FI62665C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-ubstituerade kinnolinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-ubstituerade kinnolinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI62665C FI62665C FI752332A FI752332A FI62665C FI 62665 C FI62665 C FI 62665C FI 752332 A FI752332 A FI 752332A FI 752332 A FI752332 A FI 752332A FI 62665 C FI62665 C FI 62665C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkoxy
- group
- mixture
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 73
- -1 3-substituted cinnoline Chemical class 0.000 claims description 62
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- BKWQKVJYXODDAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridazine Chemical group N1NC=CC=C1 BKWQKVJYXODDAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical class N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- ZYIFXLMEIVHSNY-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethenone Chemical compound NC=C=O ZYIFXLMEIVHSNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 2
- FBEHFRAORPEGFH-UHFFFAOYSA-N Allyxycarb Chemical compound CNC(=O)OC1=CC(C)=C(N(CC=C)CC=C)C(C)=C1 FBEHFRAORPEGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000277284 Salvelinus fontinalis Species 0.000 claims 1
- 125000003418 alkyl amino alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006319 alkynyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDRKMAPTFPYCIN-UHFFFAOYSA-N 6-ethylcinnoline-3-carbonyl chloride Chemical compound N1=NC(C(Cl)=O)=CC2=CC(CC)=CC=C21 GDRKMAPTFPYCIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QBJULWPEGLVWGY-UHFFFAOYSA-N 6-phenylcinnoline-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2N=NC(C(=O)O)=CC2=CC=1C1=CC=CC=C1 QBJULWPEGLVWGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 3
- VTSSEBZBUWNJQV-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-ethylcinnoline-3-carboxylate Chemical compound CCC1=CC=C2N=NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 VTSSEBZBUWNJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CFDSAJBDDOBOED-UHFFFAOYSA-N 6-bromocinnoline-3-carboxylic acid Chemical compound BrC1=CC=C2N=NC(C(=O)O)=CC2=C1 CFDSAJBDDOBOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFZALPZSRGBWAZ-UHFFFAOYSA-N 6-bromoquinoline-3-carbonyl chloride Chemical compound C(=O)(Cl)C1=CN=C2C(=C1)C=C(C=C2)Br XFZALPZSRGBWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVZLMHNNWAWJQF-UHFFFAOYSA-N 6-ethylcinnoline-3-carboxylic acid Chemical compound N1=NC(C(O)=O)=CC2=CC(CC)=CC=C21 GVZLMHNNWAWJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- CKSCDHZNOKMFPX-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-aminoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(N)=CC2=CC(C(=O)OCC)=CN=C21 CKSCDHZNOKMFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYVUIUHFSQPCSG-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-bromoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(Br)=CC2=CC(C(=O)OCC)=CN=C21 OYVUIUHFSQPCSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMDIPENPPMOWDR-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-nitroquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=CC(C(=O)OCC)=CN=C21 IMDIPENPPMOWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNCCFELLDGQGCG-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-phenylcinnoline-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C2N=NC(C(=O)OCC)=CC2=CC=1C1=CC=CC=C1 UNCCFELLDGQGCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- HVNYDSMSHWJYHG-UHFFFAOYSA-N 6-bromoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(Br)=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 HVNYDSMSHWJYHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPKPZSTIWQUAY-UHFFFAOYSA-N 6-chlorocinnoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2N=NC(C(=O)O)=CC2=C1 RQPKPZSTIWQUAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNBVGOCWUWBFBI-UHFFFAOYSA-N 6-cyclohexylcinnoline-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2N=NC(C(=O)O)=CC2=CC=1C1CCCCC1 HNBVGOCWUWBFBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMQATHLYZPRTPQ-UHFFFAOYSA-N 6-ethylquinoline-3-carboxamide Chemical compound N1=CC(C(N)=O)=CC2=CC(CC)=CC=C21 CMQATHLYZPRTPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DISSDGIVQAGMRI-UHFFFAOYSA-N 6-nitroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DISSDGIVQAGMRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000834102 Ailia Species 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- MFBGURUWGHMZMD-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=C2C=CC=NC2=CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound BrC=1C(=C2C=CC=NC2=CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MFBGURUWGHMZMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPXINAVKIFFHOD-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)NC=1C=C2C=C(C=NC2=CC1)C(=O)OCC Chemical compound C(C)(=O)NC=1C=C2C=C(C=NC2=CC1)C(=O)OCC VPXINAVKIFFHOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNDYMXEYXGKGY-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)NC=1C(=C2C=CC=NC2=CC1)C(=O)OCC Chemical compound C(C)(C)NC=1C(=C2C=CC=NC2=CC1)C(=O)OCC VSNDYMXEYXGKGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOMFKYLHRCHLEU-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=NC2=CC=C(C=C2C=C1C(=O)O)N Chemical compound C(C)C1=NC2=CC=C(C=C2C=C1C(=O)O)N GOMFKYLHRCHLEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPJYLFCGLJNBHG-UHFFFAOYSA-N C(C)C=1C=C2C=C(C=NC2=CC1)C(=O)Cl Chemical compound C(C)C=1C=C2C=C(C=NC2=CC1)C(=O)Cl DPJYLFCGLJNBHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHMQSMJYEUMFER-UHFFFAOYSA-N CC1=C(N=NC2=CC=CC=C12)C(=O)OC Chemical compound CC1=C(N=NC2=CC=CC=C12)C(=O)OC SHMQSMJYEUMFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STARFRVWTOUIJA-UHFFFAOYSA-N CCC1=C(N=NC2=C1C=C(C=C2)C3CCCCC3)C(=O)O Chemical compound CCC1=C(N=NC2=C1C=C(C=C2)C3CCCCC3)C(=O)O STARFRVWTOUIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVZHPFPNGJAAMO-UHFFFAOYSA-N CCCCC=1N=NC2=CC=CC(=C2C1)C(=O)O Chemical compound CCCCC=1N=NC2=CC=CC(=C2C1)C(=O)O ZVZHPFPNGJAAMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- UCARUXVVUWERQM-UHFFFAOYSA-N NC=1C(=C2C(=CN=NC2=CC1)O)C(=O)OCC Chemical compound NC=1C(=C2C(=CN=NC2=CC1)O)C(=O)OCC UCARUXVVUWERQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010070835 Skin sensitisation Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003116 amyl nitrite Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical class N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 125000004984 dialkylaminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- ZWAKSIZFDSMRCD-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(2-methoxyphenyl)cinnoline-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C2N=NC(C(=O)OCC)=CC2=CC=1C1=CC=CC=C1OC ZWAKSIZFDSMRCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQIHNEAKQMACIU-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-chlorophenyl)cinnoline-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C2N=NC(C(=O)OCC)=CC2=CC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 VQIHNEAKQMACIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYBPERFYKILZCL-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-propylcinnoline-3-carboxylate Chemical compound N1=NC(C(=O)OCC)=CC2=CC(CCC)=CC=C21 KYBPERFYKILZCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058961 hydroxyquinoline derivative for amoebiasis and other protozoal diseases Drugs 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCNJQACRYUZPBQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(6-ethylcinnoline-3-carbonyl)amino]acetate Chemical compound N1=NC(C(=O)NCC(=O)OC)=CC2=CC(CC)=CC=C21 HCNJQACRYUZPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGZVNVFLUGNOJQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethyl acetate Chemical compound CN(C)C=O.CCOC(C)=O XGZVNVFLUGNOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDRVTDDJHPPAGK-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;thionyl dichloride Chemical compound ClS(Cl)=O.CN(C)C=O FDRVTDDJHPPAGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000370 skin sensitisation Toxicity 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/28—Cinnolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Γβΐ n1l KUULUTUSjULKAISU
JmgA w (11) utlAgoninosskrift 62 6 65 ^ ^ (51) Kv.ik.3/im.ci.3 C 07 D 237/28 SUOMI—FINLAND (21) fteunttlhukuHui* — pM«ttan«dknin| 752332 (22) HakmniipUv· — Anaeknlngidag 18.08.75 ' (23) Alkupilvt—GlMghuudag 18.08.75 (41) Tullut |ulklMktl — Bllvtt off«mll| 20.02.76
Patentti- ja rekisteri halittua ..., , . _ PManfr och rvglataratyrUaan ^ 29.10.82 (32)(33)(31) utuoikuu*—teglrd prlorltut 19.08.7^
Englanti-England(GB) 36360/7^ (71) Imperial Chemical Industries Limited, Imperial Chemical House, Millbank, London SW1P 3JF, Englanti-England(GB) (72) John Pieston, Macclesfield, Cheshire, Michael John Cooper, Macclesfield, Cheshire, Englanti-England(GB) (7*0 Oy Kolster Ab (5^) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien 3-substituoitujen kinnoliini-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av tera-peutiakt användbara 3-substituerade kinnolinderivat
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käytettävien 3-substituoitujen kinnoliinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on jossa R merkitsee hydroksi-, C^_g-alkoksi-, C^^g-alkoksialkoksi-, C^ ^-dialkyy-l.iaminoalkoksi-, C.^^^-fenyylialkoksi-, fenoksi-, amino-, hydratsino-, hydroksi-amino-, (C^^-alkoksi )-karbonyylimetyyliamino- tai l,2,3,1l-tetrasol-5-yyliamino-ryfimää ja bentseenirenkaassa A voi valinnaisesti olla yksi tai kaksi C^ ^-alkyy-li-, C^_^-sykloalkyyli-, C^^-alkoksi-, bentsyyli-, amino-, Cj^-alkyyliamino-, C^_^-alkanoyyliamino- tai bentsyylioksikarbonyyliaminosubstituenttia tai nitro-ryhmää tai halogeeniatomia, tai fenyyliryhmää, joissa itsessään voi olla valinnaisesti yksi tai kaksi C^_^-alkoksiryhmää, nitroryhmää tai halogeeniatomia, 2 62665 jolloin R ei ole hydroksi·^· tai etoksiryhmä, kun bentseenirenkaassa A ei oi e substituenttia, eikä R ole etoksiryhmä, kun bentseenirenkaassa A on kloorisubs-tituentti 6- tai 7-asemassa, ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
R on edullisesti hydroksi-, metoksi-, etoksi-, 2-etoksietoksi-, 2-dietyy-liaminoetoksi-, fenoksi-, bentsyylioksi-, aminohydratsino-, hydroksiamino-, me-toksikarbonyylimetyyliaraino- tai l,2,3,^,-tetrasol-5-yyliamino-ryhmä. Bentsecni-renkaaassa A voi valinnaisesti olla yksi tai kaksi substituenttia, metyyli, etyyli, n-propyyli , n-butyyli, sykloheksyyli, metoksi, bentsyyli, amino, iso-propyyliamino, asetyyliamino tai bentsyylioksikarbonyyliamino tai nitro, fe-nyyli, metoksifenyyli, dinitrofenyyli tai kloorifenyyli tai fluori, kloori tai bromi.
Bentseenirenkaassa A on edullisesti 7»8-asemissa (kinnoliini-ronkaasoen nähden) kaksi metyyliryhmää tai siinä on edullisesti 6-asemassa (kinnoliini-renkaaseen nähden) , metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, n-butyyli-, sykioheksyy-li-, metoksi-, bentsyyli-, amino-, isopropyyliamino-, asetyyliamino- tai bont-syylioksikarbonyyliamino-ryhmä, tai nitroryhmä, tai fenyyli-, metoksifenyyli-, dinitrofenyyli- tai kloorifenyyliryhmä, tai kloori- tai bromiatomi.
Keksinnön mukaisia erikoisyhdisteitä ovat lähinnä 6-bromikinnolin-3-yyli-karboksyylihappo ja 6-fenyylikinnolin-3-yyli~karboksyylihappo ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat,
Kaavan I mukaisten yhdisteiden ollessa riittävän emäksisiä voidaan valmistaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja käyttämällä epäorgaanisia tai orgaanisia happoja, Esimerkkejä ovat hydrokloridit, hydrobrom'ui i t, tartraatit ja sitraatit. Kaavan I mukaisten yhdisteiden ollessa riittävän happamia sopivia suoloja ovat suolat, joiden anioniosa on kaavan I mukaisen yhdisteen johdannainen ja kationi-osa on farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi. Esimerkkejä ovat ammoniumsuolat, alkalimetallisuolat, maa-alkalimetallisuolat, aluminiumsuolat ja suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien orgaanisten emästen, esimerkiksi N-metyyliglukaraiinin, trietanoliamiinin tai 2-amino-2-hydroksime-tyyli-1,3-propaanidiolin kanssa,
Suomalaisesta hakemuksesta 2903/71 tunnetaan yleisen kaavan
OH
rYV
mukaisia lt-hydroksikinnoliinijohdannaisia ja näiden tantomeereju. Nämä yhdisteet 3 f, ? f f> 5 voidaan, niiden biologisten ominaisuuksien perusteella, jakaa kahteen ryhmään : a) yhdisteet, joiden bentseenirenkaassa on ainakin yksi substituoimaton tai substituoitu fenyylisubstituentti; näillä yhdisteillä on alhainen oraalinen aktiivisuus, ja b) yhdisteet, joiden bentseenirenkaassa ei ole fenyylisubstituenttia; näillä yhdisteillä on hyvä oraalinen aktiivisuus , mutta valitettavasti niillä on haitallisia sivuvaikutuksia (vaikuttavat munuaisten toimintaan).
Sensijaan keksinnön mukaisen menetelmän avulla valmisteluilla yhdisteillä, jotka nekin ovat oraalisesti aktiiviset, vähintään yhtä aktiiviset kuin kohdan b) mukaiset yhdisteet, ei ole haitallisia sivuvaikutuksia.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) yhdistettä, jonka kaava on
T II
H
jossa R:llä ja A:lla on edellä mainitut merkitykset, hapetetaan dihydropyri-datsiinirenkaan aromatisoimiseksi, tai b) yhdiste, jonka kaava on _ jossa A:11a on edellä mainittu merkitys ja Cy merkitsee alkoksikarbonyyl i.-, IV-nyylialkoksikarbonyyli-, fenoksikarbonyyli-, syano-, karbamoyyli- tai Liokarhu-moyyliryhmää, hydrolysoidaan, tai c) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R:llä on edellä mainittu merkitys ja bentseenirenkaassa A on yksi tai kaksi nitroryhmää, hydrataan katalyyttisestä, tai d) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Ailia on kohdassa a) mainittu merkitys ja R on halogeeniatomi, saatetaan reagoimaan kaavan RH mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R on amino-, hydratsino-, hydroksiamino-, (Cj^-alkoksi )karho-nyylimetyyliamino- tai l,2,3,l+-tetratsol-5-yyliamino-ryhrriä, tai e) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rillä on kohdassa a) mainittua merkitys ja bentseenirenkaassa A on vain yksi tai kaksi aminoryhmää, asyloiduun, jotta saadaan yhdiste, jonka bentseenirenkaassa A on yksi tai kaksi r-alka-noyyliaminoryhmää, tai f) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Ailia on kohdassa a) mainittu merkitys ja R on C^_g-alkoksi-ryhmä, saatetaan reagoimaan ammoniakin, hydratsii.- k 69665 nin, hydroksyyliamiinin tai (C^^-alkoksi )karbonyylimetyyli-ami inin kanssu, tai g) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R:llä on kohdassa a) mainittu merkitys ja jonka bentseenirenkaassa A on substituoimaton fenyyliryhmä, nitra-taan, tai h) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A:11a on kohdassa a) mainittu merkitys ja R on hydroksiryhmä, esteröidään, jotta saadaan vastaava yhdiste, jossa R on C^g-alkoksi , C^g-alkoksialkoksi-, Cj^Q-dialkyyliaminoalkoksi -, C ()-fenyylialkoksi- tai fenoksiryhmä, tai i) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R:llä on kohdassa a) mainittu merkitys ja jonka bentseenirenkaassa A on vain yksi tai kaksi aminoryhmää, saate- 12.. 1
taan reagoimaan kaavan R COR mukaisen aldehydm tai ketonin kanssa, jossa H
. . 2 ...
on alkyyliryhmä ja R on vety tai alkyyliryhmä, ja edellyttäen, että yhdintees- 1 2 sä R COR ei ole enempää kuin H hiiliatomia, joko vedyn ja hydrauskatalysaattorin läsnäollessa, tai alkalimetalliboorihydridin tai alkalimetallisyanoboorihyd-ridin läsnäollessa.
Sopivia hapettimia menetelmän vaihtoehdossa (a) ovat, esimerkiksi lyijy-tetra-asetaatti, mangaanidioksidi, 2,3-dikloori~5,6-disyano-l.U-bentsokinoni ja dietyyliatsodikarboksylaatti, Vaihtoehtoinen hapetin on happi, valinnaisesti ha-petuskatalysaattorin läsnäollessa. Reaktio voidaan suorittaa orgaanisessa liuut-timessa, esimerkiksi alempi^alkyyli-alempi-alkanoaatissa, jossa on enintään ö hiiliatomia, esimerkiksi etyyliasetaatissa, tai aromaattisessa hiilivedyssä, esimerkiksi tolueenissa. Reaktio voidaan valinnaisesti suorittaa kohtuullisesti korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi kiehumislämpötilassa.
Kohdan (b) mukainen hydrolyysi suoritetaan veden läsnäollessa, ja valinnaisesti läsnä voi olla myös orgaanista liuotinta, esimerkiksi etanolia.Sopiva hyd-rolyyttinen aine on alkalimetallihydroksidi, esimerkiksi natriumhydroksidi, tai epäorgaaninen happo, esimerkiksi suolahappo. Reaktio voidaan valinnaisesti suorittaa kohtuullisesti korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi noin lOO°C:ssa.
5 62665
Kaavan (il) mukainen lähtöaine valmistetaan seuraavan reaktioyhtälön mukaisesti:
OH
I COR III
^ JL
tionyylikloridi dimetyyli formamid i kiehutus >/ ¢1
JL . COR
Jrjf . :v.
natriumboorihydridi tai I natriumsyaanoboorihydridi I etyyliasetaatti dimetyyliformamidi
II
Reaktio on selitetty yksityiskohtaisesti esimerkissä 1,
Sopiva hydrauskatalysaattori käytettäväksi menetelmävaihtoehdossa (c) on palladium-puuhiili. Hydraus voidaan suorittaa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi C^_^-alkanolissa, esimerkiksi etanolissa.
Sopiva happohalogenidi on happokloridi, ja näitä saadaan tavalliseen tapaan vastaavasta haposta. Reaktio, jossa käytetään happohalogenidia, voidaan suorittaa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi pyridiinissä tai raetyleenikloridissa (trietyyliamiinin läsnäollessa).
Sopiva asylointiaine on happohalogenidi tai happoanhydridi, joka on C^^-alkanoyylihapon johdannainen. Reaktio voidaan suorittaa valinnaisesti sopivan orgaanisen liuottimen, esimerkiksi pyridiinin läsnäollessa ja ne voidaan suorittaa kohtuullisesti korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi 100°C: ssd.
Menetelmävaihtoehdon (f) mukainen reaktio on mukavinta suorit.taa orgaanisen liuottimen, esimerkiksi kuivan C^_^-alkanolin, kuten etanolin läsnäollotina.
Nitraus voidaan suorittaa käyttämällä väkevän typpihapon ja väkevän rikkihapon seosta ja kiehuttamalla.
Esteröinti voidaan suorittaa tavalliseen tapaan; esimerkiksi happoarihyd-ridin tai happohalogeenidin, kuten happokloridin, voidaan antaa reagoida sopivan alkoholin (RH) kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi kuivassa 6 6 7 6 6 5 tetrahydrofuraanissa, Beaktio voidaan suorittaa kohtuullisesti korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi kiehumislämpötilassa.
Pelkistävä alkylointiprosessi voidaan suorittaa valinnaisesti sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi etanolissa.
Uusien, kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuus on voitu osoittaa toteamalla niiden kyky ehkäistä rotilla passiivista ihon herkistymistä, jota ovat indusoineet reagiinimaiset antipodit muna-albumiiniin, käytettäessä apuaineena Bordetella pertussis'ta. Kunkin yhdisteen aktiivisuus tässä kokeessa riippuu niiden täsmällisestä kemiallisesta rakenteesta, mutta yleensä yhdisteet ovat aktiivisia annostuksen ollessa 0,2-20 mg/kg. Yhdisteillä ei ole havaittu olevan minkäänlaisia myrkyllisiä vaikutuksia tai muita ei-toivottuja vaikutuksia annoksina, joina ne tehoavat mainitussa kokeessa. Uusien yhdisteiden erityisen tä:— keänä etuna on se, että ne tehoavat suun kautta annettuina.
Annettaessa uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä lämminveriselle imettäväiselle, esimerkiksi ihmiselle, sisäsyntyisen ( ei allergisen) astman, tai taudin tai oireiston, jonka on pannut alulle antigeeni-antipodi-reaktio, esimerkiksi allergisen astman, heinäkuumeen, nokkosihottuman tai autoimmuunisen taudin hoitamiseksi, suositellaan , että mainittua yhdistettä annetaan joko 1) suun kautta annoksen ollessa 5 mg 250 mg ihmistä kohden sopivin aikavälein, esimerkiksi päivän kuluessa 6 tunnin välein; tai 2) sisäänhengittämällä annoksen ollessa 0,01 mg/kg - 1 mg/kg sopivin aikavälein, esimerkiksi päivän kuluessa 6 tunnin välein\ 3) laskimonsisäisesti päivittäisen kokonaisannoksen ollessa 10-100 mg ihmistä kohden; tai h) peräpuikon muodossa annoksen ollessa 5~250 mg.
Esimerkki 1
Lyijytetra-asetaattia (13 g) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli etyyli-6-etyyli-l,U-dihydrokinnolin-3^yyli-karboksylaattia {k,25 g) etyyliasetaatissa ( U00 ml ). Suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia, ja sen jälkeen ravisteltiin veden kanssa ( ^00 ml) ja seos erotettiin, Etyyli-asetaattikerros pestiin vedellä ( 3 x 200 ml ), kuivattiin (MgSO^), ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin noin 20 ml:ksi ja lisättiin petrolieetteriä (kp. l+0-60°C, noin 50 ml), Muodostunut sakka suodatettiin eroon, saatiin etyyli-6-etyylikinnolin-3-yylikarboksylaattia, sp, 71*'3°C, Lähtöaineena käytettyä etyyliesteriä saatiin seuraavasti:
Etyyli-6-etyyli-U-hydroksikinnolin-3-yyli-karboksylaattiin (1,23 g)li-sätiin tionyylikloridia (35 ml) ja dimetyyliformamidia (l pisara), Seos läm- 7 62665 niitettiin asteittain kiehuvaksi ja kiehutettiin palautusjäähdyttijän alla, kunnes kaasun kehittyminen lakkasi. Liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin kuivaan tolueeniin (20 ml) ja haihdutettiin kuiviin, ja jäännös liuotettiin uudelleen kuivaan tolueeniin (20 ml) ja liuos haihdutettiin kuiviin. Jäljelle jäänyt kiinteä aine (etyyli-t-kloori-ö-etyylikinnolin-l-yyli-karboksylaatti) liuotettiin dimetyyliformamidin (10 ml) ja etyyliasetaatin (25 ml) seokseen. Saatua seosta sekoitettiin ja lisättiin natriumboorihydridiä (0,76 g). Seosta sekoitettiin 2 tuntia ja sen jälkeen se lisättiin seokseen, jossa oli 1-n suolahappoa (30 ml) ja etyyliasetaattia (150 ml), ja seos erotettiin. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä (3 x 50 ml), kuivattiin (MgGOj ), ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin vakuumissa pienitilavuisemmakni. Lisättäessä petrolieetteriä (kp. t0-60°C) kiteytyi erilleen etyyli-6-etyyli-l,ä-di-hydrokinnolin-3-yyli-karboksylaattia, sp. 171~3°C.
Samoin kuin edellä on selostettu etyyli-6-etyylikinnolin-3-yyli-kurbok-sylaatin osalta, ja käyttämällä vastaavia lähtöaineita, saatiin seuraavia yhdisteitä:
Esimerkki 2
Etyyli-6-n-butyylikinnolin-3-yyli“karboksylaattia, = 0,55 kromatogra-fioitaessa piidioksidi"levyllä (Kieselgel GF 25h; E, Merck, Darmstadt) käyttämällä eluointiaineena eetteriä; ja
Esimerkki 3 etyyli-6-p-kloorifenyylikinnolin-3-yyli-karboksylaattia, sp. 150-2°C.
Näiden kahden yhdisteen valmistuksessa käytettyjä lähtöaineita, nimittäin etyyli-6-n-butyyli-l,L-dihydrokinnolin-3^yyli~karboksylaattia (sp. 150-152°C) ja etyyli-6-p-kloorifenyyli-l,^-dihydrokinnolin-3-yyli-karboksylaattia (sp. 25^-256°C), saatiin kuten edellä on selostettu valmistettaessa etyyli-6-oty.y-li-l,U-dihydrokinnolin-3-yyli-karboksylaattia.
Etyyli-6-p-kloorifenyyli-it-hydroksikinnolin-3-yyli-karboksylaattia, jota käytettiin lähtöaineena valmistettaessa viimeksi mainittua kloorifenyylijohdannaista, saatiin seuraavasti:
Kuivaa etanolia (250 ml) sekoitettiin ja jäähdytettiin -H()°C:sr,a lisäten tiputtamalla tionyylikloridia (35 ml), Lisäyksen päätyttyä liuosta sekoitettiin 10 minuuttia -i*0°C:ssa. 6-p-kloorifenyyli-U-hydroksikinnolin-3-yyli-karboksy.y-lihappoa (l+,5 g) lisättiin sekoitettuun -Uo°C:een liuokseen. Sekoittamista jatkettiin ja seoksen annettiin lämmetä yön aikana huoneen lämpöiseksi. Den jälkeen seosta lämmitettiin kiehuttaen tunnin ajan, annettiin jäähtyä, suodatettiin, ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Kiinteä jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja petrolieetterin (60-8o°C) seoksesta ja sen sp.
011 259-26l°C.
6 ? 6 6 S
8
Esimerkki H
1-n-natriumhydroksidia ( 10 ml ) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli etyyli-6-etyylikinnolin-3-yyli~karboksylaattia (2,3 g) etanolissa (10 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön ajan. Sitten se haihdutettiin vakuumissa suunnilleen puoleen tilavuudestaan, laimennettiin vedellä (20 ml) ja seos suodatettiin, Suodos jäähdytettiin 0-5°C:een, ja tehtiin happameksi lisäämällä väkevää suolahappoa, kunnes pH oli 2. Saatu sakka suodatettiin erilleen, pestiin vedellä, ja kuivattiin vakuumissa. Kiinteä aine kiteytettiin etyyliasetaatin ja petrolieetterin ( kp. l40-60°C) seoksesta, jolloin saatiin 6-etyylikinnolin-3-yyli-karboksyylihappoa, sp. 176-3°C (hajoten).
Esimerkki 5 ö-n-butyylikinnolin-S-yyli-karboksyylihappoa (sp. 131-3°C) saatiin vastaavasta 6-n-butyyli-johdannaisesta samalla tavalla kuin esimerkissä U on selostettu.
Esimerkki 6
Tionyylikloridia (15 ml) ja dimetyyliformamidia (l pisara) lisättiin etyyli-^-hydroksi-ö^fenyylikinnolin^^yyli^karboksylaatin (0,30 g) joukkoon. Seos lämmitettiin asteettain kiehuvaksi ja sen jälkeen sitä kiehutettiin palautus jäähdyttäjän alla kunnes kaasun kehittyminen oli lakannut. Liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin kuivaan tolueeniin (20 ml) ja liuos haihdutettiin kuiviin; tämä toimenpide uusittiin. Jäännös liuotettiin dimetyyliformamidin ( 5 ml) ja etyyliasetaatin (30 ml) seokseen. Liuosta sekoitettiin ja siihen lisättiin natriumboorihydridiä (0,25 g)· Seosta sekoitettiin 2 tuntia ja lisättiin seokseen, jossa oli suolahappoa ( 10 ml) ja etyyliasetaattia (50 ml). Seos erotettiin ja etyyliasetaattikerros pestiin vedellä ( 3 x 20 ml), kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös ( joka sisälsi etyyli-6-fenyyli-1 ,U-dihydro-kinnolin-2-yyli-karboksylaattia) liuotettiin kuivaan tolueeniin (50 ml). Lisättiin lyijytetra-asetaattia (l g) ja seosta sekoitettiin 2 tuntia. Seos ravisteltiin veden (50 ml) kanssa, ja faasit erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ( 3 x 50 ml), kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatin ja petrolieetterin (kp. 60-80°C) seoksesta, jolloin saatiin etyyli-6-fenyylikinnolin-3-yyli-karboksylaattia, sp, ΐ6θ- 2°C, 9 6?665
Esimerkki 7
Liuos , jossa oli etyyli^H3romiKL,^^ihydrokinnolin’-3-yyli“-kuJ''l-,ok-sylaattia etyyliasetaatissa ( saatu alla selostetulla tavalla), lämmitettiin kiehumislämpötilaan, ja siihen lisättiin mangaanidioksidia (10 g)· Seosta lämmitettiin kiehuttaen 30 minuuttia ja sitten suodatettiin. öuodos haihdutettiin noin 25 ml:ksi, ja lisättiin petrolieetteriä (kp. 6o,8o°C), .jolloin erottui kiteistä etyyli-6-bromikinnolin-3-yyli-karboksylaattia (sp. 151°C).
Lähtöaineena käytettyä liuosta saatiin seuraavasti:
Kuivaa etanolia (50 ml) sekoitettiin ja sitä jäähdytettiin -H0°C:ssa lisättäessä tiputtamalla tionyylikloridia (2 ml). Lisäyksen päätyttyä liuosta sekoitettiin 10 minuuttia -^0°C:ssa. Sekoitettuun, -Uo°C:een liuokseen lisättiin 6-bromi-i+-hydroksikinnolin-3-yyli-karboksyylihappoa (3,0 g). Sokoit,-tamista jatkettiin ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpöiseksi yön aikana. Seosta lämmitettiin kiehuttaen tunnin ajan ja sen jälkeen se jäähdytettiin jäissä. Seos suodatettiin ja kiinteä jäännös pestiin kuivalla etanolilla. Näin saatiin etyyli-6-bromi-U-hydroksikinnolin-3-yyli-karboksylaattia, sp. 253°C.
Etyyli-6-bromi-lt-hydroksikinnolin-3'"yyli-karboksylaattiin (3,0 g) lisättiin tionyylikloridia (35 ml) ja dimetyyliformamidia ( 1 pisara). Seos lämmitettiin asteittain kiehuvaksi, ja sen jälkeen sitä kiehutettiin palautus jäähdyttäjän alla, kunnes kaasun kehittyminen oli päättynyt. Liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös suspendoitiin kuivaan tolueeniin (25 ml) ja haihdutettiin kuiviin. Jäljelle jäänyt kiinteä aine (etyyli-6-bromi-l+-kloorikinnolin-3-yyli-karboksylaatti) liuotettiin seokseen, jossa oli dimetyyliformamidia (10 ml) ja etyyliasetaattia (90 ml). Saatu liuos jäähdytettiin 0~5°C:seen ja sekoitettiin, ja lisättiin natriumboorihydridiä(l,5 g). Seosta sekoitettiin 2 tuntia, ja sen jälkeen se lisättiin seokseen, jossa oli 1-n suolahappoa (100 ml) ja etyyliasetaattia (150 ml). Kerrokset erotettiin ja etyyliasetaattikerros pestiin vedellä ( 2 x 100 ml), kuivattiin (MgSO^) ja suodatettiin.
Esimerkit 8-12
Kuten esimerkissä 7 on selitetty ja käyttämällä sopivia lähtöaineita, saatiin seuraavia yhdisteitä: 10
6 ? 6 6 S
Esim,_ Yhdiste__Sp. (°C)_ 11 etyyli-8-bromikinnolin-3-yyli- 116-8 karboksylaatti 12 metyyli-6-metoksikinnolin-3-yyli- karboksylaatti 200-1 13 etyyli-6-sykloheksyylikinnolin-3-yyli karboksylaatti 86-8 1^ etyyli-T,8-dimetyylikinnolin-3-yyli 108-110 karboksylaatti 1$ etyyli-6-bent syylikinnolin-3-yyli- karboksylaatti 115
Esimerkki 13 1-n natriumhydroksidia (50 ml) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli etyyli-6-bromikinnolin-3-yyli-karboksylaattia (3,3 g) etanolissa (20 ml). Etanolin pääosan poistamiseksi liuosta kiehutettiin normaalipaineessa, ja sitten lämmitettiin 30 minuuttia 100°C:ssa, Sitten seos jäähdytettiin huoneen lämpöiseksi ja tehtiin happameksi lisäämällä väkevää suolahappoa, kunnes pH oli 2. Saatu kiinteä sakka suodatettiin erilleen ja pestiin vedellä. Tuote, 6-bromikinnolin-3~yyli-karboksyylihappo, kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta etanolista ja sen sp, oli 203~20lioC,
Esimerkki 1^ 6-sykloheksyylikinnolin-3-yyli-karboksyylihappoa, sp. 159-l6l°C, saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 3.
Esimerkki 15
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli etyyli-6-fenyylikinnolin-3-yy.li~ karboksylaattia (1,0 g) etanolissa (15 ml) lisättiin 1-n natriumhydroksidia ( 50 ml). Etanolin pääosan poistamiseksi liuosta kiehutettiin ilmakehäpai-neessa, ja lämmittämistä jatkettiin 30 minuuttia 100°C:ssa. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja tehtiin happameksi lisäämällä väkevää suolahappoa kunnes pH oli 2. Kiinteä sakka pestiin vedellä ja kuivattiin, ja saatiin 6-fenyylikinnolin-3-yyli-karboksyylihappoa, sp, 2l6-8°C, 11 w . 6? 6 6 5
Esimerkki 16
Samalla tavalla kuin esimerkissä 18 on selostettu saatiin 6-kloori.-kinnolin-3-yyli-karboksyylihappoa, sp, 20T-8°C.
Esimerkki 17
Liuos, jossa oli etyyli-6-nitro-l,U-dihydrokinnolin-3-yyli-karboks.y-laattia ( saatu alla selitetyllä tavalla), lämmitettiin kiehuvaksi ja lisättiin mangaanidioksidia (20 g). Seosta kiehutettiin 30 minuuttia ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin .pienitilavuiseksi ( noin 25 ml), ja lisättiin pet-rolieetteriä (kp. 60-80°C; 75 ml), Saatu seos suodatettiin ja saatiin otyyli- 6-nitrokinnolin-3_yyli-karboksylaattia, sp, 15ij-60C.
Lähtöaineena käytettyä liuosta saatiin seuraavasti: Etyyli-U-hydroksi-6-nitrokinnolin-3-yyli-karboksylaattiin (3,0 g) lisättiin tionyylikloridia (35 ml) ja· dimetyyliformamidia (1 pisara). Seos lämmitettiin asteettain kiehuvaksi ja kiehutettiin paluujäähdyttäjän alla, kunnes kaasun kehittyminen oli lakannut. Liuos haihdutettiin kuiviin vakuu-missa. Jäännös suspendoitiin kuivaan tolueeniin (25 ml) ja haihdutettiin kuiviin. Jäljelle jäänyt kiinteä aine (etyyli-U-kloori-6-nitrokinnolin-3-yyli-karboksylaatti)liuotettiin seokseen, jossa oli dimetyyliformamidia (10 ml) ja etyyliasetaattia (90 ml). Saatu liuos jäähdytettiin 0-5°C:een ja sekoitettiin, sekä lisättiin natriumboorihydridiä (l,6 g). Sitten seostu sekoitettiin 2 tuntia ja lisättiin seokseen, jossa oli 1-n suolahappoa (l(K) ml) ja etyyliasetaattia (150 ml). Kerrokset erotettiin ja etyyliasotauttIker-ros pestiin vedellä ( 2 x 100 ml), kuivattiin (MgSOj ) ja suodatettiin.
Esimerkki 18
Samalla menetelmällä, jota on selitetty esimerkissä 17 saatiin etyyli- 6-n-propyylikinnolin-3-yyli~karboksylauttia, sp. 88~9°C.
Esimerkki 19
Etyyli-6-nitrokinnolin-3-yyli-karboksylaattia (150 mg) liuotettiin etanoliin (20 ml) ja tähän liuokseen lisättiin 30-paino-$:sta palladium-puu-hiilikatalysaattoria (20 mg). Liuosta ravistettiin vetyatmosfäärissä huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa, kunnes vetyä oli sitoutunut laskettu määrä. Katalysaattori suodatettiin pois ja etanoliliuos haihdutettiin kuiviin, jolloin jäljelle jäi keltaista kiinteätä ainetta. Tämä kiinteä aine puhdistettiin kromatografiakolonnissa, jossa oli Kieselgel 6o-täyte (E. Merck, Uarir-stadt), käyttämällä eluointiaineena etyyliasetaattia. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdiitettiin kuiviin, jolloin saatiin etyyli-6-am.inokinnolin-3-yyli-karboksylaattia, sp, 20i+-6°C, 12 67 6 65
Esimerkki 20
Liuos, jossa oli 5-amino-l,2,3,^'-tetrasolia (0,^25 g) kuivassa pyri-diinissä (10 ml), lisättiin 6-etyylikinnolin-3-yyli“karbonyyliklorid.in (1*1 F.) joukkoon. Saatua liuosta pidettiin yön ajan huoneen lämpötilassa, ja sitten lisättiin vettä (50 ml) ja 1-n suolahappoa (50 ml). Seos suodatettiin, ja kiinteä jäännös pestiin vedellä ja kiteytettiin dimetyyliformamidin vesiliuoksesta , jolloin saatiin 6-etyyli-N-(l,2,3,^-tetratsol-5~yyli)kinnolin-3-yyli~ karboksiamidia, sp. yli 250°C.
Lähtöaineena käytettyä happokloridia valmistettiin samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 23 valmistettaessa 6-bromikinnolin-3-yyJi-kur-bonyylikloridia.
Esimerkki 21
Seos, jossa oli glysiinimetyyliesteri-hydrokloridia (2,5 g) ja tri-etyyliamiinia (2,6 ml) kuivassa metyleenikloridissa (10 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli 6-etyylikinnolin^3~yyli-karbonyylikloridia (1,1 g) kuivassa metyleenikloridissa (10 ml), Saatua liuosta pidettiin huoneen lämpötilassa 5 tuntia, laimennettiin metyleenikloridilla (80 ml) ja pestiin perätysten 1-n suolahapolla, vedellä , 10-prosenttisella (paino/tilav.) natriumvetykar-bonaatti-liuoksella, ja vedellä, minkä jälkeen kuivattiin (MgSOj ). Liuotin haihdutettiin pois ja kiinteä jännös kiteytettiin vesipitoisesta etanolista, jolloin saatiin 6-etyyli-N-(metoksikarbonyylimetyyli)-kinnolin-3-yyli-kar-boksiamidia, sp. 135~7°C.
Esimerkki 22
Seos, jossa oli hydroksyyliamiini-hydrokloridia (0,85 g) ja trietyyli-amiinia (2 ml) kuivassa metyleenikloridissa (15 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli 6-etyylikinnolin-3-yyli-karbonyylikloridia(l,12 g) kuivassa metyleenikloridissa (15 ml). Saatu liuos pidettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia, ja sitten liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Valkea kiinteä jäännös liuotettiin ylimäärin käytettyyn 1-n natriumhydroksidiin ja liuos tehtiin happa-meksi lisäämällä väkevää suolahappoa kunnes pH oli noin 5, Saatu seos suodatettiin, ja kiinteä jäännös pestiin kylmällä vedellä ja kiteytettiin kuivasta etanolista, jolloin saatiin 6-etyylikinnolin-3-yyli-hydroksiarniinihappou, sp. 195"7°C.
Esimerkki 23
Liuos, jossa oli 2-dietyyliaminoetanolia (l,U g) kuivassa tetrahydro-furaanissa (15 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli 6-bromikinnolin-3-yyli-karbonyylikloridia (1,07 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (15 ml). Saatua liuosta kiehutettiin 2 tuntia, ja liuotin haihdutettiin sitten pois vakuumissa. Kiinteä jäännös liuotettiin veteen (50 ml), liuos uutettiin etyyliase- 13 (S *? h 5 taatilla ( 3 x 100 ml), ja yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS0)(), Liuon haihdutettiin pienitilavuiseksi, lisättiin petrolieetteriä (kp. 60-8()°C; 50 ml), saatu seos suodatettiin, jolloin saatiin kiinteänä jäännöksenä 2-dietyyliaminoetyyli-ö-hromikinnolin^S^-yyli-karboksylaattia, sp. 00-VV'.
Lähtöaineena käytettyä happokloridia saatiin seuraavasti: 6-bromikinnolin-3-yyli-karboksyylihappoa (l g) lisättiin tionyylikloridiin (15 ml), ja seosta lämmitettiin kiehuttaen kunnes kaasun kehittyminen lakkasi. Ylimääräinen tionyylikloridi haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin jäljelle jäi haluttua happokloridia kiinteänä aineena.
Esimerkki 2k
Seosta, jossa oli 6-etyylikinnolin-3-yyli-karboksyylihappoa (0,6o6 g) ja tionyylikloridia (30 ml) lämmitettiin palautusjäähdyttäjän alla, kiehuttaen vesihauteella 20 minuuttia, Saatu liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin keltaista, kiteistä, kiinteätä ainetta, jonka joukkoon lisättiin liuos, jossa oli fenolia (1,13 g) kuivassa tebrahydro (‘uraanissa (20 ml). Seosta lämmitettiin palautusjäähdyttäjän aLla vesihauteella kiehuttaen 2 tuntia. Saatu liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös pestiin dekantoimalla eetterillä ( 2 x 50 ml). Jäljelle jäänyt ruskea öljy liuotettiin etyyliasetaattiin (50 ml) ja pestiin perätysten 5-#:.Lla (puino/tLlav.) natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella (10 ml) ja vedellä ( 2 x 10 ml). Etyyli-asetaattiliuos kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, ja jäljelle jäänyt öljy pantiin piidioksidi-kolonnin yläpäähän (30 g Kieselgel βθ). Eluoitaessa 50-prosenttisella (til,/til.) etyyliasetaatin ja petroli-eetterin (kp. 60-80°C) seoksella, ja haihduttamalla sopivat fraktioi kuiviin, saatiin raakaa 6-etyylikinnolin-3~>yyliT-karboksylaattia. Tuote kiteytetti in uudelleen vesipitoisesta etanolista.
Esimerkki 25
Samalla tavalla kuin esimerkissä 2*4 on selostettu saatiin P-etoksi-etyyli-6-bromikinnolin-3-yyli-karboksylaattia, sp. 128-130°C.
Esimerkki 26
Liuos, jossa oli etyyli-6-(bentsyylioksikarbonyyliamino)-l ,!i-dihydro-kinnolin-3-yyli-karboksylaattia etyyliasetaatissa (saatu alla selotetu.llu tavalla) lämmitettiin kiehumislämpötilaan ja lisättiin mangaanidioksidia (20 g). Seosta kiehutettiin palautusjäähdyttäjän alla 30 minuuttia, suodatettiin ja suodos haihdutettiin vakuumissa noin 25 ml:ksi, Lisätiin petrolieetteriä (kp. 60-80°C; 75 ml) ja seos suodatettiin, jolloin saatiin kiinteänä ^ ή ? 6 f. 5 jäännöksenä etyyli-6-(bentsyylioksikarbonyyliamino)kinnolin-3-yylikurboksy-laattia, sp, 205°C, Lähtöaineena käytettyä liuosta saatiin seuraavalla tavalla:
Palladium/puuhiili-katalysaattoria (30 paino-# Pd; 0,5 g) lisättiin liuokseen, jossa oli etyyli-li-hydroksi^-nitrokinnolin-B-yyli-karboksylaat-tia (10 g) kuivassa pyridiinissä (250 ml). Seosta ravisteltiin vetyatmosfäärissä huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa, kunnes vetyä oli sitoutunut haluttu määrä.Sen jälkeen seos suodatettiin Celite'n läpi ja suodos haihdutettiin tilavuudeltaan noin 100 ml:ksi. Liuokseen lisätiin bentsyylikloorifor-miaattia (30 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa l6 tuntia. Sen jälkeen liuosta lämmitettiin 100°C:ssa tunnin ajan, liuotin haihdutettiin pois vakuumissa ja jäännös kiteytettiin vesipitoisesta etanolista, jolloin saatiin etyyli-6-(bentsyylioksikarbonyyliamino)-l*-hydroksikinnolin-3-yyli-kar-boksylaattia, sp. 250-2°C.
Etyyli-(bentsyylioksikarbonyyliamino)-^-hydroksikinnolin-3-yyli-kar-boksylaattia (4 g) suspendoitiin tionyylikloridiin (90 ml), ja lisättiin di-metyyliformamidia (0,1 ml), Suspensio lämmitettiin varovaisesti kiehuvaksi ja sen jälkeen sitä kiehutettiin palautusjäähdyttäjän alla kunnes kaasun kehittyminen lakkasi. Ylimääräinen tionyylikloridi haihdutettiin pois vakuu-mista ja jäännös liuotettiin tolueeniin (30 ml). Tämä liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotettiin etyyliasetaatin (200 ml) ja dimetyyli-formamidin (20 ml) seokseen. Liuotinta sekoitettiin ja siihen lisättiin nat-riumboorihydridiä (2 g). Sen jälkeen seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja lisättiin seokseen, jossa oli etyyliasetaattia (250 mi) ja 1-n suolahappoa (250 ml). Seos erotettiin ja orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin (MgSO^),
Esimerkki 27
Etyyli-6-aminokinnolin-3-yyli-karboksylaattia (saatu alla selostetulla tavalla) liuotettiin etikkahappoanhydridiin (25 ml). Liuosta lämmitettiin 100°C:ssa 16 tuntia ja annettiin jäähtyä. Muodostunut sakka suodatettiin eroon , jolloin saatiin etyyli-6-asetyyliaminokinnolin-3-yyli-karboksylaat-tia, sp. 256-8°C.
Lähtöaineena käytettyä etyyliesteriä saatiin seuraavasti:
Palladium/puuhiili-katalysaattoria (30 paino-# Pd; 100 mg) lisättiin liuokseen, jossa oli etyyli-6-(bentsyylioksikarbonyyliamino)-kinnolin-3-yy-likarboksylaattia (1 g) kuivassa etanolissa (25 ml). Liuosta ravisteltiin vetyatmosfäärissä huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa Pätuntia.
6? 6 6S
Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin näätiin kiinteänä jäännöksenä etyyli-6-aminokinnolin-3-yy3i-karbokny.lual.tiu.
Esimerkki 28
Liuos, jossa oli etyyli-6-(metoksifenyyli )-l ,1-dih.ydrok inno li n--’.-yy U -karboksylaattia etyyliasetaatissa (saatu alla selostetulla taval la) 1 Tunmi I.oltiin kiehuvaksi ja lisättiin mangaanidioksidia (7 ‘3 g). Seosta lämmitettiin kiehuttaen 30 minuuttia ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin vakuiuri i ssa 1 ml:ksi ja jäännös pantiin piidioksidi-kolonniin (30 g Kioselgel Ου).
Kolonni eluoitiin 50-$:lla ( til/til.) etyyliasetaatin ja petrolieettor in (kp. 60-80°C) seoksella. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, ja kiteinen jäännös kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta etanolista, jolloin saatiin etyyli-6-(metoksifenyyli )-kinnolin-3-y.y I i -kai— boksylaattia, sp. 1^3-5°C.(Lienee isomeerin seosta, joissa fenyylisubskiklientin metoksiradikaalin paikka vaihtelee).
Lähtäaineena käytettyä etyyliesteriä saatiin seuraavasti:
Amyylinitriittiä (2 ml) lisättiin sekoitettuun suspensioon, jossa oli etyyli-ö-amino-^-hydroksikinnolin-S-yyli-karboksylaattiai? g) anisolissa (250 ml). Suspensiota sekoitettiin ja lämmitettiin vesihauteella 3 tuntia. Saatu liuos suodatettiin kuumana ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös pantiin piidioksidi-kolonniin (lOO g Kieselgel 60) ja eluoitiin 10-?!: 11 n (til./til.) kuivan etanolin ja kloroformin seoksella. Sopivat fraktiot haihdutettiin kuiviin, jäljelle jäänyt kiinteä aine /etyyli-l-hydroksi-6-(metoksi-fenyyli)kinnolin-3_yyli-karboksylaatti7 liuotettiin tionyylikloridiin (50 ml), ja lisättiin dimetyyliformamidia (5 pisaraa). Liuosta lämmitettiin kiehuttaen, kunnes kaasun kehittyminen lakkasi. Sen jälkeen liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jäännös liuotettiin kuivaan tolueeniin (20 ml) ja liuos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin dimetyyliformumidin (2 ml) ja etyyliasetaatin (50 ml) seokseen, ja lisättiin natriumboorihydridiä (0,5 β)· Seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen se lisättiin seokseen, jossa oli 1-n suolahappoa (10 ml) ja etyyliasetaattia (50 ml).
Seos erotettiin ja etyyliasetaattikerros pestiin vedellä (3 x 20 ml), kuivattiin (MgSO^), ja suodatettiin. Näin saatiin liuosta, jossa oli etyyli" 6-(metoksifenyyli)-l,U-dihydrokinnolin-3-yyli-karboksylaat,tia (lienee isomeerien seosta, joissa fenyylisubstituentin metoksiradikaalin paikka vaihtelee), jota käytettiin tässä esimerkissä lähtöaineena.
ι6 62665
Esimerkki 29
Hydratsiinihydraattia (0,5 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli otyyli-ö-bromikinnolin^-yyli-karboksy laattaa (l,08 g) kuivassa etanolissa ml). Lyhyen ajan kuluttua liuoksesta kiteytyi erilleen valkeata kiinteätä airiftta, joka suodatettiin erilleen. Kiinteä aine kiteytettiin uudelleen kuivasta etanolista, jolloin saatiin 6-bromikinnolin-\3-yyli-karboksihydratsidia, sp. yli 250°C.
Esimerkki 30 6-fenyylikinnolin-3~yyli-karboksyylihappoa (0,25 g) liuotettiin väkevään rikkihappoon (l ml) 0°C:ssa jäähauteessa. Lisättiin väkevää typpihappoa (ominaispaino l,l+2j 0,5 ml), ja liuosta kiehutettiin 5 tuntia vesihauteella. Saatu vaaleanruskea liuos kaadettiin seokseen, jossa oli murskattuja jäitä ja vettä (50 ml), ja saostunut kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ( 3 x 10 ml) ja kiteytettiin vesipitoisesta etanolista,jolloin saatiin 6-(dinitrofenyyli)kinnolin-3^yyli-karboksyylihappoa, sp. 196-8°C(uskotaan olevan isomeerien seosta, joissa fenyylisubstituentin kahden nitroryh-män paikat vaihtelevat),
Esimerkki 31
Ammoniakin vesiliuosta (ominaispaino 0,88; 10 ml) lisättiin 6-etyy- likinnolin-3-yyli-karbonyylikloridin (l g) joukkoon, Saatua suspensiota sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa. Saatu seos suodatettiin ja kiinteä jäännös kiteytettiin vesipitoisesta etanolista , jolloin saatiin 6-etyylikin-nolin-3-yyli-karboksiamidia, sp. 215-·6Ο0.
Esimerkki 33
Samalla tavalla kuin esimerkissä 2k on selostettu saatiin bentsyyli-ö-bromikinnolin-S-yyli-karboksylaattia, sp, 171°C,
Esimerkki 33
Seosta, jossa oli etyyli-6~nitrokinnolin-3-yyli-karboksylaattia (0,7 fr) ja platinaoksidia (100 mg) kuivassa etanolissa (20 ml), asetonia (PO ml) ja jääetikkahappou (0,5 ml), ravisteltiin vetyutmosfäärissä huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa 2k tuntia, Sitten seos lämmitettiin kiehuvaksi vesihauteella ja kiehuvaan liuokseen lisättiin mangaanidioksidia (10 g). (Edellä mainittujen pelkistysolosuhteiden seurauksena muodostui suhteellisen pieni määrä l,U-dihydrokinnoliini-johdannaista, ja mangaanidioksidia käytettiin tämän muuttamiseksi vastaavaksi kinnoliini-johdannaiseksi), Suspensiota lämmitettiin kiehuttaen 30 minuuttia ja suodatettiin Celite’n läpi, Suodokseen 17 62665 lisättiin Kieselgel 60-valmistetta (l g) ja seos haihdutetti in kuivi in. Jäännös pantiin piidioksidi-^kolonnin (50 g, Kieselgel 6θ) yläpäähän. Kluoi-malla etyyliasetaatilla, haihduttamalla sopivat fraktiot kuiviin ja kiteyttämällä uudelleen vesipitoisesta etanolista saatiin etyyli-6-isopropyyli -aminokinnolin-S-yyli^karboksylaattia, sp, l67-8°C,
Esimerkki 3*+
Samalla tavalla kuin esimerkissä 7 on selostettu saatiin metyyli metyylikinnolin-3-yyli_karboksylaattia, sp. 170-2°C.
Claims (1)
18 p . ... ,. 6 2 6 h 5 Patenttivaatimus; Menetelmä terapeuttisesti käytettävien 3-sub5tituoituj<m kinno.liini-johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on COR jossa R merkitsee hydroksi-, C, ^-alkoksi-, C_ .--alkoksialkoksi-, C. -di- 1-0 i-b ’ 4—10 alkyyliaminoalkoksi-, C^^^Q-fenyylialkoksi-, fenoksi-, amino-, hydrafsino-, hydroksiamino-, (C^^-alkoksi)-karbonyylimetyyliamino- tai 1,2,3,ä-tetratsol-5-yyliamino-ryhmää, ja bentseenirenkaassa A voi valinnaisesti o] la .yks i t,a.i kaksi C1_^-alkyyli-, - sykloalkyyli-, » bontsyyl i - , amino-, Cn ^-alkyyliamino-, C2_^-alkanoyyliamino tai bentsyylioksikarbonyyliain.ino-substituenttia, tai nitroryhmää tai halogeeniatomia, tai fenyyLiryhmää,joisna itsessään voi olla valinnaisesti yksi tai kaksi C^^-ulkoksirytimää, nitrorytimää tai halogeeniatomia, jolloin R ei ole hydroksi- tai etoksiryhmä, kun bentseenirenkaassa A ei ole substituenttia, eikä R ole etoksiryhmä, kun bentseenirenkaassa A on kloorisubstituentti 6- tai 7-asemassa, ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu sii~ tä, että a) yhdistettä, jonka kaava on 0L I H jossa R:llä ja A:lla on edellä mainitut merkitykset, hapetetaan dihydropyri-datsiininrenkaan aromatisoimiseksi, tai b) yhdiste, jonka kaava on Cy V UjL» / jossa A:11a on edellä mainittu merkitys ja Cy merkitsee alkoksikarbonyyli-, fenyyiialkoksikarbonyyli-,fenoksikarbonyyli-,syano-, karbamoyyli- tai tiokar-bamoyyli-ryhmää, hydrolysoidaan, tai c) kaavan I mukainen yhdiste , jossa R:llä on edellä mainittu merkitys ja bentseenirenkaassa A on yksi tai kaksi nitroryhmää, hydrataan katalyytti-sesti, tai 19 6'/ 6 h S d) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A:lla on kohdassa a) mainittu merkitys ja R on halogeeniatomi, saatetaan reagoimaan kaavan RH mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R on amino^, hydratsino-, hydroksiamino-, (0^ alkoksi )karhonyylime tyyli amino- tai l^^^-tetratsol-ij-yyliamino-ryiimä, tai e) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R:llä on kohdassa a) mainittu merkitys ja bentseenirenkaassa A on vain yksi tai kaksi ami nory hinää, any] oi duuri, jotta saadaan yhdiste, jonka bentseenirenkaassa A on yksi tai kaksi C ,.-alku-noyyliaminoryhmää, tai f) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A:lla on kohdassa a) mainittu merkitys ja R on C^_g-alkoksi-ryhmä, saatetaan reagoimaan ammoniakin, hydrat-siinin, hydroksyyliamiinin tai (C^^-alkoksi )karbonyyli-metyyli-amiinin kanssa, tai g) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R:llä on kohdassa a) mainittu merkitys ja jonka bentseenirenkaassa A on substituoimaton fenyyliryhmä, nit-rataan, tai h) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A:11a on kohdassa a) mainittu merkitys ja R on hydroksiryhmä, esteröidään, jotta saadaan vastaava yhdiste, jossa R on g-alkoksi, g-alkoksialkoksi-dialkyyliaminoalkoksi-, C^^Q-fenyylialkoksi- tai fenoksiryhmä, tai i) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R:llä on kohdassa a) mainittu merkitys ja jonka bentseenirenkaassa A on vain yksi tai kaksi am Luoryhmää, saa- 12. ... tetaan reagoimaan kaavan R COR mukaisen aldehydm tai ketomn kanssa, jossa R1 on alkyyliryhmä ja R2 on vety tai alkyyliryhmä, ja edellyttäen, että yh-disteessä R COR ei ole enempää kuin 1 hiiliatomia, joko vedyn ja hydruuska-talysaattorin läsnäollessa, tai alkalimetalliboorihydridin tai alka.limetal-lisyanoboorihydridin läsnäollessa. 20 6 ? 6 β 5 Patentkrav; Förfarande för framställning av terapeutiskt användbam -i-mibnl. i t.ucra-de kinnolinderivat med formeln väri R betecknar en hydroxi-, C^^-alkoxi-, C^g-alkoxialkoxi-, ialky 1 - aminoalkoxi-,C„ -fenylalkoxi-,fenoxi-,amino-,hydrazino-,hydroxiam.ino-.(C , - /— -LU ’ 1-U alkoxi )-karbonylmetylamino- eller x ,2,3 ,*L-tetrazol-5-ylaininogrupp, ooh ben- senringen A valfritt kan bära en eller tva C^_^-alkyl-, C^_ ^-cykloalkyl-, C1_^-alkoxi-, bensyl-, amino-, C^^-alkylamino-, C2_^-alkanoylamino- eller bensyloxikarbonylamino-substituenter eller nitrogrupper eller hulogenatomer, eller fenylgrupper vilka själva valfritt kan bära en eller tvd C^^-alkox i- grupper, nitrogrupper eller halogenatomer,varvid R ej är en hydroxi- eller etoxigrupp, när bensenringen A ej bar nägon substituent, ooh R ej är en etoxigrupp, när det i bensenringen A finns en klorsubstituent i 6- eller 7-ställning, och av dessa föreningars farmaceutiskt godtagbara salter, k ä n - netecknat därav, att en förening med formeln COH IL rr H väri R och A har ovan angivna betydelse, oxideras för aromatisering av dihydro-pyridazinringen, eller b) en förening med formeln A I ' lO'n väri A har ovan angivna betydelse och Cy betecknar en alkoxikarbonyl-, fenyl-alkoxikarbonyl-, fenoxikarbonyl-, cyano-, karbamoyl- eller tiokarbamoylgrupp hydrolyseras, eller c) en förening med formeln I, väri R har den ovan angivna betydelsen och bensenringen A bär en eller tvä nitrogrupper, hydreras katalytiskt, eller d) en förening med formeln I, väri A har den i punkt a) angivna betydelsen och R är en halogenatom, omsättes med en förening med formeln T RH, där R är en amino-.hydrazino-, hydroxiamino- , (C^_^-alkoxi )karbonylmelylami-no- eller l,2,3,^-tetrazol-5-ylaminogrupp, eller
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB3636074 | 1974-08-19 | ||
GB3636074A GB1474399A (en) | 1974-08-19 | 1974-08-19 | Cinnolin-3-yl carboxylic acids and derivatives thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI752332A FI752332A (fi) | 1976-02-20 |
FI62665B FI62665B (fi) | 1982-10-29 |
FI62665C true FI62665C (fi) | 1983-02-10 |
Family
ID=10387436
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI752332A FI62665C (fi) | 1974-08-19 | 1975-08-18 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-ubstituerade kinnolinderivat |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4027023A (fi) |
JP (1) | JPS5143777A (fi) |
AR (1) | AR207476A1 (fi) |
AT (1) | AT344712B (fi) |
BE (1) | BE832412A (fi) |
CA (1) | CA1063114A (fi) |
CH (1) | CH621342A5 (fi) |
CS (1) | CS192518B2 (fi) |
DD (1) | DD123338A5 (fi) |
DE (1) | DE2536913A1 (fi) |
DK (1) | DK367675A (fi) |
ES (1) | ES440327A1 (fi) |
FI (1) | FI62665C (fi) |
FR (1) | FR2282273A1 (fi) |
GB (1) | GB1474399A (fi) |
HU (1) | HU172146B (fi) |
IE (1) | IE41643B1 (fi) |
IL (1) | IL47855A (fi) |
IN (1) | IN140439B (fi) |
LU (1) | LU73210A1 (fi) |
NL (1) | NL7509692A (fi) |
NO (1) | NO146672C (fi) |
PH (1) | PH14552A (fi) |
PL (1) | PL101804B1 (fi) |
SE (1) | SE415658B (fi) |
SU (1) | SU856382A3 (fi) |
ZA (1) | ZA754979B (fi) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4379929A (en) * | 1981-03-19 | 1983-04-12 | Eli Lilly And Company | 4(1H)-Oxocinnoline-3-carboxylic acid derivatives |
US4557934A (en) | 1983-06-21 | 1985-12-10 | The Procter & Gamble Company | Penetrating topical pharmaceutical compositions containing 1-dodecyl-azacycloheptan-2-one |
FR2549833B1 (fr) * | 1983-07-26 | 1985-11-08 | Roussel Uclaf | Derives de la pyrazolo /4,3-c/ cinnolin-3-one, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, compositions les renfermant et produits intermediaires |
GB8513639D0 (en) * | 1985-05-30 | 1985-07-03 | Ici America Inc | Cinnoline compounds |
GB8702288D0 (en) * | 1987-02-02 | 1987-03-11 | Erba Farmitalia | Cinnoline-carboxamides |
US4925844A (en) * | 1988-02-09 | 1990-05-15 | Ici Americas Inc. | Antagonizing the pharmacological effects of a benzodiazepine receptor agonist |
MX2007010572A (es) | 2005-03-01 | 2007-10-04 | Wyeth Corp | Compuestos de cinolina y su uso como moduladores de receptor x de higado. |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH96A (de) * | 1889-01-18 | Von Derschau Albert | Vorrichtung an Handfeuerwaffen als Ersatz des Visirs, welche das Abfeuern nur dann gestattet, wenn die Waffe einen bestimmten Winkel mit der Horizontalen bildet | |
US3657241A (en) * | 1970-03-12 | 1972-04-18 | Dow Chemical Co | Substituted cinnoline compounds |
IE35662B1 (en) * | 1970-10-16 | 1976-04-14 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions |
-
1974
- 1974-08-19 GB GB3636074A patent/GB1474399A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-01-01 AR AR260053A patent/AR207476A1/es active
- 1975-07-28 IN IN1476/CAL/1975A patent/IN140439B/en unknown
- 1975-07-28 US US05/599,348 patent/US4027023A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-07-28 IE IE1682/75A patent/IE41643B1/en unknown
- 1975-07-28 CA CA232,341A patent/CA1063114A/en not_active Expired
- 1975-08-01 ZA ZA00754979A patent/ZA754979B/xx unknown
- 1975-08-03 IL IL47855A patent/IL47855A/xx unknown
- 1975-08-13 BE BE159188A patent/BE832412A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-08-13 DK DK367675A patent/DK367675A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-08-14 NL NL7509692A patent/NL7509692A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-08-15 PL PL1975182756A patent/PL101804B1/pl unknown
- 1975-08-18 SU SU752164732A patent/SU856382A3/ru active
- 1975-08-18 FI FI752332A patent/FI62665C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-08-18 FR FR7525529A patent/FR2282273A1/fr active Granted
- 1975-08-18 DD DD187917A patent/DD123338A5/xx unknown
- 1975-08-18 HU HU75IE00000708A patent/HU172146B/hu unknown
- 1975-08-18 SE SE7509209A patent/SE415658B/xx unknown
- 1975-08-18 AT AT638275A patent/AT344712B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-08-18 LU LU73210A patent/LU73210A1/xx unknown
- 1975-08-18 CH CH1073075A patent/CH621342A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-08-18 NO NO752864A patent/NO146672C/no unknown
- 1975-08-18 CS CS755649A patent/CS192518B2/cs unknown
- 1975-08-19 JP JP50100571A patent/JPS5143777A/ja active Pending
- 1975-08-19 DE DE19752536913 patent/DE2536913A1/de not_active Ceased
- 1975-08-19 ES ES440327A patent/ES440327A1/es not_active Expired
- 1975-08-30 PH PH17481A patent/PH14552A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH621342A5 (fi) | 1981-01-30 |
DD123338A5 (fi) | 1976-12-12 |
IL47855A0 (en) | 1975-11-25 |
ES440327A1 (es) | 1977-03-01 |
AT344712B (de) | 1978-08-10 |
ATA638275A (de) | 1977-12-15 |
AR207476A1 (es) | 1976-10-08 |
NO146672B (no) | 1982-08-09 |
IE41643L (en) | 1976-02-19 |
IE41643B1 (en) | 1980-02-27 |
BE832412A (fr) | 1976-02-13 |
CA1063114A (en) | 1979-09-25 |
NO146672C (no) | 1982-11-17 |
FR2282273B1 (fi) | 1978-11-10 |
SE7509209L (sv) | 1976-02-20 |
NL7509692A (nl) | 1976-02-23 |
DK367675A (da) | 1976-02-20 |
CS192518B2 (en) | 1979-08-31 |
LU73210A1 (fi) | 1977-01-07 |
PH14552A (en) | 1981-09-24 |
FI62665B (fi) | 1982-10-29 |
US4027023A (en) | 1977-05-31 |
FI752332A (fi) | 1976-02-20 |
SU856382A3 (ru) | 1981-08-15 |
SE415658B (sv) | 1980-10-20 |
HU172146B (hu) | 1978-06-28 |
DE2536913A1 (de) | 1976-03-04 |
PL101804B1 (pl) | 1979-02-28 |
JPS5143777A (fi) | 1976-04-14 |
NO752864L (fi) | 1976-02-20 |
AU8351175A (en) | 1977-02-03 |
ZA754979B (en) | 1976-10-27 |
FR2282273A1 (fr) | 1976-03-19 |
GB1474399A (en) | 1977-05-25 |
IL47855A (en) | 1979-07-25 |
IN140439B (fi) | 1976-11-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5010077A (en) | β-carbolin-3-carboxylic acid derivatives useful for treating anxiety and related disorders | |
US4803216A (en) | Pyrazole-3-amines as anti-inflammatory agents | |
US4259338A (en) | Benzofuranyl-tetrahydropyridines and -piperidines, their acid addition salts and antidepressant preparations thereof | |
US4354027A (en) | Triazoloquinoxalin-4-ones | |
FI62665C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-ubstituerade kinnolinderivat | |
DE3023626A1 (de) | 1,9-dihydroxyoctahydrobenzo eckige klammer auf c eckige klammer zu chinoline und 1-hydroxyhexahydrobenzo eckige klammer auf c eckige klammer zu chinolin-9 (8h)- one als antiemetika | |
US4063025A (en) | 4-Substituted amino-α-aminomethylbenzyl alcohol derivatives | |
EP0053789B1 (en) | 2-pyridinecarboxamide derivative, process for preparing same and pharmaceutical composition, useful as an anti-allergic agent | |
EP0089028A1 (de) | Neue Theophyllin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
US4160032A (en) | Oxindoles as sleep-inducers | |
US4325953A (en) | 4-Aryl-4-aryloxypiperidines | |
NO141160B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 3,4-dihydro-2(1h)-isokinolinkarboksamider | |
US5278186A (en) | Chromene derivatives, their production and use | |
US4782054A (en) | Tetrahydroquinoline morpholine compounds, compositions and use | |
JP2939280B2 (ja) | フッ素置換メトキシキノロンカルボン酸誘導体 | |
NO136926B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk aktive papaverinanaloger. | |
US4260612A (en) | Antiallergic nitrogen bridge-head compounds | |
SE455701B (sv) | Svavelhaltiga isokinolinderivat samt farmaceutiska beredningar innehalllande dem | |
US4105670A (en) | Spiro[cyclopropane-1,2'-indolin]-3'-ones | |
EP0070531B1 (en) | Tetrahydronaphthoxazoles | |
US4424361A (en) | Process for preparing polycyclic triazoles used to inhibit allergic responses | |
NO179513B (no) | 2-substituerte kinolylmetoksy-fenyleddiksyrederivater, legemidler inneholdende dem samt deres anvendelse for fremstilling av legemidler | |
EP0138490B1 (en) | 4-alkyl methylenedioxy-2-1[H]-quinazolinones | |
US4806560A (en) | Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives | |
US3956312A (en) | Indazole-3-carboxylic acid hydrazides and a process for the preparation thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LIMITED |