FI63227B - PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC NUTRITIONAL N- (2- (2-FURYL) -ETHYL) -AMINDERIVAT - Google Patents
PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC NUTRITIONAL N- (2- (2-FURYL) -ETHYL) -AMINDERIVAT Download PDFInfo
- Publication number
- FI63227B FI63227B FI763715A FI763715A FI63227B FI 63227 B FI63227 B FI 63227B FI 763715 A FI763715 A FI 763715A FI 763715 A FI763715 A FI 763715A FI 63227 B FI63227 B FI 63227B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- furyl
- amine
- methyl
- defined above
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
ΓΒ1 m,KUULUTUSJULKAISU , ? 9 9 n KU LbJ (11) UTLÄCCNINGSSKRIFT OOZZf 5¾¾ CM» Patentti myönnetty 10 05 1983 ^ Patent neddelat ^ ^ (51) K».ik.3/iot.a.3 C 07 D 307/52 | SUOMI—FINLAND (21) ρ»ν»«ιμιμιιιιι·—r*mm*kntot 763715 (22) Hakmitopaivi —AmBknlnpdag 28.12.76 (23) Alkupllv·—GIMsMtidic 28.12.76 (41) Tullut |utkiMk«l — Kiivit offanclig 30. 06. 77ΓΒ1 m, ADVERTISEMENT,? 9 9 n KU LbJ (11) UTLÄCCNINGSSKRIFT OOZZf 5¾¾ CM »Patent granted 10 05 1983 ^ Patent neddelat ^ ^ (51) K» .ik.3 / iot.a.3 C 07 D 307/52 | FINLAND — FINLAND (21) ρ »ν» «ιμιμιιιιι · —r * mm * kntot 763715 (22) Hakmitopaivi —AmBknlnpdag 28.12.76 (23) Alkupllv · —GIMsMtidic 28.12.76 (41) Tullut | utkiMk« l - Kiwis offanclig 30. 06. 77
PatMttl· j» rekisterihsllitu· N«ht»*toip«o·). kuuMuik^un pv*.-PatMttl · j »register-registered · N« ht »* toip« o ·). monthMuik ^ and pv * .-
Patent- och registarttyraluen ' ' Anaeku utlagd odi utUkrtlUn public«r*d 31.01.83 (32)(33)(31) Pyy4«*Y etueUcuu*—Buglrd prtorkac 29.12.75Patent- och registarttyraluen '' Anaeku utlagd odi utUkrtlUn public «r * d 31.01.83 (32) (33) (31) Pyy4« * Y etueUcuu * —Buglrd prtorkac 29.12.75
Unkari-Ungern(HU) CI-1632 (71) Chinoin Cyogyszer es Vegyeszeti Term^kek Gyära RT., 1-5 To u.,Hungary-Hungary (HU) CI-1632 (71) Chinoin Pharmaceuticals and Chemical Products Gyära RT., 1-5 To u.,
Budapest IV, Unkari-Ungern(HU) (72) Jozsef Knoll, Budapest, Zoltan Ecsery, Budapest, Judit Hermann nee Vörös, Budapest, Zoltan Török, Budapest, fiva Somfai, Budapest, Gäbor Bernath, Szeged, Unkari-Ungern(HU) () Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-/2-(2-furyyli)--etyyli7-amiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av nya terapeutiskt användbara N-/2-(2-furyl)-etyl7-ainin-derivatBudapest IV, Hungary-Hungary (HU) (72) Jozsef Knoll, Budapest, Zoltan Ecsery, Budapest, Judit Hermann nee Vörös, Budapest, Zoltan Török, Budapest, Fiva Somfai, Budapest, Gäbor Bernath, Szeged, Hungary-Hungary (HU) () Oy Kolster Ab (5 * 0 Process for the preparation of new therapeutically useful N- / 2- (2-furyl) -ethyl-7-amine derivatives etyl7-Ain-derivative of
Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten n-^2-(2-furyyli)-etyyli/-amiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Uuäien yhdisteiden kaava on r- ^ ^3The invention relates to a process for the preparation of novel therapeutically useful n- [2- (2-furyl) -ethyl] -amine derivatives and their pharmaceutically acceptable acid addition salts. The formula of the new compounds is r- ^ ^ 3
Jj -CH9-CH-N-R3 (I) o 1 3 jossa R on vety tai metyyli ja R on bromipropenyyli tai propy-nyyli.J 1 -CH 9 -CH-N-R 3 (I) 0-13 wherein R is hydrogen or methyl and R is bromopropenyl or propynyl.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että a) N-(2-furyylietyyli)-amiinijohdannainen, jonka kaava on _ R1 CH„The compounds of formula I and their acid addition salts can be prepared by a) an N- (2-furylethyl) amine derivative of the formula -R 1 CH
Il 'Il '
Il U-CHo-CH-NH (II) CT * 2 63227 jossa Ra tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdis-. 3 teen kanssa, 3onka kaava on R -X (III) 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä 3a X on halogeeni tai sulfoni-happoesteriryhmä, tai b) N-(2-furyylietyyli)-amiinijohdannainen, jonka kaava on 1--1 r1 ch3 IL })--CH9-CH-NH (II) o jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan propa-ryylialdehydin kanssa, jonka kaava on HC = C-CHO (IV) pelkistäen samalla tai reaktion jälkeen, tai c) 2-furyylijohdannainen, jonka kaava on ___ R1 I i II U — CH.-CO (VI) jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on CHoII U-CH 0 -CH-NH (II) CT * 2 63227 wherein Ra is as defined above is reacted with a compound. 3, wherein R is X -X (III) 3 wherein R is as defined above 3a X is halogen or a sulfonic acid ester group, or b) an N- (2-furylethyl) amine derivative of the formula 1--1 r1 ch3 IL}) - CH9-CH-NH (II) o having the same meaning as above is reacted with proparylaldehyde of the formula HC = C-CHO (IV) with reduction at the same time or after the reaction, or c) 2- a furyl derivative of the formula ___ R 1 I i II U - CH.-CO (VI) wherein R 1 is as defined above is reacted with an amine of the formula CH 2
I JI J
HN-R3 (V) 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, pelkistäen samalla tai reaktion jälkeen, tai d) 2-furyylietyylijohdannainen, jonka kaava on _ R1 jJ-CH2-CH-X (VII)HN-R 3 (V) 3 wherein R is as defined above, reducing at the same time or after the reaction, or d) a 2-furylethyl derivative of the formula -R 1 and J-CH 2 -CH-X (VII)
OO
jossa ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on CHowherein and X are as defined above are reacted with an amine of formula CHo
I JI J
HN-R3 (V) 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai e) N-(2-furyylietyyli)-amiinijohdannainen, jonka kaava on __ R1 CHo I - ! ' ^ ))-CH2-CH-NH (II) o jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, kondensoidaan formaldehydin ja asetyleenin kanssa, ja haluttaessa, saadusta kaavan I mukaises- 3 63227 ta yhdisteestä, jossa R on bromipropenyyli lohkaistaan sinänsä tunnetulla tavalla bromivety kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on propynyyli, ja/tai saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.HN-R 3 (V) 3 wherein R is as defined above, or e) an N- (2-furylethyl) amine derivative of the formula __ R 1 CHo I -! (R)) - CH2-CH-NH (II) o in which R1 is as defined above, is condensed with formaldehyde and acetylene and, if desired, obtained from a compound of formula I in which R is bromopropenyl is cleaved in a manner known per se from hydrogen bromide to give a compound of the formula I in which R is propynyl and / or the compound of the formula I obtained is converted into a pharmaceutically acceptable acid addition salt in a manner known per se.
On tunnettua, että furyylietyyliamiineilla on fenyylietyyli-amiinia muistuttava farmakologinen vaikutus (J. Pharmacol., 72, 265 (1941)). Kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä ei ole ei-toivottua "amfetamiini"-vaikutusta, mutta ne pystyvät selektiivisesti estämään monoamino-oksidaasia. Eräillä tunnetuilla yhdisteillä, jotka kemialliselta rakenteeltaan eroavat nyt kuvatuista yhdisteistä, on ilmoitettu olevan monoamino-oksidaasia selektiivisesti estävä vaikutus, (Biochemical Pharmacology, 18, (1969), 1447, Br.Furylethylamines are known to have phenylethylamine-like pharmacological activity (J. Pharmacol., 72, 265 (1941)). The novel compounds of formula I do not have the undesirable "amphetamine" effect, but are capable of selectively inhibiting monoamine oxidase. Some known compounds, which differ in chemical structure from the compounds now described, have been reported to have selective inhibition of monoamine oxidase, (Biochemical Pharmacology, 18, (1969), 1447, Br.
J. Pharmacology, 45, (1972), 490) . Mainitut yhdisteet estävät kuitenkin pääasiassa 5-hydroksitriptamiinin hapettumista. On tunnettua, että N-^-dimetyyli-N-P-fenyyli-N-propynyyliamiini (brittiläinen patentti n:o 1 031 425) estää bentsyyliamiinin hapettumisen (Br. J. Pharmacology, 45 490 (1972)). Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on kuitenkin edullisempia ominaisuuksia kuin edellä mainituilla fenyylietyylipropynyyliamiinijohdannaisilla.J. Pharmacology, 45, (1972), 490). However, said compounds mainly inhibit the oxidation of 5-hydroxytryptamine. It is known that N, N-dimethyl-N-β-phenyl-N-propynylamine (British Patent No. 1,031,425) inhibits the oxidation of benzylamine (Br. J. Pharmacology, 45,490 (1972)). However, the compounds of formula I have more advantageous properties than the above-mentioned phenylethylpropynylamine derivatives.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat voidaan muodostaa epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, esimerkiksi kloorivetyhapon bromivetyhapon, rikkihapon, fosforihapon, maleiinihapon, viinihapon, meripihkahapon, tai maitohapon kanssa.Salts of the compounds of formula I may be formed with inorganic or organic acids, for example hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, maleic acid, tartaric acid, succinic acid, or lactic acid.
Menetelmävaihtoehdon a) mukaan annetaan kaavan II-mukaisen yhdisteen reagoida kaavan III yhdisteen kanssa, jossa B on esimerkiksi kloori, bromi, bentseenisulfonyylioksi, p-tolueenisulfonyyIloksi tai metaanisulfonyylioksi. Reaktio voidaan suorittaa liuotti-messa tai ilman sitä. Reaktioseokseen on edullista, lisätä happoa sitovaa ainetta. Happoa sitovana aineena voidaan käyttää epäorgaanisia tai orgaanisia emäksiä, esimerkiksi alkali- tai maa-alkali-r metallihydroksideja, -karbonaatteja tai tertiäärisiä amiineja.According to process variant a), a compound of formula II is reacted with a compound of formula III wherein B is, for example, chlorine, bromine, benzenesulphonyloxy, p-toluenesulphonyloxy or methanesulphonyloxy. The reaction can be carried out with or without a solvent. It is preferred to add an acid scavenger to the reaction mixture. Inorganic or organic bases, for example alkali or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or tertiary amines, can be used as acid-binding agents.
Myös kaavan II mukaisen amiinin ylimäärä voi toimia happoa sitovana. Tällöin amiinin ylimäärää käytetään edullisesti sekä happoa sitovana aineena että reaktioväliaineena. Reaktiosuoritetaan edullisesti lämpötilassa 20-120°C. Liuottimena voidaan käyttää alifaat-tisia ja aromaattisia hiilivetyjä, kuten liuotin bensiiniä, bentsee-niä tai sen homologeja, alkanoleja, esimerkiksi etanolia, metano- 63227 lia tai butanolia tai ketoneja, esimerkiksi metyylietyyliketonia tai sykloheksanonia. Erityisen .edullisen sovellutusmuodon mukaan kaavan II mukainen amiini liuotetaan tolueeniin ja propargyylibro-midiin ja samalla lisätään tiputtaen natriumhydroksidin vesiliuosta. Tarvittaessa reaktio saatetaan loppuun kuumentamalla.Excess amine of formula II can also act as an acid scavenger. In this case, the excess amine is preferably used both as an acid-binding agent and as a reaction medium. The reaction is preferably carried out at a temperature of 20 to 120 ° C. As the solvent, aliphatic and aromatic hydrocarbons such as gasoline, benzene or its homologues, alkanols, for example ethanol, methanol or butanol, or ketones, for example methyl ethyl ketone or cyclohexanone, can be used. According to a particularly preferred embodiment, the amine of the formula II is dissolved in toluene and propargyl bromide and aqueous sodium hydroxide solution is added dropwise. If necessary, the reaction is completed by heating.
Tuote eristetään reaktioseoksesta lisäämällä emästä, minkä jälkeen uutetaan. Jos reaktio suoritetaan veteen sekoittumattomas-sa liuottimessa on edullista poistaa tämä liuotin tislaamalla ja lisätä natriumhydroksidin vesiliuosta jäännökseen. Kaksifaasiseos-ta uutetaan veteen sekoittumattomalla liuottimena, esimerkiksi eetterillä tai bentseenillä, uute kuivataan, haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan fraktiotislaamalla.The product is isolated from the reaction mixture by adding a base, followed by extraction. If the reaction is carried out in a water-immiscible solvent, it is preferable to remove this solvent by distillation and add aqueous sodium hydroxide solution to the residue. The biphasic mixture is extracted with a water-immiscible solvent, for example ether or benzene, the extract is dried, evaporated and the residue is purified by fractional distillation.
Saatu haihdutettu jäännös voidaan edullisesti puhdistaa asyloimalla. Tässä tapauksessa asyloidaan kaavan II mukainen reagoimaton lähtöaine (sekundäärinen emäs). Näin saatu asyloitu tuote ei liukene laimeisiin happoihin ja kaavan I mukainen terti-äärinen emäs voidaan eristää puhtaana uuttamalla laimealla hapolla. Asylointi voidaan suorittaa tavanomaisten asylointiaineiden, esimerkiksi happoanhydridien tai happokloridien, kuten asetanhydri-din tai bentsoyylikloridin avulla, emäksen läsnäollessa. Asyloin-nin jälkeen reaktioseosta uutetaan kylmällä, laimealla kloorivety-hapolla, hapan uute tehdään emäksiseksi, kaavan I saostunutta tertiääristä amiinia uutetaan liuottimena, kuivataan, haihdutetaan ja jäännös erotetaan tislaamalla. Tuote voidaan muuttaa suolaksi orgaanisen tai epäorgaanisen hapon avulla.The resulting evaporated residue can be preferably purified by acylation. In this case, the unreacted starting material of formula II (secondary base) is acylated. The acylated product thus obtained is insoluble in dilute acids and the tertiary base of formula I can be isolated pure by extraction with dilute acid. The acylation can be carried out with conventional acylating agents, for example acid anhydrides or acid chlorides, such as acetic anhydride or benzoyl chloride, in the presence of a base. After acylation, the reaction mixture is extracted with cold dilute hydrochloric acid, the acidic extract is basified, the precipitated tertiary amine of the formula I is extracted as a solvent, dried, evaporated and the residue is separated by distillation. The product can be salified with an organic or inorganic acid.
Menetelmävaihtoehdon b) mukaan annetaan kaavan II raukaisen yhdisteen reagoida propargyylialdehydin kanssa pelkistämällä samalla tai reaktion jälkeen. Reaktio voidaan suorittaa liuottimessa tai ilman liuotinta reaktioväliaineena käytetään edullisesti sekoittumattomia liuottimia, esimerkiksi bentseeniä tai sen homologeja, kuten tolueenia, ksyleeniä tai liuotin bensiiniä.According to process variant b), the capped compound of formula II is reacted with propargyl aldehyde by reduction at the same time or after the reaction. The reaction may be carried out in a solvent or without a solvent. The reaction medium used is preferably immiscible solvents, for example, benzene or its homologues, such as toluene, xylene or solvent gasoline.
Tässä tapauksessa reaktiossa muodostunut vesi erotetaan ja tämä ohjaa reaktion Schiff-emäksen muodostamiseen. Muodostunut Schiff-emäs pelkistetään sitten vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi. Kondensaatio ja pelkistys voidaan myös suorittaa samanaikaisesti. Pelkistys suoritetaan edullisesti vedyllä in statu nascendi.In this case, the water formed in the reaction is separated off and this directs the reaction to form a Schiff base. The Schiff base formed is then reduced to the corresponding compound of formula I. Condensation and reduction can also be performed simultaneously. The reduction is preferably carried out with hydrogen in statu nascendi.
Menetelmävaihtoehdon c) mukaan annetaan kaavan VI mukaisen 2-furyylijohdannaisen reagoida kaavan V mukaisen amiinin kanssa pelkistäen samalla tai reaktion jälkeen. Pelkistys suoritetaan edullisesti vedyllä in statu nascendi.According to process variant c), the 2-furyl derivative of the formula VI is reacted with an amine of the formula V at the same time as or after the reaction. The reduction is preferably carried out with hydrogen in statu nascendi.
5 632275,63227
Menetelmävaihtoehdon d) mukaan annetaan kaavan VII mukaisen 2-furyylietyylijohdannaisen reagoida kaavan V mukaisen amiinin kanssa. Reaktio voidaan suorittaa liuottimessa tai ilman sitä. Reaktioväliaineina voidaan käyttää hiilivetyjä, esimerkiksi bentseeniä tai sen homologeja, tai liuotin bensiiniä, alkoholeja tai ketoneja. Amiinikomponentin ylimäärä voi myös toimia reaktio-väliaineena. Reaktio suoritetaan edullisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa. Voidaan käyttää orgaanisia tai epäorgaanisia emäksiä tai kaavan V mukaisen amiinin ylimäärää. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa 20-130°C. Tuotteen eristäminen ja puhdistus voidaan suorittaa tunnetuin fysikaalisin menetelmin esimerkiksi uuttamalla, tislaamalla tai kiteyttämällä.According to process variant d), the 2-furylethyl derivative of formula VII is reacted with an amine of formula V. The reaction can be carried out with or without a solvent. Hydrocarbons, for example benzene or its homologues, or the solvent petrol, alcohols or ketones can be used as reaction media. The excess amine component can also act as a reaction medium. The reaction is preferably carried out in the presence of an acid scavenger. Organic or inorganic bases or an excess of the amine of formula V may be used. The reaction can be carried out at a temperature of 20 to 130 ° C. The isolation and purification of the product can be carried out by known physical methods, for example by extraction, distillation or crystallization.
Menetelmävaihtoehdon e) mukaan annetaan kaavan II mukaisen yhdisteen reagoida formaldehydin ja asetyleenin kanssa. Reaktio suoritetaan korkealla kiehuvassa eetterissä, esimerkiksi butyyli-eetterissä tai dioksaanissa kuproasetylidin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa 80-150°C. Kaavan II mukainen yhdiste liuotetaan edullisesti dioksaaniin, lisätään kuproasetyli-dia tai kuproasetylidia muodostavaa yhdistettä, esimerkiksi kupro-kloridia ja johdetaan seokseen asetyleeniä kuumentaen ja sekoittaen. Kaavan I mukainen yhdiste voidaan eristää sinänsä tunnetuin menetelmin.According to process variant e), a compound of formula II is reacted with formaldehyde and acetylene. The reaction is carried out in a high-boiling ether, for example butyl ether or dioxane in the presence of cuproacetylide. The reaction is preferably carried out at a temperature of 80 to 150 ° C. The compound of formula II is preferably dissolved in dioxane, a cuproacetylide or a cuproacetylide-forming compound, for example cupro chloride, is added and the mixture is introduced into the mixture with heating and stirring. The compound of formula I can be isolated by methods known per se.
33
Kaavan I mukaisesta yhdisteestä, Dossa R on bromipropenyyli, voidaan haluttaessa lohkaista bromivety alkalihydroksidilla, maa-alkalimetallihydroksidilla tai orgaanisella emäksellä, jolloin 3 saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on propynyyli.From a compound of formula I in which R is bromopropenyl, hydrogen bromide may, if desired, be cleaved with an alkali metal hydroxide, alkaline earth metal hydroxide or organic base to give a compound of formula I wherein R is propynyl.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi epäorgaanisten tai orgaanisten happojen avulla. Tuotetta voidaan myös puhdistaa suolojen kautta, koska suolat ovat kiteisiä ja helposti kiteytyviä aineita. Puhdistamisen jälkeen emäs vapautetaan suolastaan käsittelemällä emäksellä. Suolan muodostuksessa voidaan käyttää kloorivetyhappoa, bromivetyhappoa, rikkihappoa, fosforihappoa, maleiinihappoa, maitohappoa, sitruunahappoa, askorbiinihappoa jne.The compounds of formula I can be converted into pharmaceutically acceptable acid addition salts by means of inorganic or organic acids. The product can also be purified via salts, as the salts are crystalline and readily crystallizable substances. After purification, the base is liberated from its salt by treatment with a base. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, maleic acid, lactic acid, citric acid, ascorbic acid, etc. can be used to form the salt.
Kaavan I mukaista yhdistettä tai sen happoadditiosuolaa sisältävät koostumukset voivat olla kiinteässä, esimerkiksi tablets tien, pillereiden, päällystettyjen pillereiden, kapselien, rakeiden tai jauheseosten, tai nestemäisessä, esimerkiksi vesiliuosten tai suspensioiden muodossa. Koostumukset sopivat oraaliseen tai parenteraaliseen antoon. Koostumukset sisältävät tavanomaisia 6 63227 kantajia, esimerkiksi talkkia, kalsiumkarbonaattia, magnesium^ stearaattia, vettä, vaseliinia tai polyalkyleeniglykoleja. Koostumukset valmistetaan sinänsä tunnetuin menetelmin.Compositions containing a compound of formula I or an acid addition salt thereof may be in solid form, for example tablets, pills, coated pills, capsules, granules or powder mixtures, or in liquid form, for example as aqueous solutions or suspensions. The compositions are suitable for oral or parenteral administration. The compositions contain conventional 6,63227 carriers, for example talc, calcium carbonate, magnesium stearate, water, petrolatum or polyalkylene glycols. The compositions are prepared by methods known per se.
In vivo 6,25 mg/kg N-metyyli-N-/2-(furyyli-2)-etyyli_/-propi-nyyliamiini estää maksassa bentsyyliamiinin hapettumisen 79 %:sesti ja tyramiinin hapettumisen vain 44 %:sti. Annoksen ollessa 5 mg/kg N-metyyli-N-/I-metyyli-2-(furyyli-2)-etyyli7_propinyyliamiinia bentsyyliamiinin hapettuminen aivoissa estyy 53 %:sesti ja 5-hydrok-sitryptamiinilla vain 2 %:sesti. Toisaalta tunnettu yhdiste N-<λ-dimetyyli-N-(?-fenyylietyyli-N-proplnyyliamiini samana annoksena estää 80 %:sti bentsyyliamiinin hapettumisen aivoissa ja 5-hydrok-sitryptamiinin hapettumisen 15 %:sesti. Annettaessa mainittua fenyylijohdannaista 10 mg/kg bentsyyliamiinin hapettuminen maksassa estyy 78 %:sesti ja 5-hydroksitryptamiinin hapettuminen 56 %: sesti. Yllä olevat arvot osoittavat, että kaavan I yhdisteillä on selektiivisempi monoaminooksidaasin estovaikutus kuin tunnetuilla fenyylijohdannaisilla. In vitro-kokeiden mukaan selektiivisyys on selvempi.In vivo, 6.25 mg / kg of N-methyl-N- [2- (furyl-2) -ethyl] -propynylamine inhibits the oxidation of benzylamine in the liver by 79% and the oxidation of tyramine by only 44%. At a dose of 5 mg / kg of N-methyl-N- [1-methyl-2- (furyl-2) -ethyl] propynylamine, oxidation of benzylamine in the brain is inhibited by 53% and by 5-hydroxytryptamine only by 2%. On the other hand, the known compound N- <λ-dimethyl-N - (? - phenylethyl-N-propynylamine in the same dose inhibits the oxidation of benzylamine in the brain by 80% and the oxidation of 5-hydroxytryptamine by 15%. oxidation in the liver is inhibited by 78% and oxidation of 5-hydroxytryptamine by 56% The above values show that the compounds of formula I have a more selective monoaminooxidase inhibitory effect than the known phenyl derivatives.
Seuraavassa on eräiden kaavan I mukaisten yhdisteiden MAO: ta estävää vaikutusta verrattu US-patenttijulkaisusta 3 211 741 tunnetun N-(2-furyylimetyyli)-N-metyyli-2-propynyyliamiinin (GYH-6 978) vastaavaan.The following is a comparison of the MAO inhibitory activity of certain compounds of formula I with that of N- (2-furylmethyl) -N-methyl-2-propynylamine (GYH-6,978) known from U.S. Pat. No. 3,211,741.
MenetelmäMethod
Tutkittiin monoaminooksidaasin aktiivisuus homogenisoiduissa, tumavapaissa näytteissä, jotka oli saatu rotan aivoista ja maksasta. Kokeissa käytettiin koirasrottia, joiden paino oli 100 g ja joista käytettiin merkintää CFY. Aivot ja maksa homogenisoitiin 0,5 nM EDTA:ta sisältävässä 0,25 M sakkaroosiliuoksessa, jonka tilavuus oli kymmenkertainen aivojen ja maksan tilavuuteen nähden, käyttämällä lasihomogenisaattoria (Potter-Elvehjem-systeemi). Homo-genisaattia sentrifugoitiin nopeudella 1 500 kierrosta/min (1 000 G) ja näin saatua tumavapaata homogenisaattia käytettiin kokeissa.The activity of monoamine oxidase in homogenized, nuclear-free samples obtained from rat brain and liver was studied. Male rats weighing 100 g and labeled CFY were used in the experiments. The brain and liver were homogenized in a 0.25 M sucrose solution containing 0.5 nM EDTA in a volume ten times the volume of the brain and liver using a glass homogenizer (Potter-Elvehjem system). The homogenate was centrifuged at 1,500 rpm (1,000 G) and the thus obtained nuclear-free homogenate was used in the experiments.
0,5 ml:n inkubointiliuoksen koostumus oli seuraava: 0,01 M fosfaattipuskuria (pH 7,2) 0,001 M EDTA (pH 7,5)The composition of the 0.5 ml incubation solution was as follows: 0.01 M phosphate buffer (pH 7.2) 0.001 M EDTA (pH 7.5)
Substraattia (radioaktiivista indikaattoria) 0,05 ml tuma-vapaata homogenisaattia.Substrate (radioactive indicator) 0.05 ml nuclear-free homogenate.
Käytettäessä Cl4-fenyylietyyliamiinisubstraattia (C14-PEA) laimennettiin aivokudosnäyte kolminkertaiseen ja maksakudosnäyte kymmenkertaiseen tilavuuteen. Kussakin koeputkessa käytettiin 7 63227 -4 -5 5*10 -10 dpm radioaktiivista substraattia. Esi-inkubointi kesti 5 minuuttia ja reaktio saatettiin alkuun lisäämällä radioaktiivista substraattia. Inkubointi kesti 10-30 minuuttia ja suoritettiin Dubnoff-laitteessa (Labor) jatkuvasti ravistaen (100/rain) lämpötilassa 37,5°C. Reaktio keskeytettiin lisäämällä 0,2 ml 2 M suolahappoa.Using Cl4-phenylethylamine substrate (C14-PEA), the brain tissue sample was diluted 3-fold and the liver tissue sample tenfold. 7,63227 -4 -5 5 * 10 -10 dpm of radioactive substrate was used in each test tube. The pre-incubation lasted 5 minutes and the reaction was initiated by the addition of radioactive substrate. Incubation lasted 10-30 minutes and was performed in a Dubnoff apparatus (Labor) with constant shaking (100 / rain) at 37.5 ° C. The reaction was quenched by the addition of 0.2 mL of 2 M hydrochloric acid.
MAO-estoarvot laskettiin 5 kokeen keskiarvona ja ilmaistiin prosentteina kontrollista (- S.E.M.).MAO inhibition values were calculated as the average of 5 experiments and expressed as a percentage of the control (- S.E.M.).
Substraatti (radioaktiivinen indikaattori) 3-fenyylietyyliamiini-l-C14*HCl (C14-PEA)Substrate (radioactive indicator) 3-phenylethylamine-1-C14 * HCl (C14-PEA)
Ominaisaktiivisuus: 9,8/mMol» 5-hydroksi-2-C14-tryptamiini-kreatiniinisulfaatti (C14-5-HT)Specific activity: 9.8 / mMol »5-hydroxy-2-C14-tryptamine-creatinine sulphate (C14-5-HT)
Ominaisaktiivisuus: 59,0 mCi/mMol.Specific activity: 59.0 mCi / mMol.
Molempia yhdisteitä valmistaa yhtiö nimeltä Amersham. Kokeissa oli C14-PEA:n loppukonsentraatio 50^u M ja Cl4-5-HT:n loppukon-sentraatio oli 500 ^uM. Radioaktiivisuus mitattiin radiometrisellä menetelmällä (Wurtman, R. ja Axelrod, J., Biochem. Pharmacol., 12, 1 414, 1963). Oleellista tässä menetelmässä on se, että reaktion aikana muodostuva formaldehydi uutetaan orgaanisella liuottimena ja formaldehydin määrä määritetään nestetuikelaskimella. Suoritetuissa kokeissa alkuperäistä menetelmää modifioitiin siten, että uutossa käytettiin etyyliasetaattia tolueenin asemesta (Magyas, K. ja Knoll, J., Polish J. Pharmacol and Pharmac 2T_, 139, 1975).Both compounds are manufactured by a company called Amersham. The experiments had a final concentration of C14-PEA of 50 μM and a final concentration of C 1-5-HT of 500 μM. Radioactivity was measured by radiometric method (Wurtman, R. and Axelrod, J., Biochem. Pharmacol., 12, 1414, 1963). Essential to this process is that the formaldehyde formed during the reaction is extracted as an organic solvent and the amount of formaldehyde is determined with a liquid scintillation counter. In the experiments performed, the original method was modified by using ethyl acetate instead of toluene in the extraction (Magyas, K. and Knoll, J., Polish J. Pharmacol and Pharmac 2T_, 139, 1975).
Tulokset Käytettiin 6 eri GYH-6 978:n konsetraatiota (10~®-10~^M)ja vaikutusta verrattiin in vitro suoritetuissa kokeissa kaavan I mukaisten N-(2-furyylietyyli)-N-metyyli-2-propynyyliamiinin (TZ-945) ja N-(2-furyyli-isopropyyli)-4-metyyli-2-propynyyliamiinin (U-l 424) vastaavaan. Selektiivisinä substraatteina A- ja B- MAO käytettiin C14-5-HT:tä ja C14-PEA:ta. Tulokset on esitetty taulukoissa 1 ja 2. Käytettyinä, konsentraatioina mikään mainituista kolmesta yhdisteestä ei estänyt yhdisteen C14-5-HT oksidatiivista desaminointia, ts. ne eivät käytännöllisesti katsoen vaikuta tyyppiä A olevaan MAO:hon. Aivokudoksessa GYH-6 978 ei estänyt tyyppiä B olevan substraatin C14-PEA oksidatiivista desaminointia konsentraation ollessa 10-5 M kun taas samassa konsentraatios-sa TZ-945 ja U-l 424 saivat aikaan noin 26 % ja noin 53 %:n estovaikutuksen. Kaikilla yhdisteillä on voimakkaampi vaikutus maksan MAO-aktiivisuuteen, mutta tässäkin tapauksessa GYH-6 978 on vaikutukseltaan heikoin. Konsentraation ollessa 10 ^ M estovaikutus oli: 8 63227 GYH-6 978 noin 10 %, TZ-945 noin 50 % ja U-l 424 uoin 60 %. Kokeet osoittavat siis selvästi, että GYH-6 978 on tehoton ja että U-l 424 tehokkain näistä kolmesta yhdisteestä. U-l 424:n LD^g-konsentraatio aivokudoksessa on 10 8M. TZ-945 ja U-l 424 ovat siis tyyppiä B olevan MAO:n suhteen selektiivisiä estoaineita.Results 6 different concentrations (10 ~ ®-10 ~ M) of GYH-6 978 were used and the effect was compared in in vitro experiments with N- (2-furylethyl) -N-methyl-2-propynylamine of formula I (TZ-945 ) and N- (2-furylisopropyl) -4-methyl-2-propynylamine (Ul 424). C14-5-HT and C14-PEA were used as selective substrates for A- and B-MAO. The results are shown in Tables 1 and 2. At the concentrations used, none of the three compounds mentioned prevented the oxidative deamination of C14-5-HT, i.e. they practically did not affect the type A MAO. In brain tissue, GYH-6,978 did not inhibit oxidative deamination of the type B substrate C14-PEA at a concentration of 10-5 M, whereas at the same concentration, TZ-945 and U-1424 produced an inhibitory effect of about 26% and about 53%, respectively. All compounds have a stronger effect on liver MAO activity, but even in this case, GYH-6 978 has the weakest effect. At a concentration of 10 μm, the inhibitory effect was: 8 63227 GYH-6 978 about 10%, TZ-945 about 50% and U-1442 u 60%. Thus, the experiments clearly show that GYH-6 978 is ineffective and that U-1424 is the most effective of the three compounds. The LD50 concentration of U-1424 in brain tissue is 10 8M. Thus, TZ-945 and U-1424 are inhibitors selective for type B MAO.
Taulukko 1 GYH-6 978:n, TZ-945:n ja U-l 424:n MAO:ta estävä vaikutus rotan aivoista ja maksasta saadussa tumavapaassa homogenisaatissa in vitro suoritetuissa kokeissa käyttäen C14-5-HT-substraattiaTable 1 MAO inhibitory activity of GYH-6 978, TZ-945 and U-1424 in nuclear brain homogenate from rat brain and liver in in vitro experiments using C14-5-HT substrate
Kudos Yhdiste Konsentraatio, MTissue Compound Concentration, M
____10~8 10~7 5 · 10~7 10~6 5 · 10~6 10~5_____ 10 ~ 8 10 ~ 7 5 · 10 ~ 7 10 ~ 6 5 · 10 ~ 6 10 ~ 5_
Mvot GYH-6978 0 0 0,05±0,1 0,2±0,3 0,2±0,4 0,3+0,7 TZ-945 2,0±2,7 2,9±3,4 1,9 ±3,1 0,1±0,2 3,4+3,1 4,4±6,7 ____U-1424 0,1+Qpl 3,1+1,2 2,0 ±1,1 0,5±0,4 3,8±1.4_ 2,6±1,5 .Mvot GYH-6978 0 0 0.05 ± 0.1 0.2 ± 0.3 0.2 ± 0.4 0.3 + 0.7 TZ-945 2.0 ± 2.7 2.9 ± 3, 4 1.9 ± 3.1 0.1 ± 0.2 3.4 + 3.1 4.4 ± 6.7 ____ U-1424 0.1 + Qpl 3.1 + 1.2 2.0 ± 1, 1 0.5 ± 0.4 3.8 ± 1.4_ 2.6 ± 1.5.
yiaksa GYH-6978 0 0 0 0 0 1,6±2,4 TZ-945 0,3±0,6 0,8±1,3 0,8 ±1,9 0,6±1,4 1,1±1,8 3,4±2,7 U-1424 4,3±1,7 4,7±1,1 5,8 ±1,3 7,2±1,0 6,7±2,8 8,5±1,1yiaksa GYH-6978 0 0 0 0 0 1.6 ± 2.4 TZ-945 0.3 ± 0.6 0.8 ± 1.3 0.8 ± 1.9 0.6 ± 1.4 1.1 ± 1.8 3.4 ± 2.7 U-1424 4.3 ± 1.7 4.7 ± 1.1 5.8 ± 1.3 7.2 ± 1.0 6.7 ± 2.8 8 5 ± 1.1
Estoarvot on ilmoitettu prosentteina kontrollista +S.E.M.Inhibition values are expressed as a percentage of control + S.E.M.
Taulukko 2 GYH-6 978:n, TZ-945:n ja U-l 424:n MAO:ta estävä vaikutus rotan aivoista ja maksasta saadussa tumavapaassa homogeneni-saatissa in vitro suoritetuissa kokeissa käyttäen C14-PEA-substraattia P | ^" Γ ~ n 1 " ' - I I I I -Table 2 MAO inhibitory activity of GYH-6 978, TZ-945 and U-1424 in a nuclear-free homogenene obtained from rat brain and liver in in vitro experiments using C14-PEA substrate P | ^ "Γ ~ n 1" '- I I I I -
Kudos Yhdiste Konsentraatio, MTissue Compound Concentration, M
___10~8 10~7 5,10~7 10~6 5,10~6 10~5____ 10 ~ 8 10 ~ 7 5.10 ~ 7 10 ~ 6 5.10 ~ 6 10 ~ 5_
Aivot GYH-6978 0,3-0,7 1,8±2,6 1,5±1,1 0,1^0,2 0,8^1,2 0,3-0,6 TZ-945 1,0-1,7 1,9-1,6 1,1-2,3 0,5±1,0 12,8-3,8 26,7-3,4 U-1424 1,9-3,3 2,4-2,0 14,6-2,2 7,9^5,7 39,7±2,3 53,6-1,1Brain GYH-6978 0.3-0.7 1.8 ± 2.6 1.5 ± 1.1 0.1 ^ 0.2 0.8 ^ 1.2 0.3-0.6 TZ-945 1 , 0-1.7 1.9-1.6 1.1-2.3 0.5 ± 1.0 12.8-3.8 26.7-3.4 U-1424 1.9-3, 3 2.4-2.0 14.6-2.2 7.9 ^ 5.7 39.7 ± 2.3 53.6-1.1
Maksa GYH-6978 0 0 0 0 1,6^1,3 11,9*3,2 TZ-945 0,l+0,3 0,2*0,4 2,7-2,9 6,7-3,8 26,5-4,5 51,5*6,3 __U-1424 lp_0 2.8-3.2 Il4.7-3,5 45,5*4,5 60,7-3,7__Payment GYH-6978 0 0 0 0 1.6 ^ 1.3 11.9 * 3.2 TZ-945 0.1 + 0.3 0.2 * 0.4 2.7-2.9 6.7- 3.8 26.5-4.5 51.5 * 6.3 __U-1424 lp_0 2.8-3.2 Il4.7-3.5 45.5 * 4.5 60.7-3.7__
Estoarvot ilmoitettu prosentteina kontrollista - S.E.M.Inhibition values expressed as a percentage of control - S.E.M.
Käytettäessä kaavan I mukaista N-2-^l-metyyli-2-(2-furyyli)-etyyli7-N-metyyli-N-2-bromipropenyyliamiinia ja substraattina C14- 5-HT:tä saatiin aivojen MAO:ta estäväksi konsentraatioksi 0,0001 M. Kun substraattina käytettiin Cl4-PEA:ta, ko. yhdiste esti MAO:n sekä aivoissa että maksassa konsentraation ollessa 0,0000008 M.Using N-2- [1-methyl-2- (2-furyl) -ethyl] -N-methyl-N-2-bromopropenylamine of formula I and C14-5-HT as a substrate, a brain MAO inhibitory concentration of 0 was obtained. 0001 M. When Cl4-PEA was used as a substrate, e.g. the compound inhibited MAO in both brain and liver at a concentration of 0.0000008 M.
9 632279,63227
Reserpiinin depressiovaikutus, joka vastustaa kaavan I yhdisteiden antidepressiovaikutusta on selvästi voimakkaampi kuin vastaavilla fenyyliyhdisteillä.The depressant effect of reserpine, which resists the antidepressant effect of the compounds of formula I, is clearly stronger than that of the corresponding phenyl compounds.
Kaavan I yhdisteiden myrkyllisyys on pienempi kuin tunnetuilla fenyylijohdannaisilla ja siten uusilla yhdisteillä on edullisempi terapeuttinen indeksi ja laajempi vaikutusspektri.The compounds of the formula I have a lower toxicity than the known phenyl derivatives and thus the new compounds have a more favorable therapeutic index and a wider spectrum of action.
Esimerkki 1Example 1
Liuotettiin 7,9 g (0,0568 moolia) N-metyyli-N-/l-metyyli-2-(2-furyyli)-etyyli7~amiinia 142 ml:aan tolueenia ja samalla lisättiin sekoittaen 45-50°C:ssa 6,7 g (0,0568 moolia) propargyylibromi-dia ja 11,4 ml 5N natriumhydroksidin vesiliuosta. Reaktioseosta refluksoitiin sekoittaen kolme tuntia. Jäähtymisen jälkeen lisättiin 14,8 ml 10N natriumhydroksidiliuosta ja faasit erotettiin. Vesikerrosta uutettiin kahdesti bentseenillä, bentseeni- ja tolu-eeniliuokset yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 50 ml:aan bentseeniä ja refluksoitiin 6 g:n kanssa asetanhydridiä tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen liuosta pestiin 20 %:sella natriumkarbonaattiliuoksella kunnes hiilidioksidin kehittyminen oli päättynyt. Seosta pestiin vedellä ja uutettiin 0°C:ssa 5 %:sella kloorivetyhapolla. Kloori-vetyhappoliuokset yhdistettiin, seosta seisotettiin lämpötilassa alle 10°C ja tehtiin emäksiseksi. Erottunutta öljyä uutettiin eetterillä, eetteriuute kuivattiin kaliumkarbonaatilla ja haihdutettiin. Tislaamalla jäännös vakuumissa saatiin 6,5 g N-metyyli-N-/l-metyyli)- 2-(2-furyyli)-etyyli/-propynyyliamiinia, kp. 115-117°C/20 mm Rg, n£° = 1,4922.7.9 g (0.0568 mol) of N-methyl-N- [1-methyl-2- (2-furyl) -ethyl] -amine were dissolved in 142 ml of toluene and added with stirring at 45-50 ° C. , 7 g (0.0568 mol) of propargyl bromide and 11.4 ml of 5N aqueous sodium hydroxide solution. The reaction mixture was refluxed with stirring for three hours. After cooling, 14.8 ml of 10N sodium hydroxide solution were added and the phases were separated. The aqueous layer was extracted twice with benzene, the benzene and toluene solutions were combined, dried over anhydrous potassium carbonate and evaporated. The residue was dissolved in 50 ml of benzene and refluxed with 6 g of acetic anhydride for one hour. After cooling, the solution was washed with 20% sodium carbonate solution until the evolution of carbon dioxide had ceased. The mixture was washed with water and extracted at 0 ° C with 5% hydrochloric acid. The chloro-hydrochloric acid solutions were combined, the mixture was allowed to stand below 10 ° C and basified. The separated oil was extracted with ether, the ether extract dried over potassium carbonate and evaporated. Distillation of the residue in vacuo gave 6.5 g of N-methyl-N- (1-methyl) -2- (2-furyl) -ethyl] -propynylamine, b.p. 115-117 ° C / 20 mm Rg, n E = 1.4922.
Esimerkki 2Example 2
Toistettiin esimerkissä 1 kuvattu menetelmä sillä erolla, että saatettiin 12,5 g N-metyyli-N-2-(2-furyyli)-etyyliamiinia ja 11,9 g (0,1 mooli) propargyylibromidia reagoimaan keskenään 70 ml: ssa tolueenia ja 20 mlrssa 5N natriumhydroksidiliuosta. Näin saatiin 11,2 g N-metyyli-N/2-(2-furyyli)-etyyli7propynyyliamiinia, kp. 105-106°C/20 mm Hg, n^° * 1, 4891. Hydrokloridin sp. oli 106-108°C (etanolin ja eetterin seoksesta).The procedure described in Example 1 was repeated except that 12.5 g of N-methyl-N-2- (2-furyl) -ethylamine and 11.9 g (0.1 mol) of propargyl bromide were reacted in 70 ml of toluene and per ml of 5N sodium hydroxide solution. There was thus obtained 11.2 g of N-methyl-N / 2- (2-furyl) -ethyl] propynylamine, b.p. 105-106 ° C / 20 mm Hg, n ° + 1, 4891. The hydrochloride m.p. was 106-108 ° C (from a mixture of ethanol and ether).
Esimerkki 3 13,9 g:aan (0,1 mooli) N-metyyli-N-/l-metyyli-2-(2-furyyli)-etyyli7amiinia lisättiin tipoittain 10 g (0,05 moolia) 1,2-dibromi-propeenia, reaktioseosta kuumennettiin seitsemän tuntia 100°C:ssa, jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan ja liuotettiin 5 %:seen kloorivetyhappoa. Hapanta liuosta uutettiin eetterillä ja tehtiin . * * · emäksiseksi 40 %:sella natriumhydroksidiliuoksella. Saostunutta 10 63227 öljyä uutettiin eetterillä, uute kuivattiin ja haihdutettiin.Example 3 To 13.9 g (0.1 mol) of N-methyl-N- [1-methyl-2- (2-furyl) ethyl] amine was added dropwise 10 g (0.05 mol) of 1,2-dibromoamine. propylene, the reaction mixture was heated at 100 ° C for seven hours, then cooled to room temperature and dissolved in 5% hydrochloric acid. The acidic solution was extracted with ether and made. * * · Basic with 40% sodium hydroxide solution. The precipitated oil was extracted with ether, dried and evaporated.
Jäljelle jääneeseen ruskeaan öljyyn lisättiin 60 ml 40 %:sta natriumhydroksidiliuosta ja 30 ml bentsoyylikloridia samanaikaisesti tipoittain 30-45 minuutin aikana reagoimattoman N-metyyli-N-^metyyli-2-(2-furyyli)etyyli7amiinin bentsolyoimiseksi. Lisäyksen aikana reaktioseoksen lämpötila kohosi 50-60°C:seen. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin tunti tässä lämpötilassa, jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan ja lisättiin bentseeniä. Seosta ravisteltiin, bentseenifaasi erotettiin ja uutettiin 5 %: sella kloorivetyhapolla. N-metyyli-N^l-metyyli-2-(2-furyyli)-etyyli7-N-2-bromipropenyyliamiini liukeni happofaasiin ja N-metyyli-N-^ϊ-metyyli-2-(2-furyyli)-etyyli7~bentsoyyliamiini jäi bentseeniliuok-seen. Kloorivetyhappokerros tehtiin emäksiseksi, saostunutta N-metyyli-N-^l-metyyli2-(2-furyyli)-etyyli7-N-2-bromipropenyyliamiinia uutettiin bentseenillä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös eristettiin tislaamalla vakuumissa. Näin saatiin 7,1 g N-metyyli-N-/l-metyyli-2-(2-furyyli)etyyli7-N-2-bromipropenyyliamiinia kp. 112-114°C/0,3 mmHg, n^0'^ = 1,5269 (oksalaattisuolan s.p. 132-134°C.To the remaining brown oil were added 60 ml of 40% sodium hydroxide solution and 30 ml of benzoyl chloride simultaneously dropwise over 30-45 minutes to benzolyze unreacted N-methyl-N-methyl-2- (2-furyl) ethyl] amine. During the addition, the temperature of the reaction mixture rose to 50-60 ° C. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred for one hour at this temperature, then cooled to room temperature and benzene was added. The mixture was shaken, the benzene phase was separated and extracted with 5% hydrochloric acid. N-methyl-N, N-methyl-2- (2-furyl) ethyl] -N-2-bromopropenylamine dissolved in the acid phase and N-methyl-N, N-methyl-2- (2-furyl) ethyl] benzoylamine remained in the benzene solution. The hydrochloric acid layer was basified, the precipitated N-methyl-N- [1-methyl-2- (2-furyl) -ethyl] -N-2-bromopropenylamine was extracted with benzene, dried and evaporated. The residue was isolated by distillation in vacuo. There were thus obtained 7.1 g of N-methyl-N- [1-methyl-2- (2-furyl) ethyl] -N-2-bromopropenylamine, b.p. 112-114 ° C / 0.3 mmHg, n ^ 0 '^ = 1.5269 (m.p. 132-134 ° C of the oxalate salt).
Tuote liuotettiin 100 ml saan etanolia ja lisättiin 14 ml 50 %:sta kaliumhydroksidivesiliuosta. Reaktioseosta refluksoitiin 16 tuntia, etanoli poistettiin tislaamalla, jäännökseen lisättiin vettä ja uutettiin bentseenillä. Bentseenlliuos kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja haihdutettiin. Jäännös eristettiin tislaamalla vakuumissa. Näin saatiin 4,9 g N-metyyli-N“Z l-metyyli-2- (2- furyyli)-etyyli7propynyyliamiinia, kp. 114-115°C/20 mm Hg, n^ = 1,4915.The product was dissolved in 100 ml of ethanol and 14 ml of 50% aqueous potassium hydroxide solution was added. The reaction mixture was refluxed for 16 hours, the ethanol was removed by distillation, water was added to the residue, and extracted with benzene. The benzene solution was dried over anhydrous potassium carbonate and evaporated. The residue was isolated by distillation in vacuo. There was thus obtained 4.9 g of N-methyl-N 'Z 1 -methyl-2- (2-furyl) -ethyl] propynylamine, b.p. 114-115 ° C / 20 mm Hg, n = 1.4915.
Esimerkki 4Example 4
Esimerkissä 3 kuvatulla tavalla saatettiin 12,5 g (0,1 mooli) N-metyyli-N-2-(2-furyyli)-etyyliamiinia ja 10 g (0,05 moolia) 1,2-dibromipropeenia reagoimaan keskenään. Näin saatiin 7,6 g N-metyyli-N-^2-(2-furyyli)-etyyli7”2-bromipropenyyliamiinia, jonka annettiin reagoida 14 mlsn kanssa 50 %:sta kaliumhydroksidi-vesiliuosta 100 mlsssa etanolia kuumentaen kiehuvaksi esimerkissä 3 kuvatulla tavalla. Näin saatiin 5,1 g N-metyyli-N-^2-(2-furyyli)-etyyli7“Propynyyliamiinia, kp. 105-106°C/20 mm Hg, n^ = 1,4890. Hydrokloridin sp. oli 107-108°C (etanolin ja eetterin seoksesta).As described in Example 3, 12.5 g (0.1 mol) of N-methyl-N-2- (2-furyl) -ethylamine and 10 g (0.05 mol) of 1,2-dibromopropene were reacted with each other. There was thus obtained 7.6 g of N-methyl-N- [2- (2-furyl) -ethyl] -2-bromopropenylamine, which was reacted with 14 ml of a 50% aqueous potassium hydroxide solution in 100 ml of ethanol by boiling as described in Example 3. There were thus obtained 5.1 g of N-methyl-N- [2- (2-furyl) -ethyl] propynylamine, b.p. 105-106 ° C / 20 mm Hg, n = 1.4890. Hydrochloridine m.p. was 107-108 ° C (from a mixture of ethanol and ether).
Esimerkki 5Example 5
Liuotettiin 12,4 g (0,1 mooli) 2-furyyliasetonia 100 ml:aan etanolia ja lisättiin 7,25 g (0,105 moolia) metyylipropynyyliamii-nia. Poistettiin rasva 3,5 g:sta alumiinisuikaleita etanolilla ja aktivoitiin liuoksella, jossa oli 1 g merkurikloridia ja 15 g 63227 natriumkloridia 30 ml:ssa vettä. Aktivointiliuos dekantoitiin 6-8 minuutin kuluttua ja aktivoituja alumiinisuikaleita pestiin kylmällä vedellä ja lisättiin sekoittaen aikaisemmin valmistettuun alko-holiliuokseen. Reaktio on eksoterminen ja lämpötila pidettiin 15-30°C:ssa jäähdyttämällä. Reaktioseosta sekoitettiin 24 tuntia ja sitten lisättiin 30 ml 40 %:sta natriumhydroksidiliuosta. Faasit erotettiin ja alempaa vesifaasia uutettiin kolmasti bentseenillä.12.4 g (0.1 mol) of 2-furylacetone were dissolved in 100 ml of ethanol and 7.25 g (0.105 mol) of methylpropynylamine were added. The fat was removed from 3.5 g of aluminum strips with ethanol and activated with a solution of 1 g of mercuric chloride and 15 g of 63227 sodium chloride in 30 ml of water. After 6-8 minutes, the activating solution was decanted and the activated aluminum strips were washed with cold water and added to the previously prepared alcohol solution with stirring. The reaction is exothermic and the temperature was maintained at 15-30 ° C with cooling. The reaction mixture was stirred for 24 hours and then 30 ml of 40% sodium hydroxide solution was added. The phases were separated and the lower aqueous phase was extracted three times with benzene.
Bentseeniliuokset yhdistettiin aikaisemmin erotettuun alkoholi-faasiin ja haihdutettiin. Jäännös muodostui orgaanisesta, öljymäi-sestä kerroksesta ja vesikerroksesta, jota uutettiin bentseenillä ja bentseeniliuos kuivattiin kaliumkarbonaatilla. Bentseeni poistettiin ja jäännös erotettiin tislaamalla vakuumissa. Näin saatiin 6,7 g N-metyyli-N-/l-metyyli-2-(2-furyyli) -etyyli7~propynyyliamiinia, kp. 113-115°C/20 nm Hg, n£° = 1,4905.The benzene solutions were combined with the previously separated alcohol phase and evaporated. The residue consisted of an organic, oily layer and an aqueous layer, which was extracted with benzene and the benzene solution was dried over potassium carbonate. The benzene was removed and the residue was separated by distillation in vacuo. There was thus obtained 6.7 g of N-methyl-N- [1-methyl-2- (2-furyl) -ethyl] -propynylamine, b.p. 113-115 ° C / 20 nm Hg, n E = 1.4905.
Esimerkki 6Example 6
Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla 13,9 g (0,1 mooli) N-metyyli-N- /l-metyyli-2-(2-furyyli)-etyyli/-amiinia ja 7 g (0,184 moolia) propargyy- lialdehydia saatettiin reagoimaan keskenään 100 ml:ssa etanolia, jossa oli 3,5 g alumiinisuikaleita. Näin saatiin 6,1 g N- metyyli-N-/l- metyyli-2-(2-furyyli)-etyyli7“propynyyliamiinia,kp. 114-115°C/20 nm Hg, 20 nju = 1,4910.As described in Example 5, 13.9 g (0.1 mol) of N-methyl-N- [1-methyl-2- (2-furyl) ethyl] amine and 7 g (0.184 mol) of propargyl aldehyde were reacted with each other. In 100 ml of ethanol with 3.5 g of aluminum strips. There was thus obtained 6.1 g of N-methyl-N- [1-methyl-2- (2-furyl) -ethyl] propynylamine, b.p. 114-115 ° C / 20 nm Hg, 20 nju = 1.4910.
Liuotettiin 13,9 g (0,1 mooli) N-metyyl i-N-/l-metyyli-2-(2rfuryy-li) -etyyli-amiinia 80 ml:aan dioksaania, lisättiin sitten 6 g parafor-maldehydiäja 1 gkuprokloridia ja asetyleenikaasua johdettiin liuokseen 80°C:ssa sekoittaen 30 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin bentseeniin, bentseeniliuosta pestiin vedellä, kuivattiin kaliumkarbonaatilla ja haihdutettiin. Jäännös erotettiin tislaamalla vakuumissa. Näin saatiin 6,8 g tiro© tyyli “N-/I-metyyli-2-(2-f uryy li) -etyyli7~propynyyliamiinia, kp. 114-116°C/20 nm n^° = 1,4910.13.9 g (0.1 mol) of N-methyl-N- [1-methyl-2- (2-furyl) ethylamine were dissolved in 80 ml of dioxane, then 6 g of paraformaldehyde and 1 g of cuprous chloride were added and acetylene gas was introduced. solution at 80 ° C with stirring for 30 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was evaporated. The residue was dissolved in benzene, the benzene solution was washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated. The residue was separated by distillation in vacuo. There was thus obtained 6.8 g of thyrethyl N- [1-methyl-2- (2-furyl) -ethyl] -propynylamine, b.p. 114-116 ° C / 20 nm nmax = 1.4910.
Esimerkki 8Example 8
Kuumennettiin neljä tuntia suljetussa pommiputkessa 70-80°C:ssa 12,8 g (0,1 moolia) 1-metyyli-2-(2-furyyli)-etyylikloridia ja 15 g (0,208 moolia) metyylipropynyyliamiinia. Reaktioseos jäähdytettiin, lisättiin, 30 ml 40 %:sta natriumhydroksidiliuosta ja seosta uutettiin bentseenillä. Bentseeniliuos kuivattiin, haihdutettiin ja jäännös erotettiin tislaamalla vakuumissa. Näin saatiin 9,8 g N-metyyli-N-/I-metyy-li-2-(2-furyyli)-etyyli7-propynyyliamiinia, kp. 113-115°C/20 imi Hg, n^° = 1,4904.12.8 g (0.1 mol) of 1-methyl-2- (2-furyl) ethyl chloride and 15 g (0.208 mol) of methylpropynylamine were heated for four hours in a sealed bomb tube at 70-80 ° C. The reaction mixture was cooled, 30 ml of 40% sodium hydroxide solution was added, and the mixture was extracted with benzene. The benzene solution was dried, evaporated and the residue was separated by distillation in vacuo. There was thus obtained 9.8 g of N-methyl-N- [1-methyl-2- (2-furyl) -ethyl] -propynylamine, b.p. 113-115 ° C / 20 imi Hg, n ^ ° = 1.4904.
12 6322712 63227
Esimerkki 9Example 9
Esimerkissä 8 kuvatulla tavalla saatettiin 11,45 g (O,lmooli)- 2-(2-furyyli) etyylikloridia reagoimaan 15 g:n (0,208moolin) kanssa metyylipropynyyliamiinia. Näin saatiin 8,8 g N-me tyy li-N-^2-( furyyli-2) -etyyli/-propynyyliamiinia, kp. 104-105°C/20 nm Hg, n^° = 1,4868.As described in Example 8, 11.45 g of (0.1 mol) -2- (2-furyl) ethyl chloride was reacted with 15 g (0.208 mol) of methylpropynylamine. There was thus obtained 8.8 g of N-methyl-N- [2- (furyl-2) -ethyl] -propynylamine, b.p. 104-105 ° C / 20 nm Hg, n ° = 1.4868.
Esimerkki 10 12,5 g (0,lmooli) l-metyyli-2-(2-furyyli)-etvyliamiinia liuotettiin 70 ml:aan dioksaania ja 6 g paraformaldehydiä ja 1 g kuprokloridia lisättiin liuokseen, minkä jälkeen asetyleeniä lisättiin esimerkissä 7 kuvatulla tavalla ja näin saatua liuosta käsiteltiin kuten esimerkis- - a sä 7. Saatiin 6,3 g N-/l-metyyli-2-(2-furyyli)-etyyli/~propynyyliamiinia.Example 10 12.5 g of (0.1 mol) 1-methyl-2- (2-furyl) -ethylamine were dissolved in 70 ml of dioxane and 6 g of paraformaldehyde and 1 g of cuprous chloride were added to the solution, followed by addition of acetylene as described in Example 7 and the solution thus obtained was treated as in Example 7. 6.3 g of N- [1-methyl-2- (2-furyl) -ethyl] -propynylamine were obtained.
ΛΑΛΑ
Kp. 55-60°C/5 nm Hg, = 1,4895. Hydrokloridisuola, sp. 107-111°C. Analyysi kaavan C1QH13N0 HC1 perusteella. Laskettu: C 60,15 %, H 7,06 %, N 7,01 %, Cl 17,75 %.Kp. 55-60 ° C / 5 nm Hg, = 1.4895. Hydrochloride salt, m.p. 107-111 ° C. Analysis according to the formula C1QH13NO HCl. Calculated: C 60.15%, H 7.06%, N 7.01%, Cl 17.75%.
Kokeellinen: C 60,39 %, h 7,03 %, N 6,94 %, Cl 18,27 %.Experimental: C 60.39%, h 7.03%, N 6.94%, Cl 18.27%.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU75CI1632A HU174692B (en) | 1975-12-29 | 1975-12-29 | Process for preparing secondary and tertiary derivatives of 2-/2-furyl/-ethylamine |
HUCI001632 | 1975-12-29 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI763715A FI763715A (en) | 1977-06-30 |
FI63227B true FI63227B (en) | 1983-01-31 |
FI63227C FI63227C (en) | 1983-05-10 |
Family
ID=10994595
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI763715A FI63227C (en) | 1975-12-29 | 1976-12-28 | PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC NUTRITIONAL N- (2- (2-FURYL) -ETHYL) -AMINDERIVAT |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5283359A (en) |
AR (4) | AR215610A1 (en) |
AT (1) | AT361460B (en) |
BE (1) | BE849892A (en) |
CA (1) | CA1108163A (en) |
CH (3) | CH630620A5 (en) |
CS (2) | CS216166B2 (en) |
DD (3) | DD129327A1 (en) |
DE (1) | DE2658064A1 (en) |
DK (1) | DK584376A (en) |
EG (1) | EG12514A (en) |
ES (1) | ES454581A1 (en) |
FI (1) | FI63227C (en) |
FR (1) | FR2336928A1 (en) |
GB (1) | GB1570209A (en) |
GR (1) | GR62443B (en) |
HU (1) | HU174692B (en) |
IL (1) | IL51145A (en) |
IN (1) | IN145292B (en) |
NL (1) | NL7614474A (en) |
PL (3) | PL113903B1 (en) |
SE (1) | SE429654B (en) |
SU (5) | SU741796A3 (en) |
YU (3) | YU314576A (en) |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1031425A (en) * | 1962-03-30 | 1966-06-02 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | New aralkylamines and their preparation |
-
1975
- 1975-12-29 HU HU75CI1632A patent/HU174692B/en not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-12-22 SE SE7614473A patent/SE429654B/en not_active IP Right Cessation
- 1976-12-22 IL IL51145A patent/IL51145A/en unknown
- 1976-12-22 DE DE19762658064 patent/DE2658064A1/en active Granted
- 1976-12-23 AT AT957376A patent/AT361460B/en not_active IP Right Cessation
- 1976-12-23 GB GB53734/76A patent/GB1570209A/en not_active Expired
- 1976-12-24 ES ES454581A patent/ES454581A1/en not_active Expired
- 1976-12-24 FR FR7639108A patent/FR2336928A1/en active Granted
- 1976-12-25 EG EG790/76A patent/EG12514A/en active
- 1976-12-27 JP JP15666076A patent/JPS5283359A/en active Granted
- 1976-12-27 YU YU03145/76A patent/YU314576A/en unknown
- 1976-12-28 NL NL7614474A patent/NL7614474A/en not_active Application Discontinuation
- 1976-12-28 DD DD7600196653A patent/DD129327A1/en not_active IP Right Cessation
- 1976-12-28 FI FI763715A patent/FI63227C/en not_active IP Right Cessation
- 1976-12-28 DD DD7600201725A patent/DD131748A1/en unknown
- 1976-12-28 IN IN2269/CAL/1976A patent/IN145292B/en unknown
- 1976-12-28 BE BE173664A patent/BE849892A/en not_active IP Right Cessation
- 1976-12-28 DD DD7600201731A patent/DD131853A1/en not_active IP Right Cessation
- 1976-12-28 GR GR52486A patent/GR62443B/en unknown
- 1976-12-28 DK DK584376A patent/DK584376A/en not_active Application Discontinuation
- 1976-12-28 CH CH1640476A patent/CH630620A5/en not_active IP Right Cessation
- 1976-12-28 SU SU762433999A patent/SU741796A3/en active
- 1976-12-29 PL PL1976216742A patent/PL113903B1/en unknown
- 1976-12-29 CS CS768751A patent/CS216166B2/en unknown
- 1976-12-29 CS CS775087A patent/CS216167B2/en unknown
- 1976-12-29 PL PL1976194802A patent/PL112123B1/en unknown
- 1976-12-29 AR AR266039A patent/AR215610A1/en active
- 1976-12-29 CA CA268,811A patent/CA1108163A/en not_active Expired
- 1976-12-29 PL PL1976216741A patent/PL111945B1/en unknown
-
1977
- 1977-01-01 AR AR269091D patent/AR221212A1/en active
- 1977-09-05 AR AR269092A patent/AR218263A1/en active
-
1978
- 1978-01-11 SU SU782565000A patent/SU847918A3/en active
- 1978-01-11 SU SU782565049A patent/SU795473A3/en active
- 1978-08-23 AR AR273404A patent/AR217703A1/en active
- 1978-09-22 SU SU782665546A patent/SU845784A3/en active
-
1979
- 1979-05-10 SU SU792764351A patent/SU932990A3/en active
-
1981
- 1981-01-21 CH CH38281A patent/CH633285A5/en not_active IP Right Cessation
- 1981-01-21 CH CH38181A patent/CH633284A5/en not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-07-08 YU YU01488/82A patent/YU148882A/en unknown
- 1982-07-08 YU YU01489/82A patent/YU148982A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS228532B2 (en) | Production method of phenylpiperazine derivative | |
HRP930508A2 (en) | Difenilpropilamina process for the preparation of the novel enylpropylamine derivatives | |
EP0318860B1 (en) | Substituted alkylamine derivatives | |
Gul et al. | Syntheses and stability studies of some Mannich bases of acetophenones and evaluation of their cytotoxicity against Jurkat cells | |
FI87644B (en) | FRAMEWORK FOR PHARMACEUTICAL FRAMEWORK | |
FI65987C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA TERAPEUTISKT ANVAENDBARA ALKANOLAMINDERIVAT | |
US4395559A (en) | 2,3-Indoledione derivatives | |
FI63227C (en) | PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC NUTRITIONAL N- (2- (2-FURYL) -ETHYL) -AMINDERIVAT | |
CN112194629B (en) | Phenethyl azole derivative and preparation method and application thereof | |
EP0383318A2 (en) | Aralkylamine compounds | |
US7659308B2 (en) | Concentricolide and its derivatives, process for preparing them, pharmaceutical composition comprising the same and its use | |
DK160486B (en) | N - (4-AMINO-2,2-DIPHENYL-BUTYL) - OR N- (3-AMINO-2,2-DIPHENYL-PROPYL) | |
WO2013114040A1 (en) | Novel compounds and compositions used as anticancer agents | |
US5229412A (en) | Method for relieving anxiety using 5-hydroxytryptamine-1a-receptor-binding compounds | |
JPH05221938A (en) | Substituted aminopropane, preparation thereof and use thereof | |
US4333930A (en) | Orthoarylideneaminophenethylamines and pharmaceutical compositions | |
US4162327A (en) | N,N-Disubstituted-2-furylethyl amines | |
US3317526A (en) | Omega-tertiaryamino butynol-1-phenylcycloalkane carboxylates | |
US4285942A (en) | Cyclododecanone oximes | |
EP0322391B1 (en) | New phenylalkylamine derivatives | |
FI94860B (en) | Process for the preparation of therapeutically useful (+) - 1 - [(3,4,5-trimethoxy) benzyloxymethyl] -1-phenyl-N, N-dimethyl-n-propylamine | |
GB2051796A (en) | (3 - alkylamino - 2 - hydroxypropoxy)-furan - 2 - carboxylic acid anilides and physiologically tolerated acid addition salts thereof processes for their preparation and medicaments containing them | |
US8383631B2 (en) | 1,6-disubstituted-3-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridin-7-one compounds and preparation thereof | |
FI86181C (en) | Process for the preparation of therapeutically useful (1,2,3,4,4a, 10-a-hexahydrodibenzo [b, e // 1,4 / dioxin-4-yloxy) ethylammonium derivatives | |
JPS63222153A (en) | Novel alpha-cyanocinnamic acid amide derivative |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: CHINOIN GYOGUSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK |