FI63675B - Radioaktivt preparat - Google Patents
Radioaktivt preparat Download PDFInfo
- Publication number
- FI63675B FI63675B FI771687A FI771687A FI63675B FI 63675 B FI63675 B FI 63675B FI 771687 A FI771687 A FI 771687A FI 771687 A FI771687 A FI 771687A FI 63675 B FI63675 B FI 63675B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- solution
- preparation
- acid
- hydrochloric acid
- dicarboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
PSfir^l [B] (11)KUULUTUSjULKAISU t-zsrjr ffliA l J ^ 'utlAggningsskmft 000 /0 (51) Kv.ik.3/Intxi.3 A 61 K 43/00, C 07 σ 103/50 SUOMI —FINLAND (21) PiMnttlh»k«mu» — Ρκ«Μ·η»βΙαΚη| 771687 (22) H»k*ml*ptWt — Amekningadag 26.05.77 (23) Alkupiivt — GlMghatadag 26.05.77 (41) Tullut JulklMkal — Mlvlt offancMg -^2 77
Patentti- js rakifterihallitu* (44) Nlhttvlkalpanon {· kuuL|ulkalMin pvm.— on Λ], ft.
Patent· och rafitteratjrralaan ' Antttkan utltgd och utlokrtftan publiearad dV.UH.o.-i (32)(33)(31) Pyydetty acuelkeu*— ftaglrd priori** 31.05.76
Sveitsi-Schveiz(CH) 6793/76 (71) Solco Basel AG, Aeschenvorstadt U8, CH-1+051 Basel, Sveitsi-Schweiz(CF) (72) Marc de Schrijver, Rosenau, Ranska-Frankrike(FR) (7^) Oy Kolster Ab ' (5*0 Radioaktiivinen preparaatti - Radioaktivt preparat
Esillä oleva keksintö kohdistuu radioaktiiviseen preparaattiin, joka on tarkoitettu käytettäväksi hepatobiliaarisen systee-· min tutkimiseen tuikelaskurin avulla.
Valmisteita, jotka pääasiassa kulkevat maksan läpi sappitiehyisiin ja sieltä suoleen, nimitetään hepatobiliaarisiksi lääkkeiksi. Vastaavat, radioaktiiviset valmisteet esittävät tämän systeemin toimintahäiriöiden diagnooseissa tärkeätä osaa: niiden avulla on nimittäin mahdollista - tietyssä ajanjaksossa otetun kuvasarjan avulla - saada tarkka käsitys ko. systeemin dynaamisista toiminnoista ja nimenomaan hepatobiliaarisesta kuljetuksesta.
Näiden radioaktiivisten aineiden jakautumisesta ja biokine-tiikasta on nykyään olemassa seuraavat käsitykset. Laskimonsisäisesti annettuna ne jakaantuvat ensin verenkiertoon; samanaikaisesti alkaa myös poistuminen verenkierrosta maksasolujen kautta sappia tiehyitä pitkin suoleen ja munuaisten kautta virtsatiehyisiin.
Jos aineet eivät poistu lainkaan munuaisten kautta, valmisteen poistumisnopeus verenkierrosta on kvantitatiivisesti verrannolli- 63675 2 nen maksan toimintaan. Kuitenkin kaikki tähän saakka tunnetut hepatobiliaariset radioaktiiviset aineet poistuvat osaksi myös munuaisten kautta.
131 —
Mainittuun tarkoitukseen on tähän mennessä käytetty jodilla merkittyjä valmisteita, tällaisia ovat esim. Bengalrosa- 131 131 J131 (diklooritetra- jodifluoreseiini), edelleen difenyyli- jodoniumsulfaatti, jodipamid-J131 ja bromsulfan-J131. Tosin jo kauan on etsitty parempaa valmistetta; toivottaisiin muun muassa sen suurempaa pitoisuutta sapessa, sen nopeampaa erottumista maksasolujen kautta, ja ennen kaikkea mahdollisimman pientä säteily- 131 annosta potilaalle. jodin puoliintumisaika on 8,05 vuorokautta ja se emittoi 42 % diagnostisesta arvottomia läpi tunkeutumattomia kvantteja ja 15 % arvokkaita kvantteja. Tämä merkitsee potilaalle maksasolujen primääristä toimintahäiriötä tai hepatobiliaarisen kanavan mekaanista tukkeutumista. Kummassakin tapauksessa radioaktiivisen aineen erittyminen verenkierrosta hidastuu tai se jää verenkiertoon. Mikäli renaalinen eritys ei tätä kompensoi (joka diagnostisista syistä juuri on toivottavaa), radioaktiivinen aine jää pitkäksi aikaa kehoon ja tällöin säteilyannos kasvaa noin 10 -100 kertaa suuremmaksi kuin terveellä ihmisellä.
Nyt on keksitty uusi radioaktiivinen preparaatti, jolla on samankaltaiset kvalitatiiviset ominaisuudet kuin Bengalrosa-j131:llä, mutta joka samalla täyttää paremmin tällaiselle preparaatille asetetut vaatimukset.
Keksinnön mukaiselle preparaatille on tunnusomaista, että se koostuu 99mteknetium-ionien ja kaavan R1
ä / ^^CH2C00H
r3_ff \_NHCOCH2Nt^^ I
\— / ^^CH2COOH
V
mukaisen dikarboksyylihapon, jossa kaavassa vähintään kaksi ryh-12 3 mistä R , R ja R ovat 1-4 hiiliatomia sisältäviä alkyyliryh-mä, ja näissä kolmessa ryhmässä on yhteensä vähintään 3 hiili-
II
3 63675 atomia, tai sen vesipitoisen suolan kompleksista steriilissä vesiliuoksessa, ja se valmistetaan välittömästi ennen käyttöä mainituista 99mteknetium-ioneista ja dikarboksyylihaposta.
Dikarboksyylihapon vesiliukoisina suoloina tulevat ensisijaisesti kysymykseen alkalimetallisuolat, edullisesti natrium- suola. Erikoisen edullisia kaavan I mukaisia dikarboksyylihappoja 1 2 ovat (2,6-dietyyliasetanilido)-iminodietikkahappo (R ja R = 3 1
C_H , R = H), (2,6-isopropyyliasetanilido)imidoetikkahappo (R
Δ d2 3 ja R = i-C^H^, R = H) ja (2,4,6-trimetyyliasetanilido)-iminodietikkahappo (R1 , R^ ja R·* = CH^) .
Keksinnön mukainen preparaatti valmistetaan siten, että annetaan 99mteknetium-ionia sisältävän vesiliuoksen ja kaavan I mukaisen dikarboksyylihapon tai sen vesiliukoisen suolan reagoida keskenään.
Perteknetaatit, ennen kaikkea natrium-99mperteknetaatti ovat eniten käytetyt, käytännöllisesti katsoen ainoat kaupalliset 99mteknetiumyhdisteet. Perteknetaattiliuos saadaan Mo99/Tc99m-generaattorin avulla. Tavallisesti siitä saaduilla eluaateilla on suhteellisen alhainen tilauvuusominaisaktiivisuus .{vähemmän kuin 5 mCi/ml); se riittää tosin staattiseen tutkimiseen tuiske-laskurin avulla, mutta ei kuitenkaan dynaamisiin tutkimuksiin -kuten juuri hepatobiliaarisen systeemin jaksolliseen tutkimiseen tuiskelaskurin avulla. Siksi näitä eluantteja täytyy käsitellä suuremman tilavuusominaisaktiivisuuden saamiseksi. Tällöin elu-antit uutetaan metyylietyyliketonilla, liuotin haihdutetaan ja jäännös liuotetaan fysiologiseen keittosuolaliuokseen; katso Journal of Nuclear Medicine 1J_ (1970), 386. Äskettäin on kuitenkin amerikkalaisessa patenttijulkaisussa 3 961 038 kuvattu paljon yksinkertaisempi menetelmä suuremman tilavuusominaisaktiivisuuden saamiseksi. Tällöin käytetään Mo99/Tc99m-generaattoria, jonka aktiivisuus on suuri (300 - 500 mCi). Tällaiset generaattorit tuottavat fraktioivassa eluoinnissa ensimmäisinä päivinä pertekne-taattieluantteja, joiden tilavuusominaisaktiivisuus (10 - 15 mCi) on riittävä; ne ovat tosin vastaavasti kalliita.
Uuden preparaatin valmistamiseksi täytyy perteknetaatin 7-arvoinen 99mteknetium pelkistää alemmille hapetusasteille; 63675 4 pelkistys voidaan suorittaa elektrolyyttisesti tai pelkistimien avulla.
Pelkistys on osoittautunut tavattoman yksinkertaiseksi ja mukavaksi käytettäessä tina(II)-suolaa, edullisesti tina(II)-kloridia. Vastaavasti valmiste sisältää kompleksin lisäkomponent-tina tinasuolaa, yleensä tinakloridia.
Seuraavassa kuvataan seikkaperäisesti keksinnön mukaisen preparaatin valmistusta käyttäen tina(II)-kloridia.
Dikarboksyylihappo sekoitetaan pieneen määrään vettä, seokseen lisätään jatkuvasti sekoittaen 1-n natriumhydroksidia, kunnes saavutetaan pH-arvo 7,5 - 8,5, jolloin dikarboksyylihappo liukenee täydellisesti, ja pH säädetään arvoon noin 6,5 lisäämällä 'tipoitr tain laimeaa suolahappoa seosta samalla sekoittaen. Liuos suodatetaan steriilisuodattimen läpi, jonka huokoskoko on 0,22 pm, ja lisätään hyvin hitaasti voimakkaasti sekoittaen steriileissä olosuhteissa mahdollisimman pieni määrä tina(II)-kloridiliuosta 1-n suolahapossa. Lopuksi liuoksen pH säädetään arvoon 5,5 - 5,7, ja se siirretään hapesta eristettynä ampulleihin, jotka suljetaan sellaisenaan tai ne ensin lyofilisoidaan ja suljetaan sitten.
Näin valmistettu ampulli voi sisältää esimerkiksi 20 -25 mg dikarboksyylihappoa ja pelkistimenä 100 - 200 pg SnC^-ZH^O, kiinteässä muodossa tai esimerkiksi 4 ml:na liuosta.
Tutkittaessa analyyttisesti preparaattia, joka on näistä valmistettu sekoittamalla ampullin sisältö natrium-99mpertekne-taattiliuokseen, merkitsemissaanto havaitaan käytännöllisesti katsoen kvantitatiiviseksi (yli 98 %), Edelleen käyttövalmiin valmisteen radioaktiivisuudesta on vähemmän kuin 5 % kolloidises-r sa, käyttökelvottomassa muodossa.
Joko yleisessä muodossa tai kaksoiskompleksina tinasuolan 131 kanssa valmisteella on tähän mennessä tunnettuihin, jodilla merkittyihin radioaktiivisiin aineisiin verrattuna ratkaiseva etu: 99mteknetiumin puoliintumisaika on nimittäin vain 6 tuntia ja se emittoi vain 13 % läpi tunkeutumattomia, diagnostisesti arvottomia kvantteja. Sen vuoksi potilaan, erikoisesti lasten, saama säteilyannos pienenee murto-osaan aikaisemmasta.
Il 63675
Toisaalta mainittu 99mteknetiumin lyhyt puoliintumisaika aiheuttaa sen, että preparaatti on valmistettava välittömästi enr nen käyttöä, so. vähän ennen sen johtamista verenkiertoon. Seuraan vassa selitetään menetelmän edullinen suoritusmuoto.
Valmistetaan steriili perteknetaatin vesiliuos, edullisesti natrium-99mperteknetaatista, joka sisältää yhdelle potilaalle lasketun radioaktiivisuusmäärän, yleensä 5-50, edullisesti 10 -20 mCi. Kompleksin muut komponentit, so. dikarboksyylihappo tai sen vesiliukoinen suola ja tina(II)-suola, edullisesti tina(II)-kloridi, liuotetaan veteen ja saatu liuos säädetään sopivaan pH-arvoon, noin 5,5 - 6,5reen, ja steriloidaan edullisesti steriili-suodatuksella. Tässä muodossa hapesta eristettynä liuosta voidaan varastoida kauan aikaa muuttumattomana. Vielä varmempaa on tosin muuttaa steriili vesiliuos kiinteäksi jauhemuotoiseksi aineeksi poistamalla vesi täydellisesti parhaiten lyofilisoimalla; tässä muodosssa seos säilyy muuttumattomana useita kuukausia.
Molemmat juuri kuvatut vesiliuokset tai perteknetaatti-liuos ja lyofilisoitu tai muuten kuivattu kiinteä seos edustavat varsinaisia lähtöaineita valmistettaessa preparaatti edullisen suoritusmuodon mukaan. Valmiste on valmis käytettäväksi sekoittamalla pelkästään molemmat liuokset tai perteknetaattiliuos ja kiinteä aineseos välittömästi ennen potilaalle antamista.
Kun perteknetaatin kanssa reagoiviksi tarkoitetut reagens-sit voidaan pitää kauan aikaa säilyvässä ja helposti käytettävässä muodossa, valmisteen käyttö yksinkertaistuu huomattavasti. Menetelmän esipreparaatteja ovat siten edellä mainittu steriili vesi-liuos ja vastaava steriili vedetön kiinteä seos (dikarboksyylihappo tai vedetön suola ja tina(II)-suola).
Keksinnön mukaisen preparaatin valmistuksessa lähtöaineena käytetyt dikarboksyylihapot ovat uusia yhdisteitä, ja ne valmistetaan seuraavalla tavalla.
6 6 3 67 5 /—c^r1 <^r1 r3 —ft y NH2 + C1C0-CH2C1-► R3 —ft y—NH-C0-CH2C1 + HC1
Xj=^R2 X=^k2 (A)
Substituoitu aniliini liuotetaan vedettömään asetoniin määräsuhtees-sa 100 g aniliinia 100 - 200 ml asetonia, ja liuos siirretään ero-tussuppiloon. Seuraavaksi asetetaan reaktiokolvi jäähtymään jää-vesihauteeseen ja lisätään siihen vasta valmistettua klooriasetyy-likloridia 10-% mooliylimäärä laskettuna substituoidun aniliinin määrästä. Tämän jälkeen tiputetaan seokseen aniliiniliuosta hitaasti, jatkuvasti sekoittaen ja edelleen jäähdyttäen. Lisäyksen loputtua sekoitetaan seosta edelleen 30 minuutin ajan, lisätään riittävä vesimäärä ylimääräisen klooriasetyylikloridin hydrolysoi-miseksi, sekoitetaan vielä 10 minuutin ajan ja siirretään seos tarvittaessa suurempaan reaktioastiaan.
Tällöin on huomattava, että aniliini toimii myös happoa sitovana aineena, joten vain puolet siitä muuttuu kaavan (A) mukaiseksi yhdisteeksi, kun taas loppuosa jää aniliinihydrokloridina reaktioseokseen. Saantoa voidaan parantaa käyttämällä toista happoa sitovaa ainetta, tällöin kuitenkin yhdisteen (A) puhdistus vaikeutuu.
Seokseen lisätään 0,1-n suolahappoa 10-20 kertaisessa asetonitilavuudessa ja sekoitetaan voimakkaasti. Yhdiste (A) erottuu kiinteässä muodossa, kun taas kloorietikkahappo on 0,1-n suolahappoon helppoliukoinen ja erotetaan suodattamalla. Yhdiste pestään kahdesti suurella määrällä 0,1-n suolahappoa ja puhdistetaan lopuksi kiteyttämällä uudelleen 50...80-% etanolin vesiliuoksesta. Puhdas kiteytetty yhdiste on väriltään valkoista tai hiukan kellertävää.
2) , 7 63675 R1 R3 ' y-NHC0CH2C1 + HN(CH2COONa) 2 -—> (A) ^R1 R3 -(f y-NHCOCH2-N(CH2COONa)2 + HC1 R2 (B)
Haluttu määrä yhdistettä (A) liuotetaan mahdollisimman pieneen määrään vedetöntä etanolia. Toisaalta liuotetaan 100 %:n ylimäärä iminodietikkahappoa molaarisesti ekvivalenttiin natriumhydroksidi-liuokseen pienessä tilavuudessa; samaan liuokseen lisätään kloridille (A) ekvimolaarinen määrä natriumkarbonaattia. Molemmat liuok-r' set sekoitetaan keskenään, ja seosta kuumennetaan vähintään 12 tunnin ajan 80°C:ssa palautusjäähdyttäen.
Reaktion päätyttyä seokseen lisätään pieni määrä vettä, jonka tilavuus on puolet alunperin käytetyn etanolin määrästä, ja etanoli haihdutetaan alennetussa paineessa täydellisesti. Etanolin haihduttamisen jälkeen lisätään jälleen pieni määrä vettä, ja liuos suodatetaan reagoimattoman kloridin (A) poistamiseksi. Suodatettu liuos sisältää halutun yhdisteen (B) dinatriumsuolaa ja muita suoloja. Tässä vaiheessa muodostuu usein käytetyn lähtöaineen puhtaudesta riippuen kumimainen, öljymäinen, veteen liukenematon sakka. Tämä sakka voidaan helposti poistaa vesifaasista uuttamalla dietyy-r lieetterillä monta kertaa, kunnes saadaan kirkas liuos. Liuokseen jäänyt dietyylieetteri on poistettava liuosta kuumentamalla, ennenkuin yhdiste (B) eristetään liuoksesta.
Yhdisteen (B) eristämiseksi liuoksen pH säädetään 30 minuutin kuluessa suolahappoa hitaasti lisäten liuosta sekoittaen arvoon 1,5 - 2,0. Erottunut aine suodatetaan erilleen ja pestään 63675 8 kahdesti kylmällä 0,02-n suolahapolla.
Yhdisteen puhdistamiseksi voidaan menetellä seuraavasti. Yhdiste liuotetaan erittäin laimeaan natriumhydroksidiliuokseen pH-arvossa 8 - 8,5, jolloin saadaan voimakkaan sekoittamisen jälkeen kirkas liuos; mikäli liuos ei ole kirkas, se suodatetaan. Liuokseen lisätään niin paljon asetonia, että se vastaa 20 % sen tilavuudesta ja sekoitetaan voimakkaasti, säädetään pH 5-n suolahappoa lisäämällä hitaasti arvoon 2,0 ja sekoitetaan vähintään 2 tunnin ajan samassa pH:ssa. Tällöin yhdiste erottuu hyvin hitaasti; yhdiste suodatetaan erilleen. Jos yhdiste ei ole väriltään puhtaan valkoista, toistetaan yllä kuvatut puhdistusvaiheet. Viimeinen puhdistus suoritetaan vesiliuoksessa ilman asetonia. Tämän jälkeen yhdiste kuivataan alennetussa paineessa.
Yllä kuvatulla tavalla on valmistettu seuraavat yhdisteet: (2,6-dietyyli-asetanilido)-iminodietikkahappo, sp. 176r178°C, (2,6-di-isopropyyliasetanilido)-iminodietikkahappo, sp. 166-175 C, (2,4,6-trimetyyliasetanilido)-iminodietikkahappo, sp. 200 -210°C. Yhdisteet ovat vapaina dikarboksyylihappoina veteen liukenemattomia.
Farmakologisten kokeiden tulokset (2,6-dietyyliasetanilido)iminodietikkahapon, tina(II)-kloridin ja natrium-99mperteknetaatin kompleksilla on tehty ensimmäiset eläinkokeet. Koe-eläiminä käytettiin paviaaneja, ver-tailuvalmisteena Bengalrosa-J131.
Tällöin osoittautui, että uusi preparaatti erittyy (clearance) verenkierrosta noin kaksi kertaa nopeammin kuin ver-tailuvalmiste. Uudesta preparaatista on veressä 1 tunnin kuluttua enää vain jälkiä (vähemmän kuin 1 % annetusta annoksesta), kun taas Bengalrosa-J131:sta on tunnin kuluttua osoitettavissa noin 3 % ja 3 tunnin kuluttua vielä noin 2 %.
Preparaatin pitoisuus sapessa on ensimmäisen 30 minuutin jakson kuluessa sen antamisesta moninkertainen (yli nelinkertainen) verrattuna vertailuvalmisteen pitoisuuteen. Pitoisuus pienenee ajan kuluessa hitaasti, kolmen tunnin kuluttua se on kuitenkin vielä noin 1/3 suurempi kuin Bengalrosa-J131:n pitoisuus.
Uusi preparaatti erittyy virtsan kautta samankaltaisesti
II
63675 kuin vertailuvalmiste, so. erittymisnopeus kasvaa säännöllisesti, uudella preparaatilla kuitenkin hitaammin. 3 tunnin kuluttua se 131 lähestyy arvoa noin 5 % annetusta annoksesta verrattuna jodi-valmisteen noin 2 %:iin.
Sen lisäksi, että potilaan saama säteilyannos vähenee, uusi preparaatti erottuu verenkierrosta nopeammin ja rikastuu hepa-tobiliaariseen systeemiin nopeammin ja huomattavasti tehokkaammin kuin tunnetuin toistaiseksi käytetty valmiste.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 2,0 g N-(2,6-dietyyliasetanilidi)-iminodietikkahappoa liuotetaan noin 80 ml:aan tislattua vettä lisäämällä 1-n natrium-hydroksidia. Liuoksen pH nousee 7,5 - 8,5 seen. Lisäämällä hitaasti pisaroittain 0,1-n suolahappoa pH säädetään arvoon n. 6,5. Jatkuvasti sekoittaen lisätään 0,5 ml 2-% SnCl2.2H20/1-n suolahappo, 0,1-n suolahappoa lisättäessä pH laskee arvoon 5,5 ja lopuksi lopullinen tilavuus säädetään steriilisuodattimen lävitse minkä jälkeen suodos säilötään 2,0 mlsn erissä 10 ml:n. ampulleihin typpiatmosfäärissä eli lyofilisoidaan. Yksi ampulli sisältää 40,0 mg N-(2,6-dietyyliasetanilidi)-iminodietikkahappoa ja 0,2 mg SnCl2.2H20.
Lähtöaineen valmistus N-(2,6-dietyyliasetanilidi)-iminodietikkahappo a) 2-kloori-2',6'-dietyyliasetanilidi 17,3 g (0,15 mol) klooriasetyylikloridia jäähdytetään 2 - 5°C:een 250 mlsn nelikaulasulfonointikolvissa. Sulfonointi-kolvi varustetaan sekoittajalla, lämpömittarilla, palautusjääh-dyttäjällä ja jäähdytyshauteella. Jatkuvasti sekoittaen lisätään pisaroittain liuos, joka sisältää 20,0 g (0,13 mol) 2,6-dietyyli-aniliinia 35 ralissa asetonia. Reaktiolämpötila ei saa nousta yli +12°C:een. Sen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan edelleen 30 -35 minuuttia, ja seos laimennetaan, noin 20 ml:11a asetonia. Klooriasetyylikloridin ylimäärä hydrolysoidaan lisäämällä 75 ml jäävettä ja sekoittamalla 10 minuuttia.
Reaktioseos kaadetaan sekoittaen 600 ml 0,1-n suolahappoa 63675 10 sisältävään 1 l:n dekantterilasiin. 15 minuutin kuluttua muodostunut saostuma suodatetaan, pestään 500 ml :11a 0,1-n suolahappoa ja kuivataan. Vaaleanruskeata raakatuotetta muodostuu noin 20 g (noin 65 % saanto), Raakatuote kiteytetään uudelleen 50 ml etanolia ja 9 ml tislattua vettä sisältävästä kuumasta liuoksesta. Uudelleen kiteytetyn yhdisteen väri vaihtelee valkoisesta vaaleankeltaiseen, ja sitä muodostuu noin 15 g ( noin 50 %:n saantoX. Sp.
133 - 134°C.
Alkuaineanalyysi
Kaavan C^2H-jgN0Cl (sp. 225,72) perusteella Laskettu: C 63,85 H 7,15 N 6,20 Cl 15,70
Todettu: C 64,08 H 7,41 N 6,15 Cl 15,56 b) N-(2,6-dietyyliasetanilidi)-iminoetikkahappo 17,0 g natriumhydroksidia ja sen jälkeen 13,1 g iminodi-etikkahappoa liuotetaan 75 ml:aan tislattua vettä, ja lopuksi siihen liuotetaan myös 5,28 g vedetöntä natriumkarbonaattia. Tällöin muodostuu iminoetikkahapon natriumsuola.
250 ml:n nelikaulasulfonointikolvissa liuotetaan 11,1 g 2-kloori-2',6'-dietyyliasetanilidia 40 ml:aan vedetöntä etanolia 70°C:ssa. Sulfonointikolvi varustetaan sekoittajalla, palautus-jäähdyttäjällä, lämpömittarilla, tiputussuppilolla ja öljyhauteel-la.
Iminoetikkahapon natriumsuolaa sisältävä liuos lisätään pisaroittain. Seoksen lämpötila ei saa laskea alle +65°C:een. Reaktioseosta lämmitetään palautusjäähdyttäjällä varustetussa astiassa 80°C:ssa noin 12 tuntia.
Reaktion päätyttyä lisätään 20 ml tislattua vettä 45°C:ssa. Etanoli haihdutetaan vesisuihkupumpun avulla tyhjössä. Jäljelle jäänyt suspensio homogenisoidaan 60 ml:ssa tislattua vettä, suodatetaan ja huuhdellaan lopuksi 40 ml :11a tislattua vettä.
Suodos laimennetaan tislatulla vedellä 500 ml:ksi. Yhdiste eristetään laskemalla liuoksen ph arvoon 1,5 - 2,0 lisäämällä hitaasti pisaroittain 6-n suolahappoa. Muodostunut sakka suodatetaan ja pestään kahdesti 100 ml:11a 0,025-n suolahappoa.
Yhdisteen puhdistamiseksi sakka liuotetaan noin 300 ml:aan 0,2-n natriumhydroksidia (pH 8,0 - 8,5), suodatetaan 0,2 μπι:η
II
6 3675 11 huokoskokoa olevan suodattimen lävitse, ja kirkas suodos sekoitetaan 70 ml:aan asetonia. Voimakkaasti sekoittaen seoksen pH lasketaan 0,5-n suolahapolla arvoon 2,0 - 2,5, ja seosta sekoitetaan edelleen 2,5 tuntia.
Muodostunut sakka suodatetaan, pestään kahdesti 250 ml:11a 0,025-n suolahappoa ja lopuksi tislatulla vedellä. Valkoinen sakka kuivataan tyhjössä (15 mm Hg, max. +65°C). Saanto on noin 12 g (72 %) .
Alkuaineanalyysi kaavan c-|6H22N2®5 332,76)perusteella
Laskettu: C 59,61 H 6,88 N 8,69
Todettu: C 59,74 H 7,10 N 8,75
Esimerkki 2 1,0 g N-(2,6-dietyyliasetanilidi) iminodietikkahappoa liuo-r tetaan noin 75 ml:aan tislattua vettä lisäämällä 1-n natriumhydrok-sidia (pH = 7,5 - 8,5). pH säädetään arvoon 7,5 ja lisätään 0,5 ml 2-% SnCl2.2H20/1-n suolahappo samalla sekoittaen, ja pH säädetään välittömästi 0,1-n suolahapolla arvoon 6,5. Lopputilavuus säädetään 100 ml:ksi tislatulla vedellä, ja liuos suodatetaan 0,2 pm:n huokoskokoa olevan steriilisuodattimen lävitse, ja suodos säilötään 2,0 ml:n erissä 10 ml:n ampulleihin typpiatraosfäärissä eli lyofilisoidaan. Yksi ampulli sisältää 20,0 mg N-(2,6-dietyyli-asetanilidi)-iminoetikkahappoa ja 0,2 mg SnCl2.2H20.
Esimerkki 3 Käyttäen samoja reagenssimääriä kuin esimerkeissä 1 ja 2 lopputilavuus säädetään tislatulla vedellä 200 ml:ksi 100 ml:n sijasta. Liuos mikrosuodatetaan 0,2 pm:n huokoskokoa olevan steriilisuodattimen lävitse, ja suodos säilötään 4 ml:n erissä 10 ml:n ampulleihin tai lyofilisoidaan. Pitoisuudet ampullia kohti pysyvät muuttumattomina. Esimerkkien 1 ja 2 mukaiset lyofilisaatit sekoitetaan ilmasta eristettynä 1,5 - 2,5 mCi:n määrään 12 ml:aan Na-perteknetaattia, joka on saatu Tc99m-generaattorista. Merkki-aineliuos on kirkas ja väritön. 5-10 minuutin pituisen reaktio-ajan kuluttua liuos analysoidaan.
Sitoutumattoman perteknetaattipitoisuuden määritys:
Laskeva kromatografia Whatman-1-paperilla 0,9-% suolaliuok-' 63675 12 sessa tai etyleenidiamiinitetraetikkahappo (EDTA)-puskuriliuoksessa ( pH = 5,75).
Sitoutumaton perteknetaatti : = 0,6 - 0,7 (0,9 % NaCl) = 0,5 - 0,6 (EDTA)
Sitoutunut radionuklidi: R^ = 0,9 - 1,0 (0,9 % NaCl) = 0,6 - 0,8 (EDTA)
Tc99m-kolloidin määritys:
Merkkiliuoksen aktiviteetin mittaus ennen raikrosuodatusta 0,1 μπι:η huokoskokoa olevan Nucleopore-suodattimen lävitse (halkaiT sija 2,5 cm) ja mikrosuodatuksen jälkeen. Jäännösaktiivisuus suot datusjäännöksessä, kun jäännös on pesty 5 ml:11a 0,9-% suolaliuosta, vastaa kolloidipitoisuutta.
Merkkiaineen saanto on 95 - 98 %. Perteknetaatti- ja kol-loidipitoisuus on yleensä vähemmän kuin 2 - 5 %.
Esimerkki 4 2,0 g N-(2,6-di-isopropyyliasetanilidi)-iminodietikkahappoa liuotetaan noin 160 ml:aan tislattua vettä lisäämällä 1-n natrium-hydroksidia (pH 8,0 - 9,0). Lisäämällä hitaasti pisaroittain 0,1-n suolahappoa pH säädetään arvoon 6,8 , ja seosta sekoitetaan edelleen voimakkaasti 15-20 minuuttia tässä pH:ssa. 0,5 ml 2-%
SnC^.2H2O/O,2-n suolahappoa lisätään pisaroittain. Lisäysten välillä reagenssin annetaan liueta täydellisesti. Kun liuosta on sekoitettu 15-20 minuuttia, sen pH säädetään 0,1-n suolahapolla arvoon 5,8, liuos laimennetaan tislatulla vedellä 200 ml:ksi ja suodatetaan 0,2 μια:η huokoskokoa olevan steriilisuodattimen lävitse: suodos säilötään 4 ml:n erissä 10 ml:n ampulleihin typpi-atmosfäärissä tai lyofilisoidaan. Yksi ampulli sisältää 40,0 mg N-(2,6-di-isopropyyliasetanilidi)-imidoetikkahappoa ja 0,2 mg SnCl2.2H20.
Tuotteet merkitään sekoittamalla 8-12 mCi/ml Nä-pertekne-taattia, joka on saatu Tc99m-generaattorista, ampullien sisältöön. Reaktioaika on 5 - 10 minuuttia.
Lähtöaineen valmistus N-(2,6-di-isopropyyliasetanilidi)iminodietikkahappo Käyttäen lähtöaineena 2,6-di-isopropyylianiliinia valmistetaan ensin esimerkin 1 a) mukaisesti 2-kloori-2',61-di-isopropyy- 13 63675 lianilidi; sp. 150 - 151°C.
Alkuaineanalyysi kaavan C^H^NCIO (sp, 253,77) perusteella Laskettu: C 66,26 H 7,94 N 5,52 Cl 13,97
Todettu: C 66,31 H 7,98 N 5,66 Cl 13,72
Esimerkin 1 b) mukaisella menetelmällä valmistetaan sitten otsikon mukainen lähtöaine.
Alkuaineanalyysi kaavan C18H26N205 (sp. 340,41) perusteella Laskettu; C 61,70 H 7,48 N 8,00 .
Todettu: C 61,48 H 7,42 N 7,74
Esimerkki 5 2,0 g N-(2,4,6-trimetyyliasetanilidi)iminodietikkahappoa liuotetaan noin 160 ml:aan tislattua vettä lisäämällä 1-n natrium-hydroksidia (pH 8,5 - 9,5). Liuoksen pH säädetään 0,1-n suolahapolla arvoon 7,2 ja liuosta sekoitetaab edelleen 15-20 minuuttia. Lisätään varovasti 0,5 ml 2-% SnC^·2H2O/O,2-n suolahappoa pisa-roittain, ja sekoitetaan edelleen 15-20 minuuttia. pH säädetään 0,1-n suolahapolla arvoon 6,0. Liuos laimennetaan tislatulla vedellä 200 ml:na lopputilavuuteen, suodatetaan 0,2 um:n huokoskokoa olevan steriilisuodattimen lävitse, täytetään 4 ml:n erissä 10 ml:n ampulleihin typpiatmosfäärissä ja lyofilisoidaan. Yksi ampulli sisältää 40,0 mg N-(2,6-di-isopropyyliasetanilidi)-iminodietikka-happoa ja 0,2 mg SnClj-21^0.
Saatu preparaatti merkitään 0,5 - 50 mCi:llä/1 - 5 ml Na-rperteknetaattia. Merkintäsaanto ei sillä tavoin pienene. Lähtöaineen valmistus N-(2,4,e-trimetyyliasetanilidiX-iminodietikkahappo Käyttäen lähtöaineena 2,4,6-trimetyylianiliinia valmistetaan ensin esimerkin 1 a) mukaisesti 2-kloori-2',4',61-tri-metyyliasetanilidi; sp. 181 - 183°C.
Alkuaineanalyysi kaavan C^H^NCIO (sp. 211,68) perusteella Laskettu: C 62,41 H 6,67 N 6,62 Cl 16,75
Todettu: C 72,46 H 6,66 N 6,62 Cl 16,49
Esimerkin 1 b) mukaisella menetelmällä valmistetaan sitten otsikon mukainen yhdiste.
Alkuaineanalyysi kaavan C-|5H20N2°5 308,33) perusteella 63675 14
Laskettu: C 58,43 H 6,54 N 9,09
Todettu: C 58,62 H 6,58 N 9,15
Esimerkki 6 200,0 mg N-(2,6-dietyyliasetanilidi)-iminodietikkahappoa liuotetaan 2,5 ml:aan 0,5-n pyrogeenivapaata natriumhydroksidia. Lisätään Tc99m-generaattorista 20 - 30 mCi/ml steriiliä Na-per-teknetaattia. Liuos pelkistetään välittömästi typpiatmosfäärissä 1 mg:lla SnC^.21^0:3 1,5 ml:ssa 0,1-n suolahappoa. Merkitty liuos steriilisuodatetaan 0,2 μτη:η huokoskokoa olevan mikrosuodattimen lävitse. Suodosta käytetään jatkotutkimuksiin. 1 ml suodosta sisältää 40 mg N-(2,6-dietyyliasetanilidi)-iminodietikkahappoa sekä 0,2 mg SnC^^H^O, ja sen aktiivisuus on 5 - 6 mCi.
Il
Claims (4)
1. Radioaktiivinen preparaatti, joka on tarkoitettu käytettäväksi hepatobiliaarisen systeemin tutkimiseen tuikelaskurin avulla, tunnettu siitä, että se koostuu 99mteknetium-ionien ja kaavan n—< ___________ r1—ft y— nhcoch2nC^ i \=/ ^^CH-COOH mukaisen dikarboksyylihapon, jossa kaavassa vähintään kaksi ryhmistä R1, R^ ja R1 ovat 1 - 4 hiiliatomia sisältäviä alkyyliryh-miä ja kolmas vetyatomi tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli-ryhmä, ja näissä kolmessa ryhmässä on yhteensä vähintään 3 hiili-atomia, tai sen vesipitoisen suolan kompleksista steriilissä vesi-liuoksessa, ja se valmistetaan välittömästi ennen käyttöä mainituista 99rateknetium-ioneista ja dikarboksyylihaposta.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen preparaatti, tunnettu siitä, että dikarboksyylihappo on natriumsuolansa muodossa.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen preparaatti, 1 2 tunnettu siitä, että R ja R merkitsevät kumpikin etyyli·? 12 tai isopropyyliryhmää ja R merkitsee vetyatomia, tai R , R ja 3 R merkitsevät kukin metyyliryhmää.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen preparaatti, tunnettu siitä, että se lisäkomponenttina sisältää tinasuolan, edullisesti tinakloridia.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH679376 | 1976-05-31 | ||
| CH679376A CH607920A5 (fi) | 1976-05-31 | 1976-05-31 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI771687A FI771687A (fi) | 1977-12-01 |
| FI63675B true FI63675B (fi) | 1983-04-29 |
| FI63675C FI63675C (fi) | 1983-08-10 |
Family
ID=4315115
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI771687A FI63675C (fi) | 1976-05-31 | 1977-05-26 | Radioaktivt preparat |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4316883A (fi) |
| JP (1) | JPS52148629A (fi) |
| AU (1) | AU511936B2 (fi) |
| BE (1) | BE855107A (fi) |
| CA (1) | CA1081122A (fi) |
| CH (1) | CH607920A5 (fi) |
| DE (1) | DE2723605C2 (fi) |
| DK (1) | DK231877A (fi) |
| ES (1) | ES459285A1 (fi) |
| FI (1) | FI63675C (fi) |
| FR (1) | FR2353299A1 (fi) |
| GB (1) | GB1545427A (fi) |
| IT (1) | IT1083402B (fi) |
| NL (1) | NL7705844A (fi) |
| NO (1) | NO148803C (fi) |
| SE (1) | SE438259B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL115524B1 (en) * | 1978-04-10 | 1981-04-30 | Uniwersytet Warszawski | Process for manufacturing scintigraphic agent |
| DE2855334A1 (de) * | 1978-12-21 | 1980-07-10 | Hoechst Ag | Technetium-99m-markiertes (2,4,5-trimethylacetanilido)-iminodiacetat zur leberfunktionsdiagnostik und verfahren zur herstellung |
| DE2920174A1 (de) * | 1979-05-18 | 1980-11-20 | Hoechst Ag | Technetium-99m-markierte acetanilidoiminodiacetate zur leberfunktionsdiagnostik |
| US4385046A (en) * | 1980-12-15 | 1983-05-24 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Diagnostic radio-labeled polysaccharide derivatives |
| CA1187897A (en) * | 1980-12-29 | 1985-05-28 | Adrian D. Nunn | N-substituted iminodiacetic acids |
| US4418208A (en) * | 1980-12-29 | 1983-11-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-Substituted iminodiacetic acids |
| AT393357B (de) * | 1980-12-29 | 1991-10-10 | Squibb & Sons Inc | Zusammensetzung fuer die herstellung eines tc-99m enthaltenden radiodiagnostikums |
| US4454107A (en) * | 1982-08-30 | 1984-06-12 | Merck & Co., Inc. | Tc99m-Phenida, radioscintigraphic agent for diagnosis of hepatoniliary disease |
| US4603044A (en) * | 1983-01-06 | 1986-07-29 | Technology Unlimited, Inc. | Hepatocyte Directed Vesicle delivery system |
| US4574079A (en) * | 1983-05-27 | 1986-03-04 | Gavras Haralambos P | Radiolabeled angiotensin converting enzyme inhibitors for radiolabeling mammalian organ sites |
| US4673562A (en) * | 1983-08-19 | 1987-06-16 | The Children's Medical Center Corporation | Bisamide bisthiol compounds useful for making technetium radiodiagnostic renal agents |
| GB8413772D0 (en) * | 1984-05-30 | 1984-07-04 | Nyegaard & Co As | Chemical compounds |
| US5010191A (en) * | 1985-08-19 | 1991-04-23 | The Regents Of The University Of California | Imaging agents for in vivo magnetic resonance and scintigraphic imaging |
| US5696239A (en) * | 1988-10-31 | 1997-12-09 | The Dow Chemical Company | Conjugates possessing ortho ligating functionality and complexes thereof |
| JP2776953B2 (ja) * | 1990-04-10 | 1998-07-16 | 日本メジフィジックス株式会社 | 多官能性金属キレート化合物とその用途 |
| US5342925A (en) * | 1991-01-30 | 1994-08-30 | The Dow Chemical Company | Radioactive compositions for soft tissue tumors |
| EP1087753A4 (en) * | 1998-05-19 | 2004-06-30 | Sdg Inc | TARGETED LIPOSOMAL DRUG ADMINISTRATION SYSTEM |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2441498A (en) * | 1943-07-15 | 1948-05-11 | Astra Apotekarnes Kem Fab | Alkyl glycinanilides |
| US3466361A (en) * | 1968-04-18 | 1969-09-09 | Atomic Energy Commission | Technetium-99m labeled chelates |
| AU485693B2 (en) * | 1973-08-24 | 1976-02-05 | The Council Ofthe Institute Of Medical And Veterinary Science, Andthe Universityof Adelaide Gariti Cancer Foundation | New radiopharmaceuticals for cholescintigraphy |
| US4027005A (en) * | 1974-06-07 | 1977-05-31 | New England Nuclear Corporation | Diagnostic agents |
| US4017596A (en) * | 1975-03-03 | 1977-04-12 | Research Corporation | Radiopharmaceutical chelates and method of external imaging |
| CA1070695A (en) * | 1975-09-02 | 1980-01-29 | Michael D. Loberg | Iminodiacetic acid pharmaceutical |
-
1976
- 1976-05-31 CH CH679376A patent/CH607920A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-05-24 AU AU25441/77A patent/AU511936B2/en not_active Expired
- 1977-05-25 DE DE2723605A patent/DE2723605C2/de not_active Expired
- 1977-05-25 SE SE7706126A patent/SE438259B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-26 DK DK231877A patent/DK231877A/da unknown
- 1977-05-26 BE BE177969A patent/BE855107A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-26 FI FI771687A patent/FI63675C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-05-27 NL NL7705844A patent/NL7705844A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-05-27 NO NO771887A patent/NO148803C/no unknown
- 1977-05-30 CA CA279,458A patent/CA1081122A/en not_active Expired
- 1977-05-30 ES ES459285A patent/ES459285A1/es not_active Expired
- 1977-05-30 GB GB22690/77A patent/GB1545427A/en not_active Expired
- 1977-05-30 JP JP6313777A patent/JPS52148629A/ja active Granted
- 1977-05-30 IT IT68230/77A patent/IT1083402B/it active
- 1977-05-31 FR FR7716545A patent/FR2353299A1/fr active Granted
-
1978
- 1978-02-21 US US05/883,421 patent/US4316883A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK231877A (da) | 1977-12-01 |
| DE2723605A1 (de) | 1977-12-08 |
| CA1081122A (en) | 1980-07-08 |
| FI63675C (fi) | 1983-08-10 |
| JPS5748532B2 (fi) | 1982-10-16 |
| SE7706126L (sv) | 1977-12-01 |
| FR2353299A1 (fr) | 1977-12-30 |
| US4316883A (en) | 1982-02-23 |
| NO148803C (no) | 1988-03-08 |
| AU511936B2 (en) | 1980-09-11 |
| JPS52148629A (en) | 1977-12-10 |
| FR2353299B1 (fi) | 1980-07-18 |
| NO771887L (no) | 1977-12-01 |
| SE438259B (sv) | 1985-04-15 |
| NL7705844A (nl) | 1977-12-02 |
| GB1545427A (en) | 1979-05-10 |
| AU2544177A (en) | 1978-11-30 |
| NO148803B (no) | 1983-09-12 |
| BE855107A (fr) | 1977-11-28 |
| CH607920A5 (fi) | 1978-12-15 |
| DE2723605C2 (de) | 1985-07-11 |
| FI771687A (fi) | 1977-12-01 |
| ES459285A1 (es) | 1978-03-16 |
| IT1083402B (it) | 1985-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI63675B (fi) | Radioaktivt preparat | |
| DE69317771T2 (de) | Carboxamid-modifizierte polyamin-chelatoren, radioaktive komplexe und konjugate | |
| TWI267381B (en) | Stilbene derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques | |
| JPS6069090A (ja) | テクネチウム−９９ｍのアルキレンアミンオキシムとの錯体 | |
| DE69837038T2 (de) | Tetraaza- oder n2s2-komplexanten, und deren verwendung in der radiodiagnostik oder radiotherapie | |
| PT95256B (pt) | Processo para a preparacao de agentes quelantes para complexacao com isotopos radioactivos, dos respectivos complexos metalicos e de meios de diagnostico e composicoes farmaceuticas que os contem | |
| DE69432418T2 (de) | Phosphonate- und nicht-phosphonate einheiten enthaltende polyamino-paramagnetische-chelate fuer anwendung in mri | |
| US5219555A (en) | Method for labeling proteins with technetium or rhenium | |
| EP0692976B1 (de) | Chelatbildner vom typ xn 1?s 1?o 1? für radioaktive isotope, deren metallkomplexe und ihre verwendung in diagnostik und therapie | |
| US3873680A (en) | Mercaptan and thioketal complexes of technetium 99M for diagnostic scanning | |
| KR850001871B1 (ko) | 비-방사성 담체조성물 및 이를 사용한 방사성 진단제의 제조방법 | |
| DE19536781A1 (de) | Bifunktionelle sulfidhaltige Sulfonamid-Chelatbildner vom Typ XSNS für radioaktive Isotope | |
| DE19536783A1 (de) | Bifunktionelle Nicotinamid-Chelatbildner vom Typ N¶2¶S¶2¶ für radioaktive Isotope | |
| TW202120483A (zh) | 放射性金屬錯合體之製造方法 | |
| US4031198A (en) | Technetium-labeled complexes, production and use thereof | |
| DE19536785A1 (de) | Bifunktionelle sulfidhaltige Sulfonamid-Chelatbildner vom Typ S¶2¶NY für radioaktive Isotope | |
| JPH04120066A (ja) | １０−（２’−ヒドロキシ−３’−ポリオキサアルキル）−１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン | |
| EP0107292B1 (en) | Tc99m-phenida, radioscintigraphic agent for diagnosis of hepatobiliary disease | |
| US5693324A (en) | Tris(isonitrile) copper(I) sulfates for preparing radionuclide complexes | |
| EP0692981B1 (de) | Chelatbildner vom typ xn 1?s 1?x' für radioaktive isotope, deren metallkomplexe und ihre verwendung in diagnostik und therapie | |
| DE19860289A1 (de) | Neue Chelatoren sowie deren Tricarbonyl-Komplexe mit Technetium und Rhenium | |
| EP0692980B1 (de) | Chelatbildner vom typ s3n2 für radioaktive isotope, deren metallkomplexe und ihre verwendung in diagnostik und therapie | |
| KR920005662B1 (ko) | 의료진단용(간.담도계)^9^9^m Tc 표지 방사성 의약품 제조방법 | |
| EP0588229A2 (de) | Makrozyklische Chelatbildner zur Herstellung von Technetium- oder Rheniumkomplexen | |
| CN112250680B (zh) | 一种新型黄连素衍生物及其合成方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SOLCO BASEL AG |