pehmeiden pallojen mahdollisimman hyvä jakaantuminen liittyy säiliössä olevan reiän, jonka läpi pallot on tarkoitus johtaa, koosta. Pallojen koko on suositellusti 4 65547 1/20 - 1/5 x reiän halkaisija* tämän reiän halkaisija on tavallisesti 500 - 2000/ esimerkiksi noin 700 - 1500 uni.

Pehmeiden pallojen sisäinen koossapysyvyys voi kuitenkin vaikuttaa pehmeiden pallojen haluttuun kokoon, koska yleisesti sanoen mitä suurempi pallo sitä koossapysyvämpi sen on sisäisesti oltava kestääk-seen fluidisaation aikaiset voimat, ja saattaa olla, että pallon optimikoon (jonkin muun kuin sisäisen koossapysyvyyden määräämänä) kannalta on tarpeen, että pallo on sisäisesti fluidisaation suhteen niin koossapysyvä, ettei se hajoa poistuttuaan säiliöstä. Pehmeän pallon optimikokoa on siten ehkä pienennettävä, jotta voitaisiin käyttää sopivan suuruista sisäistä koossapysyvyyttä. Peukalosääntönä olemme kuitenkin havainneet, että tyydyttävien pehmeiden pallojen, joita on tarkoitus käyttää englantilaisessa patentissa 1,122,284 kuvatun tyyppisissä puhalluslaitteissa (kaupallisesti saatavissa rekisteröidyllä tavaramerkillä "Spinhaler") ja jossa käytetään käyttövoimana sisäänhengitystä, keskimääräinen koko on välillä 50 -250 y m mieluummin 120 - 160 ym ja parhaiten noin 140 ym.

Kuten edellä on osoitettu, tarvittava sisäinen koossapysyvyys, joka pehmeällä pallolla on oltava, on niiden olosuhteiden funktio, jotka vallitsevat sekä säiliön sisäpuolella fluidisaation aikana että säiliön ulkopuolella pehmeiden pallojen hajoamisen aikaansaamiseksi. Suurilla pehmeillä palloilla on oltava verrattain suuri sisäinen koossapysyvyys, jotta ne kestäisivät säiliössä fluidisaation aikana muodostuneita voimia, mutta ei kuitenkaan niin suuri, että ne eivät hajoaisi säiliön ulkopuolella muodostaen terapeuttisesti tehokkaan kokoisia pienempiä hiukkasia* tämä tehokas koko on parhaiten alle noin 10 ym esimerkiksi noin 0,01 - 10, ja parhaiten 1 - 4 (im halkaisijaltaan lääkeaineille, joiden on tunkeuduttava syvälle potilaan keuhkoihin. Pehmeän pallon sisäinen koossapysyvyys voi sen vuoksi vaihdella varsin suurella alueella riippuen pehmeän pallon hajoamiseen saatavissa olevasta energiasta ja pehmeän pallon koosta. Pienin sisäinen koossapysyvyys, joka pehmeillä palloilla voi olla, riippuu niiden koosta ja tiheydestä ja voimasta, joka kohdistuu pehmeihin palloihin fluidisaation aikana säiliön sisällä. Jossakin tietyssä tapauksessa tarvittava sisäinen koossapysyvyys voidaan määrittää yksinkertaisella kokeella ja muuttaa sopivaksi.

5 65547

On luonnollisesti huomattava, että myös menetelmä, jolla pehmeät pallot on tarkoitus täyttää säiliöön ja jolla täytetyt säiliöt siirretään ja varastoidaan, vaikuttaa tietyssä tapauksessa pienimpään hyväksyttävään sisäiseen koossapysyvyyteen, koska näissä olosuhteissa ei tulisi tapahtua huomattavaa pehmeiden pallojen hajoamista.

Edellä olevan perusteella on huomattava, että ominaisuuksiltaan tyydyttäviä pehmeitä palloja voidaan saada koon ja koossapysyvyyden permutaatiojoukosta ja optimipermutaatiot edellä annettujen ohjearvojen sisällä voidaan helposti määrittää kussakin tapauksessa yksinkertaisin empiirisin kokein. Esimerkiksi olemme havainneet, että pallojen keskimääräinen koko on parhaiten noin 140 ym pehmeille palloille, jotka on tarkoitus jakaa gelatiinikapselista, jonka halkaisija on 6,4 mm ja jossa on kaksi halkaisijaltaan 0,8 mm suuruista reikää sen olakkeessa ja joka on asennettu englantilaisen patentin 1,122,284 mukaiseen laitteeseen (kaupallisesti saatavissa rekisteröidyllä tavaramerkillä "Spinhaler"), jossa on vedetystä langasta valmistettu akseli, jonka halkaisija on 2,03 mm ja joka on laakeroitu kovanailoniseen laakerointiputkeen, jonka pituus on 13 mm ja jonka sisähalkaisija on 2,08 mm sisemmässä päässään (so. päässä, jossa on akselin vapaa pää) ja 2,44 mm toisessa päässä, ja jossa laitteessa kapseli pyörii akselinsa ympäri nopeudella noin 1800 kierrosta/min. ilmavirran vaikutuksesta, jonka virtausnopeus on 60 litraa minuutissa. Erityisen suositeltavaa on, että pallot on valmistettu dinatriumkromoglykaatista.

Pehmeät pallot ovat parhaiten sellaisia, että kun ne laitetaan halkaisijaltaan 6,4 mm suuruisiin gelatiinikapseleihin, jotka sisältävät 20 mg lääkeainetta pehmeinä palloina, ne täyttävät molempien seuraavassa esitettyjen kokeiden vaatimukset: (a) Jakamiskoe Täytetyt kapselit asetetaan englantilaisen patenttijulkaisun 1,122,284 mukaisen jauhepuhalluslaitteen (mitat esitetty edellä) kapselin piti-meen ja ne puhkaistaan niin, että kapselin olakkeeseen saadaan kaksi reikää, joiden halkaisija on 0,8 mm. Lääkeaineen jakaantuminen puhalluslaitteen muodostamaan pilveen määritetään käyttämällä englantilaisessa patenttijulkaisussa 1,081,881 kuvatun monivaiheisen neste-iskulaitteen modifioitua muunnosta. Tähän rakenteeseen tehdyt muutokset ovat ylimääräisen iskuvaiheen lisääminen ja lasiputki, jossa on suora- 6 65547 kulmainen mutia suurin piirtein sen keskiosassa. Ylimääräinen iskuvaihe lisättiin englantilaisessa patentijulkaisussa 1,081,881 kuvatun kolmen vaiheen eteen ja se muodostuu oleellisesti suuttimesta, jonka sisä-halkaisija on 2,5 cm, ja keräyslevystä, jonka halkaisija on 5 cm ja joka on suunniteltu siten, että tehollinen raja-arvo on noin 12 mikronia ilmavirtauksen ollessa 60 litraa minuutissa. Lasiputki, jonka sisähalkaisija on myös 2,5 cm, koskettaa ylimääräisen vaiheen suuttimen ulompaa päätä ja se on päällystetty sisältäpäin polyetylee-niglykoli 400 kalvolla, joka muodostaa tulevat hiukkaset vastaanottavan pinnan. Puhalluslaite asetetaan lasiputken ylemmän, vaakasuoran pään sisään ja ilmaa imetään läpi 60 litraa per minuutti 30 sekunnin ajan. Ainakin viisi kapselia käsitellään tällä tavoin ja tuloksista otetaan keskiarvo. Lääkeaineen paino, joka on kerääntynyt iskulait-teen jokaiseen vaiheeseen, lasiputkeen ja viimeisen vaiheen jälkeen asetettuun suodatinpaperiin, määritetään spektrofotometrisesti sen jälkeen, kun se on liuotettu sopivaan tilavuuteen tislattua vettä (tai jollakin muulla sopivalla menetelmällä).

Pehmeät pallot jakaantuvat tyydyttävästi, jos jokaisen kapselin keskimääräinen kokonaistulos on vähintään 0,5 mg, mieluummin vähintään 1,0 mg ja parhaiten vähintään 1,5 mg lääkeainetta monivaiheisen neste-iskulaitteen kahden viimeisen vaiheen ja suodatinpaperin yhdistelmässä.

(b) Tyhjennyskoe Täytetyt kapselit asetetaan englantilaisen patenttijulkaisun 1,122,284 mukaisen jauhepuhalluslaitteen (jonka mitat on annettu edellä) kapselin pitimeen ja puhkaistaan siten, että kapselin olakkee-seen syntyy kaksi reikää, joiden halkaisija on 0,8 mm. Puhalluslaite asetetaan kojeeseen, joka voi imeä sen läpi ilmaa 2,5 sekuntia, jolloin ilman virtausmäärä ei minään hetkenä ylitä 60 litraa per minuutti ja pidetään 60 litrassa per minuutti vähintään 2 sekuntia. Puhallus-laitteeseen asetettuun kapseliin kohdistetaan 4 edellä kuvattua imua ja määritetään kapseliin jääneen aineen paino. Mainittu käsittely toistetaan 20 kertaa ja määritetään keskimääräiset tulokset. Pehmeät pallot tyhjentyvät tyydyttävästi, jos jokaisesta kapselista on tyhjentynyt ainetta keskimäärin vähintään 50, mieluummin vähintään 75 ja parhaiten vähintään 90 painoprosenttia.

65547

Myös seuraava lujuuskoe on tärkeä:

Keksinnön mukaisten pehmeiden pallojen lujuus voidaan mitata laitteella (saatavissa: Instron Limited, Coronation Road,

High Wycombe, Buckinghamshire, Englanti, Model TM-SM), jolla mitataan materiaalien rasitus/kuormitusominaisuuksia. Tähän laitteeseen kuuluu mäntä, joka sopii tiiviisti vastinkappaleeseen, jonka halkaisija on 4 mm ja pituus 1,55 cm. Vastinkappaleen yläpää on avoin paitsi silloin, kun mäntä on asetettu tämän pään sisään, ja sen pohjan puoleisen pään sulkee paine-herkkä levy. Laitetta käytettäessä täytetään tutkittava aine löyhästi vastinkappaleeseen, mäntää liikutetaan vakionopeudella vastinkappaleeseen ylemmästä päästä käsin ja paineherk-kään levyyn kohdistuva paine tallennetaan graafisesti. Olemme havainneet, että keksinnön mukaisilla pehmeillä palloilla kohdistuu paineherkkään levyyn 10 g suuruinen voima, kun pehmeiden pallojen tilavuus on pienentynyt noin 25 - 35 %, parhaiten noin 30 % pehmeiden pallojen alkuperäisestä tilavuudesta, ja että paineherkkään levyyn kohdistuu 1 kg suuruinen voima, kun pehmeiden pallojen tilavuus on pienentynyt noin 50 - 70 %, parhaiten noin 60 * pehmeiden pallojen alkuperäisestä tilavuudesta. On myös huomattava, että painelevyyn kohdistuvan voiman suuruus ei kasva säännöllisesti, vaan karkeasti ottaen askelettain. Paineherkkään levyyn kohdistuvan voiman kasvu ei ole jatkuva, ja männän tunkeutuessa syvemmälle voi tapahtua voiman pienenemistä sekä odotettua voiman suurenemista tunkeutumisen edistyessä. Tämän epäsäännöllisen reaktion käytettyyn paineeseen uskotaan johtuvan pehmeiden pallojen hajoamisesta.

Keksinnön mukaiset pehmeät pallot voidaan valmistaa useilla menetelmillä.

8 65547

Keksinnön mukaisesti tuodaan siten esiin menetelmä keksinnön mukaisten pehmeiden pallojen valmistamiseksi, jossa kontrolloidulla tavalla agglomeroidaan lääkeainehiukkaset, jotka ovat joko luonnostaan itsekasautuvia tai jotka on tehty sellaisiksi. Tämä kontrolloitu agglomerointi voidaan suorittaa (a) suulakepuristamalla lääkeainehiukkaset aukon läpi, (b) agglomeroimalla kontrolloidulla tavailla fluidisoidussa kerroksessa, tai (c) spray-kuivaamalla lääkeaineen liuos tai liete.

Menetelmässä (a), jota pidetään parhaimpana menetelmänä, hienojakoinen lääkeaine, esimerkiksi lääkeaine, jonka keskimääräinen hiukkaskoko on välillä 0,01 - 10 ym voidaan tarvittaessa alkukäsitellä niin, että jauhehiukkaset tulevat itsekasautuviksi. Kun lääkeaine on hygroskooppista, käsittely voidaan suorittaa kostuttamalla jauhehiukkaset pitämällä niitä kosteassa kaasukehässä, esimerkiksi lämpötilassa noin 15 - 50°C. Vaikkakin vesimäärä, joka tarvitaan riittävien itsekasautumisominaisuuksien aikaansaamiseksi, voi vaihdella lääkeaineesta lääkeaineeseen, yleensä ei ole tarpeen lisätä jauheen vapaan veden pitoisuutta yli noin 15 %, esimerkiksi 5 - 10 %. Kun lääkeaine ei ole hygroskooppinen, tarvittavat itsekasautumisominai-suudet voidaan antaa lisäämällä farmaseuttisesti sopivaa sideainetta, esimerkiksi edellä mainituista sideaineista valittua, tai käsittelemällä jauhetta nesteellä (huolellisesti kontrolloiduissa olosuhteissa) , jotka voidaan haihduttaa niin, että muodostuu jauhehiukkasia sitovia, kiinteästä jäännöksestä muodostuvia siltoja tai jotka saavat hiukkaset riittävän hyvin toistensa kanssa kosketuksiin.

On ymmärrettävä, että sideaineen laatu voi vaikuttaa käsitellystä lääkeaineesta muodostettujen pallojen pysyvyyteen. Hygroskooppisen lääkeaineen kanssa voidaan haluttaessa käyttää sideaineliuosta saadun pallon sisäisen koossapysyvyyden parantamiseksi.

Sen jälkeen, kun hiukkaset on tehty itsekasautuviksi, ne johdetaan aukon läpi, jonka koko on suurin piirtein sama kuin haluttujen pallojen, esimerkiksi ne pakotetaan täristävän seulan, jonka aukot ovat saman suuruiset kuin pallojen haluttu koko valmiina, aukkojen läpi. Tämän aukkojen läpijohtamisen avulla saadaan lääkeaineesta muovattuja esipalloja.

9 65547

Menetelmässä (b) palloiksi muodostettavat hienojakoiset lääkehiukkaset voidaan suspendoida yhdessä minkä tahansa muun ainesosan kanssa, jota halutaan lisätä palloihin, kaasuvirtaan leijukerroslaitteessa.

Kun palloiksi tehdään hygroskooppista ainetta, kiinteän aineen vesi-pitoisuutta voidaan säätää muuttamalla leijukerroksen läpikulkevan kaasuvirran kosteutta. Lääkeainetta voidaan käsitellä leijukerroksessa sellaisen ajan ja sellaisissa olosuhteissa, jotka riittävät sisäiseltä koossapysyvyydeltään ja kooltaan halutunlaisten esipallojen muodostamiseen.

Menetelmässä (c) lääkeaineen liuos tai mieluiten liete voidaan spray-kuivata. Suositellusta käytetään erillisten lääkeainehiukkasten, joilla on halutunlainen pieni hiukkaskoko, lietettä, joka sisältää myös kaikki muut ainesosat, jotka halutaan lisätä palloihin. Lietteen neste ei suositellusta liuota lääkeainetta tai liuottaa vain huonosti, jolloin spray-kuivauksen aikana lääkeainehiukkasten välille ei muodostu lääkeaineesta siltoja tai niitä ei muodostu liian paljon. Kun tuotteeseen halutaan tietty määrä vettä, vettä voidaan lisätä vastaavasti suurempi määrä lietteen nesteeseen.

Käsitellyn jauheen tiivistymisen määrä kontrolloidun agglomeroinnin aikana riippuu agglomeroinnissa käytetystä menetelmästä ja jauheesta. Ohjeena olemme kuitenkin havainneet, että sopivia esipalloja voidaan muodostaa menetelmällä (a) jauhemaisesta dinatriumkromoglykaatista, joka sisältää noin 8-10 painoprosenttia vettä, pakottamalla jauhe seulan läpi, jonka aukkojen koko on noin 150 ^m.

Millä tahansa edellä olevalla menetelmällä valmistettuja esipalloja voidaan haluttaessa tai tarvittaessa myllertää tai sekoittaa käyttämällä tavanomaisia menetelmiä, kunnes saadaan palloille haluttu koko, muoto ja koossapysyvyys. Osa, esimerkiksi suurin osa, pehmeistä palloista, ja erityisesti dinatriumkromoglykaatista valmistetuista pehmeistä palloista, on suositellusti suurin piirtein pyöreitä. Myllertäminen ja sekoittaminen suoritetaan tarkoituksenmukaisesti pannu- tai rumputyyppisessä pelletointikoneessa. Esipalloja käsitellään tällaisissa koneissa, kunnes suurin osa panoksessa olevista palloista on kooltaan halutulla alueella. Käytettyjen esipallojen kokoa ja niiden sekoittamisessa ja myllertämisessä käytettyjä olosuhteita voidaan muuttaa tunnetulla tavalla siten, että saadaan halutun kokoinen valmis pehmeä pallo. Eräissä olosuhteissa on pallojen myller- 10 65547 tämisaika tärkeä käyttökelpoisten pehmeiden pallojen valmistamiselle. Pallojen myllertämisen ja sekoittamisen vaikutus yleensä lujittaa niitä ja lisää hieman niiden kokoa ja tekee ne muodoltaan palioma i s immak s i.

Kuten edellä on mainittu, on sekoitus- tai myllertämisvaiheesta saadulla valmiilla tuotteella suurin piirtein halutun keskikoon mukainen kokoalue. Tuote voidaan lajitella, esimerkiksi seuloa, yli-ja alikokoisen aineksen poistamiseksi. Yli- ja alikokoinen aines voidaan haluttaessa hajottaa hyvin hienojakoisiksi hiukkasiksi ja kierrättää takaisin agglomerointivaiheeseen.

Valmiit pehmeät pallot voidaan laittaa mihin tahansa sopivaan säi-liömuotoon, kuten kapseliin tai patruunaan. Kun keksinnön mukaisesti valmistettuja palloja halutaan käyttää yhdessä sellaisten ainesosien kuin väriaineet, makeuttimet tai kantoaineet, esimerkiksi laktoosi, kanssa, nämä muut ainesosat voidaan lisätä tai sekoittaa palloihin käyttämällä tavanomaisia tapoja. Keksinnön mukaisesti valmistetut pehmeät pallot sisältävät suositellusti vain lääkeainetta ja vettä.

Lääkeainetta, esim. dinatriumkromoglykaatti, dispergoidaan sisään-hengitysilmavirtaan, jolloin potilaan sisäänhengittämä ilmavirta pyörittää ja täryttää revitettyä kapselia, joka sisältää keksinnön mukaisia pehmeitä palloja. Pyöriminen ja tärinä voidaan tarkoituksenmukaisesti saada aikaan millä tahansa sopivalla laitteella, esimerkiksi englantilaisen patenttijulkaisun 1,122, 284 mukaisella laitteella. Dinatriumkromoglykaattia tiedetään käytettävän astman ja heinäkuumen hoidossa.

Keksintöä havainnollistetaan seuraavalla esimerkillä, jossa kaikki osat ja prosentit on laskettu painosta ellei toisin ole mainittu.

Esimerkki 1

Hienonnettu dinatriumkromoglykaatin, josta ainakin 98 % oli hiukkas-kooltaan pienempiä kuin 10 pm ja jonka keskimääräinen massahalkai-sija oli 1 - 3 pm kosteuspitoisuus säädettiin alkuarvosta 4-6 painoprosenttia noin 9,5 painoprosenttiin pitämällä tarjottimella olevaa jauhetta ilmassa, jonka suhteellinen kosteus oli 33 % 11 18 - 24°C: ssa. 6 5 5 4 7

Sen jälkeen kun saatiin haluttu kosteuspitoisuus, käsitelty jauhe kaadettiin ruostumattomasta teräksestä valmistetun seulan päälle, jonka aukkojen koko oli 150 ym ja joka oli asennettu Russel-

tärytyssihtiin, jonka toimintataajuus oli 1000 jaksoa per sekunti. Seulalla oleva jauhe pakotettiin seulan aukkojen läpi käyttämällä seulan pinnan poikki vietyä, ruostumattomasta teräksestä valmistettua lastaa. Sihdistä hiukkasina, joiden keskimääräinen hiukkaskoko oli noin 150 y m tuleva aine syötettiin suoraan rumputyyppiseen pelletointilaitteeseen, joka pyöri suurin piirtein vaakasuoran akselin ympäri. Pelletointilaitteen rummun sisähalkaisija oli noin 0,3 m ja pituus 0,37 m. Sen toinen pää oli suljettu ja toinen pää oli varustettu puolikartiomaisella olakkeella, joka johti 0,18 m aukkoon, jonka kautta aines voitiin laittaa rumpuun tai poistaa sieltä. Rummun sisäosa oli kiilloitettu erittäin hyvin. 2 kg sihdistä saatua ainesta asetettiin rumpuun, jota sen jälkeen pyöritettiin 15 minuuttia kehänopeudella 0,38 m per sekunti + 0,025 m per sekunti. Tämän jälkeen seulanr jonka aukkojen koko oli 350 y m päällä pysyi alle lO

painoprosenttia pehmeitä hiukkasia, joiden keskimääräinen hiukkaskoko oli 135 yJfl ja seulan päällä, jonka aukkojen koko oli,63 ym päällä pysyi ainakin 90 painoprosenttia. Valmiiden pehmeiden pallojen kosteuspitoisuus oli 8,5 - 10,5 painoprosenttia.

On huomattava, että alkuperäisen jauheen kosteuspitoisuuden säädön jälkeen suoritetut menetelmän vaiheet tulisi suorittaa olosuhteissa, joissa kosteus on säädetty, jotta ei muutettaisi huomattavasti jauheen vesipitoisuutta.

Edellä olevalla menettelyllä valmistetut pehmeät pallot ovat suurin piirtein pallomaisia ja niillä on mikroskoopilla katsottuna avonainen ja huokoinen rakenne ja nukkamainen pinta.

Edellä olevia pehmeitä palloja asetettiin 90 mg asti, esimerkiksi 40 tai 60 mg, gelatiinikapseliin, jonka olakkeeseen oli lävistetty kaksi halkaisijaltaan 0,8 mm suuruista reikää ja joka oli asennettu englantilaisesta patentista 1,122,284 kuvattuun laitteeseen, jolla oli edellä annettu rakenne ja mitat. Kun tämän laitteen läpi johdettiin ilmavirta nopeudella 60 litraa per minuutti, kapselissa olevan panoksen havaittiin aina täysin jakaantuneen ilmavirtaan ja hajaan- 12 65547 tuneen siten, että saatiin sisäänhengittämiseen sopiva, hyvin hienojakoisista hiukkasista muodostuva pilvi.

Kun vertailun vuoksi samanlaisissa olosuhteissa testattiin alkuperäinen hienonnettu jauhe, josta pallot oli valmistettu, jauhetta jakaantui päinvastoin suhteellisen vähän kapselista, ja jakaantunut määrä vaihteli epäyhtenäisesti kokeesta kokeeseen.

Samanlaisia tuloksia saatiin, kun 1,3-bis(2-karboksikromon-7-yyli-oksi)propan-2-oli-dinatriumsuolaa (6 * vettä), isoprenaliinisulfaat-tia ja tetrasykliiniä käytettiin esimerkin mukaisessa menettelyssä pehmeiden pallojen valmistamiseen.

Esimerkki 2

Pienennetyn dinatriumkromoglykaatin kosteuspitoisuus, jonka hiukkasista ainakin 98 % on pienempiä kuin 10 pm ja joiden keskimääräinen läpimitta on 1 - 3 pm muutettiin alkuarvosta 4-6 paino-% n. 9,5 paino-%:iin tasapainoittamalla jauhekerros (fluidisoidussa nestekerroskuivaajassa) kostealla ilmalla. Määrätyn ajan kuluttua kostea ilma korvattiin kuivausilmalla tai kerroksen lämpötilaa nostettiin jotta saatiin 11 %:n tasapainotettu suhteellinen kosteus. Sen jälkeen pallot johdettiin määrätyn kokoisen seulan läpi ylikokoisen materiaalin poistamiseksi.

Esimerkki 3

Pienennetyn dinatriumkromoglykaatin kosteuspitoisuus nostetaan alkuarvosta 4-6 paino-% 15-20 paino-%:iin ruiskuttamalla vettä ja samanaikaisesti fluidisoimalla jauhekerros voimakerroskuivaajassa. Tämä aiheuttaa kostuneen jauheen aglomeroinnin muodostamaan rakeita joiden tiheys on pieni ja joiden hiukkasten keskimääräinen läpimitta on 110-150 pm. Rakeiden muodostumisen jälkeen fluidisoivan ilman lämpötila nostetaan astiassa olevan tasapainotetun suhteellisen kosteuden alentamiseksi 11 %:iin. Tämän seurauksena rakeiden lopullinen kosteuspitoisuus on 8,5 - 10,5 paino-%.

13 65547

Esimerkki 4

Tyypillisen esim. nio 1 menetelmällä valmistetun pelletoidun natriumkromoglykaatin kosteuspitoisuus oli 9,6 paino-%. 87 %:lla palloista läpimitat olivat 63 - 355 pm määritettynä sihtianalyy-silla. Tyhjennystestissä keskimäärin 92 paino-% palloista tyhjeni kapseleista ja hajoitus testissä keskimäärin 3 mg lääkeainetta per kapseli jäi monivaiheisen laitteen kahden viimeisen vaiheen suodattimeen kapselin 25 mg:n sisällöstä. Lujuustestissä mitattu 10 suuruinen voima paineherkkään levyyn saatiin vähentämällä tilavuutta 31 % ja mitattu 1 kg suuruinen arvo paineherkkään levyyn vähentämällä tilavuutta 50 %.

Claims (2)

65547 14

1. Menetelmä valmistaa inhaloitavaksi tarkoitettuja pehmeitä dinatriumkromoglykaattipalloja, tunnettu siitä, että dinatriumkromoglykaattihiukkaset, joista ainakin 90 %:lla on pienempi halkaisija kuin 10 /um, agglomeroidaan saattamalla hiukkaset alustavaan käsittelyyn niiden itse-agglomeroitumisen aikaansaamiseksi käsittelemällä niitä joko kostealla ilmakehällä tai nestemäisellä vedellä natriumkromoglykaattia huonosti tai ei lainkaan liuottavan aineen läsnäollessa, vapaan veden sisällön nostamiseksi hiukkasissa korkeintaan 15 paino%:iin, edullisesti 5-10 paino-%siin, jota seuraa huonosti tai ei lainkaan liuottavan aineen poistaminen, jonka jälkeen kostutetut hiukkaset pursotetaan aukon läpi ja näin muodostetut agglomeraatit mahdollisesti saatetaan rumpukäsittelyyn ja sekoitukseen pelletointilaitteessa pehmeiden pallojen muodostamiseksi, joiden halkaisija on 30 - 500 pm ja vesisisältö on pienempi kuin 15 paino-%, ja sisältää dinatrium-kromoglykaattihiukkasten agglomeraatteja.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pehmeiden pallojen keskikoko on 120 - 160 pm.