FI64350B - SAOSOM ANTIFERTILITY METHOD ANVAENDBARA OMEGA-ARYL-13-PROSTYNSYRADERIVAT - Google Patents
SAOSOM ANTIFERTILITY METHOD ANVAENDBARA OMEGA-ARYL-13-PROSTYNSYRADERIVAT Download PDFInfo
- Publication number
- FI64350B FI64350B FI773937A FI773937A FI64350B FI 64350 B FI64350 B FI 64350B FI 773937 A FI773937 A FI 773937A FI 773937 A FI773937 A FI 773937A FI 64350 B FI64350 B FI 64350B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydroxy
- methyl
- phenyl
- racemic
- heptanoate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 11
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 title 1
- -1 trifluoromethylphenyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 claims description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 5
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- MIWTUNDDNMDLDF-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]butan-2-one Chemical compound CC(=O)CCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MIWTUNDDNMDLDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFDXODALSZRGIH-QPJJXVBHSA-N (E)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1 AFDXODALSZRGIH-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- AKGGYBADQZYZPD-UHFFFAOYSA-N benzylacetone Chemical compound CC(=O)CCC1=CC=CC=C1 AKGGYBADQZYZPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PQKUWAVOSCVDCT-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(3-hydroxy-5-oxocyclopenten-1-yl)heptanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCCC1=CC(O)CC1=O PQKUWAVOSCVDCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- AFDXODALSZRGIH-UHFFFAOYSA-N p-coumaric acid methyl ether Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1 AFDXODALSZRGIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- KSBWHDDGWSYETA-SNAWJCMRSA-N (E)-3-(trifluoromethyl)cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 KSBWHDDGWSYETA-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- FFKGOJWPSXRALK-SNAWJCMRSA-N (e)-3-(3-chlorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC(Cl)=C1 FFKGOJWPSXRALK-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- CPDDDTNAMBSPRN-ZZXKWVIFSA-N (e)-3-(4-bromophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(Br)C=C1 CPDDDTNAMBSPRN-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- DMJDEZUEYXVYNO-FLIBITNWSA-N (z)-3-(4-phenylphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(\C=C/C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DMJDEZUEYXVYNO-FLIBITNWSA-N 0.000 description 1
- VCNYPJMEQHTAHS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 VCNYPJMEQHTAHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISMMYAZSUSYVQG-ZZXKWVIFSA-N 4-Fluorocinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(F)C=C1 ISMMYAZSUSYVQG-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- RURHILYUWQEGOS-VOTSOKGWSA-N 4-Methylcinnamic acid Chemical compound CC1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1 RURHILYUWQEGOS-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ALTJNNTVVFKYKN-OALUTQOASA-N 7-[(1S,2S)-2-oct-1-ynylcyclopentyl]heptanoic acid Chemical class CCCCCCC#C[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O ALTJNNTVVFKYKN-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 238000007445 Chromatographic isolation Methods 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N [3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-ylmethyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-yl]-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]methanone Chemical group N1N=NC=2CN(CCC=21)CC1=NOC2(C1)CCN(CC2)C(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YFNONBGXNFCTMM-UHFFFAOYSA-N butoxybenzene Chemical group CCCCOC1=CC=CC=C1 YFNONBGXNFCTMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- ORVACBDINATSAR-UHFFFAOYSA-N dimethylaluminum Chemical compound C[Al]C ORVACBDINATSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000002871 fertility agent Substances 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125699 infertility agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000006303 iodophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N propoxybenzene Chemical group CCCOC1=CC=CC=C1 DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- FWSPXZXVNVQHIF-UHFFFAOYSA-N triethyl(ethynyl)silane Chemical group CC[Si](CC)(CC)C#C FWSPXZXVNVQHIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDAPBFZLAYVCHL-UHFFFAOYSA-N triethyl-(3-methyl-5-phenylpent-1-yn-3-yl)oxysilane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OC(C)(C#C)CCC1=CC=CC=C1 IDAPBFZLAYVCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Γο1 KU ULUTUSJULKAISU - . Γ ^ * UTLÄGG N I NGSSKR1 FT 64350 ) c (45) Ft. Icnlti myönnetty 13 11 1933Uο1 KU RELEASE PUBLICATION. Γ ^ * UTLÄGG N I NGSSKR1 FT 64350) c (45) Ft. Icnlti issued 13 11 1933
Fatent medcelatFatent medcelat
V 'r~*' (51) Kv.lk.'^Int.CI.3 G 07 G 177/OCV 'r ~ *' (51) Kv.lk. '^ Int.CI.3 G 07 G 177 / OC
SUOMI —FINLAND (21) Pttenttlhakemu* — P«entan*öknlng TT39J7 (22) H»kemi*pilvS— Ansöknlngjdag 27-j.^-Ti (23) Alkupilvl— Glltlghettdag 27· 12. { ( (41) Tullut Julkiseksi — Blivlt offentllg 28.0b.7öFINLAND —FINLAND (21) Pttenttlhakemu * - P «entan * öknlng TT39J7 (22) H» Kemi * pilvS— Ansöknlngjdag 27-j. ^ - Ti (23) Alkupilvl— Glltlghettdag 27 · 12. {((41) Become public - Blivlt offentllg 28.0b.7ö
Patentti- ja rekisterihallitus (44) N*ht*vSk»i pinon ja kuul.Julkaisun pvm.— QNational Board of Patents and Registration (44) N * ht * vSk »i stack and date of publication— Q
Patent- oeh registerstyrelsen Ansökan utlagd och utl.skrlften publleerad 29· 07 "Oj (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prloritet 27 12.76 USA(US) 75^157 (71) G.D. Searle & Co., P 0 Box 5110, Chicago, Illinois, USA(US) (72) Paul Wad dell Collins, Deerfield, Illinois, Raphael Papoo, Skokie,Patent- oeh registerstyrelsen Ansökan utlagd och utl.skrlften published 29 · 07 "Oj (32) (33) (31) Privilege claimed — Begärd prloritet 27 12.76 USA (US) 75 ^ 157 (71) GD Searle & Co., P 0 Box 5110, Chicago, Illinois, USA (72) Paul Wad dell Collins, Deerfield, Illinois, Raphael Papoo, Skokie,
Illinois, USA(US) (7^) Oy Kolster Ah (5*0 Hedelmöittymistä ehkäisevinä aineina käyttökelpoiset u)-aryyl :.-13--prostyynihappojohdannaiset - Sasom antifertilitetsmedel användhara <0-aryi-13_prostynsyrade rivat Tämä keksintö koskee CO -aryyli—13-prostyynihappojohdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia hedelmöittymistä ehkäisevinä aineina ja joilla on kaava (I) 0 ^ch2—y—(ch2)3-co2ch3 J-X Γ3 HO CÄC-^-(CIVn-^Illinois, USA (7 ^) Oy Kolster Ah (5 * 0 u) -aryl: .- 13 - Prostynic acid derivatives useful as infertility agents - Sasom antifertilitetsmedel användhara 13-Prostynic acid derivatives useful as contraceptives of formula (I) 0 ^ ch2 — y— (ch2) 3-co2ch3 JX Γ3 HO CÄC - ^ - (CIVn- ^
HOHO
jossa substituenteilla on patenttivaatimuksessa 1 esitetyt merkitykset.wherein the substituents have the meanings given in claim 1.
(+_) viittaa osoitettuun yhdisteeseen ja sen peilikuvaan ottamalla huomioon 5-jäsenisen renkaan 1-, 2- ja 3-asemien kohdilla esiintyvän stereokemiallisen mahdollisuuden, s.o. muodot et , β'ί3 ja t Af .(+ _) refers to the indicated compound and its mirror image, taking into account the stereochemical possibility at the 1-, 2- and 3-positions of the 5-membered ring, i. forms et, β'ί3 and t Af.
Halogeenisubstituentin sisältävä fenyyli tarkoittaa kloorife-nyyliä, fiuorifenyyliä, bromifenyyliä tai jodifenyyiiä.Halogen-containing phenyl means chlorophenyl, fluorophenyl, bromophenyl or iodophenyl.
Alkoksisubstituentin sisältävä fenyyli tarkoittaa metoksifenyyliä, etoksifenyyliä, propoksifenyyliä ja butoksifenyyliä.Phenyl having an alkoxy substituent means methoxyphenyl, ethoxyphenyl, propoxyphenyl and butoxyphenyl.
2 64350 US-patenttijulkaisussa 3 894 062 kuvattujen kaltaisten, tämän keksinnön mukaisten happojen kiteisten, substituoitujen fenyyli-ja naftyyliesterien katsotaan olevan ekvivalentteja tämän keksinnön tarkoituksiin.Crystalline substituted phenyl and naphthyl esters of the acids of this invention, such as those described in U.S. Patent No. 3,634,062, are considered equivalent to the purposes of this invention.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa Y on -CH2~CH2~, ja erityisen edullisia ne, joissa lisäksi n on 2, kun Ar tarkoittaa samaa kuin edellä.Preferred compounds of formula I are those in which Y is -CH 2 -CH 2 -, and particularly preferred are those in which n is further 2 when Ar is as defined above.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä valmistetaan saattamalla yhdiste, jolla on kaava IVThe compounds of this invention are prepared by reacting a compound of formula IV
fcH2_V_(CH2) 3—^02CH3 _T UV)fcH2_V_ (CH2) 3— ^ 02CH3 _T UV)
HOHO
jossa Y on aikaisemmin määritelty, reagoimaan dimetyyli-(ca-aryyli-1-alkynyyli)alumiiniumyhdisteen kanssa, jolla on kaavawherein Y is as previously defined, to react with a dimethyl- (ca-aryl-1-alkynyl) aluminum compound of formula
Si (Alk) , I 3 0Si (Alk), I 3 0
Ar- (CH0) -i-CSC-AKCH,), 2 n | 3 2 ch3 jossa Ar ja n ovat aikaisemmin määriteltyjä; ja Alk on alkyvli, jossa on 1-4 hiiliatomia; minkä jälkeen seuraa trialkyylisilyyli-suojaryhmien hydrolysointi ja sen jälkeen tapahtuva näin saatujen yhdisteiden kromatograafinen eristäminen.Ar- (CHO) -i-CSC-AKCH,), 2 n | 3 2 ch3 wherein Ar and n are as previously defined; and Alk is alkyl of 1 to 4 carbon atoms; followed by hydrolysis of the trialkylsilyl protecting groups and subsequent chromatographic isolation of the compounds thus obtained.
Dimetyyli(co-aryyii-1-alkynyyli)aluminium-yhdiste lähtöaineita valmistetaan menetelmällä, joka esitetään kaaviossa 1 seuraavasti:Dimethyl (--aryl-1-alkynyl) Aluminum Compound The starting materials are prepared by the method shown in Scheme 1 as follows:
Ϊ1) LiC = CH OHΪ1) LiC = CH OH
tai Tor T
Ar-(CH )-C-CH, -$> Ar-(CH )--C-C=C-HAr- (CH) -C-CH 2 ---> Ar- (CH) -C-C = C-H
2 n 6 2) LiC=CSiEt3 ^ minkä jälkeen seuraa 3 KF/DMF-käsittely (Alk) SiCl2 n 6 2) LiC = CSiEt3 ^ followed by 3 KF / DMF treatment (Alk) SiCl
Si(Alk), 15 nit OSi (Alk)Si (Alk), 15 nit OSi (Alk)
BuLi | JBuLi | J
-C3C-A1 (CHJ. <i-- Ar- (CH„ ) ,-C-C=3C-H-C3C-A1 (CH3. <I-- Ar- (CH2), -C-C = 3C-H
3 2 Me A1C1 2 2 | H3 CII33 2 Me A1C1 2 2 | H3 CII3
Kaavio IScheme I
6435064350
Esimerkkeinä kaaviossa I esitettyjen yhdisteiden valmistuksessa käytettävistä lähtöaineista ovat ketonit ja aldehydit, joiden kaavan onExamples of starting materials used in the preparation of the compounds of Scheme I include ketones and aldehydes of the formula
OO
I!I!
CH, — C —(CH~) -ARCH 1 -C - (CH 2) -AR
j Z nj Z n
Ar n m-kloorifenyyli 2 p-fluorifenyyli 2 m-trifluorimetyylifenyyli 2 fenyyli 2 fenyyli 3 fenyyli 1 fenyyli 4 bifenyyli 2 p-metoksifenyyli 2 p-metyylifenyyli 2 p-etyylifenyyli 2Ar n m -chlorophenyl 2 p-fluorophenyl 2 m-trifluoromethylphenyl 2 phenyl 2 phenyl 3 phenyl 1 phenyl 4 biphenyl 2 p-methoxyphenyl 2 p-methylphenyl 2 p-ethylphenyl 2
Karboksyylihapot muutetaan edellä mainituiksi ketoneiksi ja aldehydeiksi tunnetuin menetelmin.The carboxylic acids are converted to the above-mentioned ketones and aldehydes by known methods.
Metyyli-7-(3-hydroksi-5-okso-l-syklopenten-l-yyli)heptano-aatti ja metyyli-7-(3-hydroksi-5-okso-l-syklopenten-l-yyli)hept-5-cis-enoaatti sekä vastaavat hapot ovat tunnettuja lähtöaineita. Esimerkki 1 kuvaa ensisijaista menetelmää tämän keksinnön mukaisten yndisteiden valmistamiseksi.Methyl 7- (3-hydroxy-5-oxo-1-cyclopenten-1-yl) heptanoate and methyl 7- (3-hydroxy-5-oxo-1-cyclopenten-1-yl) hept-5- cis-enoate and the corresponding acids are known starting materials. Example 1 illustrates a preferred method for preparing the compounds of this invention.
Lähintä aikaisemmin tunnettua tekniikkaa on kuvattu US-paten-tissa 3 973 440, jossa selostetaan analogisia PC-F^-yhdisteitä, joiden kaava onThe closest prior art is described in U.S. Patent 3,973,440, which discloses analogous PC-F 2 compounds having the formula
OO
fi ' °2H / -- \ H0’"J —\j CH3 oh Nämä yhdisteet eroavat keksinnön mukaisista yhdisteistä stercokemian osalta asemassa C-ll ja siinä suhteessa, että niissä on ryhmä -CH=CH- kohdalla 3—C^4 ryhmän -CSC- asemesta. Keksinnön mukaisia 1-desoksi-yhdisteitä on selostettu belgialaisessa patentissa 839 533, ja US-patentissa 3 978 114 selostetaan myös lähellä olevia yhdisteitä.en '° 2H / - \ H0' "J - \ j CH3 oh These compounds differ from the compounds according to the invention in terms of stereochemistry at the C-11 position and in that they have the group -CH = CH- at the 3-C ^ 4 group - The 1-deoxy compounds of the invention are described in Belgian Patent 839,533, and U.S. Patent 3,978,114 also discloses related compounds.
4 643504,64350
Artikkelissa Tetrahedron Let. 26 (1972) 2627 selostetaan yhdisteitä, joiden kaava onIn the article Tetrahedron Let. 26 (1972) 2627 discloses compounds of formula
OO
jl . (CH2) g — C02CH3 ^^ H0 ~ C = C -CH-C,H, .jl. (CH2) g - CO2CH3 ^ ^ H0-C = C -CH-C, H,.
ζ o JL XJ o JL X
OHOH
Tämän keksinnön mukaisille yhdisteille on erityisen tunnusomaista, että ryhmän -Cj-H^ -tilalla on fenyylisubstituentin sisältävä alkyyliryhmä.The compounds of this invention are particularly characterized in that the -C 1-4 state of the group has an alkyl group containing a phenyl substituent.
Tämän keksinnön yhdisteiden hedelmöitymistä ehkäisevä vaikutus osoitetaan seuraavan kokeen avulla:The contraceptive effect of the compounds of this invention is demonstrated by the following experiment:
Sukukypsiä syyrialaisia kultahamstereita, 9-10 viikon ikäisiä, pantiin häkkiin yhdessä koiraiden kanssa myöhään iltapäivällä. Emätineritenäytteitä otettiin päivittäin pipetin avulla kello 8,15 ja kello 10,00 välillä. Sperman läsnäolon katsottiin olevan positiivinen osoitus siitoksesta. Siitospäivä määritettiin raskauden ensimmäiseksi päiväksi. Raskaina oleviin naaraisiin injektoitiin päivittäin koeyhdistettä ensimmäisestä päivästä alkaen ja jatkettiin 5 päivä mukaan lukien. Anto suoritettiin joko ihonalaisesti tai mahalaukun sisäisesti. Päivittäinen ruiske oli tavallisesti tilavuudeltaan 0,2 ml maissiöljyä, joskin tilavuudet ja väliaine saattoivat vaihdella koestettavan erikoisyhdisteen fysikaalisia ominaisuuksista riippuen. Kaikki eläimet tapettiin hiilihappojäällä (C02) seitsemäntenä päivänä aamulla.Mature Syrian golden hamsters, 9-10 weeks old, were caged together with the dogs in the late afternoon. Vaginal samples were taken daily using a pipette between 8.15 and 10.00. The presence of sperm was considered a positive indication for breeding. The breeding date was determined as the first day of pregnancy. Pregnant females were injected daily with test compound from day one and continued for 5 days inclusive. Administration was performed either subcutaneously or intragastrically. The daily injection was usually with a volume of 0.2 ml of corn oil, although the volumes and medium may vary depending on the physical properties of the specific compound to be tested. All animals were killed on dry ice (CO 2) on the seventh day in the morning.
Sukupuolielimet poistettiin kokonaisuudessaan ja kohtu sekä munasarjat puhdistettiin vieraista kudoksista. Laskettiin ja rekisteröitiin kiinnittymiskohtien kokonaislukumäärät. Tutkimuksen perusteella kohtien koko seitsemäntenä päivänä määritettiin normaaliksi, ja jokainen kohta, joka oli pienempi ja/tai hailakka tai resorboiva, määritettiin epänormaaliksi.The genitals were completely removed and the uterus and ovaries were cleansed of foreign tissues. The total numbers of attachment sites were calculated and recorded. Based on the study, the size of the sites on day 7 was determined to be normal, and any site that was smaller and / or pale or resorbable was defined as abnormal.
Yhdisteen yksi ainoa annos luokiteltiin aktiiviseksi tai epäaktiiviseksi kiinnittymäprosentin perusteella, joka saadaan jakamalla kiinnittymiskohtien kokonaislukumäärä keltarauhasten kokonaislukumäärällä ja kertomalla sadalla.A single dose of a compound was classified as active or inactive based on the percentage of attachment obtained by dividing the total number of attachment sites by the total number of luteal glands and multiplying by one hundred.
Kiinnittymissuhteen ollessa 50 % tai alhaisempi yhdisteen katsottiin olevan aktiivinen.At an adhesion ratio of 50% or less, the compound was considered active.
Kiinnittymissuhteen ollessa 51 % tai suurempi yhdisteen katsottiin olevan inaktiivinen.At an adhesion ratio of 51% or greater, the compound was considered inactive.
11 5 6435011 5 64350
Myöskin epänormaalit kiinnittymiskohdat ja keltarauhaset ilmoitettiin kun 20 % kohdista tai enemmän oli epänormaaleja tai ellei epänormaaleja kohtia ollut lainkaan, ainoastaan kun epänormaaleja keltarauhasia oli 50 % tai enemmän. Yhdisteen ED,- n määri-Abnormal attachment sites and luteal glands were also reported when 20% or more of the sites were abnormal or no abnormal sites at all, only when there were 50% or more abnormal luteal glands. The determination of ED, - n
dOdo
tettiin tutkimalla tai laskemalla Berkson'in menetelmällä (J. Amer. Stat. Assoc. 48 (263); 565, 1953). Standardina käytettiin oestronia.by examination or calculation by the method of Berkson (J. Amer. Stat. Assoc. 48 (263); 565, 1953). Oestrone was used as the standard.
Suhteellinen tehokkuusaste saatiin oestronin ja koeyhdisteen ED^Q-arvojen suhteesta.The relative potency was obtained from the ratio of the ED 2 Q values of oestron to the test compound.
Raseeminen metyyl 1-7-/3/^-hydroksi-2 β-(3(S)-hydroksi-3-me-tyyli-5-fenyyli-l-pentyn-l-yyli)-5-oksosyklopent-lo< -yyli/-heptano-aatti, joka on tyypillinen keksinnön mukainen yhdiste, oli edellä selostetussa hedelmöitymisen ehkäisykokeessa aktiivinen annoksen ollessa 50-200 mg hamsteria kohden.Racemic methyl 1-7- [3β-hydroxy-2β- (3 (S) -hydroxy-3-methyl-5-phenyl-1-penty-1-yl) -5-oxocyclopenteno] - yl / heptanoate, a typical compound of the invention, was active in the fertilization contraceptive test described above at a dose of 50-200 mg per hamster.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan yhdistellä tavanomaisten farmaseuttisten kantajien kanssa. Näitä yhdistelmiä voidaan antaa joko suun kautta tai parenteraalisesti. Suun kautta annettaviksi soveltuvat tabletit, imettävät tabletit, kapselit, drageet, pillerit tai jauheet, kun taas parentaaliseen antoon soveltuvat vesiliuokset, vedettömät liuokset tai suspensiot. Hyväksyttävinä esimerkkeinä farmaseuttisista kantajista ovat gelatiinikap-selit, sokerilajit kuten laktoosi tai sakkaroosi, tärkkelykset kuten maissitärkkelys tai perunatärkkelys, selluloosajohdannaiset kuten natriumkarboksimetyyliselluloosa, etyyliselluloosa, metyylisellu-loosa tai selluloosa-asetaattiftalaatti, gelatiini, talkki, kalsium-fosfaatti, kuten dikalsiumfosfaatti tai trikalsiumfosfaatti, nat-riumsulfaatti, kalsiumsulfaatti, polyvinyylipyrrolidoni, akaasia, polyvinyylialkoholi, steariinihappo, maa-alkalimetallistearaatit kuten magnesiumsteraatti, kasviöljyt kuten maapähkinäöljy, puuvilla-eiemenöljy, seesamöljy, oliiviöljy, maissiöljy tai kaakaovoi, vesi, agar-agar, algiinihappo, bentsyylialkoholi, isotoninen suolaliuos ja fosfaattipuskuriliuokset sekä muut myrkyttömät, yhteen soveltuvat aineet.The compounds of this invention may be combined with conventional pharmaceutical carriers. These combinations can be administered either orally or parenterally. Tablets, lozenges, capsules, dragees, pills, or powders suitable for oral administration, while aqueous solutions, non-aqueous solutions, or suspensions suitable for parenteral administration. Acceptable examples of pharmaceutical carriers are gelatiinikap-axes, sugars such as lactose or sucrose, starches such as corn starch or potato starch, cellulose derivatives such as sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose, metyylisellu-cellulose or cellulose acetate phthalate, gelatin, talc, calcium phosphate, such as dicalcium phosphate and tricalcium phosphate, sodium rumium sulfate, calcium sulfate, polyvinylpyrrolidone, acacia, polyvinyl alcohol, stearic acid, alkaline earth metal stearates such as magnesium stearate, vegetable oils such as peanut oil, isotonic oil, agaric oil, sesame oil, olive oil, olive oil, corn oil, corn oil, corn oil, corn oil non-toxic, compatible substances.
6 643506,64350
Keksintö ilmenee täydellisemmin seuraavista suoritus esimerkeistä.The invention will become more fully apparent from the following working examples.
Kaikissa esimerkeissä lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina (°C) ja ainemäärät paino-osia ellei tilavuusosia ole ilmoitettu. Paino-osien ja tilavuusosien suhde on sama kuin gramman ja millilitran välinen suhde. NMR-spektrit määritettiin 60:n tai 100 MHz:n kojeella ja arvot on ilmoitettu miljoonaosina ( b )-In all examples, temperatures are expressed in degrees Celsius (° C) and amounts are by weight unless otherwise indicated. The ratio of parts by weight to parts by volume is the same as the ratio between grams and milliliters. NMR spectra were determined on a 60 or 100 MHz instrument and values are expressed in parts per million (b) -
Esimerkki 1 8 tilavuusosaa 2,5-molaarista n-butyyli-litiumia lisättiin liuokseen, jossa oli 3,1 osaa trietyylisilyyliasetyleeniä 20 tila-vuusosassa etyylieetteriä, lämpötilan ollessa -30°C. Saadun liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen se jäähdytettiin uudelleen -30°C:seen ja lisättiin 3 osaa bentsyyliasetonia. Reaktioseos sai lämmetä huoneen lämpötilaan ja sen jälkeen sekoitettiin tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin eetteriin ja laimennettuun suolahappoon. Eetterikerros pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Eetteri poistettiin vakuumissa ja jäljelle jäänyt öljy liuotettiin 15 tilavuusosaan dimetyyliformamidia, jossa oli 20 osaa jauhettuna, kaliumfluoridia. Tätä reaktioseosta sekoitettiin ja lämmitettiin 70-80°C:ssa tunnin ajan, minkä jälkeen se laimennettiin vedellä ja uutettiin eetterillä. Eetterikerros erotettiin ja pestiin vedellä sekä kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla. Eetteri poistettiin vakuumissa ja jäljelle jäänyt osa kromatografioitiin silikageelillä käyttämällä eluointiaineena 30-prosenttista etyyliasetaatti/heksaaniseosta, jolloin saatiin 3-metyyli-3-hydroksi-5-fenyyli-l-pentyyniä.Example 1 8 parts by volume of 2,5 molar n-butyllithium were added to a solution of 3.1 parts of triethylsilylacetylene in 20 volumes of ethyl ether at a temperature of -30 ° C. The resulting solution was allowed to warm to room temperature, then re-cooled to -30 ° C and 3 parts of benzylacetone were added. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and then stirred for one hour. The reaction mixture was poured into ether and dilute hydrochloric acid. The ether layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The ether was removed in vacuo and the residual oil was dissolved in 15 volumes of dimethylformamide with 20 parts of ground potassium fluoride. This reaction mixture was stirred and heated at 70-80 ° C for 1 hour, then diluted with water and extracted with ether. The ether layer was separated and washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The ether was removed in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel using 30% ethyl acetate / hexane as eluent to give 3-methyl-3-hydroxy-5-phenyl-1-pentine.
Hydroksyyliryhmät suojattiin käsittelemällä 3,6 osaa 3-me-tyyli-3-hydroksi-5-fenyyli-l-pentyyniä 15 tilavuusosassa dimetyyliformamidia peräkkäin 3,5 osan kanssa imidatsolia ja 4,0 osan kanssa trietyylisilyylikloridia, ja tätä seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin eetteri/vesi-seoksen ja eetterikerros pestiin 3 kertaa vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, minkä jälkeen eetteri poistettiin vakuumissa. Tislattaessa jäljelle jäänyt öljy saatiin 3-metyyli-5-fenyyli-3-tri-etyylisilyylioksi-1-pentyyniä.The hydroxyl groups were protected by treating 3.6 parts of 3-methyl-3-hydroxy-5-phenyl-1-pentine in 15 volumes of dimethylformamide successively with 3.5 parts of imidazole and 4.0 parts of triethylsilyl chloride, and this mixture was stirred for 1 hour at room temperature. . The reaction mixture was poured into ether / water and the ether layer was washed 3 times with water, dried over anhydrous sodium sulfate, then the ether was removed in vacuo. Distillation of the residual oil gave 3-methyl-5-phenyl-3-triethylsilyloxy-1-pentine.
Il 7 64350 1,74 osaan tätä eetteriä, joka oli 10 tilavuusosassa etyylieetteriä -40°C:ssa, lisättiin 2,8 tilavuusosaa 2,17-molaarista butyylilitiumia. Saadaan reaktioseoksen annettiin olla huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, minkä jälkeen se jäähdytettiin uudelleen -40°C:seen. Lisättiin liuos, jossa oli 3,7 osaa 15-paino-prosenttista dimetyylialumiiniumkloridin heksaaniliuosta ja reaktio-seoksen annettiin lämmetä uudelleen huoneen lämpötilaan. Saatua reaktioseosta, joka sisälsi dimetyyli(3-metyyli-5-fenyyli-3- trietyyli-silyylioksi-l-pentyyni)aluminiumyhdistettä käsiteltiin sitten 1 osan kanssa metyyli-7-(3-hydroksi-5-okso-l-syklopenten-l-yyli)heptanoaattia 10 tilavuusosassa etyylieetteriä. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1-2 tuntia ja kaadettiin eetteriin sekä In suolahappoon. Eetterikerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Eetteri poistettiin vakuumissa. Puhdistettaessa jäljelle jäänyt öljy alipainenestekromatograafisesti sili-kageelillä käyttämällä eluointiaineena 30-prosenttista etyvliase-taatti/heksaani-seosta, saatiin välituotetta metyyli-7-/3/?~hydroksi-2 p -(3-metyyli-3-trietyylisilyylioksi-5-fenyyli-l-pentyn-l-yyli)-5-oksosyklopent-1ot-yyliTheptanoaattia. Tätä ainetta hydrolysoitiin yön ajan huoneen lämpötilassa käyttämällä suhteessa 3:1:1 etikka-hapon, veden ja tetrahydrofuraanin seosta. Reaktioseos laimennettiin eetterillä ja pestiin 6 kertaa vedellä sekä kuiviittiin vedettömällä natriumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin. Suorittamalla alipainenestekromatograaf inen käsittely silikageelillä ja käyttämällä eluointiaineena 100-prosenttista etyyliasetaattia, saatiin raseemista me tyyli-7-/3/G -hydroksi-2/9 - (3 (r) -hydroksi-3-mecyyii-5-f enyy li-l-pen-tyn -1-yyli)-5-oksosyklopent-l<?(-yyll/heptanoaattia ja raseemista metyyli--hydroksi-2β-(3(S)-hydroksi-3-metyyli-5-fenyvli-1-pentyn-l-yyli) -5-oksosyklopent-l d- -yyli7'heptanoaattia ja raseemista luonnehtivat NMR-spektrihuiput suunnilleen kohdilla S 1,06, S 3,66 ja 6 7,21.To 7.743350 to 1.74 parts of this ether in 10 volumes of ethyl ether at -40 ° C was added 2.8 parts of 2.17 molar butyllithium. The resulting reaction mixture was allowed to stand at room temperature for 30 minutes, after which it was recooled to -40 ° C. A solution of 3.7 parts of a 15% by weight solution of dimethylaluminum in hexane was added and the reaction mixture was allowed to warm again to room temperature. The resulting reaction mixture containing dimethyl (3-methyl-5-phenyl-3-triethyl-silyloxy-1-pentyne) aluminum compound was then treated with 1 part of methyl-7- (3-hydroxy-5-oxo-1-cyclopenten-1- yl) heptanoate in 10 volumes of ethyl ether. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1-2 hours and poured into ether and 1N hydrochloric acid. The ether layer was separated, washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The ether was removed in vacuo. Purification of the residual oil by flash chromatography on silica gel using 30% ethyl acetate / hexane as eluent gave the intermediate methyl 7- [3H-hydroxy-2β- (3-methyl-3-triethylsilyloxy-5-phenyl). l-pentyn-l-yl) -5-oxocyclopent-1OT-yyliTheptanoaattia. This material was hydrolyzed overnight at room temperature using a 3: 1: 1 mixture of acetic acid, water and tetrahydrofuran. The reaction mixture was diluted with ether and washed 6 times with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed. Purification by flash chromatography on silica gel using 100% ethyl acetate as eluent gave racemic methyl 7- / 3 / G-hydroxy-2/9 - (3 (r) -hydroxy-3-methyl-5-phenyl). -penyl-1-yl) -5-oxocyclopent-1 - [(yl) / heptanoate and racemic methyl-hydroxy-2β- (3 (S) -hydroxy-3-methyl-5-phenyl-1-pentyl 1-yl) -5-oxocyclopent-1-yl-7'-heptanoate and racemic NMR spectral peaks at approximately S 1.06, S 3.66 and δ 7.21.
Esimerkki 2 m-trifluorimetyylikanelihappoa hydrattiin huoneen lärpöti-lassa paineen ollessa 0,14 kp/cm käyttämällä katalyyttinä palin dium-hiiltä, jotta saataisiin m-trif luorimetyylibentsyy.l .i.happon .Example 2 m-Trifluoromethylcinnamic acid was hydrogenated at room temperature at a pressure of 0.14 kp / cm using Pali dium carbon as a catalyst to give m-trifluoromethylbenzyl acid.
8 64350 21,8 osaa tätä happoa liuotettiin 200 tilavuusosaan eetteriä.8 64350 21.8 parts of this acid were dissolved in 200 volumes of ether.
Tämän jälkeen lisättiin tiputtamalla 30 minuutin kuluessa 0°C:ssa 100 tilavuusosaa 1,O-molaarista metyylilitium eetteriliuosta. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3-4 tuntia. Seos kaadettiin In HCl:ään ja orgaaninen kerros pestiin peräkkäin vedellä ja 5-prosenttisella kaliumkarbonaatilla, minkä jälkeen se kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin jotta saataisiin m-trifluorimetyylibentsyyliasetonia. Noudattamalla esimerkin 1 mukaista menettelyä ja vaihtamalla bent-syyliasentoni m-trifluorimetyylibentsyyliasetoniksi saatiin rasee-mista metyyii-7-^3 β -hydroksi-2β -/3 (R)-hydroksi-3-metyyli-5-(m-trifluorimetyylifenyyli)-l-pentyn-l-yyli/-5-oksosyklopent-l oi-yylij-heptanoaattia ja raseemista metyyli-7-^ 2β -hydroksi-2β-/3(S)-hydroks i- 3 -me tyyli- 5- (m-trifluorimetyylifenyyli)-l-pentyn-l-yyli7-5-ok-sopent-1 ex -yyli/ heptanoaattia, jota luonnehtivat NMR-spektrihuiput suunnilleen kohdilla cf 1,59, cf 3,68 jac/4,47.Then, 100 volumes of a 1.0 molar solution of methyllithium ether were added dropwise over 30 minutes at 0 ° C. After the addition was complete, the mixture was stirred at room temperature for 3-4 hours. The mixture was poured into 1N HCl, and the organic layer was washed successively with water and 5% potassium carbonate, followed by drying over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed to give m-trifluoromethylbenzylacetone. Following the procedure of Example 1 and exchanging the benzyl position for m-trifluoromethylbenzylacetone gave racemic methyl-7- [3β-hydroxy-2β- [3 (R) -hydroxy-3-methyl-5- (m-trifluoromethylphenyl) -1 -pentyn-1-yl / -5-oxocyclopent-10-yl] heptanoate and racemic methyl 7- [2β-hydroxy-2β- [3 (S) -hydroxy-3-methyl-5- (m- trifluoromethylphenyl) -1-pentyn-1-yl-5-oxopent-1-ex-yl / heptanoate, characterized by NMR spectral peaks at approximately cf 1.59, cf 3.68 and 4.47.
Vastaavalla tavalla muutettiin p-fluorikanelihappo raseemi-seksi metyyli-7-£ 3 β -hydroksi-2 43-,/3 (S) -hydroksi-3-metyyli-5- (p- . fluorifenyyli)-l-pentyn-l-yyli/-5-oksosyklopent-lot-yy li^ heptanoaa-tiksi ja sen raseemiseksi 3R-johdannaiseksi; p-bromikanelihappo muutettiin raseemiseksi metyyli-7-^3 /^-hydroksi-2β-/3 (S)-hydroksi- 3-metyyli-5-(p-bromifenyyli)-l-pentyn-l-yyli/-5-oksosyklopent-ioi-yyli^· heptanoaatiksi ja sen raseemiseksi 3r-johdannaiseksi; m-kloo-rikanelihappo muutettiin raseemiseksi metyyli-7- ' 3 ^-hydro?<si-2/J'' //>(S) -hydroksi-3-metyyli-5- (m-kloorifenyyli) -l-pcntyn-yyli/-5-okso-syklopent-le<. -yyli^ heptanoaatiksi, jota luonnehtivat NMR-spektri-huiput suunnilleen kohdilla 6 2,0, cf 2,84 ja cf 3,67, ja sen raseemiseksi 3R-johdannaiseksi, jota luonnehtivat NMR-spektrihuiput suunnilleen kohdilla (f 1,57, 6 3,7 ja £ 4/44 ; p-metyylikaneli- happo muutettiin raseemiseksi metyyli-7-^ 3/3 -hydroksi-2/-/3 (S) -hydroksi-3-metyyli-5-(p-etyylifenyyli)-l-pentyn-l-yyli/-5-okso-syklopen t-ld- yyli} heptanoaatiksi ja sen raseemiseksi 3R-johdannaiseksi; p-metoksikanelihappo muutettiin raseemiseksi metyyli-7- \ 3β-Similarly, p-fluorocinnamic acid was converted to racemic methyl 7-β-β-hydroxy-2,4-, β (S) -hydroxy-3-methyl-5- (p-fluorophenyl) -1-pentyn-1-one. yl--5-oxocyclopentyl-1-yl-heptanoate and its racemic 3R derivative; p-Bromocinnamic acid was converted to racemic methyl-7- [3β-hydroxy-2β- [3 (S) -hydroxy-3-methyl-5- (p-bromophenyl) -1-penty-1-yl] -5-oxocyclopentene -oyl-yl · · heptanoate and its racemic 3r derivative; m-Chlorocyanic acid was converted to racemic methyl-7- (3'-hydroxy-2H) (S) -hydroxy-3-methyl-5- (m-chlorophenyl) -1-methyl yl / -5-oxo-cyclopent-le <. -yl-heptanoate characterized by NMR spectral peaks at approximately δ 2.0, cf 2.84 and cf 3.67, and its racemic 3R derivative characterized by NMR spectral peaks at approximately (f 1.57, 6 3.7 and £ 4/44; p-methylcinnamic acid was converted to racemic methyl-7- [3/3 -hydroxy-2H- (3) S-hydroxy-3-methyl-5- (p-ethylphenyl) - 1-pentyn-1-yl / -5-oxo-cyclopene t-1d-yl} heptanoate and its racemic 3R derivative, p-methoxycinnamic acid was converted to racemic methyl-7-
IIII
9 64350 hydroksi-2 /?-/3 (S) -hydroksi-3-metyyli-5- (p-metoksifenyvli) -1 -perityn- 1 -yyli/-5-oksosyklopent-1 0(-yyli}heptanoaatiksi, jota luonnehtivat NMR-spektrihuiput suunnilleen kohdilla S 1,57, cf 3,68 ja <£ 4,46, sekä sen raseemiseksi 3R-johdannaiseksi; ja p-fenyylikaneli-happo muutettiin raseemiseksi metyyli-7-/3/3 -hydroksi-2 /^ - (3 (S) -hydroksi-3-metyyli-5-p-bifenyvli-1-pentyn-1-yyli)-5-oksosyklopent-1 C*-yyi i7 -heptanoaatiksi sekä sen raseemiseksi 3F-johdannaiseksi.9,64350 to hydroxy 2R - [3 (S) -hydroxy-3-methyl-5- (p-methoxyphenyl) -1-perityn-1-yl] -5-oxocyclopent-10 (-yl} heptanoate, which characterized by NMR spectral peaks at approximately S 1.57, cf 3.68 and <£ 4.46, and its racemic 3R derivative, and p-phenylcinnamic acid was converted to racemic methyl-7- (3/3-hydroxy-2) N- (3 (S) -hydroxy-3-methyl-5-p-biphenyl-1-pentynyl-1-yl) -5-oxocyclopent-1C * -yl] -heptanoate and its racemic 3F derivative.
4-fenyylivoihappo muutettiin raseemiseksi metyyli~7-/*3 /3 -hydroksi-2 /3-(3(8) -hydroksi-3-metyyli-6-fenyyli-1-heksyn-1-yyli)- 5-oksosyklopent-1 cL -yy lijheptanoaatiksi , jota luonnehtivat NMR-spektr ihuiput suunnilleen kohdilla <5 1,50, <i" 2,75 ja <^3,68, sekä sen 3R-johdannaiseksi.4-Phenylbutyric acid was converted to racemic methyl-7- [3/3-hydroxy-2 / 3- (3 (8) -hydroxy-3-methyl-6-phenyl-1-hexyn-1-yl) -5-oxocyclopentyl]. 1 cL-γ lheheptanoate, characterized by NMR-Spectrum peaks at approximately δ 1.50, <i "2.75 and <^ 3.68, and its 3R derivative.
Esimerkki 3Example 3
Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää ja käyttämällä bentsyy-1iasetonia sekä metyyli-7-(3(RS)-hydroksi-5-okso-1 -syklopenten-1-yyli)hept-5-cis-enoaattia, saatiin raseemista metyyli-7-/3 /3-hydroksi-2 -(3(RS)-hydroksi-3-metyyli-5-fenyyli-1-pentyn-1-yyli)-5- oksosyklopent-1 o( -yyliJhept-5-cis-enoaattia, jota luonnehtivat NMR-spektr ihuiput suunnilleen kohdilla <£ 1,58, ό 2,82 ja ci" 4,48.Following the procedure of Example 1 and using benzyl 1-acetone and methyl 7- (3 (RS) -hydroxy-5-oxo-1-cyclopenten-1-yl) hept-5-cis-enoate, racemic methyl 7- / 3 [3-Hydroxy-2- (3 (RS) -hydroxy-3-methyl-5-phenyl-1-penty-1-yl) -5-oxocyclopent-10-yl] -hept-5-cis-enoate, characterized by NMR-Spectrum peaks at approximately <1.58, δ 2.82 and ci "4.48.
Esimerkki 4Example 4
Noudattamalla esimerkkien 1 ja 2 mukaista menettelyä ja käyttämällä m-kloorifenyyliasetonia sekä raseemista 7-(3-hydroksi-5-okso-1-syklo-penten-1-yyli)heptanoaattia, saatiin raseemista rcetyy- li-7-(3 /3 -hydroksi-2 /3 -/3(S)-hydroksi-3-metyyli-4-(m-kloorifenyy-li)-1-butyn-1-yy1 V -5-oksosyklopent-1 Λ -yyli)heptanoaattia, jota luonnehtivat NMR-spektrihuiput suunnilleen kohdilla cT 1,57, <£ 2,96 ja S 3,69 sekä sen 3(R)-stereoisomeeriä.Following the procedure of Examples 1 and 2 and using m-chlorophenylacetone and racemic 7- (3-hydroxy-5-oxo-1-cyclopenten-1-yl) heptanoate, racemic acetyl 7- (3/3 - hydroxy-2 / 3- (3 (S) -hydroxy-3-methyl-4- (m-chlorophenyl) -1-butyn-1-yl-N-5-oxocyclopent-1-yl) heptanoate, characterized by NMR spectral peaks at approximately cT 1.57, <£ 2.96 and S 3.69 and its 3 (R) stereoisomer.
Esimerkki 5 Käyttämällä esimerkissä 1 esitettyä menetelmää ja käyttämällä m-trifluorimetyylibentsyyliasetonia sekä metyyli-7-(3-hydroksi-5-okso-1-syklopenten-1-yyli)hept-5-cis-enoaattia, saatiin raseemista metyyli-7- (3 /3 -hydroksi-2 ~/3(S)-hydroksi-3-metyyli-5-(m-tri-f luorimetyylifenyyli) -1 -pentyn-1 -yyli_7-5-oksosyklopent-1 -yyli ) - hept-5-cis-enoaattia/-iota luonnehtivat NMR-spektrihuiput suunnilleen kohdilla cT 1,56, <£*3,65 ja ci*4,42 ja sen raseemista 3R-johdannaista .Example 5 Using the procedure described in Example 1 and using m-trifluoromethylbenzylacetone and methyl 7- (3-hydroxy-5-oxo-1-cyclopenten-1-yl) hept-5-cis-enoate, racemic methyl 7- (3 [3-hydroxy-2- [3 (S) -hydroxy-3-methyl-5- (m-trifluoromethylphenyl) -1-pentynyl-1-yl] -5-oxocyclopent-1-yl) hept-5 -cis-enoate / ion was characterized by NMR spectral peaks at approximately cT 1.56, <≤ * 3.65 and ci * 4.42 and its racemic 3R derivative.
10 6435010 64350
Esimerkki 6Example 6
Noudattamalla esimerkkien 1 ja 2 menetelmiä ja käyttämällä m-kloorikanelihappoa sekä metyyli-7-(3-hydroksi-5-okso-1-syklo-penten-1-yyli)-hept-5-cis-enoaattia, saatiin raseemista metyyli-7-(3 -hydroksi-2 /3 -/3 (S)-hydroksi-3-metyyli-5-(m-kloorifenyyli)-1 -pentyn-1 -yyli7-5-oksosyklopent-1 oC -yyli) hept-5-cis-enoaattia, jota luonnehtivat NMR-spektrihuiput suunnilleen kohdilla 1,57, 6 3,62 ja cC 4,41 ja sen raseemista ja 3R-johdannaista.Following the procedures of Examples 1 and 2 and using m-chlorocinnamic acid and methyl 7- (3-hydroxy-5-oxo-1-cyclopenten-1-yl) -hept-5-cis-enoate, racemic methyl 7- (3-hydroxy-2 / 3- [3 (S) -hydroxy-3-methyl-5- (m-chlorophenyl) -1-pentyn-1-yl] -5-oxocyclopent-1 ° C-yl) hept-5- cis-enoate characterized by NMR spectral peaks at approximately 1.57, δ 3.62 and cC 4.41 and its racemic and 3R derivative.
Esimerkki 7Example 7
Noudattamalla esimerkkien 1 ja 2 menetelmiä ja käyttämällä p-metoksikanelihappoa sekä metyyli-7-(3-hydroksi-5-okso-1-syklo-penten-1-vyli)hept-5-cis-enoaattia, saatiin raseemista metyyli-7-(3 rt -hydroksi-2 rt -/*3 (S) -hydroksi-3-metyyli-5- (p-metoks if enyyli) -1-pentyn-1-yyli7-5-oksosyklopent-1 -yyli)hept-5-cis-enoaattia, jota luonnehtivat NMR-spektrihuiput suunnilleen kohdilla <£ 1,56, <£ 3,62 ja ό 3,77 ja sen raseemista 3R-johdannaista.Following the procedures of Examples 1 and 2 and using p-methoxycinnamic acid and methyl 7- (3-hydroxy-5-oxo-1-cyclopenten-1-yl) hept-5-cis-enoate, racemic methyl 7- ( 3 rt -hydroxy-2 rt - [* (S) -hydroxy-3-methyl-5- (p-methoxyphenyl) -1-pentyn-1-yl] -5-oxocyclopent-1-yl) hept-5 -cis-enoate, characterized by NMR spectral peaks at approximately <1.56, <£ 3.62 and ό 3.77 and its racemic 3R derivative.
IlIl
Claims (2)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75415776A | 1976-12-27 | 1976-12-27 | |
| US75415776 | 1976-12-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI773937A FI773937A (en) | 1978-06-28 |
| FI64350B true FI64350B (en) | 1983-07-29 |
| FI64350C FI64350C (en) | 1983-11-10 |
Family
ID=25033674
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI773937A FI64350C (en) | 1976-12-27 | 1977-12-27 | SAOSOM ANTIFERTILITY METHOD ANVAENDBARA OMEGA-ARYL-13-PROSTYNSYRADERIVAT |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5382759A (en) |
| AT (1) | AT359221B (en) |
| AU (1) | AU521307B2 (en) |
| BE (1) | BE862363A (en) |
| DE (1) | DE2758156A1 (en) |
| DK (1) | DK577277A (en) |
| FI (1) | FI64350C (en) |
| FR (1) | FR2375208A1 (en) |
| GB (1) | GB1553140A (en) |
| IE (1) | IE46358B1 (en) |
| IL (1) | IL53691A (en) |
| NL (1) | NL7714430A (en) |
| NO (1) | NO148333B (en) |
| NZ (1) | NZ186118A (en) |
| PT (1) | PT67456B (en) |
| SE (1) | SE7714765L (en) |
| ZA (1) | ZA777683B (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006137472A1 (en) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Prostaglandin derivative |
-
1977
- 1977-12-22 NZ NZ186118A patent/NZ186118A/en unknown
- 1977-12-23 AU AU32013/77A patent/AU521307B2/en not_active Expired
- 1977-12-23 DK DK577277A patent/DK577277A/en not_active Application Discontinuation
- 1977-12-23 GB GB53718/77A patent/GB1553140A/en not_active Expired
- 1977-12-26 JP JP15720677A patent/JPS5382759A/en active Pending
- 1977-12-26 IL IL53691A patent/IL53691A/en unknown
- 1977-12-26 FR FR7739219A patent/FR2375208A1/en active Granted
- 1977-12-26 PT PT67456A patent/PT67456B/en unknown
- 1977-12-27 AT AT933777A patent/AT359221B/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-27 FI FI773937A patent/FI64350C/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-27 DE DE19772758156 patent/DE2758156A1/en not_active Withdrawn
- 1977-12-27 NL NL7714430A patent/NL7714430A/en not_active Application Discontinuation
- 1977-12-27 SE SE7714765A patent/SE7714765L/en not_active Application Discontinuation
- 1977-12-27 BE BE183882A patent/BE862363A/en unknown
- 1977-12-27 NO NO774465A patent/NO148333B/en unknown
- 1977-12-28 ZA ZA00777683A patent/ZA777683B/en unknown
- 1977-12-29 IE IE2636/77A patent/IE46358B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL53691A0 (en) | 1978-03-10 |
| DE2758156A1 (en) | 1978-07-06 |
| NO774465L (en) | 1978-06-28 |
| AU521307B2 (en) | 1982-03-25 |
| IE46358B1 (en) | 1983-05-18 |
| IL53691A (en) | 1981-12-31 |
| GB1553140A (en) | 1979-09-19 |
| SE7714765L (en) | 1978-06-28 |
| JPS5382759A (en) | 1978-07-21 |
| NL7714430A (en) | 1978-06-29 |
| AT359221B (en) | 1980-10-27 |
| DK577277A (en) | 1978-06-28 |
| FI64350C (en) | 1983-11-10 |
| FR2375208B1 (en) | 1980-02-08 |
| ZA777683B (en) | 1979-08-29 |
| ATA933777A (en) | 1980-03-15 |
| NZ186118A (en) | 1979-11-01 |
| FR2375208A1 (en) | 1978-07-21 |
| IE46358L (en) | 1978-06-27 |
| AU3201377A (en) | 1979-06-28 |
| FI773937A (en) | 1978-06-28 |
| BE862363A (en) | 1978-06-27 |
| PT67456A (en) | 1978-01-01 |
| NO148333B (en) | 1983-06-13 |
| PT67456B (en) | 1979-05-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4584294A (en) | Fused tricyclic lactams as angiotensin converting enzyme inhibitors and as antihypertensive agents | |
| EP0011928B1 (en) | 3,5-dihydroxypentanoic ester derivatives having antihyperlipaemic activity, their manufacture and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE2513212A1 (en) | 16-OXIDIZED PROSTANIC ACID DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION | |
| US4311645A (en) | Synthesis of SRS-active compounds | |
| US4111962A (en) | Certain substituted 2-phenylnaphtho[1,2-b]furane and -[2,1-b]furane | |
| FI64350B (en) | SAOSOM ANTIFERTILITY METHOD ANVAENDBARA OMEGA-ARYL-13-PROSTYNSYRADERIVAT | |
| IE50574B1 (en) | 4,5-unsaturated prostanoic acid derivatives | |
| RU2084439C1 (en) | Derivatives of cyclohexane or tetrahydropyrane or their pharmaceutically acceptable salts, or hydrates, or solvates of these compounds, or their salts, intermediate compounds for their synthesis and fungicide agent | |
| DE2659216A1 (en) | PROSTAGLANDIN ANALOGA | |
| HU200451B (en) | Process for production of derivatives of 1,2-ditiol-3-tion and medical compositions containing them as active substance | |
| CA1261827A (en) | Tetraenyl prostaglandins | |
| US4004027A (en) | Prostaglandin antagonists | |
| CA1071625A (en) | 3.beta.-HYDROXY-2-(SUBSTITUTED 1-ALKENYL)-5-OXOCYCLOPENTANE-1-HEPTANOIC ACIDS | |
| GB2146325A (en) | 16-Fluoro-16,17-didehydro prostanoids and process for their preparation | |
| US4328355A (en) | Prostaglandin derivatives having aryl, hydroxyl, and alkynyl functions in one side chain | |
| CA1208633A (en) | 4,5-unsaturated prostanoic acid derivatives | |
| US4308209A (en) | β-Lactones of 2-hydroxy-cyclopentane-carboxylic acids | |
| EP0061197B1 (en) | Alpha chain dienic prostanoic acid derivatives | |
| US3969418A (en) | (4-Biphenylyl)-butenols | |
| US4115545A (en) | Pharmaceutical composition containing prostadienoic acid for regulating gastric secretion | |
| US3597436A (en) | 8,9 dehydro-13-aza estrones | |
| US4151187A (en) | Intermediates for prostaglandin synthesis | |
| US4610999A (en) | 4-substituted Δ2-imidazolinyl-thioethers with prostaglandin-like activity | |
| HU209302B (en) | Method for producing dihydro-benzo-(b)-thiphenes and pharmaceutical preparatives containing these compounds | |
| GB1578998A (en) | Aryloxy - 13 - prostynoic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: G D SEARLE & CO. |