FI63029C - Foerfarande foer framstaellning av ulcushaemmande n-substituerade 5,11-dihydro-(piperazin-1'-yl-alkanoyl)-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)-benzodiazepin-6-on-derivater - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ulcushaemmande n-substituerade 5,11-dihydro-(piperazin-1'-yl-alkanoyl)-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)-benzodiazepin-6-on-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- FI63029C FI63029C FI781667A FI781667A FI63029C FI 63029 C FI63029 C FI 63029C FI 781667 A FI781667 A FI 781667A FI 781667 A FI781667 A FI 781667A FI 63029 C FI63029 C FI 63029C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyrido
- dihydro
- benzodiazepin
- general formula
- alkyl group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
I. '-1-'ΤΊ r. KU ULUTUSJULKAISU _ ~ ^β] (11) utlAggningsskrift 6 3O 2 9 (45) Γαtantti L !;. il 34 1933 ' (51) Kv.lk?/kK.O.^ C 07 D 471/04 SUOMI—FINLAND ρΐ) ι^βιΐι^-ρ««ιΐΜβω»ι 78166? (22) HaktntitpUvI —AiM&knlngidif 25.05· 78 (23) AlkupUvi—GUtlghetadif 25.05.78 (41) Tullut julklMk·) — Mlvlt offentiig 01.12.78 ja rekisteri hallitut NlhtMluip™ fi kueLfultoten pm.- 12 q2
Patent- och registerstyrelsen 7 Aratikan utiagd odi utUkrtfMn puUicued J
(32)(33)(31) Pyydetty «tuoikeut—««(inl priorteet 31.05.77
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2721+501.8 (71) Dr. Karl Thomae Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Biberach an der Riss, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) (72) Gunther Schmidt, Biberach, Matyäs Leitold, Biberach, Saksan Liitto-tasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7^) Leitzinger Oy (5I+) Menetelmä valmistaa haavaumien muodostusta estäviä N-substituoituja 5,11-dihydro-(piperatsin-1'-yyli-alkanoyyli)-6H-pyrido/2,3-b/ /l,l+/-bentsodiatsepin-6-oni-johdannaisia - Förfarande för fram-ställning av ulcushämmande N-substituerade 5,11-dihydro-(piper-azin-1'-yl-alkanoyl)-6H-pyrido/2,3-b/ /1,l+/-benzodiazepin-6-on- __-derivater ______ ______ ____________ — -.........—-—
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa haavaumien muodostusta
estäviä N-substituoituja 5,11-dihydro-(piperatsin-11-yyli-alkano-yyli)-6H-pyrido/2,3-b/ /1,4/-bentsodiatsepin-6-oni-johdannaisia joilla on kaava I
cfeo CO-A—N^^—R| jossa 2 63029 R^ on vetyatomi/ 1-6-hiiliatominen alkyyliryhmä, suoraketjuinen tai haarautunut, kertaalleen tai useamman kerran tyydyttämätön alifaattinen hiilivetyryhmä, jossa on 3-20 hiiliatomia tai fenyyli-alkyyliryhmä, jossa on alkyleeniryhmässä 1-4 hiiliatomia, R2 on vetyatomi tai metyyliryhmä ja A on suoraketjuinen tai haarautunut alkyleeniryhmä, jossa on 2-5 hiiliatomia, ja niiden happoadditiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
Uudet yhdisteet valmitetaan keksinnön mukaisesti seuraavasti: a) saattamalla yleiskaavan II mukainen ll-halogeeniasyyli-5,11-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bensodiatsepin-6-oni *2
T
0-C-A-Hal jossa 1*2 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä ja
Hai on halogeeniatomi, reagoimaan yleiskaavan III mukaisen piperatsiinin kanssa 3 63029 / \ (III)
H - N N - R
\_f jossa tarkoittaa samaa kuin edellä.
Reaktio tapahtuu parhaiten inertissä liuottimessa, mahdollisesti lisäämällä happoa sitovaa ainetta, korotetuissa lämpötiloissa, parhaiten käytetyn liuottimen kiehumislämpötilassa. Liuottimena käytetään parhaiten alkoholeja, kuten etanolia, n-propanolia, isopropanolia, ketoneja, kuten asetonia tai eettereitä, kuten dioksaania tai tetrahydrofuraania, mutta voidaan käyttää myös aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeniä tai tolueenia. Yleiskaavan III mukaista piperatsiinia on tarkoituksenmukaista lisätä riittävä ylimäärä vapautuvan halogeenivedyn sitomiseksi; kuitenkin voidaan lisätä myös muita halogeenivetyä sitovia aineita, esimerkiksi alkalikarbonaat-teja, alkalivetykarbonaatteja tai tertiäärisiä orgaanisia amiineja, kuten trletyyliamiinia, pyridiiniä tai dimetyylianiliinia.
Reaktio voi tapahtua yleiskaavan II mukaisen yhdisteen kautta, jossa ryhmän -A-Hal asemesta on vastaava alkyleeniryhmä, jolloin samalla vapautuu halogeenivetyä. Tällöin yleiskaavan III mukainen piperatsiini liittyy tähän alkyleeniryhmään.
Tätä reaktiotapaa vastaten voidaan yleiskaavan I mukaiset yhdisteet valmistaa myös sitten, että ensin poistetaan halogeenivetyä yleiskaavan II mukaisesta yhdisteestä, joka on liuotettu inerttiin liuot-timeen, kuumentamalla, parhaiten reaktioseoksen refluksointilämpötilassa halogeenivetyä sitovan aineen avulla. Tällöin muodostunut yleiskaavan II mukainen yhdiste, jossa -A-Hal-ryhmän asemesta on alkyleeniryhmä, eristetään ja tämä välituote saatetaan tämän jälkeen reagoimaan sopivassa liuottimessa yleiskaavan III mukaisen piperatsii-nin kanssa korkeintaan reaktioseoksen kiehumispisteen lämpötiloissa.
Halogeenivedyn lohkaisussa käytetään liuottimena esimerkiksi korkealla kiehuvia eettereitä, kuten dioksaania tai tetrahydrofuraania ja myös aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeniä tai tolueenia. Halogeenivetyä lohkaisevana aineena käytetään esimerkiksi alkalikar- b .
4 63029 bonaatteja, alkalivetykarbonaatteja tai tertiäärisiä orgaanisia amiineja, kuten trietyyliamiinia, pyridiiniä tai dimetyylianiliinia. Näin syntyneen välituotteen reaktio yleiskaavan III mukaisen piperat-siinin kanssa tapahtuu liuottimessa, esimerkiksi alkoholissa, kuten etanolissa, n-propanolissa, isopropanolissa tai ketonissa, kuten asetonissa tai eetterissä, kuten dioksaanissa tai tetrahydro-furaanissa tai aromaattisessa hiilivedyssä, kuten bentseenissä tai tolueenissa.
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R^ on vetyatomi, valmistaminen on mahdollista siten, että yleiskaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan suuren piperatsiiniylimäärän kanssa. Jos halo-geenivetyä sitovaa ainetta käytetään edellä mainitussa liuottimessa, niin piperatsiiniylimäärän on oltava vähintään 2-moolinen. Tällöin saadut saannot eivät kuitenkaan ole aina tyydyttäviä ja siten on suositeltavaa tällaisen yhdisteen valmistamiseksi valmistaa ensiksi vastaava yleiskaavan I mukainen 4-bentsyylipiperatsinoyhdiste, jossa on siis bentsyyliryhmä. Tämän jälkeen lohkaistaan tästä pois bentsyyliryhmä tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi vedyllä palladium/aktiivihiilen läsnäollessa.
b) Saattamalla yleiskaavan IV mukainen 5,11-dihydro-ll-/(1-piperatsi-nyyli)asyyli/-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni
R
Γ N--CO v-s.
CX JD „ ^ N ^ k 1 / \
O = C - A - N N-H
jossa R2 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yleiskaavan V mukaisen halogenidin kanssa
Rx - Hal (V) jossa 5 63029 tarkoittaa samaa kuin edellä ja Hai on halogeeniatomi.
Reaktio tapahtuu inertissä liuottimessa, parhaiten alkoholissa, kuten etanolissa, n-propanolissa tai isopropanolissa, eetterissä, kuten dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa tai ketonissa, kuten asetonissa, korotetuissa lämpötiloissa, parhaiten reaktioseoksen kiehumislämpötilassa. Vapautuva halogeenivety on suositeltavaa sitoa halogeeni-vetyä sitovalla aineella, esimerkiksi alkalikarbonaateilla, alkali-vetykarbonaatei11a tai tertiäärisillä orgaanisilla amiineilla, kuten trietyyliamiinilla, pyridiinillä tai dimetyylianiliinilla.
Saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa tunnetuilla menetelmillä fysiologisesti sopiviksi suoloikseen saattamalla reagoimaan epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Happoina ovat osoittautuneet sopiviksi esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, viinihappo, fumaarihappo, sitruunahappo, maleiinihappo, meripihkahappo ja oksaalihappo.
Yleiskaavan II mukaiset lähtöyhdisteet voidaan valmistaa seuraavasti: saattamalla yleiskaavan VI mukainen 5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b/-/1,4/bentsodiatsepin-6-oni R2
M--CO
OQ J3 -
H
jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan yleiskaavan VII mukaisen halogeeniasyylihalogenidin kanssa
O
II
Hal’ - C - A - Hal (VII) 63029 jossa 6 A tarkoittaa samaa kuin edellä ja Hai ja Hai', jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat halogeeniatomeja, kuten klooria, bromia tai jodia. Reaktio tapahtuu parhaiten inertissä liuottimessa halogeenivetyä sitovan aineen läsnäollessa korotetuissa lämpötiloissa, parhaiten reaktioseoksen kiehumislämpötilassa. Liuottimina voidaan käyttää aromaattisia hiilivetyjä, esimerkiksi bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä, tai eettereitä, kuten dietyyli-eetteriä, dipropyylieetteriä tai parhaiten syklisiä eettereitä, kuten dioksaania. Halogeenivetyä sitovaksi aineeksi sopivat tertiää-riset orgaaniset aineet, kuten trietyyliamiini, N,N-dimetyylianiliini ja pyridiini tai myös epäorgaaniset emäkset, kuten alkalikarbonaatit tai alkalivetykarbonaatit. Reaktioseoksen jatkokäsittely tapahtuu tavalliseen tapaan, ja saannot ovat 90 % asti teoreettisesta. Muodostuneet yleiskaavan II mukaiset halogeeniasyyliyhdisteet ovat enimmäkseen hyvin kiteytyviä aineita, joita voidaan käyttää enempää puhdistamatta raakatuotteina jatkoreaktioissa. Esimerkiksi seuraavat yhdisteet valmistettiin saattamalla yleiskaavan II mukainen yhdiste reagoimaan jäljempänä mainitun yhdisteen kanssa: a) 2-klooripropionyylikloridin kanssa, liuottimena dioksaani: 11-(2-klooripropionyyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/- bentsodiatsepin-6-oni
Sp. 215 - 218°C (etanolista) ja 11-(2-klooripropionyyli)-5-metyyli-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b/- /1,4/bentsodiatsepin-6-oni
Sp. 210 - 212°C (asetonitriilistä), 3-klooripropionyylikloridin kanssa, liuottimena dioksaani: 11-(3-klooripropionyyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentso- diatsepin-6-oni
Sp. 216 - 218°C (hajoaa); 7 63029 b) 4-klooributyryylikloridin kanssa, liuottimena ksyleeni: 11-(4-klooributyryyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentso-diatsepin-6-oni,
Sp. 205 - 207°C (etyyliasetaatista), c) 5-kloorivaleriaanahappokloridin kanssa ksyleenissä: 11-(5-kloorivaleryyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentso-diatsepin-6-oni,
Sp. 170 - 172°C (n-propanolista) ja d) 6-kloorikaproyylikloridin kanssa ksyleenissä: 11-(6-kloorikaproyyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodi-atsepin-6-oni,
Sp. 128 - 130°C, (vrt. myös DT-PS 1 936 670) Näin saaduista 11-(halogeeniasyyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/-bentsodiätsepin-6-oneista saadaan helposti, kuten aikaisemmin on mainittu, välituotteita, jotka sisältävät 11-asemassa alkenyyliasyyli-ryhmän ja jotka edelleen saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen piperatsiinin kanssa. Näin saadaan esimerkiksi 11-(3-klooripropionyy-li) -5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onista, joka on liuotettu dioksaaniin, keittämällä yksi tunti refluksointilämpö-tilassa trietyyliamiinin ylimäärän läsnäollessa hyvällä saannolla 11-(akryloyyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin- 6-onia, sp. 235°C (hajoaa) (asetonitriilistä).
Yleiskaavan VI mukaiset yhdisteet tunnetaan kirjallisuudesta (vrt.
DT-PS 1 179 943 ja 1 204 680).
Yleiskaavan IV mukaiset lähtöyhdisteet saadaan tarkoituksenmukaisim-min yleiskaavan II mukaisista yhdisteistä saattamalla reagoimaan N-bentsyylipiperatsiinin kanssa liuottimessa, kuten eetterissä, dioksaa-nissa, etanolissa, propanolissa tai bentseenissä, refluksointilämpötilassa. Liuottimen poistamisen jälkeen muodostuu tällöin kiteinen sakka, joka koostuu yleiskaavan VIII mukaisesta yhdisteestä 8 63029 R2
N __ CO
rr Ό 0 = C - A - N N - CH2 ^ jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä. Tämän jälkeen tämä yhdiste liuotetaan alkoholiin, esimerkiksi metanoliin, etanoliin, ja hydrataan palladiumhiilellä 20 - 80°C:ssa, parhaiten 50°C:ssa 1 - 100 atm, parhaiten 50 atm vetypaineessa. Tämän jälkeen reaktioseoksesta eristetään vastaava yleiskaavan IV mukainen yhdiste.
Uusilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia, erityisesti ne vaikuttavat haavaumia estävästi ja eritystä estävästi.
Tutkittiin seuraavien yhdisteiden ehkäisevä vaikutus stressihaavau-mien muodostumiseen rotilla sekä niiden spasmolyyttinen vaikutus atropiiniin verrattuna ja akuutti toksisuus huomioiden: 11-/3-(4-bentsyyli-l-piperatsinyyli)propionyyli/- 5-ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatse-
pin-6-oni = A
ja
5,ll-dihydro-ll-{3-/4-(2-fenyylietyyli)-1-piperatsinyyli/propionyyli}-6H-pyrido/2,3-b/-1,4/bentsodiatsepin-6-oni = B
Ehkäisevä vaikutus stressihaavaumien muodostumiseen rotilla tutkittiin K. Takagi'n ja S. Okabe'n menetelmällä, Jap. Journ. Pharmac.
18, s. 9 - 18 (1968). Ravittuja naarasrottia, joiden ruumiinpaino oli 220 - 260 g, laitettiin yksittäin pieniin lankahäkkeihin ja sen jälkeen pystysuorassa vesihauteeseen, jonka lämpötila pidettiin vakiona 23°C:ssa, 16 tunniksi niin, että vain pää ja rintalasta olivat 9 63029 vedenpinnan yläpuolella. Tehoaineet annettiin peroraalisesti eläimille noin 5-10 minuuttia aikaisemmin. Yhdistettä kohti käytettiin 5 eläintä. Vertailueläimet saivat samalla tavoin 1 ml 0,9-prosenttista keittosuolaliuosta tai 1 ml l-prosenttista tyloosiliuosta. 18 tunnin kuluttua rotat tapettiin klooritetyylin yliannoksella, mahat poistettiin, leikattiin pitkin pääkaarretta levitettiin korkkilevyn päälle.
Arviointi suoritettiin Marazzi-Uberti'n ja Turha'n julkaisussa Med. Exp., .4,s. 284 - 292 (1961) kuvaamalla menetelmällä ja Takagi'n ja Okabe'n edellä mainitussa kirjallisuuslähteessä annetulla menetelmällä .
Spasmolyyttinen vaikutus määritettiin R. Magnus'in koelaitteessa,
Pfliigers Archiv, 102, s. 12 3 (1904) , in vitro marsun paksusuolella. Kouristukset aiheutettiin asetyylikoliinilla ja vertailuaineena käytettiin atropiinisulfaattia. Spastikumi annettiin minuutti ennen spasolyytin antamista, ja spasmolyytin vaikutusaika oli 1 minuutti. Rotilla voitiin myös havaita, että yhdisteillä A - B ei ollut lainkaan atropiinimaisia sivuvaikutuksia, kuten syljeneritystä tai ne olivat selvästi pienempiä.
Akuutti toksisuus määritettiin eineettömillä valkoisilla hiirillä, joiden ruumiinpaino oli 18 - 20 g, tehoaineiden peroraalisen antamisen jälkeen. Tarkkailuaika oli 14 päivää.
Seuraavassa taulukossa on annettu yhdisteiden A ja B arvot sekä vertai-luyhdisteen C, 5,11-dihydro-ll-/(41-metyyli-l-piperatsinyyli)asetyyli/ -6H-pyrido-/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni-dihydrokloridin, vastaavat arvot.
Yhdiste Haavaumien estyminen pro- Spasmolyysi DLqn senteissä (rotat), kun per- (asetyyliko- peroraali-oraalisesti annettiin liini) verrat- sesti tuna atropii- mg/kg 50 25 12,5 niin = 1 hiiret ___mg/kg___ A . 90 68 58 1,43 >3000+ B 87 56 34 1/70 ~2455++ C 82 66 23 1/25 3100 + Annoksella 3000 mg/kg kuoli 1 eläin viidestä; ++ Annoksella 1500 mg/kg kuoli 3 eläintä kuudesta.
. 10 63029
Yhdisteiden A ja B spasmolyyttinen vaikutus on atropiinisulfaattiin verrattuna selvästi heikompi, kuten myös niiden atropiinimaiset sivuvaikutuksetkin.
Yhdisteet A ja B eivät ole käytännössä toksisia.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:
Esimerkki 1 5,ll-dihydro-ll-/3-(4-prenyyli-l-piperatsinyyli)propionyyli/-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni_ 6,6 g 11-(3-klooripropionyyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/-bentsodiatsepin-6-onia, 2,56 g natriumkarbonaattia ja 4,0 g 1-prenyylipiperatsiinia kuumennettiin 2 tuntia refluksoiden 90 mltssa absoluuttista etanolia. Seos erotettiin imulla kuumana ja suodos haihdutettiin noin 20 ml:ksi. Kiteytynyt sakka erotettiin imulla ja kiteytettiin uudelleen isopropanolista.
Sulamispiste: 199 - 20l°C, saanto: 62 % teoreettisesta.
Esimerkki 2 11-/3-(4-bentsyyli-l-piperatsinyyli)propionyyli/-5,ll-dihydro-6H-pyrldo/2,3-b//l,4/bentsodlatsepin-6-onl___ 8,0 g 11-(3-klooripropionyyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/-bentsodiatsepin-6-onia ja 30 ml 1-bentsyylipiperatsiinia kuumennettiin 1 tunti refluksoiden 100 ml:ssa isopropanolia. Haihdutettiin tyhjiössä kuiviin, lisättiin jäännökseen natriumhydroksidia ja emäs uutettiin kloroformilla. Kloroformi tislattiin pois ja jäännös kiteytettiin uudelleen ksyleenistä.
Sp. = 205 - 207°C, dihydrokloridin sulamispiste 212 - 214°C (metanoli). Saanto: 78 % teoreettisesta.
Esimerkki 3 5rll-dihydro-ll-/3-(1-piperatsinyyli)-propionyyli/-6H-pyrido/2,3-b/-/1,4/ben tsodiatsepln-6 -oni______ 11 63029
Yhdiste valmistettiin seuraavalla kahdella tavalla: a) 8,5 g 11-/3-(4-bentsyyli-l-piperatsinyyli)propionyyli/-5,11-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onia hydrattiin 100 ml:ssa absoluuttista etanolia 60°C:ssa ja 50 ilmakehässä käyttämällä kata-lyyttinä palladiumhiiltä. 5 tunnin kuluttua vetyä oli kulunut laskettu määrä. Katalyytti erotettiin suodattamalla, minkä jälkeen alkoholi tislattiin pois ja jäännös kiteytettiin uudelleen aseto-nitriilistä.
Sp. = 280 - 282°C, saanto: 54 % teoreettisesta.
b) Kiehuvaan liuokseen, joka sisälsi 8,6 g piperatsiinia 50 ml:ssa etanolia, tiputettiin sekoittaen lämmin liuos, joka sisälsi 6,0 g 11-(3-klooripropionyyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentso-diatsepin-6-onia 12 ml:ssa dimetyyliasetamidia ja 40 ml:ssa etanolia. Tämän jälkeen kuumennettiin 1 tunti refluksoiden. Haihdutettiin tyhjiössä kuiviin ja jäännös puhdistettiin piihappogeelikolonnissa. Eluaatti haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä.
Sulamispiste: 280 - 282°C (hajoaa), saanto: 70 % teoreettisesta.
Esimerkki 4 5,ll-dihydro-ll-/3-(4-prenyyli-l-piperatsinyyli)propionyy11/-6H-pyrido/2,3-b//l, 4/bentsodiatsepin-6-oni_______ 3,5 g 5,ll-dihydro-ll-/3-(1-piperatslnyyli)propionyyli/-6H-pyrido-/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onia, 1,1 g trietyyliamiinia ja 2 g prenyylibromidia kuumennettiin 3 tuntia refluksoiden 50 ml:ssa n-propanolia. Haihdutettiin tyhjiössä kuiviin, sekoitettiin veden kanssa ja liukenematon osa kiteytettiin isopropanolista.
Sulamispiste: 199 - 201°C, saanto: 38 % teoreettisesta.
12 63029
Esimerkki 5 5.11- dihydro-l1-{3-/4-(2-fenyylietyyli)-1-piperatsinyyli/propionyyli}- 6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni___ 5/4 g 11-(3-klooripropionyyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/-bentsodiatsepin-6-onia ja 3,8 g 1-(2-fenyylietyyli)-piperatsiinia sekoitettiin 2,5 tuntia 80°C:ssa 25 ml:ssa dioksaania. Punainen liuos haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin kloroformin ja natriumvety-karbonaattiliuoksen seokseen ja kloroformifaasi haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös kiteytettiin kaksi kertaa uudelleen n-propanolista.
Sp. = 192 - 194°C, saanto: 65 % teoreettisesta.
Esimerkki 6 5.11- dihydro-l1-/3-(4-bentsyyli-1-piperatsinyyli)propionyyli/-6H- pyrido/2,3-b//l,4/brntsodiatsepin-6-oni_
Seosta, joka sisälsi 2,65 g ll-akryloyyli-5,ll-dihydro-6H-pyrido-/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onia 90 mlrssa absoluuttista dioksaania ja johon oli lisätty 5,4 g 1-bentsyylipiperatsiinia, kuumennettiin 2 tuntia refluksoiden. Tyhjiössä haihduttamisen jälkeen jäännös kiteytettiin uudelleen isopropanolista.
Sp. = 205 - 207°C, saanto: 54 % teoreettisesta.
Esimerkki 7 5.11- dihydro-5-metyyli-ll-/2-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)propionyyli/- 6H-pyrido/2,3-b//l, 4/bentsodiatsepin-6 -oni______ 9,5 g 5-metyyli-ll- (2-kloori propionyy li) -5 , ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b/-/1,4/bentsodiatsepin-6-onia, 3,2 g natriumkarbonaattia ja 4 ml 1-metyylipiperatsiinia kuumennettiin 7 tuntia refluksoiden 120 ml:ssa etanolia. Erotettiin kuumana imulla, suodos väkevöitiin noin 50 ml:ksi ja kiteinen sakka erotettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen isopropanolista.
Sp. =206 - 208°C, saanto: 36 % teoreettisesta.
13 63029
Esimerkki 8 5.11- dihydro-ll-/4-(4-metyyli-l-plperatsinyyli)butyryyli/-6H- pyrido/2,3-b//l, 4/bentsodlatsepln-6-oni-dlvetyfumaraatti_ 6 g 11-(4-klooributyryyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentso-ditasepin-6-onia ja 6 g 1-metyylipiperatsiinia kuumennettiin 10 tuntia refluksoiden 200 ml:ssa absoluuttista dioksaania. Suodatettiin kuumana, suodos haihdutettiin tyhjiössä kuiviin, jäännös pestiin vedellä ja puhdistettiin piihappogeelikolonnissa. Saatua emästä keitettiin 3 tuntia 60 mlrssa etanolia yhdessä lasketun määrän kanssa fumaarihappoa. Divetyfumaraatti erottautui jäähdytettäessä. Se kiteytettiin uudelleen etanolista.
Sp. =199 - 201°C (hajoaa), saanto: 31 % teoreettisesta.
Esimerkki 9 5.11- dihydro-ll-/5-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)valeryyli/-6H-pyrido- /2,3-b//l, 4/bentsodlatsepin-6-oni____________ 5,0 g 11-(5-kloorivaleryyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/-bentsodiatsepin-6-onia, 1,6 g natriumkarbonaattia ja 3 ml 1-metyylipiperatsiinia kuumennettiin refluksoiden 20 tuntia 100 ml:ssa etanolia. Suodatettiin kuumana, suodos haihdutettiin tyhjiössä kuiviin ja jäännös puhdistettiin piihappogeelikolonnissa.
Sp. = 151 - 153°C (etyyliasetaatista uudelleenkiteyttämisen jälkeen). Saanto: 37 % teoreettisesta.
Esimerkki 10 11-/3- (4-bentsyyli-l-piperatsinyyli)propionyyli/-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin—6-oni_ 3,51 g 5,ll-dihydro-ll-/3-(1-piperatsinyyli)propionyyli/-6H-pyrido-/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onia ja 1,6 g natriumkarbonaattia sekoitettiin 100 ml:aan absoluuttista etanolia, lisättiin 2,14 g bentsyylibromidia ja keitettiin 6 tuntia refluksoiden. Suodatettiin kuumana, suodos haihdutettiin kuiviin ja puhdistettiin piihappogeelikolonnissa. Eluaattijäännös uudelleenkiteytettiin ksyleenistä.
14 63029
Sulamispiste: 205 - 207°C, saanto: 42 % teoreettisesta.
Raakatuotteiden pylväskromatografinen puhdistaminen tapahtui kaikissa esimerkeissä piihappogeelikolonneissa käyttämällä liuottimena tai eluenttina seuraavaa koostumusta: kloroformi:metanoli:sykloheksaani: väkevä ammoniakki = 68:15:15:2.
Esimerkkien 1 - 10 mukaisesti valmistettiin vielä esimerkkien 11 -17 yhdisteet, jotka on annettu seuraavassa taulukossa.
15 63029
L I i V I
to (Ο ·Η m g G<H -· O G •n > in (M t— (M 1“ * β ‘ • (3 3 · *
g <0 4J
•H M 4-> 03 3 <D . ___
Si^M. .......- ........ ....... -------------'"T" 9 o\ Ti m m co ^ jf in K\ ·=* -sr c iO <0 CO ' . -- - . .............
ri rt — 0 • U ^ U I β u u u Ό O -H 0 -H (3 0 O O i 3 ^ -P n +J .. 4J Γ' rH >. <J\
3 tN -P 00 4-) -HO) O rH HO I
Φ CM (3 CM (3 Ό CM CM Tj fs) ^ .
P >, (ϋ (3 iH -H -rH
to -p I +> i4J>hui i m I h rl +) 1) d) OO 0 0
Old) onto cNtOrHuom—* o *-» h h c to 4-1 CM <3 ΓΟ β roO-H rH -Η Λ<0<0 •rj >1 CN-H fN -H -H 0 CN (N rH (N H O CM 44 go Ή rH rH iH O 0 >H d) rtJ H-> II >1 II >1 ΟΌ II II β II β Ό II · rH ·Η . >1 (3 13 >< tfl β M »44 *+J (Ο,β · * 44 . 44 43 · Λ CO — ftdl Oi d) 4JfH Ot (¾¾ OidJ -r| Q, <3 CO ^ CO *— d)O CO CO ^ CO'-' Q OI '— --pr—--r — ——1-r-1—1—.
(M (M (M N
^ ^
CU CU CU CM
< I m K XX X
a k o o o o 0 — 0 —< w w ^ li il 1 βΓ" X X X X « . m cm
δ-o —S
l» I
S CM
S
. '<Ί I
δ δ
CM I H
rH K CM CM O
X m m O X X / \ tc x 11 mo moo o ^ 0 0 x x m X i m m *j
I 1 0 0-0 0-0 x x T
·« · '« £ S
S B ¥ 8 ·
I I <M E
X <d O Vi I '— ~T " λ;
Pi d) r- cm m ·** ^ g t- »- T- T- *”
•H
CO iH
WNV___________ - ________ 63029 16 h- σν
CM VO
VO KV ; 6 .0 O^· r
••O O -H
rl i-H »-I -P
»OM 00 P
-H rlfl
Ml «d
O I -P
H -«I* -v O
JC O Ή θ'» 0 cm ιΗ r» ια
M — Ο Ή-H
Ό II · C *-» i >,: ··<-.« Il >» ! Λ · β +» ·
H <XX 0) ·*» I
q w —r — aa) W'- i
CVI UV
(VI CM
g B
_I_I__1 x__«
KV
δ- δ
KV^ 'Ns^ KV CM <M
δ δ K\ I » B-B δ >. /\
(M OO O
Ä κν κν I
O X X I ·
K\ w I
x I : O — O r-i t I» S»
X P I
o ·. >» · S
IX i
(M CX
X ^ • ! "r - i
VO r- I
l_-1-1 I
• * * I
Claims (4)
17 Patenttivaatimukset 63029
1. Menetelmä valmistaa haavaumien muodostusta estäviä N-substi-tuoituja 5f11-dihydro-(piperatsin-1'-yyli-alkanoyyli)-6H-pyrido /2,3-b//l,4/-bentsodiatsepin-6-oni-johdannaisia, joilla on kaava I I2 -C0N^. L JL (I) I I \ CO—A-N N—Rl jossa R^ on vetyatomi, 1-6-hiiliatominen alkyyliryhmä, suoraketjuinen tai haarautunut, kertaalleen tai useamman kerran tyydyttämätön ali-faattinen hiilivetyryhmä, jossa on 3-20 hiiliatomia tai fenyylialkyyli-ryhmä, jossa on alkyleeniryhmässä 1-4 hiiliatomia, R2 on vetyatomi tai metyyliryhmä ja A on suoraketjuinen tai haarautnut alkyleeniryhmä, jossa on 2-5 hiiliatomia, ja niiden happoadditiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan II mukainen ll-halogeeniasyyli-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni oc^o T 0~C—A—Hai jossa R2 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä ja Hai on halogeeniatomi, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen piperatsiinin kanssa 63029 18 H-N^ n- R*) >v ^ (III) jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) yleiskaavan (IV) mukainen 5,11-dihydro-ll-/(1-piperatsinyyli)-asyyli/-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsod±ätsep±n-6“ohi i!
0-C-A - N N-H jossa \_/ R2 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan inertissä liuottimessa yleiskaavan (V) mukaisen halogenidin kanssa, Rx - Hal (V) jossa Rj^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja Hai on halogeeniatomi, ja haluttaessa tämän jälkeen näin saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste muunnetaan happoaddotiosuolakseen epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa. 19 6302 9 Paten tkrav
1. Förfarande för framställning av ulcushämmande N-substituerade 5/11-dihydro-(piperazin 1'-yl-alkanoyl)-6H-pyrido/2,3-b//l,4/-benzodiazepin-6-on-derivater enligt den allmänna formeln I i (i) CO-A-N X? “Rl där ^-/ R1 avser en vätetaom, en alkylgrupp med 1-6 kolatomer, en alifatisk kolvätegrupp med rak eller förgrenäd ked, som är en eller flera gänger omättad och uppvisar 3-20 kolatomer eller en fenylalkyl-grupp med 1-4 kolatomer i alkylgruppen, R2 avser en väteatom eller en metylgrupp och A avser en alkylengrupp med rak eller förgrenäd ked, med 2-5 kolatomer, och deras syra-additionssalter med oorganiska eller organiska syror, känne tecknad därav, att a) ll+halogenacyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4-benzodiazepin- 6-on enligt den allmänna formeln II ? · -CO UI) där 0®C—A—Hai R2 och A avser detsamma som förut och Hai avser en halogenatom, omsättes med piperazinen enligt den allmänna formeln (III)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772724501 DE2724501A1 (de) | 1977-05-31 | 1977-05-31 | Neue, in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-6- one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE2724501 | 1977-05-31 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI781667A FI781667A (fi) | 1978-12-01 |
| FI63029B FI63029B (fi) | 1982-12-31 |
| FI63029C true FI63029C (fi) | 1983-04-11 |
Family
ID=6010292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI781667A FI63029C (fi) | 1977-05-31 | 1978-05-25 | Foerfarande foer framstaellning av ulcushaemmande n-substituerade 5,11-dihydro-(piperazin-1'-yl-alkanoyl)-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)-benzodiazepin-6-on-derivater |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4213985A (fi) |
| JP (1) | JPS543097A (fi) |
| AT (1) | AT361930B (fi) |
| AU (1) | AU516856B2 (fi) |
| BE (1) | BE867640A (fi) |
| BG (2) | BG28713A3 (fi) |
| CA (1) | CA1084918A (fi) |
| CH (1) | CH637653A5 (fi) |
| CS (1) | CS207619B2 (fi) |
| DD (1) | DD137105A5 (fi) |
| DE (1) | DE2724501A1 (fi) |
| DK (1) | DK239478A (fi) |
| ES (2) | ES470271A1 (fi) |
| FI (1) | FI63029C (fi) |
| FR (1) | FR2392992A1 (fi) |
| GB (1) | GB1569251A (fi) |
| GR (1) | GR64236B (fi) |
| HK (1) | HK13681A (fi) |
| HU (1) | HU180998B (fi) |
| IE (1) | IE46908B1 (fi) |
| IL (1) | IL54814A (fi) |
| MY (1) | MY8100361A (fi) |
| NL (1) | NL7805849A (fi) |
| NO (1) | NO149037C (fi) |
| NZ (1) | NZ187427A (fi) |
| PH (1) | PH14613A (fi) |
| PL (2) | PL114573B1 (fi) |
| PT (1) | PT68113A (fi) |
| RO (1) | RO79048A (fi) |
| SE (1) | SE7806289L (fi) |
| ZA (1) | ZA783085B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2053187A (en) * | 1979-07-09 | 1981-02-04 | Grissmann Chem Ltd | Process for preparing pyrenzepine |
| IT1130973B (it) * | 1980-03-17 | 1986-06-18 | Microsules Argentina Sa De S C | Processo per la preparazione di derivati di 5,11-di-idro-6h-pirido(2,3-b) (1,4)-benzodiazepin-6-one,derivati finali ed intermedi di sintesi in tal modo ottenuti |
| DE3113094A1 (de) * | 1981-04-01 | 1982-10-21 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 5,6-dihydro-11-alkylen-morphantridin-6-one, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE3212794A1 (de) * | 1982-04-06 | 1983-10-13 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 5,6-dihydro-11-alkylen-morphantridin-6-one, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| IT1212742B (it) * | 1983-05-17 | 1989-11-30 | Dompe Farmaceutici Spa | Derivati dibenzo [1,4]diazepinonici pirido [1,4] benzodiazepinonici,pirido [1,5] benzodiazepinonici e loro attivita' farmacologica |
| DE3802334A1 (de) * | 1988-01-27 | 1989-08-10 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US5298508A (en) * | 1988-07-19 | 1994-03-29 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Irreversible inhibitors of adenosine receptors |
| US5264432A (en) * | 1989-07-31 | 1993-11-23 | Arzneimittelwerk Dresden G.M.B.H | 5-(1-aminoacyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e](1,4)diazepin-11-ones |
| US5324832A (en) * | 1991-07-03 | 1994-06-28 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Muscarinic antagonists |
| WO1997037667A1 (en) | 1996-04-10 | 1997-10-16 | The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Use of an a1 adenosine receptor agonist to treat cerebral ischaemia |
| GB0006337D0 (en) | 2000-03-16 | 2000-05-03 | Hopkinsons Ltd | Fluid energy reduction valve |
| WO2010081823A1 (en) | 2009-01-13 | 2010-07-22 | Proteosys Ag | Pirenzepine as otoprotective agent |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1795183B1 (de) * | 1968-08-20 | 1972-07-20 | Thomae Gmbh Dr K | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel |
| FI50242C (fi) * | 1969-07-18 | 1976-01-12 | Thomae Gmbh Dr K | Menetelmä valmistaa farmakologisesti aktiivisia uusia diallyyliaminoal kanoyylidibenso- tai pyridobenso-diatsepiineja ja niiden happoadditios uoloja. |
-
1977
- 1977-05-31 DE DE19772724501 patent/DE2724501A1/de not_active Withdrawn
-
1978
- 1978-05-19 US US05/907,889 patent/US4213985A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-05-22 AT AT367978A patent/AT361930B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-24 GR GR56315A patent/GR64236B/el unknown
- 1978-05-24 DD DD78205554A patent/DD137105A5/xx unknown
- 1978-05-25 FI FI781667A patent/FI63029C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-05-26 GB GB23187/78A patent/GB1569251A/en not_active Expired
- 1978-05-29 CS CS783473A patent/CS207619B2/cs unknown
- 1978-05-29 IE IE1072/78A patent/IE46908B1/en unknown
- 1978-05-29 ES ES470271A patent/ES470271A1/es not_active Expired
- 1978-05-29 CH CH586278A patent/CH637653A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-30 BG BG7839911A patent/BG28713A3/xx unknown
- 1978-05-30 RO RO7893488A patent/RO79048A/ro unknown
- 1978-05-30 PT PT68113A patent/PT68113A/pt unknown
- 1978-05-30 BG BG7840631A patent/BG28714A4/xx unknown
- 1978-05-30 IL IL54814A patent/IL54814A/xx unknown
- 1978-05-30 NZ NZ187427A patent/NZ187427A/xx unknown
- 1978-05-30 AU AU36623/78A patent/AU516856B2/en not_active Expired
- 1978-05-30 BE BE188181A patent/BE867640A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-30 NL NL7805849A patent/NL7805849A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-05-30 HU HU78TO1080A patent/HU180998B/hu unknown
- 1978-05-30 JP JP6484578A patent/JPS543097A/ja active Pending
- 1978-05-30 SE SE7806289A patent/SE7806289L/xx unknown
- 1978-05-30 ZA ZA783085A patent/ZA783085B/xx unknown
- 1978-05-30 PL PL1978207190A patent/PL114573B1/pl unknown
- 1978-05-30 CA CA304,394A patent/CA1084918A/en not_active Expired
- 1978-05-30 PL PL1978214168A patent/PL113623B1/pl unknown
- 1978-05-30 NO NO781879A patent/NO149037C/no unknown
- 1978-05-30 DK DK239478A patent/DK239478A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-05-31 PH PH21216A patent/PH14613A/en unknown
- 1978-05-31 FR FR7816249A patent/FR2392992A1/fr active Granted
- 1978-09-19 ES ES473464A patent/ES473464A1/es not_active Expired
-
1981
- 1981-04-09 HK HK136/81A patent/HK13681A/xx unknown
- 1981-12-30 MY MY361/81A patent/MY8100361A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK174161B1 (da) | Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
| Chern et al. | Studies on quinazolines. 5. 2, 3-Dihydroimidazo [1, 2-c] quinazoline derivatives: a novel class of potent and selective. alpha. 1-adrenoceptor antagonists and antihypertensive agents | |
| PL69767B1 (en) | 11-substituted 5 11-dihydro-6h-pyrido(2 3-b)(1 4)benzodiazepin-6-ones [us3660380a] | |
| FI63029C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ulcushaemmande n-substituerade 5,11-dihydro-(piperazin-1'-yl-alkanoyl)-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)-benzodiazepin-6-on-derivater | |
| US3074931A (en) | Dibenzazepines | |
| SU772484A3 (ru) | Способ получени производных бензодиазепинона или их солей | |
| FI67697B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla i 5-staellning substituerade 5,10-dihydro-11h-dibenzo-(b,e)(1,4)diazepin-11-oner | |
| US4925850A (en) | Derivatives of 2-((4-piperidinyl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, their preparation and their application in therapeutics | |
| US4002632A (en) | Tetracyclic piperidino derivatives | |
| EP0222474B1 (en) | Gamma-carbolines | |
| NZ193675A (en) | 11-(piperazin-1-yl)pyrazino(2,3-6)benzo(1,5)diazepines | |
| US3118884A (en) | Derivatives of 3-azaphenothiazine and 3-azaphenoxazine | |
| FI83317B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla i 11-staellning substituerade 5,11-dihydro-6h -pyrido/2,3-b//1,4/bensodiazepin-6-oner. | |
| Hino et al. | Agents Acting on the Central Nervous System.: Synthesis of 3-Phenyl-2-piperazinyl-1-benzazocines, 3-Substituted-2-piperazinyl-1-benzazepines and Related Compounds | |
| PL136930B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of benzodiazepine | |
| FI62086B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av bronkosekreterolytiska 5,11-dihydro-5h-pyrido-(2,3-b)(1,5)bensodiazepin-5-oner | |
| US4309348A (en) | Tricyclic indole derivatives | |
| Huckle et al. | 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds | |
| US4125538A (en) | Substituted 5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepines | |
| CS254990B2 (en) | Method of 12-aminopyridazino(4,5:3,4)-pyrrolo(2,1-a)isoquinolines production | |
| EP0015786B1 (fr) | Imidazo et pyrimido-pyrido-indoles, leur préparation et médicaments les contenant | |
| US3047572A (en) | Dimethylaminophenotfflazine | |
| EP0743946A1 (en) | 5ht2b receptor antagonists condensed indoles | |
| JPH02200685A (ja) | 新規なインドール誘導体 | |
| US4784996A (en) | Pyrimidoindoles useful as hypoglycaemics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT |