FI63670C - Foerfarande foer framstaellning av digoxin innehaollande doseringsenheter - Google Patents

Description

75STrI tin KUULUTUSJULKAISU e-z en n J$BTa W (11) UTLAGGNI NGSSKRIFT 63670 C (45) Fb ten i ti t..yur.!' · ' 10 :£ 19c3

Patent coddclat ^ ’ ^ (51) Kv.lk.3/lnt.CI.3 A 61 K 9/48 SUOM I —FI N LAN D (21) PwenttlhakeimJ· —toenteneBknlnf 2164/74 (22) Hakemleptlvl — Aneftknlngedeg l6.07.74 (23) Alkupilvl —GHttfhetadag 16.07.7¾ (41) Tullut luikituksi — Riivit offMtHf 21.01.75

Ntenttt· je reki*t#rihallittu (44) Nlhttvilulpenon I· kuuLjulkelfun pvm.—

Patent och raglstaratyralsan ' Amöktn utlegd och utl.*kriften publicerad 29.04.83 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —Begird prloritet 20.07.73

Englanti-England(GB) 34804 (71) R*P. Scherer Limited, 216-222 Bath Road, Slough, Buckinghamshire, Englanti-England(GB) (72) Norman Grainger, London, Englanti-England(GB) .(74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä digoksiinia sisältävien annosyksiköiden valmistamiseksi -Förfarande för framställning av digoxin inneh&llande doseringsenheter Tämän keksinnön kohteena on uusi menetelmä digoksiinia sisältävien annosyksikkökapselin valmistamiseksi. Digoksiini on Digitalis-lajeista purpura tai lanata saatu sydänglykosidi.

Digoksiini on laajalti käytetty sydänlääkeaine, jonka lääke-anto yleensä tapahtuu suun kautta annettavien tablettien muodossa. Jokainen tabletti saa sisältää vain hyvin pienen määrän vaikuttavaa ainetta, (esim. 250 ^ug tai vähemmän) koska digoksiinia annetaan hyvin pieninä annoksina, lähes aina vähemmän kuin 0,5 mg. Se seikka, että kukin tabletti saa sisältää vain näin vähän aktiivista ainetta aiheuttaa formulointivaikeuksia ja hankaloittaa suuresti tabletti-seoksen sekoittamista riittävän varmasti sellaiseksi, että kuhunkin tablettiin tulee sama, sietorajoissa oleva määrä aktiivista ainetta, (katso esimerkiksi Thomas ym., The Lancet, December 1, 1073, s. 1267-8; Fraser ym., 5, Pharm. Pharmac., 1973, 25, s. 263-973; 63670 2 ja Shaw ym., British Medical Journal, 1973, 4, s. 763-766).

Keksinnön mukaisella menetelmällä annosyksikön sisältämä digoksiinimäärä saadaan hyvin tarkaksi.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että digoksiini liuotetaan vesi/etanoli-seokseen, saatu liuos sekoitetaan polyetyleeniglykolin ja propyleeniglykolin ja/tai glyserolin seokseen, ja saatu koostumus täytetään kapseleihin.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä digoksiini liuotetaan etanolin ja veden seokseen, jolloin on suositeltavaa, että veden määrä on mahdollisimman pieni mutta silti riittävä aktiivisen aineen liuottamiseen. Vettä on yleensä painomääräisesti seoksessa vähemmän kuin etanolia, edullisesti veden määrä on vähemmän kuin 25 paino-% vesi/etanoli-seoksen kokonaismäärästä. Sopiva vesi/ etanoli-seoksen ja digoksiinin painosuhde on suuruusluokkaa noin 80:1 tai vieläkin suurempi.

Toisena vaiheena digoksiiniliuos sekoitetaan polyetyleeniglykolin, propyleeniglykolin ja/tai glyserolin kanssa, joista poly-etyleeniglykoli on seoksen pääaineosa, jota yleensä on läsnä valmiin lääkeseoksen kokonaismäärästä laskien ainakin 75 paino-%, edullisesti 80-95 paino-%.

Kolmantena vaiheena koostumus täytetään kapseliin, joka on valmistettu gelatiinista, jossa on pehmennintä, esimerkiksi glyserolia, propyleeniglykolia, dietyleeniglykolia tai heksaanitriolia. Edelleen pehmentiminä voi olla jokin edellä mainituista yhdessä sorbitolin kanssa kapselien ominaisuuksien parantamiseksi siten, että ne kestäisivät ilman sisältämää kosteutta. Sorbitolin määrä vastaa lähinnä suunnilleen glyserolin tai muun pehmentimen määrää.

Keksinnön mukaisesti valmistetut gelatiinikapselit sisältävät sopivasti noin 100-300 mg lääkekoostumusta, jolloin kunkin kapselin sisältämä digoksiinin painomäärä vastaa annosyksikköä, esimerkiksi 50-300 /ig.

Keksinnön mukaisella menetelmällä digoksiini saadaan tasaisesti jakautumaan koko nestefaasiin, jolloin voidaan varmistua siitä, että jokainen kapseli sisältää riittävän tarkasti saman määrän aktiivista ainetta.

Suoritetuissa kokeissa on todettu, että keksinnön mukaisesti valmistetut kapselit luovuttavat paremmin ja nopeammin aktiivisen aineen (osoitettu keinotekoisia mahanesteitä käyttäen suoritetuissa

II

3 63670 vapautumiskokeissa) kuin vastaavat tabletit.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen kapselien (A,B ja C) (A ja B esimerkissä 3 ja C esimerkissä 1 valmistettu kapseli) liu-kenemisnopeus 0,6-prosenttisessa HCl:ssä tutkittiin Beckett'in et ai. esittämällä menetelmällä (The Pharmaceutical Journal, August, 11, 1973, s. 111 ja 112) ja tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa, josta myös ilmenee, vertailun vuoksi tulokset, jotka on saatu samanlaisin kokein, joissa on käytetty kaupan olevia tabletteja, jotka sisältävät todetut 0,25 mg digoksiinia. Tabletit A, B, C ja D olivat samaa kaupan olevaa tablettivalmistetta ja tabletit E, F ja G olivat jokainen eri valmisteiden tablettinäytteitä.

Taulukko

Aika Liuennut digoksiini-määrä prosentteina (minuutteina) Kapselit Tabletit

ABC A B C D E F G

5 86 25 - -- -- -- 10 12 14 68 ------ - 15 31 40 100 19 29 29 76 - - 69 20 - 72 - -- -- -- - 30 91 95 - 28 35 29 80 25 30 79 45 93 - -- -- -- - 60 - - - 37 45 53 96 - - 100 120 ---------103 240 - 93 - - - - - - -

Jotta keksintö olisi paremmin ymmärrettävissä, seuraavassa esitetään esimerkit 140 mg:n ja 280 mg:n kapselien reseptiseoksista, joiden valmistus suoritetaan keksinnön mukaisella menetelmällä.

Esimerkki 1 140 mg:n kapseli, joka sisältää 62,50 ^ug digoksiinia

Digoksiini 0,0625 mg

Etanoli, abs. 8,5 mg

Vesi 1,5 mg 4 63670

Propyleeniglykoli 4,74 mg

Polyetyleeniglykoli (mol.p. noin 400) 125,1875 mg

Esimerkki 2 140 mg:n kapseli, joka sisältää 150 mikrogrammaa digoksiinia

Digoksiini 0,125 mg

Etanoli, abs. 8,5 mg

Vesi 1,5 mg

Propyleeniglykoli 4,75 mg

Polyetyleeniglykoli (mol.p. noin 400) 125,125 mg

Esimerkki 3 280 mg:n kapseli, joka sisältää 250 mikrogrammaa digoksiinia

Digoksiini 0,250 mg

Etanoli 17,0 mg

Vesi 3,0 mg

Propyleeniglykoli 9,5 mg

Polyetyleeniglykoli (mol.p. noin 400) 250,25 mg