FI62663B - METHOD OF FRAMSTERING FOR THE PREPARATION OF METHODS OF THE METHANODIBENSOCYCLOHEPTAPYRROLDERIVAT - Google Patents

Description

(T;^V{ Γ1 .... KUULUTUSJULKAISU srsss-t LBJ (11) UTLÄGGN INCSSKRIFT 62 6 6 3 's---^ (51) Ky.ik.Vci.3 c 07 D 209/70, 405/06, 409/06 SUOMI—FINLAND <*) ftt«nttlhakwrMM — PKuntvwekning 7506U 5 (22) Htkemlipllv· — AmBknlngtdag 06.03.75 ' * (23) Alkupllvt—GiMghutadtg 06.03.75 (41) Tullut (ulkMul — SIMt off ant H g 07.09.75 hHMtl-l. r.ki««rih.llttu. /44) NUttlvUolpwMn » 29.10.82(T; ^ V {Γ1 .... ADVERTISEMENT srsss-t LBJ (11) UTLÄGGN INCSSKRIFT 62 6 6 3 's --- ^ (51) Ky.ik.Vci.3 c 07 D 209/70, 405 / 06, 409/06 FINLAND — FINLAND <*) ftt «nttlhakwrMM - PKuntvwekning 7506U 5 (22) Htkemlipllv · - AmBknlngtdag 06.03.75 '* (23) Alkupllvt — GiMghutadtg 06.03.75 (41) Tullut (ulkMul - SIMt off ant g 07.09.75 hHMtl-lrki «« rih.llttu. / 44) NUttlvUolpwMn »29.10.82

Patent- och regiaterstyrelaan ' ' Anrtku uttagd och wi.*krift*n pubHcwad 7 (32)(33)(31) fyydttty «tuelkeu»—Begird prlorltac 06.03.7I+ 30.OI.75 USA(US) 1+1+8686, 5^5001Patent- and regiaterstyrelaan '' Anrtku uttagd och wi. * Krift * n pubHcwad 7 (32) (33) (31) fyydttty «tuelkeu» —Begird prlorltac 06.03.7I + 30.OI.75 USA (US) 1 + 1 + 8686 , 5 ^ 5001

Toteennäytetty-Styrkt (71) E. I. du Pont de Nemours and Company, Wilmington, Delaware, USA(US) (72) Engelbert Ciganek, Chadds Ford, Pennsylvania, USA(US) (7I+) Oy Kolster Ab (5I+) Menetelmä uusien rauhoittavien ja kipua lievittävien metanodibentso-sykloheptapyrrolijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av nya lugnande och smartstillande metanodibensocyklohepta-pyrrolderivatProven-Styrkt (71) EI du Pont de Nemours and Company, Wilmington, Delaware, USA (US) (72) Engelbert Ciganek, Chadds Ford, Pennsylvania, USA (US) (7I +) Oy Kolster Ab (5I +) Method of new sedatives and for the preparation of analgesic methanodibenzo-cycloheptapyrrole derivatives

Keksintö koskee menetelmää uusien rauhoittavien ja kipua lievittävien metanodibentsosykloheptapyrrolijohdannaisten, niiden N-oksidien ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Uusien metanodibentsosykloheptapyrrolijohdannaistenThe invention relates to a process for the preparation of new sedative and analgesic methanodibenzocycloheptapyrrole derivatives, their N-oxides and their pharmaceutically acceptable acid addition salts. New methanodibenzocycloheptapyrrole derivatives

kaava on Iformula is I

1 2 b1-£oTaToV r21 2 b1- £ oTaToV r2

RiKJJf IOj-R tai ( > 1RiKJJf IOj-R or (> 1

·· R·· R

RR

1 2 jossa R ja R tarkoittavat vetyä tai klooria ja R on enintään 10 hiili-atomia sisältävä alkyyli, 3-7 hiiliatomia sisältävä alkenyyli, joka on liittynyt typpiatomiin tyydytetyn hiiliatomin kautta, 3-5 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli , propargyyli , pf-furyylimetyyli , C^-tienyy lime tyyli, -(CK2)gOR , -(CH2) C02- 2 62 6 6 7)1 2 wherein R and R represent hydrogen or chlorine and R is alkyl of up to 10 carbon atoms, alkenyl of 3 to 7 carbon atoms attached to the nitrogen atom through a saturated carbon atom, cycloalkyl of 3 to 5 carbon atoms, propargyl, p-furylmethyl, C ^ -thienyl lime style, - (CK2) gOR, - (CH2) CO22 626 6 7)

(alempi alkyyli) tai enintään 14 hiiliatomia sisältävä -CH(R^)(CH~) R^-. 3 ^ P(lower alkyl) or -CH (R 2) (CH 2) R 4 - containing up to 14 carbon atoms. 3 ^ P

ryhmä, jolloin q on 2-6, n on 1-6, p on 0-5, R on alempi alkyyli, 4 5 fenyyli tai alempi-alkyylifenyyli, R on vety tai n-alempi-alkyyli, R on hiilivetyryhmä, jossa on vähintään yksi 3-9 hiiliatomia sisältävä rengas, joka on liittynyt rengashiiliatomin kautta alkyleenin sillä edellytyksellä, että -CH(R^)-ryhmään liittynyt hiiliatomi ei ole kvater-näärinen, kun p on O.a group wherein q is 2-6, n is 1-6, p is 0-5, R is lower alkyl, phenyl or lower alkylphenyl, R is hydrogen or n-lower alkyl, R is a hydrocarbon group having at least one ring having 3 to 9 carbon atoms attached through a ring carbon atom to an alkylene, provided that the carbon atom attached to the -CH (R 1) - group is not quaternary when p is O.

Rakenteeltaan samankaltaisia yhdisteitä on aikaisemmin kuvattu GB- 1 336 634 ja US-patenttijulkaisuissa 3 687 936 ja 3 726 897.Compounds of similar structure have been previously described in GB-1,336,634 and U.S. Patent Nos. 3,687,936 and 3,726,897.

GB 1 336 634 (oTQo)GB 1 336 634 (oTQo)

RR

US 3 687 936US 3,687,936

RR

US 3 726 897 (°C® ' N ' iUS 3,726,897 (° C® 'N' i

RR

Kaavan I mukaisia yhdisteitä, niiden N-oksideja ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka kaava on tai Rl^lTio^2 O"The compounds of formula I, their N-oxides and their pharmaceutically acceptable acid addition salts can be prepared by: a) a compound of formula or R 1

t It I

R RR R

1 2 jossa R, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä pelkistetään orgaani sessa liuottimessa tai b) yhdiste, jonka kaava on 3 62663 tai r1_f~o /· o—r21 2 wherein R, R and R are as defined above for reduction in an organic solvent, or b) a compound of formula 3 62663 or r1_f ~ o / · o — r2

π TTπ TT

N 7 NN 7 N

• I• I

R RR R

1 2 jossa R, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä pelkistetään, tai c) yhdiste, jonka kaava on R!4i)^Y^>LR2 tai r1_K^X^TO] R21 2 wherein R, R and R are as defined above, or c) a compound of formula R 14;

Trtr

' N 7 N'N 7 N

H HH H

1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on: XCOR* tai XR, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R' on enintään 9 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 3 . 3 furyyli, tienyyli, -(CH9) ,0R , jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä z 4 5 ja q' on 1-5, tai enintään 13 hiiliatomia sisältävä -(ΟΗ~)ηΗ -ryhmä, jossa p ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, sillä edellytyksellä, että karbonyyliryhmään liittynyt hiiliatomi ei ole kvaternäärinen, kun p on 0, ja X on halogeeniatomi, ja käytettäessä kaavan XCOR' mukaista yhdistettä saatu asyylijohdannainen pelkistetään ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla N-oksidiksi ja/tai farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuoläksi.12 wherein R and R are as defined above are reacted with a compound of formula: XCOR * or XR, wherein R is as defined above and R 'is alkyl of up to 9 carbon atoms, 3. 3 furyl, thienyl, - (CH9), OR, where R is as defined above z 4 5 and q 'is 1-5, or a - (ΟΗ ~) ηΗ group having up to 13 carbon atoms, where p and R are as defined above above, provided that the carbon atom attached to the carbonyl group is not quaternary when p is 0 and X is a halogen atom, and the acyl derivative obtained using a compound of formula XCOR 'is reduced and, if desired, converted to an N-oxide and / or a pharmaceutically acceptable acid addition salt. .

Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa 12b-vetyatomin ja 13-metanosillan suhteen on trans-konfiguraatio rengasfuu-siokohdassa 3a-12b (tai vaihtoehtoisesti ja vastaavasti viisijäseninen typpeä sisältävä rengas on trans-fuusioitunut seitsenjäseniseen renkaaseen) ja joiden kaava onPreferred compounds of formula I are those in which the 12b hydrogen atom and the 13-methane bridge have the trans configuration at ring fusion site 3a-12b (or alternatively and correspondingly a five membered nitrogen containing ring is transfused into a seven membered ring) and have the formula:

RR

6/ 6 6 3 1 2 jossa R ja R tarkoittavat vetyä ja R on 1-10 hiiliatomia sisältävä alkyyli, erityisesti 2-8 hiiliatomia sisältävä n-alkyyli, typpiatomiin tyydytetyn hiiliatomin kautta liittynyt 3-7 hiiliatomia sisältävä alke-nyyli, erityisesti allyyli, c>(-furyylimetyyli, -(CH«) -O-fenyyli tai » f- . fc U _ -CH(R4)(CH2)pR5, jossa p on 0-5, q on 2-6, R4 on vety tai CH3 ja Rb on 3-8 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli, 3-8 hiiliatomia sisältävä sykloalkenyyli, 4-9 hiiliatomia sisältävä metyleenisykloalkyyli, 7-9 hiiliatomia sisältävä polysykloalkyyli, 7-9 hiiliatomia sisältävä polysykloalkenyyli tai fenyyli.6/6 6 3 1 2 wherein R and R represent hydrogen and R is alkyl having 1 to 10 carbon atoms, in particular n-alkyl having 2 to 8 carbon atoms, alkenyl having 3 to 7 carbon atoms attached to the nitrogen atom through a saturated carbon atom, especially allyl, c - (- furylmethyl, - (CH «) - O-phenyl or» f-. fc U - -CH (R4) (CH2) pR5, where p is 0-5, q is 2-6, R4 is hydrogen or CH3 and Rb are cycloalkyl of 3 to 8 carbon atoms, cycloalkenyl of 3 to 8 carbon atoms, methylenecycloalkyl of 4 to 9 carbon atoms, polycycloalkyl of 7 to 9 carbon atoms, polycycloalkenyl of 7 to 9 carbon atoms or phenyl.

Edullisimpia R-ryhraiä ovat 5-10 hiiliatomia sisältävät syklo-alkyylimetyyliryhmät sekä 4-8 hiiliatomia sisältävät alkyyliryhmät.The most preferred R groups are cycloalkylmethyl groups having 5 to 10 carbon atoms and alkyl groups having 4 to 8 carbon atoms.

Termi "kvaternäärinen hiiliatomi" tarkoittaa hiiliatomia, joka on suoraan liittynyt neljään muuhun hiiliatomiin.The term "quaternary carbon atom" means a carbon atom directly attached to four other carbon atoms.

Sykloalkenyyliryhmässä voi olla yksi tai useampi kaksoissidos.The cycloalkenyl group may have one or more double bonds.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettävät lähtöaineet saadaan suorittamalla etenoantraseenien toisiintumisreaktio.The starting materials used in the preparation of the compounds of formula I are obtained by carrying out a rearrangement reaction of etenoanthracenes.

Viimeksimainitut yhdisteet valmistetaan tunnetuin menetelmin propargyylisubstituoitujen 9-antraseenimetyleeni-imiinien, 9-antrasee-nimetyyliamiinien ja 9-antramidien sisäisellä Diels-Alder-reaktiolla.The latter compounds are prepared by known methods by the internal Diels-Alder reaction of propargyl-substituted 9-anthracenemethyleneamines, 9-anthracene-methylamines and 9-anthramides.

Erään menetelmän mukaan substituoitu antraseeni, jonka kaava on r1^§I2®-r2 1 2According to one method, a substituted anthracene of formula r1 ^ §I2®-r2 1 2

jossa R ja R tarkoittavat vetyä tai klooria saatetaan reagoimaan oksalyylikloridin kanssa katalyytin läsnäollessa, jolloin saadaan vastaava 9-antroyylikloridi. Substituoitu 9-antroyylikloridi saatetaan reagoimaan propargyyliamiinin N-R-propangyyliamiinin kanssa, jolloin R tarkoittaa samaa kuin edellä. Näille yhdisteille tapahtuu sisäinenEiels-Alder-reaktio, jolloin saadaan 9,12-etanoantrasaaneja seuraavan reaktio-kaavion mukaisesti: IVwherein R and R represent hydrogen or chlorine are reacted with oxalyl chloride in the presence of a catalyst to give the corresponding 9-anthroyl chloride. The substituted 9-anthroyl chloride is reacted with the N-R-propangylamine of propargylamine, wherein R is as defined above. These compounds undergo an internal Eiels-Alder reaction to give 9,12-ethananthracanes according to the following reaction scheme: IV

Pv----------—ch2 R1——-> r1 11Pv ----------— ch2 R1 ——-> r1 11

C0N-CH^-C=CH 00 NRCO-CH 2 -C = CH 00 NR

RR

Tämä prosessi voidaan suorittaa kuumentamalla alkynyyliantrami-dia joko laimentamattomana tai sopivassa inertissä liuottimessa, edullisesti aromaattisessa hiilivedyssä, lämpötilassa noin 80-250°C niin kauan, olosuhteista riippuen 1-48 tuntia, että syklisointi tapahtuu.This process can be carried out by heating the alkynyl anthramide either undiluted or in a suitable inert solvent, preferably an aromatic hydrocarbon, at a temperature of about 80 to 250 ° C for 1 to 48 hours, depending on the conditions, for cyclization to occur.

5 6 2 6 6 7>5 6 2 6 6 7>

Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio bromin kanssa johtaa renkaan toisiintumiseen, jolloin syntyy kaavaa I vastaava rakenne, jossa on bromia asemissa 12b ja 13 sekä 1-karbonyyliryhmä. Bromaus voidaan suorittaa missä tahansa inertissä liuottimessa, edullisesti klooratun alifaattisessa hiilivedyssä ja erityisesti metyleenikloridissa tai kloroformissa. Reaktiolämpötilan pitäisi olla noin -20 - 100°C, edullisesti 20-35°C.Reaction of a compound of formula II with bromine results in ring rearrangement to give a structure of formula I having bromine at positions 12b and 13 and a 1-carbonyl group. The bromination can be carried out in any inert solvent, preferably a chlorinated aliphatic hydrocarbon and in particular methylene chloride or chloroform. The reaction temperature should be about -20 to 100 ° C, preferably 20 to 35 ° C.

Bromiatomit voidaan helposti poistaa välituotteesta suorittamalla pelkistävä dehalogenointi trialkyylitinahydridillä joko laimen-tamattomana tai aromaattisen hiilivetyliuottimessa. On edullista käyttää tributyylitinahydridiä bentseenissä tai tolueenissa. Reaktio suoiitetaan 50-180°C:ssa, jolloin saadaan yhdisteitä, joilla on kaavaa I vastaava rakenne, jossa on 1-karbonyyliryhmä.Bromine atoms can be easily removed from the intermediate by reductive dehalogenation with trialkyltin hydride, either undiluted or in an aromatic hydrocarbon solvent. It is preferred to use tributyltin hydride in benzene or toluene. The reaction is carried out at 50-180 ° C to give compounds of formula I having a 1-carbonyl group.

Vaihtoehtoisesti bromiatomit voidaan poistaa reaktiolla sinkin ja etikkahapon kanssa 25-120°C:ssa tai reaktiolla sinkin ja dimetyylifor-mamidin vesiliuoksen kanssa.Alternatively, the bromine atoms can be removed by reaction with zinc and acetic acid at 25-120 ° C or by reaction with aqueous zinc and dimethylformamide.

1-karbonyyliryhmän sisältävät amidit voidaan helposti muuttaa vastaaviksi amiineiksi, pelkistämällä karbonyyliryhmä, edullisesti di-boraanilla, joka on liuotettu eetteriliuottimeen, esim. tetrahydrofuraaniin, lämpötilassa noin 0-100°C.Amides containing a 1-carbonyl group can be readily converted to the corresponding amines by reduction of the carbonyl group, preferably with diborane dissolved in an ether solvent, e.g. tetrahydrofuran, at a temperature of about 0-100 ° C.

Erään toisen menetelmän mukaan voidaan lähtöaineena käyttää eta-noantraseenia, jonka kaava on IIIAccording to another method, ethanoanthracene of formula III can be used as a starting material

CH 2--NRCH 2 - NR

Tämän N-substituoitu johdannainen voidaan valmistaa saattamalla vastaava 9-antraldehydi reagoimaan propargyyliamiinin kanssa, minkä jälkeen suoritetaan sisäinen Diels-Alder-reaktio, hiili-typpikaksois-sidoksen pelkistys ja kaavan III mukaisen yhdisteen (R = H) alkylointi. Vaihtoehtoisesti vastaavat N-substituoidut yhdisteet voidaan valmistaa siten, että kaavan III mukainen yhdiste (R = H) asyloidaan tavanomaisella tavalla ja asyylijohdannainen pelkistetään sitten litiumalumiinium-hydridillä.This N-substituted derivative can be prepared by reacting the corresponding 9-anthaldehyde with propargylamine, followed by an internal Diels-Alder reaction, reduction of the carbon-nitrogen double bond, and alkylation of the compound of formula III (R = H). Alternatively, the corresponding N-substituted compounds can be prepared by acylating a compound of formula III (R = H) in a conventional manner and then reducing the acyl derivative with lithium aluminum hydride.

Kaavan III mukaisen yhdisteen edullisessa valmistusmenetelmässä, joka on kaavamaisesti esitetty alla 9-antraldehydiyhdiste saatetaan 6 62663 reagoimaan sopivan amiinin kanssa 25-150°C:ssa alkoholiliuottimessa imii-nin muodostamiseksi. Sen jälkeen imiini pelkistetään metallihydridi-pelkistimellä, kuten natriumboorihydridillä tai natriumsyanoboorihydri-dillä alkoholissa, kuten metanolissa, etanolissa tai isopropanolissa, joka voi olla sama liuotin kuin imiiniä valmistettaessa lämpötilassa 0-100°C. Saatu sekundaarinen amiini kondensoidaan sitten 0-100°C:ssa, edullisesti ympäristön lämpötilassa, propargyylihalogenidin, edullisesti propargyylibromidin, kanssa emäksen läsnäollessa, joka voi olla epäorgaaninen emäs, kuten alkalimetallikarbonaatin vesiliuos tai orgaaninen emäs, kuten suojattu amiini mukaanluettuna di-isopropyylietyyliamiini, joka ei oleellisessa määrin reagoi propargyylibromidin kanssa.In a preferred process for the preparation of a compound of formula III, schematically shown below, the 9-anthaldehyde compound is reacted with a suitable amine at 25-150 ° C in an alcoholic solvent to form an imine. The imine is then reduced with a metal hydride reducing agent such as sodium borohydride or sodium cyanoborohydride in an alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol, which may be the same solvent as in the preparation of the imine at 0-100 ° C. The resulting secondary amine is then condensed at 0-100 ° C, preferably at ambient temperature, with a propargyl halide, preferably propargyl bromide, in the presence of a base which may be an inorganic base such as aqueous alkali metal carbonate or an organic base such as a protected amine including diisopropylethylamine. reacts with propargyl bromide.

Tämän jälkeen alkynyylisubstituoidut antraseenit syklisoidaan kaavan III mukaisiksi yhdisteiksi kuten edellä on kuvattu alkyyli-antramideja syklisoitaessa.The alkynyl-substituted anthracenes are then cyclized to the compounds of formula III as described above for the cyclization of alkyl anthramides.

"wss^ r1~@oIo3-*2"wss ^ r1 ~ @ oIo3- * 2

ir I CH = N-Rand I CH = N-R

CH0 / ch2n-r ch2-nh-r ch2=chCH0 / ch2n-r ch2-nh-r ch2 = ch

Renkaan toisiintuminen tapahtuu voimakkaiden happojen, kuten p-tolueenisulfonihapon tai trifluorietikkahapon läsnäollessa noin 70-200°C: ssa, jolloin saadaan tuotteita, joilla on kaavaa I vastaava I rakenne, mutta jossa on kaksoissidos l-12b-asemassa. Toisiintumisreaktio on edullista suorittaa trifluorietikkahapolla.Ring rearrangement occurs in the presence of strong acids such as p-toluenesulfonic acid or trifluoroacetic acid at about 70-200 ° C to give products of structure I corresponding to formula I but with a double bond at position 1-12b. The reproduction reaction is preferably carried out with trifluoroacetic acid.

Haluttu trans-rakenne hiiliatomeissa 3a-l2b voidaan saada aikaan pelkistämällä kaksoissidos reagensseilla kuten natriumsyanoboorihydri-dilla etikkahapossa tai katalyyttisellä hydrogenoinnilla käyttäen palladiumkatalyyttiä etikkahappoliuottimessa tai platina- tai rodium-katalyyttiä tetrahydrofuraanissa. Kaikki edellä mainitut pelkistykset suoritetaan sopivasti ympäristön lämpötilassa, mutta voidaan käyttää 7 62663 lämpötiloja välillä 0-60°C. Käytettäessä katalyyttistä hydrogenointia pitäisi vedyn paineen olla noin 101-1 013 kPa.The desired trans structure on carbon atoms 3a-12b can be obtained by reduction of the double bond with reagents such as sodium cyanoborohydride in acetic acid or by catalytic hydrogenation using a palladium catalyst in an acetic acid solvent or a platinum or rhodium catalyst in tetrahydrofuran. All of the above reductions are conveniently performed at ambient temperature, but temperatures of 0 to 60 ° C can be used. When using catalytic hydrogenation, the hydrogen pressure should be about 101-1,013 kPa.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus vastaavista N-substi-tuoimattomista yhdisteistä tapahtuu alkyloimalla tai asyloimalla tavanomaisin menetelmin. Asyylijohdannaiset pelkistetään litiumalumiinihyd-ridillä vastaaviksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi. Esimerkiksi syklo-alkyylimetyyliryhmät voidaan liittää typpiatomiin asyloimalla sykloal-kaanikarbonyylikloridilla, jota seuraa karbonyyliryhmän pelkistys. O^-furyylimetyyli- ja σ^-tienyylimetyylijohdannaiset valmistetaan samalla tavalla.The compounds of formula I are prepared from the corresponding N-unsubstituted compounds by alkylation or acylation by conventional methods. The acyl derivatives are reduced with lithium aluminum hydride to the corresponding compounds of formula I. For example, cycloalkylmethyl groups can be attached to a nitrogen atom by acylation with cycloalkanecarbonyl chloride followed by reduction of the carbonyl group. O 2 -furylmethyl and σ-thienylmethyl derivatives are prepared in a similar manner.

Yleisesti ottaen, ovat 8-, 3a ja 12b-hiiliatomit asymmetrisiä hiiliatomeja. Riippuen siitä, miten tämän keksinnön mukaiset yhdisteet syntetisoidaan, syntyy rasemaattiseoksia, puhtaita rasemaatteja tai optisia antipodeja.In general, carbon atoms 8, 3a and 12b are asymmetric carbon atoms. Depending on how the compounds of this invention are synthesized, racemic mixtures, pure racemates, or optical antipodes are formed.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on trans-konfiguraatio rengas-fuusiokohdassa 3a-12b, 12b-vetyätornin ja 13-metanosillan suhteen kuten alla on esitetty. Rengasfuusion 3a-12b stereokemia voidaan määrittää kaavan I mukaisen yhdisteen metjodidisuolan kiderakenteesta, R = CH,, 12 J R = R = H. Tämän yhdisteen kiteet ovat monokliinisiä, avaruusryhmänThe compounds of formula I have the trans configuration at the ring fusion site 3a-12b, the 12b hydrogen tower and the 13-methane bridge as shown below. The stereochemistry of the ring fusion 3a-12b can be determined from the crystal structure of the iodide salt of the compound of formula I, R = CH ,, 12 J R = R = H. The crystals of this compound are monoclinic,

Pa^c kiteitä, joiden dimensiot ovat a = 1,0219 + 0,0008, b = 1,4759 + 0,0026, C = 1, 2902 ± 0,0012 m ja/? = 100,64 + 0,06°C.Pa ^ c crystals with dimensions a = 1.0219 + 0.0008, b = 1.4759 + 0.0026, C = 1, 2902 ± 0.0012 m and /? = 100.64 + 0.06 ° C.

C (1)C(12b)C(3a)C(13)- kiertokulma on-80,6 + 1,0°C ja HC(12b)C(3a)C(13)-kiertokulma on 162,2 + 5,0°C, missä H on vety kphdassa C(12b).C (1) C (12b) C (3a) C (13) rotation angle is -80.6 + 1.0 ° C and HC (12b) C (3a) C (13) rotation angle is 162.2 + 5 .0 ° C, where H is hydrogen at point C (12b).

C(1)C(12b)C(3a)C(13)-kiertokulma on C(12b)-C(l)- ja C(3a)-€(13)-sidosten välinen kulma C (12b)-C(3a)-projektiossa (kellon kiertosuunta on positiivinen). Nämä tiedot osoittavat, että rengasfuusio on kohdassa 3a-12b trans 12b-vetyatomin ja 13-metanosillan suhteen.The angle of rotation of C (1) C (12b) C (3a) C (13) is the angle between the C (12b) -C (1) and C (3a) - € (13) bonds C (12b) -C ( 3a) projection (clock direction is positive). These data indicate that the ring fusion is at position 3a-12b with respect to the trans 12b hydrogen atom and the 13-methane bridge.

c/3 \h3 I®c / 3 \ h3 I®

Rasemaattiseokset voidaan erottaa stereoisomeerisiksi puhtaiksi rasemaateiksi (diastereoisomeereiksi) tunnetuilla fysikaalisilla menetelmillä, esimerkiksi kromatograafisesti tai jakotislaamalla. Puhtaat rasemaatit voidaan erottaa optisiksi antipodeiksi tavanomaisilla menetelmillä, kuten yhdistämällä optisesti aktiiviseen happoon ja sen 8 6?6 6?> jälkeen erottamalla syntyneet suolat fysikaalisesti, esimerkiksi uudelleenkiteyttämällä.The racemate mixtures can be separated into the stereoisomerically pure racemates (diastereoisomers) by known physical methods, for example, by chromatography or fractional distillation. The pure racemates can be separated into the optical antipodes by conventional methods, such as by combining with an optically active acid and then physically separating the resulting salts, for example by recrystallization.

Kun pelkistetään natriumsyanoboorihydridillä etikkahapossa ja hydrogenoimalla palladiumin avulla etikkahapossa tai platinan tai rodiumin avulla tetrahydrofuraanissa edellä esitetyllä tavalla, saadaan, trans-rakenne rengasliittymään 3a-12b.Reduction with sodium cyanoborohydride in acetic acid and hydrogenation with palladium in acetic acid or platinum or rhodium in tetrahydrofuran as described above gives the trans structure to ring bond 3a-12b.

Tämän keksinnön mukaiset amiiniyhdisteet voidaan muuntaa amiini-oksideiksi hapettamalla vetyperoksidilla, peretikkahapolla, perbentsoe-hapolla tms. ympäristön lämpötilassa tai noin 20-60°C:ssa.The amine compounds of this invention can be converted to amine oxides by oxidation with hydrogen peroxide, peracetic acid, perbenzoic acid and the like at ambient temperature or at about 20-60 ° C.

Amiineja tai amiinioksideja voidaan käyttää sellaisinaan. Amiinien ollessa kyseessä voidaan käyttää farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostuneita happoadditiosuoloja annettavaksi lämminverisille eläimille sellaisinaan tai inertin kantajan kanssa. Sopivia suoloja ovat tämän keksinnön mukaisten amiinien hydrokloridit, sulfaatit, nitraatit, fosfaatit, asetaatit, tartraatit, sitraatit, laktaatit, maleaatit ja fumaraatti. Suolat voidaan valmistaa ja emäkset vapauttaa suoloistaan tavanomaisilla menetelmillä, kuten käyttämällä ionivaihto-hartseja metateettisia reaktioita tms.Amines or amine oxides can be used as such. In the case of amines, acid addition salts formed with pharmaceutically acceptable acids may be used for administration to warm-blooded animals as such or with an inert carrier. Suitable salts include the hydrochlorides, sulfates, nitrates, phosphates, acetates, tartrates, citrates, lactates, maleates and fumarate of the amines of this invention. Salts can be prepared and bases liberated from their salts by conventional methods, such as using ion exchange resins, metathetic reactions, and the like.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on kliinisesti käyttökelpoinen rauhoittava vaikutus nisäkkäiden keskushermostoon. Niitä voidaan käyttää farmaseuttisina seoksina, jotka sisältävät aktiivista aineosaa, so. kaavan I mukainen yhdiste (yhdisteet) yhdessä ei-toksisten farmaseuttisten kantajien sekä lisäaineiden kanssa. Aktiivista ainetta on näissä seoksissa yleensä noin 0,5-95 % seoksen kokonaispainosta.The compounds of formula I have a clinically useful sedative effect on the central nervous system of mammals. They can be used as pharmaceutical compositions containing the active ingredient, i.e. the compound (s) of formula I together with non-toxic pharmaceutical carriers and excipients. The active ingredient in these mixtures is generally about 0.5-95% of the total weight of the mixture.

Seokset voivat olla sekä ruiskeina että oraalisina annoksina kuten tabletteina, kovina ja pehmeinä gelatiinikapseleina, suspensioina, siirappeina, eliksiireinä tms. Näissä seoksissa voidaan lisäaineina käyttää mm. laimentimia, liuku-, side-, hajotus-, väri-, säilöntä-makuaineita sekä muita alalla tunnettuja lisäaineita.The compositions may take such forms as injections or oral dosage forms, such as tablets, hard and soft gelatin capsules, suspensions, syrups, elixirs, and the like. diluents, glidants, binders, disintegrants, colorants, preservatives and other additives known in the art.

Annostus voidaan suorittaa esimerkiksi parenteraalisesti, so. ihonalaisesti, suonensisäisesti, lihaksensisäisesti tai vatsaontelon-sisäisesti. Vaihtoehtoisesti tai rinnakkaisesti voi annostus tapahtua suun kautta. Annoksen suuruuteen vaikuttavia tekijöitä ovat potilaan ikä, terveydentila ja ruumiinpaino, sairauden laatu ja vakavuus, mahdollisen muun samanaikaisen hoidon laatu, käsittelyn tiheys vaikutus, joka hoidolla halutaan saada aikaan. Yleensä päivittäinen annos aktiivista ainetta on noin 0,01-200 mgAg ruumiinpainoa. Tavallisesti 0,05-100, sopivimmin 0,1-50 mg ruumiinpainon kiloa kohti vuorokaudessa yhtenä tai useampana eränä annettuna riittää saamaan aikaan toivotun vaikutuksen. Kaavan I mukaisten tehokkaampien yhdisteiden esiner- 9 6 ? £ 6 3 kiksi trans-2-syklopentyylimetyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodi-bentso/T,4:6,27syklohepta/T,2-s7pyrroli (esimerkki 6) , päivittäiset annokset ovat noin 0,01-100 mg/kg, tarkemmin sanottuna 0,05-50mgAg ia mieluimmin 0,1-25 mg/kg.The administration can be carried out, for example, parenterally, i.e. subcutaneously, intravenously, intramuscularly or intraperitoneally. Alternatively or in parallel, dosing may be oral. Factors affecting the dose include the patient's age, state of health and body weight, the nature and severity of the disease, the quality of any other concomitant treatment, the frequency of treatment and the effect which the treatment is intended to produce. Generally, the daily dose of active ingredient is about 0.01 to 200 mgAg of body weight. Usually 0.05 to 100, preferably 0.1 to 50 mg per kilogram of body weight per day administered in one or more portions is sufficient to achieve the desired effect. Examples of more potent compounds of formula I? Ε 6 3 ksi trans-2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodi-benzo [T, 4: 6,27-cyclohepta / T, 2-s7-pyrrole (Example 6), daily doses are about 0.01-100 mg / kg, more specifically 0.05-50 mg / kg and preferably 0.1-25 mg / kg.

Farmaseuttisena kantajana voi olla kiinteä aine tai steriili neste kuten vesi tai öljy kuten palo-, eläin- tai kasvi- kuten pähkinä-, soija-, mineraali-, seesamöljy tms. Sopivimpia nestemäisiä kantajia, erityisesti ruiskeissa ovat vesi, fysiologinen suolaliuos, deks-troosin (glukoosin) vesiliuos sekä tämän tapaiset sokeriliuokset ja glykolit kuten propyleeni- tai polyetyleeniglykolit. Steriilit ruiskeet, esimerkiksi fysiologiseen suolaliuokseen tehdyt, sisältävät tavallisesti noin 0,5-25 paino-%, sopivimmin 1-10 paino-% aktiivista yhdistettä.The pharmaceutical carrier may be a solid or a sterile liquid such as water or an oil such as a fire, animal or vegetable such as nut, soybean, mineral, sesame oil and the like. aqueous (glucose) solution and similar sugar solutions and glycols such as propylene or polyethylene glycols. Sterile injections, for example, in physiological saline, usually contain from about 0.5% to about 25%, preferably from 1% to 10%, by weight of the active compound.

Oraalisesti annettavat nesteet voivat olla suspensioita, siirappeja tai eliksiirejä, joissa aktiivista ainetta on tavallisesti noin 0,5-10 paino-%, sopivimmin 1-5 paino-%. Näissä seoksissa voi kantajana olla vesiliuos, kuten aromaattinen vesiliuos, siirappi, farmaseuttinen kumi-liima tai alkoholia ja vettä sisältävä eliksiiri. Farmaseuttisia kantajia, laimentimia ja lisäaineita on kuvattu Martin, "Remingtons Pharmaceutical Scienoes".Liquids for oral administration may be suspensions, syrups or elixirs, usually containing from about 0.5 to 10% by weight, preferably from 1 to 5% by weight, of active ingredient. In these mixtures, the carrier may be an aqueous solution such as an aqueous aromatic solution, a syrup, a pharmaceutical gum or an elixir containing alcohol and water. Pharmaceutical carriers, diluents and additives are described in Martin, "Remingtons Pharmaceutical Scienoes".

Yhdisteiden yleinen vaikutus rauhoittavina aineina osoitettiin suorittamalla valkoisille naarashiirille kokeet, joilla mitattiin tutkiini s halukkuuden menetys, laskeuma, tartunta- ja nostorefleksit, jäykkyys, lihasjäntevyys sekä korvan värähdysrefleksi. Hiirille tehtyjen kokeiden perusteella voidaan pitää ilmeisenä, että aineilla on rauhoittava vaikutus myös ihmisiin.The general effect of the compounds as sedatives was demonstrated by performing experiments on white female mice measuring the loss of desirability, deposition, adhesion and lifting reflexes, stiffness, muscle tension, and ear vibration reflex. Experiments on mice suggest that the substances also have a sedative effect in humans.

Viiden yksilön ryhmiin jaettuja naaraspuolisia Carworh CF^S-hiiriä, joiden kunkin paino oli 16-20 g, pidettiin paastolla 16-22 tuntia ennen koetta. Hiiret sijoitettiin läpinäkyviin, muovisiin "kenkälaatikkoihin: 15-30 minuuttia ennen ruisketta ja sen jälkeen niille annettiin tutkittavaa yhdistettä suun kautta 4, 12, 36, 108 ja 324 p mg/kg liuoksena, jossa oli 13 mg/faL metyyliselluloosan (Methocel ) 1 %:sessa tislattuun veteen tehdyssä liuoksessa. Annettaessa oli jokaisen annoksen tilavuus 0,45 ml. Havainnot tehtiin 0,5, 2 ja 24 tunnin kuluttua lääkkeen antamisesta. Jokaiselle parametrille laskettiin ED^q- ja LD^q-arvot. ED^q- ja LD^-arvot tarkoittavat annoksia, joihin 50 % eläimistä todennäköisimmin reagoi.Female Carworh CF 2 S mice, each weighing 16-20 g and divided into groups of five individuals, were fasted for 16-22 hours before the experiment. Mice were housed in transparent, plastic shoe boxes: 15-30 minutes before injection and thereafter, they were orally administered 4, 12, 36, 108, and 324 μg of test compound as a solution of 13 mg / μL of methylcellulose (Methocel) in 1% At a dose of 0.45 ml for each dose, observations were made at 0.5, 2 and 24 hours after dosing, and ED ^ q and LD ^ q values were calculated for each parameter. LD4 values refer to the doses to which 50% of the animals are most likely to respond.

Tutkimishalukkuus. Hiiri sijoitetaan "kenkälaatikon kannen" muotoiselle ruostumattomasta teräksestä tehdylle verkolle (20 x 30 x 2,5 cm 3 reikää 2,54 senttimetriä kohti, reiän koko 6,3 mm), ja seurataan 10 6? 6 6 7· hiiren normaalia toimintaa kuten nenän liikuttamista, pään kääntelyä alueen tutkimiseksi ja/tai kävelyä verkolla. Näiden tointojen puuttuminen tai selvä väheneminen 5 sekunnin ajaksi katsotaan tutkimishaluk-kuuden menetykseksi.Tutkimishalukkuus. The mouse is placed in a stainless steel mesh in the shape of a "shoe box lid" (20 x 30 x 2.5 cm 3 holes per 2.54 cm, hole size 6.3 mm), and monitored for 10 6? 6 6 7 · normal mouse activities such as moving the nose, turning the head to explore the area and / or walking on the net. The absence or clear reduction of these functions for 5 seconds is considered a loss of willingness to examine.

Laskeuma. Hiiri nostetaan ylös hännästä ja sijoitetaan verkolle pää tarkkailijaan päin suunnattuna. Laskeumaksi katsotaan se, että = 50 %:lla hiiristä ovat molemmat silmäluomet kiinni kahden sekunnin kuluttua verkolle asettamisesta.Fallout. The mouse is lifted from the tail and placed on the net with the head facing the observer. Deposition is considered to be = 50% of mice with both eyelids closed two seconds after placement.

Jäykkyys. Hiiri sijoitetaan ruostumattomasta teräksestä tehdylle "kenkälaatikon kannelle" (korkeus 2,54 an), jonka reunat on päällystetty tarttuvalla teipillä siten, että etukäpälät ovat reunalla. Jos hiiri ei ota 5 sekunnin kuluessa molempia käpäliä reunalta, on kyseessä jäykkyys.Stiffness. The mouse is placed on a "shoe box cover" (height 2.54 an) made of stainless steel, the edges of which are covered with adhesive tape so that the forepaws are on the edge. If the mouse does not take both paws from the edge within 5 seconds, there is stiffness.

Lihasjäntevyys. Tarkkailija sivelee varovasti peukalollaan ja etusormellaan hiiren vatsalihaksia. Velttous (tai harvemmin kireys) havaitaan.Lihasjäntevyys. The observer gently brushes the mouse abdominal muscles with his thumb and forefinger. Looseness (or, less commonly, tension) is observed.

Tartunta- ja nostorefleksit. Hiirtä heilautetaan varovasti hännästä kohti 25 cm penkin yläpuolelle, tiukasti vaakasuoraan kiinnitettyä verkkoa (12 reikää 2,54 sentillä). Kun hiiri tarttuu verkkoon etukäpälillään, on sen takapää aivan verkon alla. Normaali hiiri tarttuu verkkoon etukäpälillään ja nostaa takaraajansa välittömästi verkkoon. Jos hiiri ei kummallakaan kerralla tartu etukäpälillään verkkoon, on kyseessä tartuntarefleksin menetys, jos hiiri ei 5 sekunnin kuluessa tartu verkkoon vähintään toisella takakäpälällään, on kyseessä nostorefleksin menetys.Gripping and lifting reflexes. The mouse is gently rocked towards the tail 25 cm above the bench, with a tightly horizontal net (12 holes at 2.54 cents). When the mouse grabs the net with its forefinger, its back end is just below the net. A normal mouse grabs the net with its forefinger and immediately raises its hind limb to the net. If the mouse does not grip the net with its front paw on either time, there is a loss of the grip reflex; if the mouse does not grip the net with at least one of its hind paws within 5 seconds, there is a loss of the lifting reflex.

Tartunnan suhde nostoon on tärkeä, sillä useimmilla yhdisteillä, joilla on rauhoittava vaikutus, on myös voimakkaampi vaikutus nosto-refleksin menetykseen.The relationship of infection to lift is important, as most compounds that have a sedative effect also have a stronger effect on the loss of the lift reflex.

Korvan värähdysrefleksi. Hiiri sijoitetaan tangolle, joka sijaitsee 10-20 cm:n horisontaalisella ja 9 cm:n vertikaalisella etäisyydellä Galtonin pillistä, joka on säädetty 13 ke:n (5 vihellysskaa-lalla) voimakkuudella ja pillistä päästetään useita lyhyitä ääniä. Jos hiiri ei väräytä korviaan tai aseta niitä päätään vasten, katsotaan korvan värähdysrefleksi menetetyksi.Ear vibration reflex. The mouse is placed on a rod at a horizontal distance of 10-20 cm and a vertical distance of 9 cm from the Galton whistle, which is adjusted to 13 ke (5 whistles) and several short sounds are emitted from the whistle. If the mouse does not vibrate its ears or place them against its head, the vibration reflex of the ear is considered lost.

Hyvällä rauhoitusaineella pitäisi olla vain vähän tai ei lainkaan vapinavaikutusta. Useimmat yhdisteistä aiheuttavat hieman vapinaa tutkituille hiirille, kuten taulukosta I ilmenee. Vapina on laadultaan vähäistä, voimakasta ja ajoittaista tai jatkuvaa.A good sedative should have little or no tremor effect. Most of the compounds cause some tremor in the mice studied, as shown in Table I. The tremor is of minor quality, intense and intermittent or continuous.

Hiiren spontaani liikunnallinen aktiivisuus (liikuntahäkki).Mouse spontaneous exercise activity (exercise cage).

Annosta kohti intuboidaan 24 naaraspuolista CF^S-hiiristä, joiden paino on 16-20 g tai 18-22 g, ja joita on pidetty 16-22 tuntia paastolla li 6 / 6 h 7> (pareittain) lääkeannoksilla, jotka ovat 0, 1, 3, 9, 27 ja 81 mgAcr 10 mlrssa metyyliselluloosan 1 % vesiliuosta kiloa kohti. Sitten hiiret pannaan erillisiin "kenkälaatikkohäkkeihin" (muovilaatikko 30 x 19 x 13,5 an, jossa on ruostumaton teräsverkko kantena, reikäkoko 8,5 mn) ja 20minuuttia intuboinnin jälkeen eläimet siirretään pareittain peitettyihin valosähköisellä järjestelmällä varustettuihin Woodardin liikuntahäkkeihin 2 (valolähde keskellä, mittauspinta-ala 619 an ). Kymmenen minuutin kuluttua (30 minuuttia lääkkeen antamisesta) otetaan 5 minuutin laskenta. Laskenta-kammioiden erot tasoitetaan siten, että jokaisessa kuudessa erilaisessa kammiossa lasketaan 2 hiiriparia kullakin lääkeannostuksella. Puolet jokaisesta kokeesta tehdään aamupäivällä ja puolet iltapäivällä, jotta "biologisen kellon" aiheuttamat vaihtelut saataisiin minimoiduiksi.Per dose, 24 female CF ^ S mice weighing 16-20 g or 18-22 g and fasted for 16-22 hours were intubated for 16-22 hours at doses of 0, 1 , 3, 9, 27 and 81 mgAcr in 10 ml of a 1% aqueous solution of methylcellulose per kg. The mice are then placed in separate "shoe box cages" (plastic box 30 x 19 x 13.5 an with stainless steel mesh as a lid, hole size 8.5 mn) and 20 minutes after intubation the animals are transferred in pairs to a covered photovoltaic Woodard exercise cage 2, in pairs. ala 619 an). After ten minutes (30 minutes after drug administration), a 5-minute count is taken. Differences in the counting chambers are smoothed by counting 2 pairs of mice in each of the six different chambers at each drug dose. Half of each experiment is done in the morning and half in the afternoon to minimize variations caused by the “biological clock”.

Koska liikelukemat eivät ole normaalijakaumia, mutta niiden neliöjuuret sen sijaan ovat (Irwin, S.: Rev. Cand. Biol. 20, 239-250 (1961)), muunnetaan alkuperäiset lukemat tilastollista tarkastelua varten (Studentin t-testi). Neliöjuurten keskiarvot korotetaan toiseen ja stimulaation tai depression (tai molempien) ED^q määritetään graafisesti.Since the motion readings are not normal distributions but have square roots instead (Irwin, S .: Rev. Cand. Biol. 20, 239-250 (1961)), the original readings are converted for statistical review (Student's t test). The means of the square roots are raised to one and the ED ^ q of stimulation or depression (or both) is determined graphically.

Kun yllä lueteltuja vaikutuksia pidetään kriteereinä, on kaavan I mukaisilla yhdisteillä voimakas rauhoittava vaikutus, kuten taulukosta I ilmenee. Taulukoituina ovat ED^-arvot, so. annokset, jotka vaikuttavat 50 %:iin hiiristä. Vertailun vuoksi on esitetty koetulokset myös kahdella hyvin tunnetulla kaupallisella rauhoittavalla lääkkeellä (Chlorpromazine ja Diazepam).When the effects listed above are considered as criteria, the compounds of formula I have a strong sedative effect, as shown in Table I. The ED 1 values are tabulated, i.e. doses that affect 50% of mice. For comparison, experimental results have also been presented with two well-known commercial sedatives (Chlorpromazine and Diazepam).

Paitsi voimaksta rauhoittavaa vaikutusta on useilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä, erityisesti esimerkeissä 6 ja 24 esitetyillä, voimakas tuskaisuutta poistava vaikutus ja vähäinen rauhoittava vaikutus. Tuskaisuutta poistava vaikutus arvioitiin tekemällä rotille lähes-tymis-välttämiskoe. Tuskaisuutta poistavat aineet, kuten Diazepam, ovat aktiivisia tässä kokeessa, mutta voimakkaat rauhoittavat aineet, kuten Chlorpromazine, eivät ole aktiivisia sellaisina annoksina, jotka eivät riitä saamaan aikaan rauhoittavaa vaikutusta.In addition to the potent sedative effect, several compounds of formula I, in particular those shown in Examples 6 and 24, have a strong analgesic effect and a minor sedative effect. The analgesic effect was evaluated by performing a proximity-avoidance test on rats. Analgesics such as Diazepam are active in this experiment, but potent sedatives such as Chlorpromazine are not active at doses that are not sufficient to produce a sedative effect.

Lähestymls-välttämis-koe: Käytettiin koiraspuolisia, valkoisia Holzmanrottia, jotka painoivat 150-175 g, ja joille ei ollut annettu vettä 18 tuntiin. Laitteisto käsittää kaksi toisiinsa yhdistettyä kammiota, joista ensimmäiseen sijoitetaan eläin ja toinen sisältää ärsykkeen ja vesiastian. Vesiastian sisältävän kammion lattiaan voidaan kytkeä sähkövirta. Ensimmäisenä päivänä rotat sijoitetaan ensimmäiseen kammioon. Niille annetaan kolme minuuttia aikaa löytää vesiastia toisesta kammiosta ja juoda vettä vähintään kaksi sekuntia. Kun yritys on 12 onnistunut kolme kertaa ensimmäisenä päivänä, tehdään eläimille toisena päivänä yksi lääkitystä edeltävä koe. Sitten seuraa toinen lääkitystä edeltävä koe, jossa toisen kammion lattiaan kytketään virta 1,5 sekunnin kuluttua siitä, kun rotta on aloittanut juomisen. Eläimet sekoitetaan, annetaan lääkeannos suun kautta ja asetetaan koetilanteeseen 1, 2 tai 3 tunnin kuluttua sähkökäsittelystä. Ne rotat, joille on annettu liuotinta, eivät yleensä enää mene toiseen kammioon, jos ne ovat saaneet sähköiskun.Approach avoidance test: Male white Holzman rats weighing 150-175 g and not given water for 18 hours were used. The apparatus comprises two interconnected chambers, the first containing an animal and the second containing a stimulus and a water vessel. An electric current can be connected to the floor of the chamber containing the water container. On the first day, the rats are placed in the first chamber. They are given three minutes to find a container of water in the second chamber and drink water for at least two seconds. After 12 attempts are successful three times on the first day, the animals are subjected to one pre-medication experiment on the second day. This is followed by another pre-medication experiment in which the floor of the second chamber is turned on 1.5 seconds after the rat has started drinking. The animals are agitated, orally administered, and placed in the experimental setting 1, 2, or 3 hours after electroconvulsion. Rats that have been given solvent usually no longer go into another chamber if they have received an electric shock.

Tämän kokeen tuloksista on esitetty yhteenveto taulukossa II. Taulukoituina ovat ED^Q-arvot, so. annokset, jotka vaikuttavat 50 %:iin rotista. Tunnetulla kaupallisella rauhottavalla aineella (Diazepam) saadut koetulokset on myös esitetty vertailun vuoksi.The results of this experiment are summarized in Table II. Tabulated are the ED ^ Q values, i. doses affecting 50% of rats. Experimental results obtained with a known commercial sedative (Diazepam) are also presented for comparison.

Kaavan I mukaiset yhdisteet vaikuttavat nisäkkäiden keskushermostoon kipua poistavasti. Näiden yhdisteiden kipua poistava vaikutus osoitettiin suorittamalla naaraspuolisille, valkoisille hiirille, kokeet, joilla ehkäistään vääntelehtimisreaktio, joka aiheutuu vatsa-ontelonsisäisen fenyyli-p-bentsokinoni-ruiskeen (fenyylikinoniruiske) antamisesta. Jos tämä hiirikoe on positiivinen, on ilmeistä, että yhdisteellä on kipua poistava vaikutus ihmiseen. (E. Siegmund, R. Cadmus ja G. Lee, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957)).The compounds of formula I have an analgesic effect on the central nervous system of mammals. The analgesic effect of these compounds was demonstrated by performing experiments in female white mice to prevent the writhing reaction caused by intraperitoneal injection of phenyl-p-benzoquinone (phenylquinone injection). If this mouse test is positive, it is apparent that the compound has an analgesic effect in humans. (E. Siegmund, R. Cadmus and G. Lee, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957)).

Viiden hiiren ryhmille (Carworth CF^S, naaras), joiden hiiret painoivat 18-21 g, ja joita oli pidetty paastolla 17-21 tuntia, annettiin kipua poistavaa yhdistettä fenyylikinonille vastavaikutteisesti suun kautta 8, 40 ja 200 tai 0,33, 1, 3, 9, 27 ja 81 mg/kg 0,20 mlrssa 1 %:sta metyyl i-selluloosaa (Methocel ). Kolmenkymmenen minuutin kuluttua hiirille annettiin vatsaontelonsisäisesti 1,1 mgAg fenyylikinonia (liuotetaan puhtaaseen etanoliin ja laimennetaan etanolin 5 % liuokseksi tislatulla vedellä 40°C:ssa). 37-47minuuttia kipua poistavan lääkkeen antamisesta tarkkailtiin, esiintyikö hiirillä vääntelehtimisoireita. Niiden hiirien lukumäärä, jotka eivät lainkaan vääntelehtineet 10 minuutin havainnoin-tiaikana, otettiin kipua poistavaksi indeksiksi.Groups of five mice (Carworth CF 2 S, female) weighing 18-21 g and fasted for 17-21 hours were given the analgesic compound phenylquinone orally at 8, 40 and 200 or 0.33, 1, respectively. 3, 9, 27 and 81 mg / kg in 0.20 ml of 1% methyl i-cellulose (Methocel). Thirty minutes later, mice were administered 1.1 mgAg of phenylquinone intraperitoneally (dissolved in pure ethanol and diluted to a 5% solution of ethanol in distilled water at 40 ° C). 37-47 minutes after administration of the analgesic, mice were observed for signs of writhing. The number of mice that did not twist at all during the 10 minute observation period was taken as the analgesic index.

EDsQ-arvot saatiin graafisesti näistä lukemista.EDsQ values were obtained graphically from these readings.

Useat kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat kipua poistavia, kun kriteerinä pidetään fenyylikinonilla indusoidun vääntelehtimisen estymistä. Taulukossa I on esitetty myös nämä ED^-arvot, so. annokset jotka ehkäisivät fenyylikinonilla indusoidun vääntelehtimisen 50 %:lla hiiristä.Several of the compounds of formula I are analgesic when inhibition of phenylquinone-induced torsion is considered a criterion. Table I also shows these ED 2 values, i. doses that would prevent phenylquinone-induced writhing in 50% of mice.

13 62 66 3 s2 in m ^ r- N \13 62 66 3 s2 in m ^ r- N \

rHrH

C OC O

mo p Ή pmo p Ή p

Vapinat x __-p m •ΓΊ o r*· m I Korvat__ o oTremors x __- p m • ΓΊ o r * · m I Ears__ o o

Lf> OLf> O

rH I-1rH I-1

+J+ J

w Tartunta__w Infection__

Ai ” α) o oAi ”α) o o

rH ' n CNrH 'n CN

Ή 0 ^ Nosto K -----:-----Ή 0 ^ Lifting K -----: -----

• o CN• o CN

/-\ S/ - \ S

/ ('"'Λ \ ^ Lihasjäntevyys \ ^ /k o V,-- )-a crin tr o - o / \ Q E m cm / 2- o; w Jäykkyys '/ ('"' Λ \ ^ Muscle tension \ ^ / k o V, -) -a Crin tr o - o / \ Q E m cm / 2- o; w Stiffness'

/ ("Λ \ Laskeuma S S/ ("Λ \ Deposition S S

'-' , o_______ 1 Ό % 3 m Liikuntahäkki e λ; >i il H Ai ·!-) -—— ---'-', o_______ 1 Ό% 3 m Exercise cage e λ; > i il H Ai ·! -) -—— ---

Ai O CU O OAi O CU O O

ah c m cn.ah c m cn.

3.-3 0' ch ä S Ympäristön tarkkailu3.-3 0 'ch ä S Environmental monitoring

Kivun tunnottomuus —~ fenyylikinoni .2. käsittelyssä 1/1 ED50 (mg/kg) o o LD50 (mg/kg) γη m -H -------; O >h m x Esimerkki a: -----’ s s „ t.Pain numbness - ~ phenylquinone .2. in treatment 1/1 ED50 (mg / kg) o o LD50 (mg / kg) γη m -H -------; O> h m x Example a: ----- 's s „t.

^ r' t >1 fl) fl Qj p -*j o H 4J Hr)^ r 't> 1 fl) fl Qj p - * j o H 4J Hr)

A -H Oi ci rHA -H Oi ci rH

HO o >1HO o> 1

H .a O rHH .a O rH

-’OP ro A4 -P-’OP ro A4 -P

-V ro -H E >1 <D-V ro -H E> 1 <D

Ό P 3 · U ca.£Ό P 3 · U ca. £

3 A3 A

____ 62663 Λ tn O O LOLOLOOLOLOLDOOLn____ 62663 Λ tn O O LOLOLOOLOLOLDOOLn

r—| pH pH pH fHr | pH pH pH fH

NOF

S ' s oS 's o

CM CN un CNCNOOOCNOOCNCNCNCM CN and CNCNOOOCNOOCNCNCN

Γ0 00 ^5· ΓΟ'ΟΟΟΟγΗΟΟΓΝΟΟΓΟΓΟΓΟΓ0 00 ^ 5 · ΓΟ'ΟΟΟΟγΗΟΟΓΝΟΟΓΟΓΟΓΟ

Vapinat ^ λ o λ ^ ^ 'NVapinat ^ λ o λ ^ ^ 'N

————— ' " "--1- ——— —— 1 1 r----- t) 04 O O' OOO'S'OCNTr—l—o rH *sD O O O r-H Vl rH O 04————— '"" --1- ——— —— 1 1 r ----- t) 04 O O' OOO'S'OCNTr — l — o rH * sD O O O r-H Vl rH O 04

Korvat _ n rH rH ^ --g----- O O O Ο'^Ρ'ΡΟτρΟΟΟ-Ο'Ρ O rH tn 004CNLn0400CdVD01 OJ 04 ·<Ρ 04 00 OO r—I CO i—ΙΟίι—ΙΟ4Γ0 /\ A A /Ears _ n rH rH ^ --g ----- O O O Ο '^ Ρ'ΡΟτρΟΟΟ-Ο'Ρ O rH tn 004CNLn0400CdVD01 OJ 04 · <Ρ 04 00 OO r — I CO i — ΙΟίι — ΙΟ4Γ0 / \ A A /

+J+ J

Ή ui Tartunta $ T~~ «- _i θίΗοοονοου3·<ρο4Γ^οοσσ ΓΊ OJr-l 04 ro O 04 rH 04 3Γ, rH oo ω a Ä Nosto CN H 3Tart ui Tartunta $ T ~~ «- _i θίΗοοονοου3 · <ρο4Γ ^ οοσσ ΓΊ OJr-l 04 ro O 04 rH 04 3Γ, rH oo ω a Ä Lifting CN H 3

CNr^OOUDO^OOOUDCN'irrOfS ίΤ τ i U - »H ιΗ Γ0 CN CN OOOrH «HCNr ^ OOUDO ^ OOOUDCN'irrOfS ίΤ τ i U - »H ιΗ Γ0 CN CN OOOrH« H

li Linusjäntevyys ro cn 0 ~---*-f---- LO trli Flax tendency ro cn 0 ~ --- * - f ---- LO tr

Q g O 00 σ 0400L000404LOLOCNQ g O 00 σ 0400L000404LOLOCN

« -jäykkyys Μ ^ M S S H- H ^«Stiffness Μ ^ M S S H- H ^

1υ "ϋ" LO1υ "ϋ" LO

-*—* S-P V- * - * S-P V

_ , ro ro ^rooroocNr-^rocN_, ro ro ^ rooroocNr- ^ rocN

Laskeuma ., cn o / o m γη _ v (N »H \ c 1 Φ------—---------1- ^ ^ w Liikuntahäkki ° ^ ^ ^ ^ °' d '3 "1 rH O <p 1 ^P 1 I I I li—li—Il g .* >4 H ,V. +J -------------m---- οο-σΟ'ΟΟ'ρ'οοοίΓ^'υσ T, TJ H 04 04 O O 04 rH " 04 J li OJ · 04 i—I 04 \ H .c f= Ympäristön tarkkailu * 04 ----.------3-- .* Kivuntunnottomuus • —. f enyy likinoni o o -p σ-ροσ loiololo 3 .5. käsittelyssä ^ 04“ lo 04 σ oT γ-h lo «p o 04" ro 04 1 ED50 m ___________________________________________ •o >p *p o *p*p*p*p*po^p*p*p^p Ή TO im 04 04 04 040404040400104 04 04 C Λ Uliy/oy/ pr) pr, pr, 000100000 04 00000000 O ΟΟΟΛλ Λ o O Λ Λί -¾ 00Ν0'Ρι-Η00 00σθ.-Ι04Γ^'Ριη ^ Esimerkki 1-1 ^ ^ h rH h <-h ,-h ,_( 3---------------^--Deposition., Cn o / om γη _ v (N »H \ c 1 Φ ------—--------- 1- ^ ^ w Exercise cage ° ^ ^ ^ ^ ° 'd' 3 "1 rH O <p 1 ^ P 1 III li — li — Il g. *> 4 H, V. + J ------------- m ---- οο-σΟ'ΟΟ 'ρ'οοοίΓ ^' υσ T, TJ H 04 04 OO 04 rH "04 J li OJ · 04 i — I 04 \ H .cf = Environmental monitoring * 04 ----.------ 3-- . * Pain relief • -. * p * p * p * po ^ p * p * p ^ p Ή TO im 04 04 04 040404040400104 04 04 C Λ Uliy / oy / pr) pr, pr, 000100000 04 00000000 O ΟΟΟΛλ Λ o O Λ Λί -¾ 00Ν0 'Ρι-Η00 00σθ.-Ι04Γ ^' Ριη ^ Example 1-1 ^ ^ h rH h <-h, -h, _ (3 --------------- ^ -

<3 -H CC<3 -H CC

Eh III rH Γθ4Eh III rH Γθ4

I ·Η *H *H OI · Η * H * H O

(rt ·Ή rH rH r—I ?H OH(rt · Ή rH rH r — I? H OH

C-tt> rH A Co >1 ίί OC-tt> rH A Co> 1 ίί O

Q> (rt Co Cl Co Cl .¾ t) -H -HQ> (rt Co Cl Co Cl .¾ t) -H -H

3 ±J ^1 4—> CO 4-H *rH IN rl rl H rl3 ± J ^ 1 4—> CO 4 -H * rH IN rl rl H rl

• H+J PC^idir-ΙΟ,Κι—I >1 >1 rH• H + J PC ^ idir-ΙΟ, Κι — I> 1> 1 rH

> .J OC 3 Ή Φ -H e -rl dl -H >1 >1 -rl U >4 >1 >1 Co • r4 0 Λι—lfijrHj^i—ljnrHioGi—Ι04-γΗ>ι(λΑ>ι> .J OC 3 Ή Φ -H e -rl dl -H> 1> 1 -rl U> 4> 1> 1 Co • r4 0 Λι — lfijrHj ^ i — ljnrHioGi — Ι04-γΗ> ι (λΑ> ι

._| .3 m OCoOCoOCoOCo'.tfl^CoffirH+i^a-U._ | .3 m OCoOCoOCoOCo'.tfl ^ CoffirH + i ^ a-U

4J33 rH >( r-i>irH>(rH>-|+Ji>»(U>l3e<Ppi4 ym-H Λ!-Ρ.*4->Αί4->Λί-Ρβ H (N >, ϋ C Xl o A! i. m >ie>,ecoe>ia)-(uQorHK-iJiiii • ! ^ 'wgc/igcagcng m < u w c c a c is 62 66 3 - 1 '<......-I ........... .....,,' |· -- 1 ' - ' ——ma*·-· 2 w mirioinoooooo4J33 rH> (ri> irH> (rH> - | + Ji> »(U> l3e <Ppi4 ym-H Λ! -Ρ. * 4-> Αί4-> Λί-Ρβ H (N>, ϋ C Xl o A! I. M> ie>, ecoe> ia) - (uQorHK-iJiiii •! ^ 'Wgc / igcagcng m <uwccac is 62 66 3 - 1' <......- I ...... ..... ..... ,, '| · · 1' - '——ma * · - · 2 w mirioinoooooo

ι—< r—I rH r-H i—C ·—( ι—Iι— <r — I rH r-H i — C · - (ι — I

NOF

CM CM CN<N<N<NCV1<NCMCNCM CM CN <N <N <NCV1 <NCMCN

ΓΟΓΟ coro ro ro CO ro CO COΓΟΓΟ Coro ro ro CO ro CO CO

Vapinat ^Vapinat ^

o rr rroi-HCNr^LnootNo rr rroi-HCNr ^ LnootN

O CM CM CM i—I VO I-H ιΗ COO CM CM CM i — I VO I-H ιΗ CO., LTD

Korvat__™ Γ_______ sr sr CM O LT) LT") O* O Γ-·- CS» CM CDOVDCp. CMOC^O1 n n ro ro cm cm ro o· cm rs /v A roEars__ ™ Γ _______ sr sr CM O LT) LT ") O * O Γ- · - CS» CM CDOVDCp. CMOC ^ O1 n n ro ro cm cm ro o · cm rs / v A ro

+J+ J

"to Tartunta x--------- ^ oo .—isot'-oor-'cnor' 1-1 aocNrOfHoorHnH en"to Infection x --------- ^ oo. — isot'-oor-'cnor '1-1 aocNrOfHoorHnH en

IM CM CMIM CM CM

G) ^ Nosto ------cd--m- OO ίΓιΟΟΟΓ'-ΟΙ^-'ί'Γ' . o o i—I ro co roG) ^ Nosto ------ cd - m- OO ίΓιΟΟΟΓ'-ΟΙ ^ - 'ί'Γ'. o o i — I ro co ro

Lihas jäntevyys o v.---------------- " " - ——-----------------tn--- rP e sd o rooooi^-r^orr^rMuscle tension o v .---------------- "" - ——----------------- tn --- rP e sd o rooooi ^ -r ^ orr ^ r

" 5 ,, , , CO O rH CM »H CO <-H CM"5 ,,,, CO O rH CM» H CO <-H CM

w Jäykkyys ^ 77 o oo <—ir^-rooOvocMr--w Stiffness ^ 77 o oo <—ir ^ -rooOvocMr--

Laskeuma 9 S 1-1 ^ MDeposition 9 S 1-1 ^ M

r-H CMr-H CM

«| — " ; oo s 3 3 n Liikuntahäkki ι ι i t ι ( ι o o i e x >i____-___·____________i__«| - "; oo s 3 3 n Exercise cage ι ι i t ι (ι o o i e x> i ____-___ · ____________ i__

Ci "o m oo r~- cm cm in X G m o o cm coin ι—ι ·* PH C CM CM 'S· en o to o) cm \ e-c x: e Ympäristön tarkkail.u ro------------——— — .............— - —----- ; Kivuntunnottomuus cm <n oo cm o * f enyy likinoni coin οοηιοιηΐΌΐοο'οο § sS käsittelyssä ^ ^ -1Ci "om oo r ~ - cm cm in XG moo cm coin ι — ι · * PH C CM CM 'S · en o to o) cm \ ec x: e Environmental monitoring - ro-- ----——— - .............— - —-----; Painlessness cm <n oo cm o * f enyy lycinone coin οοηιοιηΐΌΐοο'οο § sS reading ^^ -1

% ED50 (ing/kg) N% ED50 (ing / kg) N

<tj _________________________________________________ •ro - ; sr o" srsrsr-s* o· sr sr sr'<tj _______________________________________________ • ro -; sr o "srsrsr-s * o · sr sr sr '

rH Tn (mrt / V rr k CMCM CMCMCMCMCMCMCNCMrH Tn (mrt / V rr k CMCM CMCMCMCMCMCMCNCM

img/Ky; roro rocorococororoco j-j gu λ a a a a A n λ rs rsimg / Ky; roro rocorococororoco j-j gu λ a a a a A n λ rs rs

XX

sor^mOiHCMroLnsot^ % Esimerkki ^ ^ hajcmcmcm ^cmcm 7j------o--1--1--sor ^ mOiHCMroLnsot ^% Example ^ ^ hajcmcmcm ^ cmcm 7j ------ o - 1--1--

ro ·Μ I I >s Ή Iro · Μ I I> s Ή I

t-, (O-Ht-, (O-H

>i>i>s e >,cm>, lienen >i ιη+»α)>ιΐ·Η>,<ΐ)·Ηα)·ΗΛί>ι -3 -U-H-HdJ -P -M -M -H 4-> MH KH HO) n, d 3J--ic6 g g g >, g >ι χ: +>> i> i> se>, cm>, lienen> i ιη + »α)> ιΐ · Η>, <ΐ) · Ηα) · ΗΛί> ι -3 -UH-HdJ -P -M -M -H 4 -> MH KH HO) n, d 3J - ic6 ggg>, g> ι χ: +>

£ J Λ >, Φ -H (D-HQ) G) >i G) G) >1 G) >1 O <U£ J Λ>, Φ -H (D-HQ) G)> i G) G)> 1 G)> 1 O <U

h T> -M >, G) H QiHftHft-Pft-HÄ-PÄ-Pi-te ? j rs Ή Cr> ι—( >ι O >ι O Ή O Φ O <—) O Φ O Φh T> -M>, G) H QiHftHft-Pft-HÄ-PÄ-Pi-te? j rs Ή Cr> ι— (> ι O> ι O Ή O Φ O <-) O Φ O Φ

Lo >i L >1 >t Η >ι Η >ι Η ·Η Ή E >i.HLo> i L> 1> t Η> ι Η> ι Η · Η Ή E> i.H

T 2 m >i H PP 3«ί-ΡΧ>ιΛί<ΗΛ:.>ιΛ;·ΓΗΛί·Η(Λ>ιT 2 m> i H PP 3 «ί-ΡΧ> ιΛί <ΗΛ:.> ΙΛ; · ΓΗΛί · Η (Λ> ι

Γ] -5 2 -U CU Φ 3 >1 Φ >,pj >1 >1 >, Ou >iH >V-H I GΓ] -5 2 -U CU Φ 3> 1 Φ>, pj> 1> 1>, Ou> iH> V-H I G

tidh Φ o £ £t ωΕϋ3ΦΜ>ιωοω>)ω>ι·^Φtidh £ o £ £ t ωΕϋ3ΦΜ> ιωοω>) ω> ι · ^ Φ

3 S 2 I U I O -H I -H I. -H I e I U I >1 I >1 T-H3 S 2 I U I O -H I -H I. -H I e I U I> 1 I> 1 T-H

^ w ^ lCMD^f^ι^>Hr^-HCMr^¢MφroαlΓ-ICcOCΓ-lΌ 16 6 2 6 6 3 ϋ OLOOOO O LT) LT)^ w ^ lCMD ^ f ^ ι ^> Hr ^ -HCMr ^ ¢ MφroαlΓ-ICcOCΓ-lΌ 16 6 2 6 6 3 ϋ OLOOOO O LT) LT)

iH iH rH r-t .HiH iH rH r-t .H

NOF

τί1 rr rfτί1 rr rf

CN CN CN CN (N ' CN (N CNCN CN CN CN (N 'CN (N CN

ro ro ro oo ro ro ro roro ro ro oo ro ro ro ro

A A A A Λ A Λ AA A A A Λ A Λ A

Vapinat O n- CN 1"-- ( rH o o in n cn σι cn o cnVapinat O n- CN 1 "- (rH o o in n cn σι cn o cn

Korvat_______^_ o o ^ n* n* o* ^ oEars _______ ^ _ o o ^ n * n * o * ^ o

O CN CN CN CN (N OO CN CN CN CN (N O

h CNCNrorororooocNh CNCNrorororooocN

.//!// « (Tartunta.//!// «(Infection

Ai '-------- 01 r· ^Ai '-------- 01 r · ^

O-l OOCNr-CJ-iCNCXlOCNO-1 OOCNr-CJ-iCNCXlOCN

0) [''r-CCnr-ICOCN CO rH0) ['' r-CCnr-ICOCN CO rH

Ä Nosto — Ν' Ν' Γ"- ι-H CN O N"Ä Nosto - Ν 'Ν' Γ "- ι-H CN O N"

fr .... .. . CN CN CN r-t CDfr .... ... CN CN CN r-t CD

~j Lxhasjäntevyys o ή J------ m tr~ j Lxhas tension o ή J ------ m tr

o Po P

r; rH cn co ι-H ro tn o r- w Jäykkyys cn rn rs i-h rs -h cd r-t id o j.askeuma ή ή rs vi i!------—---^----— ^ w I,ilkuntahäkk i ι ι ι ι ι m ι ι C Ai in •h λ; -p--------------—--r rH cn co ι-H ro tn o r- w Stiffness cn rn rs ih rs -h cd rt id o j.accumulation ή ή rs vi i! ------—--- ^ ----— ^ w I, ilkuntahäkk i ι ι ι ι ι m ι ι C Ai in • h λ; -p -----------------

Ai p a> ^ -P ι-l G N'N'rHOCO 00 O r~Ai p a> ^ -P ι-l G N'N'rHOCO 00 O r ~

^OciiO) CN CN N· CO^ OciiO) CN CN N · CO

\ &-< x E Ympäristön tarkkailu TT------------ ; Kivun tunnottomuus 0 ™ ® • fcnyylikinoni “ ^ ^ ^ ^ § J! käsittelyssä u ED50 <msAg) <0 _________________________________________________ KT n- o cn cn rs cn cn rs rs σ' H τη (mrt /Vct\ cn m m m m cn cn m tuen img/Kg; n λ λ λ a a λ o _l_____\ & - <x E Environmental Monitoring TT ------------; Pain numbness 0 ™ ® • fcnylquinone “^ ^ ^ ^ § J! reading u ED50 <msAg) <0 _______________________________________________ KT n- o cn cn rs cn cn rs rs σ 'H τη (mrt / Vct \ cn m m m m cn cn m support img / Kg; n λ λ λ a a λ o _l_____

AiOh

Ai oo^ocNcnn-mco » Esimerkki cscscnmcn cn cn m 1 2 3 ---1-1-1-(--- 2Ai oo ^ ocNcnn-mco »Example cscscnmcn cn cn m 1 2 3 --- 1-1-1 - (--- 2

Crt ·Η Ή -H >ι ICrt · Η Ή -H> ι I

t* rH iH iH >i I I O >i It * rH iH iH> i I I O> i I

^t ίη i>i C -H 0 N x in 0 m -h^ t ίη i> i C -H 0 N x in 0 m -h

m intnindJfHXinAi-PfHlfHm intnindJfHXinAi-PfHlfH

c!t ujwco-PinAi-PiNnjAi-Pin ot * AiAiAia.:ninCutn<l)-.-iinilinc! t ujwco-PinAi-PiNnjAi-Pin ot * AiAiAia.:ninCutn<l)-.-iinilin

C4J ω φ Oi <u -h -P rno-ri ·Ηί(Η aioj+JC4J ω φ Oi <u -h -P rno-ri · Ηί (Η aioj + J

.1 T) X X -H X X Χ Ai XXX XJ | >, X X <D.1 T) X X -H X X Χ Ai XXX XJ | >, X X <D

3 ΐ QJ O 0Ή0·Η0>ι0·ΗΧ!ηΝ:*|Κ.>1χΓ·ΝΡ ιλ ι—IX'—I in ι—1<—li—I >1 I H I ι—1' in O 1—1' -P I X* Ή3 ΐ QJ O 0Ή0 · Η0> ι0 · ΗΧ! ΗΝ: * | Κ.> 1χΓ · ΝΡ ιλ ι — IX' — I in ι — 1 <—li — I> 1 IHI ι — 1 'in O 1—1 '-PIX * Ή

Ί y (j, A:HX>iA;>cXX'0>iO'XO'eo'<HΊ y (j, A: HX> iA;> cXX'0> iO'XO'eo '<H

,1 t: ? iNinin&inininexinxrseccNexcsin Z Ζ, h (ηίηίΛΟίη-ΡωεΧ-ΡΦ'εα)' <L· ·* >1, 1 t:? iNinin & inininexinxrseccNexcsin Z Ζ, h (ηίηίΛΟίη-ΡωεΧ-ΡΦ'εα) '<L · · *> 1

5 2 | -P I p I 3 I X . >, <U I ,CN X I |CN X I |CN C5 2 | -P I p I 3 I X. >, <U I, CN X I | CN X I | CN C

^ ™ IN» ^Οι'ίΛ 'tP Mg rsNri in \jx cn \l Φ 17 62 66 3 2 —· m m tn ui m o ui m ui tn ui ui^ ™ IN »^ Οι'ίΛ 'tP Mg rsNri in \ jx cn \ l Φ 17 62 66 3 2 - · m m tn ui m o ui m ui tn ui ui

rHrH

NOF

rf rr -sr tn Ti w to 'ί 'f 04 ΟΙ 04 N n 04 04 OI 04 04 04 04 oi oi oi oi ro oi oi oi m oi 0 λ λ o /\ Λ Αλλαrf rr -sr tn Ti w to 'ί' f 04 ΟΙ 04 N n 04 04 OI 04 04 04 04 oi oi oi oi ro oi oi oi m oi 0 λ λ o / \ Λ Αλλα

Vapinattremors

^ ΟΙ Ο ΟΟ rl O' O O to O O^ ΟΙ Ο ΟΟ rl O 'O O to O O

04 rl 04 to OI rl to O OI tO 0404 rl 04 to OI rl to O OI tO 04

01 OI01 OI

Korvat__a___ srsio rro sj< rr oooooKorvat__a___ srsio rro sj <rr ooooo

04040 040 04 04 OOOOO04040 040 04 04 OOOOO

4-> 01010401 01010401010104 >H A O A Λ Av « Tartunta λ: 1 cu4-> 01010401 01010401010104> H A O A Λ Av «Infection λ: 1 cu

r—Ir-I

iw OO^OOOVO OVOOOOVDiw OO ^ OOOVO OVOOOOVD

fli OCNroOCNCnCMCOOkOkOrofli OCNroOCNCnCMCOOkOkOro

% <N <N <N% <N <N <N

α Nosto O O O OO 04 04 OOOOO·α Lifting O O O OO 04 04 OOOOO ·

r' O 04 OI 04 04 rl rl O O tO Or 'O 04 OI 04 04 rl rl O O tO O

Lihas jäntevyys ^ ri 04 ri o O,------ tn tr Ω E 0010 too 01 to o ο o to o w “ jäykkyys orimoiorioitootooito r ScVnnmn 000 00 oi Ti to o to o 01 J .ci O K.L. Ullia VO (M 0401 1/- V| OI to OI tO rl c _ '_______·Muscle tension ^ ri 04 ri o O, ------ tn tr Ω E 0010 too 01 to o ο o to o w “stiffness orimoiorioitootooito r ScVnnmn 000 00 oi Ti to o to o 01 J .ci O K.L. Ullia VO (M 0401 1 / - V | OI to OI tO rl c _ '_______ ·

t TJt TJ

" 3 m Liikuntahäkki , , , , , , , ι ι ι ι i E Λ? >i •riy 4J------------- M 3 O)"3 m Exercise cage,,,,,,, ι ι ι ι i E Λ?> I • riy 4J ------------- M 3 O)

4-1 rl C 000 00· O· 04 OOOOO4-1 rl C 000 00 · O · 04 OOOOO

^ 3(0<U O to 04 to I—|ritootooto E-ι .e E Ympäristön tarkkailu ^ oi ri m --- 1 ------- * Kivuntunnottomuus oi oi to oo • ^ fenyylikinoni h ui ^ toi ι ^ ιοσιοοο g 5 käsittelyssä m " o. σι oi r.^ 3 (0 <UO to 04 to I— | ritootooto E-ι .e E Environmental monitoring ^ oi ri m --- 1 ------- * Painlessness oi oi to oo • ^ phenylquinone h ui ^ toi ι ^ ιοσιοοο g 5 reading m "o. σι oi r.

4J ed5o oi _____________________________ _______________________________________________ •n •^r Ti o OO Tji ·ττ Ti Ti Ti vi o· _i _ _ //, v 04040 OO 04 04 040101010 liDcn (mq/kq) oioioi oi OI oi oi 0101010101 50 3 3 AA ΑΑΑ/'ΑΛ o____.4J ed5o oi _______________________________ _______________________________________________ • n • ^ r Ti o OO Tji · ττ Ti Ti Ti vi o · _i _ _ //, v 04040 OO 04 04 040101010 liDcn (mq / kq) oioioi oi OI oi oi 0101010101 50 3 3 AA ΑΑΑ / 'ΑΛ o____.

λ; ΛΑλ; ΛΑ

Gl r~ σι o ri oi oi to tn to oo ^ Esimerkki oi oi sr sr sr ττ sr sr ^ 3 q j : iGl r ~ σι o ri oi oi to tn to oo ^ Example oi oi sr sr sr ττ sr sr ^ 3 q j: i

cH n I rl rl >, | | -HcH n I rl rl>, | | -B

. m ._i tO tO ·—· Ή 111 Ή Ή. m ._i tO tO · - · Ή 111 Ή Ή

Olli >1 >1 +* r, >1 Q) rl Ai rl -H rlOlli> 1> 1 + * r,> 1 Q) rl Ai rl -H rl

<e "if TT! 4-> -M 0> <1) U) >i O >1·—l>1-H<e "if TT! 4-> -M 0> <1) U)> i O> 1 · —l> 1-H

s > >ii >1 >1 >1 n <U « “ G4 i -H -H -H -H CD -H -H J3 Λ >t -P >i C4J ^^^(ntnrlrlXIrlCI O -P G >1 r1 +* _ % χ X >> >1 O >T QJ -H .r4M3<l)a > -H OS 5 O O >1 >1 rl >! Cl rl rl o. n Cl o •PO ,2.1 C U H -P ,* -P O >i >ι O O O Ρ •ΡΛΟ OJ >l 0) Π >, >, rl rl rl Cl -pdc m 5 ^ E ^ gtoE^i-p -p a: o X G -rl il I ι -H I I ·Η >1 (1) -H O >1 >i >1 ms>> ii> 1> 1> 1 n <U «“ G4 i -H -H -H -H CD -H -H J3 Λ> t -P> i C4J ^^^ (ntnrlrlXIrlCI O -PG> 1 r1 + * _% χ X >>> 1 O> T QJ -H .r4M3 <l) a> -H OS 5 OO> 1> 1 rl>! Cl rl rl o. n Cl o • PO, 2.1 CUH -P, * -PO> i> ι OOO Ρ • ΡΛΟ OJ> l 0) Π>,>, rl rl rl Cl -pdc m 5 ^ E ^ gtoE ^ ip -pa: o XG -rl il I ι -HII · Η> 1 (1) -HO> 1> i> 1 m

<-t p G oi \) φ oioioirioioiricaEOScacacoH<-t p G oi \) φ oioioirioioiricaEOScacacoH

18 ό 2 6 6 3 Λ m LDLnin in m m m m18 ό 2 6 6 3 Λ m LDLnin in m m m m

NOF

n tr rr o n n n.nn tr rr o n n n.n

CN (N (NO CN · OM CN r\i CNCN (N (NO CN · OM CN r \ i CN

ro oo ro cn oo oo oo oo K A Λ A Λ Λ A Λro oo ro cn oo oo oo oo K A Λ A Λ Λ A Λ

Vapinattremors

o o- o o o r-ON’Oo o- o o o r-ON’O

00 O O O o O <N00 O O O o O <N

Korvat.__CM H (N_CN_ o rf o o o o oEars .__ CM H (N_CN_ o rf o o o o o

, , O CM (NO O O CN O O,, O CM (NO O O CN O O

moaro,Hcn<Nr>rsj(Nmoaro, Hcn <Nr> RSJ (N

ω Tartunta * Aω Infection * A

λ; " aj r—lλ; "aj r — l

IM O OOO O OM N N OIM O OOO O OM N N O

CJ IDOOlClOr-ICNNOCJ IDOO1ClOr-ICNNO

A- CN oo 00A- CN oo 00

^ Nosto A^ Lift A

_ lOOOOOCNONO_ lOOOOOCNONO

C: oo ooo o rHOc^-vDC: oo ooo o rHOc ^ -vD

^ Lihas jäntevyys m m m cn 0 k,------ I/O tj^ Muscle tension m m m cn 0 k, ------ I / O tj

S ϋ . . O O O Ο o <N O [ OS ϋ. . O O O Ο o <N O [O

w Jäykkyys <n o oo o vo -m · σ ro o ooo o o n* ow Stiffness <n o oo o vo -m · σ ro o ooo o o n * o

Laskeuma m o o 01 o»-' rs OO i—1Deposition m o o 01 o »- 'rs OO i — 1

GG

-------------------1-------------------- 1-

1 TJ1 TJ

3 § « Liikuntahäkkl , , , ( , , , , £ a; >, •H Ai +J--------'- A< 3 0) __. M r-l C O OOO O CN O N *£> D id 0) cn o . cd o o i-HOc-'oo \ En .c n Ympäristön tarkkailu m cn m cn V£>_______ ; Kivuntunnottomuus ^ * · - f enyyliki noni ro oo^m o m >—i ^ p S käsittelyssä ™ o- o ^ m cn cn £ ED50 (m9Ag) <TJ _______________________________________________________________Section 3 «Exercise cage,,, (,,,, £ a;>, • H Ai + J --------'- A <3 0) __. M r-l C O OOO O CN O N * £> D id 0) cn o. cd o o i-HOc-'oo \ En .c n Environmental monitoring m cn m cn V £> _______; Painlessness ^ * · - phenyl noni ro oo ^ m o m> —i ^ p S in reading ™ o- o ^ m cn cn £ ED50 (m9Ag) <TJ _______________________________________________________________

"CO Ν' N NO N N n O' N"CO Ν 'N NO N N n O' N

CN CN CN O CN CN CN CN CNCN CN CN O CN CN CN CN CN CN

H rri /1_. CO oooooo oo 00 oo oo oo LD50 img/kg) k ak a λλαλ o _______H rri / 1_. CO oooooo oo 00 oo oo oo LD50 img / kg) k ak a λλαλ o _______

AiOh

Ai 3 rc-C™^vM,·; o N CN 1/0 o M oo o o ,_i Esimerkki. m m tn tn m uo in S---r--j- S I I I I O I O I fc L >1 >1 >1 -H -H rH >, rH >, I | -h frAi 3 rc-C ™ ^ vM, ·; o N CN 1/0 o M oo o o, _i Example. m m tn tn m uo in S --- r - j- S I I I I O I O I fc L> 1> 1> 1 -H -H rH>, rH>, I | -h fr

5* MCa>o>i3M3-3E<D>,S5 * MCa> o> i3M3-3E <D>, S

3 t CO)0>i>itO<UM(U-MD*>iÖ43 t CO) 0> i> itO <UM (U-MD *> iÖ4

QJ M-IM-HM M -H E M E iH 0-30 d-i-HICurHC 3 r-) -H i—Ι·Η >, —I d) MQJ M-IM-HM M -H E M E iH 0-30 d-i-HICurHC 3 r-) -H i — Ι · Η>, —I d) M

"•3 _ Ο-ΗΓΝΟ>ι(0·ΗΛ >»ή >,m >, Ai E Ai >·^ K >, >i c >1 >1 -rj 2 AiAiinAi-PiO^- MAi -M >t QJ-HMMO)"• 3 _ Ο-ΗΓΝΟ> ι (0 · ΗΛ>» ή>, m>, Ai E Ai> · ^ K>,> ic> 1> 1 -rj 2 AiAiinAi-PiO ^ - MAi -M> t QJ -HMMO)

>i-PC>i(UT3>iM<DM OJ-U -H M 1 r-l I> i-PC> i (UT3> iM <DM OJ-U -H M 1 r-l I

·£ -J m cod) Λ M E c04-> M EG EC +J >1 ^ ·* ^ j | -H M -H -H · I <U CU . I Cl) -H I (U -H I >1 I >1 + ^C*3cd HH O) £ CN Q(H 00 QjH f\| ^1 s—' 4J '—' X) 19 / r\ z' r ~i 6 2 ο η λ ' mommmooo e-1 n-1 in m· £ -J m cod) Λ M E c04-> M EG EC + J> 1 ^ · * ^ j | -H M -H -H · I <U CU. I Cl) -HI (U -HI> 1 I> 1 + ^ C * 3cd HH O) £ CN Q (H 00 QjH f \ | ^ 1 s— '4J' - 'X) 19 / r \ z' r ~ i 6 2 ο η λ 'mommmooo e-1 n-1 in m

NOF

II I I I III I I I I

CN Ovl oo oo / yCN Ovl oo oo / y

Vapinat rr oo vo vo oo moo oo · oo v voTremors rr oo vo vo oo moo oo · oo v vo

Korvat______ OO O "Si* o o o oo voo o rsi o vo •'S' r-~Ears______ OO O "Si * o o o oo voo o rsi o vo • 'S' r- ~

rH <N OO 0M Og CMrH <N OO 0M Og CM

% ' :(0 m I Tartunta “% ': (0 m I Infection “

r*-------------Hr ------------- * H

O m 'S' λ; ή -__* ao t4_i r^ovooo 'S'OO'S· ,-.O m 'S' λ; ή -__ * ao t4_i r ^ ovooo 'S'OO'S ·, -.

αι ή vo vo OM re K NOStO 0 t! ----------------------> £αι ή vo vo OM re K NOStO 0 t! ----------------------> £

r~- oo ο ο ο οοοοσν "Hr ~ - oo ο ο ο οοοοσν "H

iH <N (M Ovi » 00 rj -HiH <N (M Ovi »00 rj -H

£ Lihas jäntevyys -u ^ · O ^-------n c 0 m tj Q -H <u£ Muscle tension -u ^ · O ^ ------- n c 0 m tj Q -H <u

Ci E r'P'OOO r» oo σ> n <c w w ~ Jäykkyys ^(nojom ^ >Ci E r'P'OOO r »oo σ> n <c w w ~ Stiffness ^ (nojom ^>

----------------. rö te CU----------------. rö te CU

(n IjH-c(n IjH-c

O*. Tf· VO VO ["· 00 θ' σν ..I-H-HO *. Tf · VO VO ["· 00 θ 'σν ..I-H-H

Laskeuma oo oo \ ^ ΐί £ £ rj u> g-' C ' w +' m.Laskeuma oo oo \ ^ ΐί £ £ rj u> g- 'C' w + 'm.

O)------------(TT -HO) ------------ (TT -H

•O mo o o M Liikuntahäkki ι ι ι ι ι i r-“μ ~ ω >, e >i - uj X O <U ^ ΐ c ¢) uh fi r- oo o o rg ro r*· .u φ -ro - 3«(l) (N.og^iv CO :5 cno \ E-< x; e Ympäristön tarkkail.u £----------H e c 3 o 3 ; Kivuntunnottomuus °i ™ ^ 1-1 c tl fenyylikinoni ™ 00 |Q 10 ^ 8 , , c § 3 § *2. käsittelyssä Γ1 ® q,"• O mo oo M Exercise cage ι ι ι ι ι i r- “μ ~ ω>, e> i - uj XO <U ^ ΐ c ¢) uh fi r- oo oo rg ro r * · .u φ -ro - 3 «(l) (N.og ^ iv CO: 5 cno \ E- <x; e Environmental observation u £ ---------- H ec 3 o 3; Painlessness ° i ™ ^ 1- 1 c teaspoon phenylquinone ™ 00 | Q 10 ^ 8,, c § 3 § * 2. Reading Γ1 ® q, "

2 ed50 (mg/kg) ~~ ti>S2 ed50 (mg / kg)

<0 __ ______________________w , -H<0 __ ______________________w, -H

·( ' o o >—· H· ('O o> - · H

O’T O' "S' 'T 'S' —(O^+JOO'T O '"S' 'T' S '- (O ^ + JO

1-1 LDrn (mg/kg) Sfo ro ro m ro coo λ: ~~— --------P mi1-1 LDrn (mg / kg) Sfo ro ro m ro coo λ: ~~ - -------- P mi

M CU rHM CU rH

O _ · . , . VOI-'COO'iO VOO _ ·. ,. VOI-'COO'iO VO

^ Esimerkki m m m m vo £^ Example m m m m vo £

p — - ι - _____ 1Cp - - ι - _____ 1C

2 >1 >1 3 I -h m ^ ^ >1 >1 Ή H (0 H ; Γ .2> 1> 1 3 I -h m ^ ^> 1> 1 Ή H (0 H; Γ.

-P -P ο·ΗγΗ(0 m fit:' _ g 2 fi H r-l >, £1 -P Ή O [] £ > -h -h λ λ n >i >< m (o 'Cl: « «j H H -H -H >,>,+>> E E ifi 3 ° •h-p >,>,>, >, ίβ ai ui h m α ϋΰΐ > -h « cu -p >1 >i ρ ε ci ή a— <u P -f •HO OC-PC-P-HO >i ·—· o Ό tn ^ χΓΛ •H .C CU PCUCU Q) (Urnr-l^cnH^-P™1-·^ •p s a ϋ a ε ή +i >,,!<; -u rt o « <3 -H I ι ι -H I -H I >1 >1 CU E Ή -H -H (fl Ό <ϋ-P -P ο · ΗγΗ (0 m fit: '_ g 2 fi H rl>, £ 1 -P Ή O [] £> -h -h λ λ n> i> <m (o' Cl: «« j HH -H -H>,>, + >> EE ifi 3 ° • hp>,>,>,>, ίβ ai ui hm α ϋΰΐ> -h «cu -p> 1> i ρ ε ci ή a— <u P -f • HO OC-PC-P-HO> i · - · o Ό tn ^ χΓΛ • H .C CU PCUCU Q) (Urnr-l ^ cnH ^ -P ™ 1- · ^ • psa ϋ a ε ή + i> ,,! <; -u rt o «<3 -HI ι ι -HI -HI> 1> 1 CU E Ή -H -H (fl Ό <ϋ

-<Pm cC^H^HnKwEllIKCQ- <Pm cC ^ H ^ HnKwEllIKCQ

2020

Taulukko II 6 2 6 7 m > 5ö Ξ z (0 3 C X(D O -ΤΗ- 3 ** w o» 01 ^ g O g Η-aa o wTable II 6 2 6 7 m> 5ö Ξ z (0 3 C X (D O -ΤΗ- 3 ** w o »01 ^ g O g Η-aa o w

O) tn 3 hOO) tn 3 hO

t-i PK O: H· CTt-i PK O: H · CT

** _ pk h- < 3 *r 3 H O' H· ^ H· iQ PK φ Φ Λ; V. 3 3 *** _ pk h- <3 * r 3 H O 'H · ^ H · iQ PK φ Φ Λ; V. 3 3 *

X HX H

S.S.

Aktiivinen rauhoittava aine 1 t 4 tActive sedative 1 h 4 h

Trans-2-syklopentyylimetyyli-2,3,8, 12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodi-bentso£3,4:6,7/syklohepta^/l, 2-c7 pyrroli 60-2 20 0,03 - 1 10 0,1 7 20 _0,3 - 6_ 0,2 10Trans-2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodi-benzo [3,4: 6,7] cyclohepta [1,2-c] pyrrole 60-220 0.03 - 1 10 0.1 7 20 _0.3 - 6_ 0.2 10

Sama kuin yllä " 24 0,1 - 1 10 0,3 2 10 _1,0 - __5_ Oj S _8Same as above "24 0.1 - 1 10 0.3 2 10 _1.0 - __5_ Oj S _8

Diazepam 0 0 6 1 0 6 3 2 6 10 5 6,0 6 (a) = rottien lukumäärä.Diazepam 0 0 6 1 0 6 3 2 6 10 5 6.0 6 (a) = number of rats.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Esimerkeissä kuvatuilla yhdisteillä on trans-konfiguraatio 3a-12b-rengasliittymässä 12b-vetyatomin ja 13-metanosillan suhteen Esimerkki 1 2-metyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/-syklohepta/1,2-c/pyrroli.The following examples illustrate the invention. The compounds described in the examples have the trans configuration at the 3a-12b ring bond with respect to the 12b hydrogen atom and the 13-methane bridge. Example 1 2-methyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo / 3,4: 6, 7 / cyclohepta / 1,2-c / pyrrole.

2i 6 2 6 6 3 _/CH22i 6 2 6 6 3 _ / CH2

si Vsi V

v ✓ / vBr'"v ✓ / vBr '"

( «T(«T

\ H / CH, .\ H / CH,.

3 la @m —» @^o]3 la @m - »@ ^ o]

N NN N

ch3 ch3 lb lcch3 ch3 lb lc

Liuokseen, jossa on 0,88 g 2~metyyli-3,5-dihydro-5,9b-o- bentseno-bents/e/isoindol-1-* (2fl)-onia 10 mlrssa metyleenikloridia, lisätään 0,58 g bromia 10 ml:ssa metyleenikloridia. Kun liuotin poistetaan, saadaan 1,42 g 12b,13-dibromo-2-metyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodi-bentso/3,4:6,77~syklohepta-/l,2-c/pyrrol-l-onia, (la), sp. 215-216°C (hajoaa). Asetonitriilistä kiteytetty näyte suli 221-222°C:ssa (hajoaa); nmr-spektri: < 1,6-1,8 (m,1) ; 2,3-2,8 (m,7) ; 5,1 (d, J = 4,5 Hz, 1); 5,7 (d, J = 10,5 Hz, 1); (d, J = 4,5 Hz, 1); 6,6 (d, J = 10,5 Hz, 1) ja 6,9 (8,3).To a solution of 0.88 g of 2-methyl-3,5-dihydro-5,9b-o-benzeno-benzo [e] isoindol-1- * (2fl) -one in 10 ml of methylene chloride is added 0.58 g of bromine. In 10 ml of methylene chloride. Removal of the solvent gives 1.42 g of 12b, 13-dibromo-2-methyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,77-cyclohepta] [ 1,2-c / pyrrol-1-one, (Ia), m.p. 215-216 ° C (decomposes). The sample crystallized from acetonitrile melted at 221-222 ° C (decomposes); nmr spectrum: <1.6-1.8 (m, 1); 2.3-2.8 (m. 7); 5.1 (d, J = 4.5 Hz, 1); 5.7 (d, J = 10.5 Hz, 1); (d, J = 4.5 Hz, 1); 6.6 (d, J = 10.5 Hz, 1) and 6.9 (8.3).

Analyysi: C H Br NO: laskettu C 52,68, H 3,49, N 3,24 n 19 15 2 löydetty C 52,83 H 3,43 N 3,34Analysis: C H Br NO: calculated C 52.68, H 3.49, N 3.24 n 19 15 2 found C 52.83 H 3.43 N 3.34

Seosta, jossa on 8,07 g yhdistettä la, 17,2 g juuri tislattua tributyylitinahydridiä ja 50 ml vedetöntä bentseeniä, refluksoidaan typpi-ilmakehässä 3 päivää. Suurin osa bentseenistä poistetaan ja jäännös tislataan lyhyen kolonnin läpi (hauhdelämpötilaan 125°C, 1 mikroni). Tislausjäännös kiteytetään isopropyylialkoholista ja saadaan 3,63 g (71 % saanto) 2-metyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodi-bentso/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c7~pyrrol-l-onia (b), s.p. 141-146°C. Kerran isopropyylialkoholista kiteytetyn näytteen s.p. on 147-157°C.A mixture of 8.07 g of compound Ia, 17.2 g of freshly distilled tributyltin hydride and 50 ml of anhydrous benzene is refluxed under a nitrogen atmosphere for 3 days. Most of the benzene is removed and the residue is distilled through a short column (to a flash point of 125 ° C, 1 micron). The distillation residue is crystallized from isopropyl alcohol to give 3.63 g (71% yield) of 2-methyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta / l, 2-c7-pyrrol-1-one (b), m.p. 141-146 ° C. A sample crystallized once from isopropyl alcohol m.p. is 147-157 ° C.

Analyysi: C^^NO: laskettu C 82,88, H 6,22, N 5,09 löydetty C 82,31, H 6,18, N 5,18Analysis: C 12 H 18 NO: calculated C 82.88, H 6.22, N 5.09 found C 82.31, H 6.18, N 5.18

Seosta, jossa on 1,65 g yhdistettä Ib ja 50 ml IM diboraanin tetrahydrofuraaniliuosta, refluksoidaan 24 tuntia. Jäähdytettyyn seokseen lisätään hitaasti 10 ml väkevää suolahappoa, tetrahydrofu- 22 6 2 6 6 7) raani poistetaan vakuumissa, jäännökseen lisätään 10 ml väkevää suolahappoa ja seosta refluksoidaan 7 tuntia. Seos väkevöidään pieneen tilavuuteen, tehdään emäksiseksi ja uutetaan metyleenikloridilla. Kun liuotin poistetaan kuivatusta uutteesta, saadaan 1,57 g öljyä, jonka pääaineosana on 2-metyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8- metanodibentso/3,4:6,7/-syklohepta-/l,2-c/pyrroli (le); nmr-spektri (200 mc) : 7^2,6-3,1 (m,8) ; 5,9 (d, 4Hz, 1); 6,0 (d 10Hz, 1); 6,3 (t, luultavasti d/d, 1); 6,6 (d/d, 8/10 Hz, 1); 7,0 (d, 10Hz + lisäkaistoja, 2); 7,2 (s,3); 7,4 (d/d, 10/4 Hz 1) ja 7,5 (d, 10Hz, 1). Tuote kiteytetään asetonitriilistä ja muutetaan hydrokloridisuolaksi, jonka sp. on 255-257°C (hajoaa).A mixture of 1.65 g of compound Ib and 50 ml of 1M diborane in tetrahydrofuran is refluxed for 24 hours. 10 ml of concentrated hydrochloric acid are slowly added to the cooled mixture, the tetrahydrofuran is removed in vacuo, 10 ml of concentrated hydrochloric acid are added to the residue and the mixture is refluxed for 7 hours. The mixture is concentrated to a small volume, basified and extracted with methylene chloride. Removal of the solvent from the dried extract gives 1.57 g of an oil, the main component of which is 2-methyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] -cyclohepta- 1,2-c / pyrrole (le); nmr spectrum (200 mc): δ 2.6-3.1 (m, 8); 5.9 (d, 4Hz, 1); 6.0 (d 10Hz, 1); 6.3 (t, probably d / d, 1); 6.6 (d / d, 8/10 Hz, 1); 7.0 (d, 10Hz + additional bands, 2); 7.2 (s. 3); 7.4 (d / d, 10/4 Hz 1) and 7.5 (d, 10Hz, 1). The product is crystallized from acetonitrile and converted into the hydrochloride salt, m.p. is 255-257 ° C (decomposes).

Analyysi: C19H2qCIN: laskettu C 76,62 H 6,77 N 4,70 löydetty C 76,77 H 6,56 N 4,70 Lähtöaineena käytetty 2-metyyli-3,5-dihydro-5,9b-o- bentsenobents/e/-isoindol-1-(2H)-oni valmistettiin seuraavasti: Seosta, jossa oli 25 g · 9-antronihappoa ja 75 ml tionyylikloridia, refluksoitiin 1 tunti. Tio-nyylikloridin ylimäärä poistetaan vakuumissa 400 Pa, haudelämpötila 90°C) , lisätään 50 ml tolueenia ja seos väkevöidään jälleen. Kun tämä menettely toistetaan vielä kerran, saadaan 28,3 g 9-antroyylikloridia, joka on hyvin kosteudelle arka, keltainen kiinteä aine.Analysis: C19H2qClN: Calculated C 76.62 H 6.77 N 4.70 Found C 76.77 H 6.56 N 4.70 Starting material 2-methyl-3,5-dihydro-5,9b-o-benzenobenz / N-isoindol-1- (2H) -one was prepared as follows: A mixture of 25 g of 9-anthronic acid and 75 ml of thionyl chloride was refluxed for 1 hour. Excess thionyl chloride is removed in vacuo (400 Pa, bath temperature 90 ° C), 50 ml of toluene are added and the mixture is concentrated again. Repeating this procedure once more gives 28.3 g of 9-anthroyl chloride, a very moisture-sensitive yellow solid.

Liuos, jossa on 20,8 g 9-antroyylikloridia 100 ml:ssa tetrahydrofu-raania, lisätään 10-15°C:ssa liuokseen, jossa on 14,2 g N— metyy 1 ipropar-gyyliamiinia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia, liuotin poistetaan ja jäännöstä sekoitetaan liuoksessa, jossa on metyleenikloridia ja natriumbikarbonaatin 5 % vesiliuosta. Kun metyleenikloridikerros kuivataan ja väkevöidään, saadaan 23,3 g epäpuhdasta N-metyyli-N-propargyyli-9-antramidia öljynä. H-ranr-spektri: J 1,7-2,9 (m,9) ; 5,4 (d, 2,5 Hz, 1,3); (d, 2,5 Hz, 0,7); 6,7 (s, 0,9); 7.4 (s, 2,1): 7,7 (t, 2,5 Hz, 0,7) ja 8,0 (t, 0,3). Spektristä ilmenee kahden rotameerin läsnäolo.A solution of 20.8 g of 9-anthroyl chloride in 100 ml of tetrahydrofuran is added at 10-15 ° C to a solution of 14.2 g of N-methylpropargylamine in 50 ml of tetrahydrofuran. The mixture is stirred at room temperature for 3 hours, the solvent is removed and the residue is stirred in a solution of methylene chloride and 5% aqueous sodium bicarbonate solution. When the methylene chloride layer is dried and concentrated, 23.3 g of crude N-methyl-N-propargyl-9-anthramide are obtained in the form of an oil. H-spectrum: J 1.7-2.9 (m, 9); 5.4 (d, 2.5 Hz, 1.3); (d, 2.5 Hz, 0.7); 6.7 (s, 0.9); 7.4 (s, 2.1): 7.7 (t, 2.5 Hz, 0.7) and 8.0 (t, 0.3). The spectrum shows the presence of two rotamers.

Seosta, jossa on 23,2 g epäpuhdasta N-metyyli-N-propargyyli-9-antramidia ja 200 ml g-ksyleeniä, refluksoidaan 2,25 tuntia. Kun liuotin poistetaan ja jäännös kiteytetään 300 ml:staasetonitriiliä, saadaan 16.4 g 2-metyyli-3,5- dihydro-5,9b-o- bentsenobents/e/isoindol-l-(2H)-onia, sp. 250-255°C; nmr-spektri: ^2,3-3,3 (m,9); 4,8 (d, J = 6 Hz, 1); 5,9 (d, J = 2 Hz, 2) ja 6,9 (s, 3).A mixture of 23.2 g of crude N-methyl-N-propargyl-9-anthramide and 200 ml of g-xylene is refluxed for 2.25 hours. When the solvent is removed and the residue is crystallized from 300 ml of acetonitrile, 16.4 g of 2-methyl-3,5-dihydro-5,9b-o-benzenobenz [e] isoindol-1- (2H) -one are obtained, m.p. 250-255 ° C; nmr spectrum: δ 2.3-3.3 (m, 9); 4.8 (d, J = 6 Hz, 1); 5.9 (d, J = 2 Hz, 2) and 6.9 (s, 3).

Analyysi: ci9Hi5NO laskettu C 83,49 H 5,53 N 5,13 löydetty C 83,84 H 5,66 N 5,10Analysis: C 19 H 15 NO calculated C 83.49 H 5.53 N 5.13 found C 83.84 H 5.66 N 5.10

Esimerkki 2 2-metyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,77~ syklohepta/1,2-c/pyrroli.Example 2 2-Methyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7,7-cyclohepta] -1,2-c / pyrrole.

23 6 2 6 6 3 ©δ® ·23 6 2 6 6 3 © δ® ·

CHO CH = NCH20 = CHCHO CH = NCH 2 O = CH

2a /5,/(¾ XHo / / // \ 7 "hFh3 ^ 1^}-^^.) J cL2 :> 2b 2c I t ch3 ch3 2d lc2a / 5, / (¾ XHo / / // \ 7 "hFh3 ^ 1 ^} - ^^.) J cL2:> 2b 2c I t ch3 ch3 2d lc

Seosta, jossa on 16,7 g 9-antraldehydiä, 5 g propargyyliamiinia ja 100 ml metanolia, refluksoidaan 1 tunti. Kun liuotin poistetaan ja jäännös kiteytetään 100 mlrsta asetonitriiliä, saadaan 16,1 g (82 %) N-propargyyli-9-antraseenimetyleeni-imiiniä (2a), s.p. 143-144°C; nmr-spektri: 'f 0,2 (t, 2 Hz, 1); 1,7-3,0 (m, 9):5,1 (t, 2 Hz, 2) ja 7,3 (t, 2 Hz, 1).A mixture of 16.7 g of 9-anthaldehyde, 5 g of propargylamine and 100 ml of methanol is refluxed for 1 hour. When the solvent is removed and the residue is crystallized from 100 ml of acetonitrile, 16.1 g (82%) of N-propargyl-9-anthracenemethyleneimine (2a) are obtained, m.p. 143-144 ° C; nmr spectrum: ν 0.2 (t, 2 Hz, 1); 1.7-3.0 (m, 9): 5.1 (t, 2 Hz, 2) and 7.3 (t, 2 Hz, 1).

Analyysi: cigHi3N: laskettu C 88,86 H 5,39 N 5,76 löydetty C 88,83 H 5,56 N 5,87Analysis: C 18 H 13 N: Calculated C 88.86 H 5.39 N 5.76 Found C 88.83 H 5.56 N 5.87

Seosta, jossa on 19,4 g epäpuhdasta N-propargyyii-9-antraseeni-metyleeni-imiinia ja 200 ml £-ksyleeniä, refluksoidaan 3 tuntia. Jäähtyessä saostuu 14,6 g 3,5-dihydro-5,9b-o-bentsenobents/e7 isoindolia (2b), sp. 212-214°C. Tuotetta saadaan vielä 1,4 g, kun liuotin poistetaan emäliuoksesta ja jäännös kieteytetään 50 ml:sta asetonitriiliä: nmr-spektri:7 1,1 (m,l); 2,5-3,5 (m,9); 4,8 (d, J = 6 Hz, 1) ja 5,4 (t, J:2 Hz, 2).A mixture of 19.4 g of crude N-propargyl-9-anthracene-methyleneimine and 200 ml of ε-xylene is refluxed for 3 hours. On cooling, 14.6 g of 3,5-dihydro-5,9b-o-benzenobenz / e7-isoindole (2b) precipitate, m.p. 212-214 ° C. An additional 1.4 g of product is obtained when the solvent is removed from the mother liquor and the residue is crystallized from 50 ml of acetonitrile: nmr spectrum: δ 1.1 (m, 1); 2.5-3.5 (m. 9); 4.8 (d, J = 6 Hz, 1) and 5.4 (t, J: 2 Hz, 2).

Analyysi C^gH^N: laskettu C 88,86 H 5,39 N 5,76 löydetty C 89,10 H 5,58 N 5,66Analysis for C 18 H 28 N 2 N: Calculated C 88.86 H 5.39 N 5.76 Found C 89.10 H 5.58 N 5.66

Seosta, jossa on 8,19 g 3,5- dihydro-5,9b-o-bentsenobents-/e/-iso-indolia, 25 ml muurahaishappoa ja 25 ml formaldehydin vesiliuosta, 2k 62 6 6 7, refluksoidaan 3 tuntia. Lisätään 10 ml väkevää suolahappoa ja haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan liuoksessa, jossa on natriumhydroksidin vesiliuosta ja metyleenikloridia. Kun liuotin poistetaan kuivatuista metyleenikloridiuutteista ja jäännös kiteytetään asetonitriilistä, saadaan kahdessa erässä yhteensä 5,04 g (58 %) 2-metyyli-l,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-bentsenobents/e/isoindolia (2c), sp» 196-197°C; nmr-spektri: Ί 2,4-3,1 (m,8) ; 3,3 (t:n d, J = 6/2 Hz, 1); 4,8 (d, 6 Hz, 1); 6,1 (s. 2); 6,6 (d, 2 Hz, 2) ja 7,3 (s. 3).A mixture of 8.19 g of 3,5-dihydro-5,9b-o-benzenobenzo [e] -isoindole, 25 ml of formic acid and 25 ml of aqueous formaldehyde solution, 2k 62 6 6 7, is refluxed for 3 hours. Add 10 ml of concentrated hydrochloric acid and evaporate. The residue is stirred in a solution of aqueous sodium hydroxide solution and methylene chloride. Removal of the solvent from the dried methylene chloride extracts and crystallization of the residue from acetonitrile gives a total of 5.04 g (58%) of 2-methyl-1,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-benzenobenzo [e] isoindole (2c) in two portions. mp »196-197 ° C; nmr spectrum: Ί 2.4-3.1 (m, 8); 3.3 (t: n d, J = 6/2 Hz, 1); 4.8 (d, 6 Hz, 1); 6.1 (p. 2); 6.6 (d, 2 Hz, 2) and 7.3 (p. 3).

Analyysi: C19H17N: laskettu C 87,99 H 6,61 N 5,40 löydetty C 88,05 H 6,91 N 5,32Analysis: C19H17N: Calculated C 87.99 H 6.61 N 5.40 Found C 88.05 H 6.91 N 5.32

Tiiviisti suljettua Carius-putkea, jossa on 20,0 g 2-metyyli-l,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-bentsenobents/e/isoindolia ja 80 ml trifluorietikkahappoa, kuumennetaan 150°C:ssa 8 tuntia. Happo tislataan, jäännös liuotetaan mety-leenikloridiin ja liuos lisätään hitaasti sekoitettuun, jäähdytettyyn ylimäärään natriumhydroksidin 15 % vesiliuosta. Kerrokset erotetaan ja vesifaasi uutetaan kerran metyleenikloridilla. Kun liuotin poistetaan yhdistetyistä, kuivatuista uutteista, saadaan 19,6 g 2-metyyli-2,3-dihydro-SH-Sa-metanodibentso/S^söiT/sykloheptc^I^-c^pyrrolia (2d); nmr-spektri: TA sealed Carius tube containing 20.0 g of 2-methyl-1,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-benzenobenz [e] isoindole and 80 ml of trifluoroacetic acid is heated at 150 ° C for 8 hours. . The acid is distilled, the residue is dissolved in methylene chloride and the solution is added slowly to a stirred, cooled excess of 15% aqueous sodium hydroxide solution. The layers are separated and the aqueous phase is extracted once with methylene chloride. Removal of the solvent from the combined dried extracts gives 19.6 g of 2-methyl-2,3-dihydro-5H-5α-methanodibenzo [5,6] cycloheptyl-4H-pyrrole (2d); nmr spectrum: T

2,5-3,3 (m, 8); 3,9 (s, 1); 6,1 (d, 10 Hz 1); 6,1 (d, 4 Hz, hajoaa edelleen; 1); 6,9 (d, 10 Hz, 1) :7,3 (s, 3) ja 7,4-7,9 (AB-kvartetti, J = 9 Hz; matalamman kentän komponentti hajoaa vielä 4 Hz:llä, korkean kentän komponentti 1 Hjrlla 2).2.5-3.3 (m. 8); 3.9 (s, 1); 6.1 (d, 10 Hz 1); 6.1 (d, 4 Hz, further decomposed; 1); 6.9 (d, 10 Hz, 1): 7.3 (s, 3) and 7.4-7.9 (AB quartet, J = 9 Hz; the lower field component decays by a further 4 Hz, the high field component component 1 Hjrlla 2).

Kahdesti isopropyylialkoholista kiteytetty näyte suli 119,5-120°C:ssa.A sample crystallized twice from isopropyl alcohol melted at 119.5-120 ° C.

Analyysi: C^H^N: laskettu C 87,99 H 6,61 N 5,40 löydetty C 87,66 H 6,74 N 5,45Analysis: C ^ H ^ N: calculated C 87.99 H 6.61 N 5.40 found C 87.66 H 6.74 N 5.45

Yllä kuvattu uudelleenryhmitys voidaan suorittaa myös p- tolu-eenisulfonihapolla etikkahapossa 165°C:ssa.The regrouping described above can also be performed with p-toluenesulfonic acid in acetic acid at 165 ° C.

Seosta, jossa, jossa on 13,6 2-metyyli-2,3-dihydro-8H-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c7pyrrolia, 100 ml etikkahappoa ja 2 g hiilen yllä olevaa 10 % palladiumkatalyyttia, ravistellaan 276 k Pa:n vetypaineessa huoneen lämpötilassa kunnes paine pysyy vakiona. Suodatettu seos väkevöidään jäännös tehdään emäksiseksi ja uutetaan useaan kertaan metyleenikloridilla. Kun liuotin poistetaan kuivatuista uutteista saadaan 13,7 g 2-metyyli-2,3-8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-meta-nodibentso/3,4:6,7/-syklohepta/l,2-c7pyrrolia (le), jonka nmr-spektri on identtinen esimerkissä 1 saadun tuotteen spektrin kanssa.A mixture of 13.6 g of 2-methyl-2,3-dihydro-8H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta / 1,2-c7pyrrole, 100 ml of acetic acid and 2 g of carbon the above 10% palladium catalyst, is shaken under a hydrogen pressure of 276 k Pa at room temperature until the pressure remains constant. The filtered mixture is concentrated, the residue is basified and extracted several times with methylene chloride. Removal of the solvent from the dried extracts gives 13.7 g of 2-methyl-2,3-8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanedibenzo [3,4: 6,7] -cyclohepta [1,2-c] pyrrole. (le) having an nmr spectrum identical to that of the product obtained in Example 1.

Yhdiste le voidaan valmistaa myös siten, että liitetään vetyä yhdisteeseen 2d platinakatalyytin avulla tetrahydrofuraanissa. Kun tetrahydrofuraania käytetään liuottimena palladiumkatalyytin yhteydessä, syntyy myös hieman yhdisteen le stereoisomeeria.Compound le can also be prepared by coupling hydrogen to compound 2d with a platinum catalyst in tetrahydrofuran. When tetrahydrofuran is used as a solvent in connection with a palladium catalyst, some stereoisomer of compound le is also formed.

25 6 7667,25 6 7667,

Yhdiste le voidaan valmistaa myös pelkistämällä 2d natrium-syanoboorihydridin avulla etikkahappo-metanoliseoksessa huoneen lämpötilassa .Compound 1e can also be prepared by reduction of 2d with sodium cyanoborohydride in acetic acid-methanol at room temperature.

Esimerkki 3 2-bentsyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso-/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/pyrroli.Example 3 2-Benzyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta [1,2-c] pyrrole.

|~7 ch^ \ N ^2% (o£To) > (qJC& 'N N / CH2C6H5 CH2C6H5 2-bentsyyli-3,5-dihydro-5,9b-o-bentsoebents/e/isoindol-l-(2H)-oni, joka valmistetaan alla kuvatulla tavalla, muutetaan kolmen vaiheen kautta esimerkissä 1 kuvatulla tavalla 2-bentsyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/pyrroliksi. Vapaa emäs saadaan öljynä, jonka nmr-spektri on seuraava:J 2.5-3,3 (m, 13) ja 6,0-8,0 (m, 10); 220 Mhz:ssä J 6,0-8,0 - alue hajaantuu (alemmalta kentältä korkeammalle) neljän protonin multipletiksi, yhden protonin tripletiksi, yhden protonin multipletiksi, kahden protonin multipletiksi ja kahden protonin AB-kvartetiksi (J = 10 Hz) ja yksi komponentti hajoaa vielä (J = 4 Hz).2-benzyl-3,5-dihydro-5,9b-o-benzobenz [e] isoindole-1- (2H) | -one, prepared as described below, is converted in three steps as described in Example 1 to 2-benzyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta / l , 2-c / pyrrole The free base is obtained as an oil with the following nmr spectrum: J 2.5-3.3 (m, 13) and 6.0-8.0 (m, 10); at 220 MHz J 6 , 0-8.0 - the range decomposes (from lower field to higher) into a four-proton multiplet, a single-proton triplet, a single-proton multiplet, a two-proton multiplet, and a two-proton AB quartet (J = 10 Hz) and one component decays further (J = 4 Hz).

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:The starting material is prepared as follows:

Seos, jossa on 30 ml bentsyyliamiinia ja 60 ml tetrahydrofuraa-nia, lisätään tipottain ja samalla jäähdyttäen liuokseen, jossa on 9,86 g 9-antroyylikloridia 30 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli, väkevöidään ja jäännös liuotetaan metyleenikloridiin. Kun liuos pestään laimealla hapolla ja laimealla emäksellä, kuivataan ja väkevöidään, saadaan 12,45 g epäpuhdasta N-bentsyyli-9-antramidia. Tuote lisätään suspensioon, jossa on 2,50 g 26 62663 natriumhydridiä (50 % öljyssä, heksaanilla pestynä) 80 mltssa tetra-hydrofuraania ja seosta refluksoidaan 30 min. ja jäähdytetään. Lisätään 6,0 g propargyylibromidia 10 mltssa tetrahydrofuraania ja reaktio-seosta refluksoidaan 2 tuntia. Lisätään vettä ja metyleenikloridia, kerrokset erotetaan ja kuivattu orgaaninen kerros väkevöidään. Jäännöstä (epäpuhdas N-bentsyyli-N-propargyyli-9-antramidi) refluksoidaan £-ksyleenin (100 ml) kanssa 2,5 tuntia. Jäähdytettäessä saostuu 9,81 g 2-bentsyyli-3,5-dihydro-5,9b-o-bentsenobents/e7isoindol-l- (2H) onia.A mixture of 30 ml of benzylamine and 60 ml of tetrahydrofuran is added dropwise while cooling to a solution of 9.86 g of 9-anthroyl chloride in 30 ml of tetrahydrofuran. The mixture is stirred at room temperature overnight, concentrated and the residue is dissolved in methylene chloride. When the solution is washed with dilute acid and dilute base, dried and concentrated, 12.45 g of crude N-benzyl-9-anthramamide are obtained. The product is added to a suspension of 2.50 g of 26,626,63 sodium hydride (50% in oil, washed with hexane) in 80 ml of tetrahydrofuran and the mixture is refluxed for 30 min. and cooled. 6.0 g of propargyl bromide in 10 ml of tetrahydrofuran are added and the reaction mixture is refluxed for 2 hours. Water and methylene chloride are added, the layers are separated and the dried organic layer is concentrated. The residue (crude N-benzyl-N-propargyl-9-anthramide) is refluxed with ε-xylene (100 ml) for 2.5 hours. On cooling, 9.81 g of 2-benzyl-3,5-dihydro-5,9b-o-benzenobenzo [iso] indol-1- (2H) -one precipitates.

Esimerkki 4 2-bentsyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/-syklohepta(1,2-c)pyrroli.Example 4 2-Benzyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methano-dibenzo [3,4: 6,7] -cyclohepta (1,2-c) pyrrole.

©δ® CHO CH = NCH2CgH5 CI^NHCi^Cgflg 5a 5b XNCH0CcHc —> (cjojo]—> [o)iÖc/)© δ® CHO CH = NCH2CgH5 Cl ^ NHCi ^ Cgflg 5a 5b XNCHOCcHc -> (cjojo] -> [o) iÖc /)

I XI X

CH0N-CH0CcHc ^n2 2 | 2 o 5CHON-CHOCcHc ^ n2 2 | 2 o 5

CH2C=CHCH 2 C = CH

5c 5d (ora —> (o]Oo) \ N t ' N / ®2C6H5 ™2C6E5 5e5c 5d (ora -> (o] Oo) \ N t 'N / ®2C6H5 ™ 2C6E5 5e

Seosta, jossa on 100 g 9-antraldehydiä, 53 g bentsyyliamiinia ja 300 ml etanolia, refluksoidaan 2,5 tuntia typpiatmosfäärissä. Näin saatu N-bentsyyli-9-antraseenimetyleeni-imiiniliuos (5a) jäähdytetään 60°C:seen ja siihen lisätään hitaasti 18,78 g natriumboorihydridiä, ja samalla huolehditaan, että lämpötila pysyy 60-65°C:ssa. Seosta 27 62 6 6 7) sekoitetaan honeen lämpötilassa yön yli, ja sen jälkeen hydridiyli-määrä tuhotaan lisäämällä hitaasti väkevää suolahappoa. Sitten seos tehdään emäksiseksi ja uutetaan useaan kertaan metyleenikloridi11a. Kun liuotin poistetaan kuivatuista uutteista, saadaan 139,9 g N-bentsyyli-9-antraseenimetyyliamiinia (5b). Nmr-spektri: 1,8-3,0 (m, 14); 5,5 (s, 2); 6,2 (s.2) ja 8,5 (s.l).A mixture of 100 g of 9-anthaldehyde, 53 g of benzylamine and 300 ml of ethanol is refluxed for 2.5 hours under a nitrogen atmosphere. The N-benzyl-9-anthracenemethyleneimine solution (5a) thus obtained is cooled to 60 ° C and 18.78 g of sodium borohydride are slowly added thereto, while maintaining the temperature at 60-65 ° C. The mixture 27 62 6 6 7) is stirred at room temperature overnight, after which the excess hydridyl is slowly added by the slow addition of concentrated hydrochloric acid. The mixture is then basified and extracted several times with methylene chloride. Removal of the solvent from the dried extracts gives 139.9 g of N-benzyl-9-anthracenemethylamine (5b). Nmr spectrum: 1.8-3.0 (m, 14); 5.5 (s, 2); 6.2 (p.2) and 8.5 (p.l).

Tuote liuotetaan 300 ml:aan metyleenikloridia, lisätään 200 ml kaliumkarbonaatin 10 % vesiliuosta ja 100 ml propargyylibromidia ja seosta sekoitetaan voimakkaasti 3 tuntia typpiatmosfäärissä huoneenlämpötilassa. Kerrokset erotetaan, vesikerros uutetaan kerran mety-leenikloridilla, yhdistetyt uutteet pestään väkevällä natriumkloridi-liuoksella ja kuivataan. Kun liuotin poistetaan saadaan 153,5 g N-bentsyyli-N-propargyyli-9-antraseenimetyyliamiinia (5c). Nmr-spektri: 7 1,5-3,0 (m,14); 5,5 (s.2); 6,3 (s. 2); 6,9 (d, J = 2,5 Hz, 2) ja 7,7 (t, J = 2,5 Hz, 1).The product is dissolved in 300 ml of methylene chloride, 200 ml of 10% aqueous potassium carbonate solution and 100 ml of propargyl bromide are added and the mixture is stirred vigorously for 3 hours under a nitrogen atmosphere at room temperature. The layers are separated, the aqueous layer is extracted once with methylene chloride, the combined extracts are washed with concentrated sodium chloride solution and dried. Removal of the solvent gives 153.5 g of N-benzyl-N-propargyl-9-anthracenemethylamine (5c). Nmr spectrum: δ 1.5-3.0 (m, 14); 5.5 (s.2); 6.3 (p. 2); 6.9 (d, J = 2.5 Hz, 2) and 7.7 (t, J = 2.5 Hz, 1).

Tuotetta refluksoidaan 2,25 tuntia tolueenin (1 litra) kanssa. Kun liuotin poistetaan, saadaan epäpuhdasta 2-bentsyyli-l,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-bentsonobents/e7isoindolia (5d). Kun kiteytetään näyte isopropyylialkoholista, sille saadaan identtinen nmr-spektri verrattuna sen tuotteen spektriin, joka saadaan bentsoyloimalla ja pelkistämällä 1,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-bentsenobents/e7isoindoli (ks. alla).The product is refluxed for 2.25 hours with toluene (1 liter). Removal of the solvent gives crude 2-benzyl-1,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-benzonobenz / isoindole (5d). When a sample of isopropyl alcohol is crystallized, it has an identical nmr spectrum compared to that of the product obtained by benzoylating and reducing 1,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-benzenobenz / eisisoindole (see below).

Tiiviisti kolmeen Carius-putkeen suljettua seosta, jossa on 48,9 g 2-bentsyyli-l,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-bentsenobents/e/-iso-indolia (5d) trifluorietikkahapossa, kuumennetaan 150°C:ssa 12 tuntia. Happoylimäärä tislataan vakuumissa, jäännös liuotetaan metyleeniklori-diin ja liuos lisätään hitaasti ja samalla sekoittaen ylimäärään natriumhydroksidin 15 % vesiliuosta. Kerrokset erotetaan, vesifaasi uutetaan kerran metyleenikloridilla ja yhdistetyt uutteet kuivataan. Kun liuotin poistetaan ja jäännös kiteytetään 150 ml:sta asetonitrii-liä, saadaan 38,3 g 2-bentsyyli-2,3-dihydro-8H-3a,8-metanodibentso-/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/pyrrolia (5e). Nmr-spektri: >T 2,4-3,1 (m, 13); 3,7 (s, 1); 5,7-7,8 (m,7). Asetonitriilistä analyysiä varten kiteytetyn näytteen sp. oli 135-145°C.A mixture of 48.9 g of 2-benzyl-1,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-benzenobenz [e] -isoindole (5d) in trifluoroacetic acid, sealed in three Carius tubes, is heated to 150 ° At C for 12 hours. The excess acid is distilled off in vacuo, the residue is dissolved in methylene chloride and the solution is added slowly while stirring with an excess of 15% aqueous sodium hydroxide solution. The layers are separated, the aqueous phase is extracted once with methylene chloride and the combined extracts are dried. Removal of the solvent and crystallization of the residue from 150 ml of acetonitrile gives 38.3 g of 2-benzyl-2,3-dihydro-8H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta / l, 2-c / pyrrole (5e). Nmr spectrum:> T 2.4-3.1 (m, 13); 3.7 (s, 1); 5.7-7.8 (m. 7). For acetonitrile analysis, the crystallized sample m.p. was 135-145 ° C.

Analyysi: C25H21N: las^ettuna C 89,51 H 6,31 N 4,18 löydetty C 89,56 H 6,45 N 4,46Analysis: Calculated for C 25 H 21 N: C 89.51 H 6.31 N 4.18 Found C 89.56 H 6.45 N 4.46

Seos, jossa on 47,7 g hienoksi jauhettua 2-bentsyyli-2,3-di-hydro-8H-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/pyrrolia (5e), 300 ml metanolia ja 40 ml etikkahappoa, jäähdytetään jään avulla ja seokseen lisätään hitaasti 14,8 g natriumsyanoboorihydridiä samalla 28 6 2 6 6 3 sekoittaen. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia, jäähdytetään ja käsitellään 50 ml:11a väkevää suolahappoa. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 0,5 tuntia, tehdään emäksiseksi ja uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla. Kun liuotin poistetaan kuivatuista uutteista, saadaan 37,5 g 2-bentsyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/pyrrolia, jonka nmr-spektri on identtinen esimerkissä 4 saadun tuotteen spektrin kanssa. Etanolista kiteytetty hydrokloridi sulaa ja hajoaa 195-200°C:ssa. Analyysi: C25H24C^N: laskettu C 80,30 H 6,47 N 3,75 löydetty C 79,92 H 6,80 N 4,13 Välituote, 2-bentsyyli-l,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-bentsebo-bents/e/isoindoli (5d), voidaan valmistaa myös seuraavasti:Mixture of 47.7 g of finely ground 2-benzyl-2,3-dihydro-8H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta [1,2-c] pyrrole (5e) , 300 ml of methanol and 40 ml of acetic acid are cooled with ice and 14.8 g of sodium cyanoborohydride are slowly added to the mixture with stirring. The mixture is stirred at room temperature for 3 hours, cooled and treated with 50 ml of concentrated hydrochloric acid. The mixture is stirred at room temperature for 0.5 hours, basified and extracted several times with methylene chloride. Removal of the solvent from the dried extracts gives 37.5 g of 2-benzyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta [1,2-c] pyrrole. , the nmr spectrum of which is identical to that of the product obtained in Example 4. The hydrochloride crystallized from ethanol melts and decomposes at 195-200 ° C. Analysis: C 25 H 24 Cl 2 N: Calculated C 80.30 H 6.47 N 3.75 Found C 79.92 H 6.80 N 4.13 Intermediate, 2-benzyl-1,2,3,5-tetrahydro-5, 9b-o-benzobenz-benz / e / isoindole (5d) can also be prepared as follows:

Suspensioon, jossa on 10,19 g 3,5-dihydro-5,9b-o-bentseno-bents/e/isoindolia (esim. 2) 50 ml metanolia ja 10 ml etikkahappoa, lisätään hitaasti ja samalla jäähdyttäen 4,70 g natriumsyanoboori-hydridiä. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli, hydridi-ylimäärä tuhotaan väkevällä suolahapolla (jäähaude), seos tehdään emäksiseksi ja uutetaan metyleenikloridilla. Kun liuotin poistetaan kuivatusta uutteesta, saadaan 10,49 g l,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-bentsenobents/e/isoindolia öljynä: nmr-spektri: 0 2,6-3,7 (m,9); 4,9 (d,6 Hz,1); 6,0 (s. +) + 6,5 (d, 2Hz, 2) ja 7,5 (s.l).To a suspension of 10.19 g of 3,5-dihydro-5,9b-o-benzeno-benzo [e] isoindole (e.g. 2) in 50 ml of methanol and 10 ml of acetic acid is slowly added, while cooling, 4.70 g of sodium cyanoboron hydrides. The mixture is stirred at room temperature overnight, the excess hydride is destroyed with concentrated hydrochloric acid (ice bath), the mixture is basified and extracted with methylene chloride. Removal of the solvent from the dried extract gives 10.49 g of 2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-benzenobenz [e] isoindole as an oil: nmr spectrum: δ 2.6-3.7 (m, 9) ; 4.9 (d, 6 Hz, 1); 6.0 (s. +) + 6.5 (d, 2Hz, 2) and 7.5 (s.l).

Seokseen, jossa on 4,60 g 1,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-bentseno-bents/e/isoindolia, 5 g magnesiumoksidia ja 20 ml tetrahydrofuraania, lisätään 4,19 g bentsoyylikloridia. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli, suodatetaan, suodos väkevöidään ja jäännös liuotetaan metyleenikloridiin. Liuos pestään ensin kaliumkarbonaatin 10 % liuoksella, sitten vedellä ja liuotin poistetaan. Jäännöstä, epäpuhdas 2-bentsoyyli-l, 2,3,5-tetrahydro-5 ,9b-o-bentsenobents/eyisoindoli , refluksoidaan 4 tuntia seoksen kanssa, jossa on 2,83 g litiumalumiini-umhydridiä tetrahydrofuraanissa. Jäähdytettyyn seokseen lisätään hitaasti ensin 2,8 ml vettä, sitten 2,8 ml natriumhydroksidin 15 % vesiliuosta ja lopuksi 8,4 ml vettä. Kun seos suodatetaan ja suodos väkevöidään, saadaan 5,45 g epäpuhdasta 2-bentsyyli-l,2,3,5-tetra-hydro-5,9b-o-bentsenobents/e/isoindolia (5d). Kun 1,06 g tätä ainetta kiteytetään isopropyylialkoholista, saadaan 0,66 g yhdistettä 5d puhtaana, sp. 125-126°C. Nmr-spektri: J 2,4-3,6 (m, 14); 5,0 (d, 6Hz, 1): 6,2 (s. 2); 6,3 (s. 2) 6,3 (s. 2) ja 6,7 (d, 2 Hz,2).To a mixture of 4.60 g of 1,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-benzeno-benzo [e] isoindole, 5 g of magnesium oxide and 20 ml of tetrahydrofuran is added 4.19 g of benzoyl chloride. The mixture is stirred at room temperature overnight, filtered, the filtrate is concentrated and the residue is dissolved in methylene chloride. The solution is washed first with 10% potassium carbonate solution, then with water and the solvent is removed. The residue, crude 2-benzoyl-1,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-benzenobenz / eyisoindole, is refluxed for 4 hours with a mixture of 2.83 g of lithium aluminum umhydride in tetrahydrofuran. To the cooled mixture is slowly added first 2.8 ml of water, then 2.8 ml of 15% aqueous sodium hydroxide solution and finally 8.4 ml of water. When the mixture is filtered and the filtrate is concentrated, 5.45 g of crude 2-benzyl-1,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-benzenobenz [e] isoindole (5d) are obtained. When 1.06 g of this material is crystallized from isopropyl alcohol, 0.66 g of compound 5d is obtained in pure form, m.p. 125-126 ° C. Nmr spectrum: J 2.4-3.6 (m, 14); 5.0 (d, 6Hz, 1): 6.2 (s, 2); 6.3 (p. 2) 6.3 (p. 2) and 6.7 (d, 2 Hz, 2).

Analyysi: C25^21N: ^as^ettU! C 89,51 H 6,31 N 4,18 löydetty C 89,77 H 6,26 N 4,26 29 62663Analysis: C25 ^ 21N: ^ as ^ ettU! C 89.51 H 6.31 N 4.18 found C 89.77 H 6.26 N 4.26 29 62663

Esimerkki 5 2-syklopropyylimetyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metano-dibentso/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c7pyrroli V - ~ \ N / x n CH2Example 5 2-Cyclopropylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methano-dibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta [1,2-c] pyrrole N - [N / x] CH2

H CO-ClCH CO-ClC

CH0CH0

\ N / ^^CH2 CH2CH\ N / ^^ CH2 CH2CH

" CH2"CH2

Suspensioon, jossa on 1,34 g 2,3 ^^b-tetrahydro-lH-Saje-metanodibentso/S ,4:6, 7/syklohepta/l,2-c/pyrrolia ja 3 g magnesium-oksidia, lisätään 0,93 g syklopropaanikarbonyylikloridia, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli. Suodattu seos konsentroidaan, jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja liuos pestään emäksellä, kuivataan ja väkevöidään. Jäännöstä refluksoidaan yön yli litium-aluminiumhydridin (0,57 g) kanssa tetrahydrofuraanissa. Kun jäähdytettyyn seokseen lisätään vuoron perään 0,6 ml vettä, 0,6 ml natrium-hydroksidin 15 % vesiliuosta ja 1,8 ml vettä, seos suodatetaan ja suodos väkevöidään, saadaan 1,35 g 2-syklopropyylimetyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/pyrrolia öljynä* nmr-spektri: 'j'2,7-3,2 (m,8) ; 6,0-8,0 (m,8) ja 8,8-10,0 (m,5). Se muunnetaan hydrokloridiksi, joka kiteytetään isopropyylialkoholis-ta. Hydrokloridin sulamispiste on säännötön ja riippuu lämmitysnopeudesta. Kahdeksan tunnin lisäkuivauksella 120-130°C:ssa 0,1 mikronissa saadaan tuote, joka ei sisällä liuotinta, sp. 251-252°C (hajoaa).To a suspension of 1.34 g of 2,3β-tetrahydro-1H-Saje-methanodibenzo [S, 4: 6,7] cyclohepta [1,2-c] pyrrole and 3 g of magnesium oxide is added 0, 93 g of cyclopropanecarbonyl chloride, and the mixture is stirred at room temperature overnight. The filtered mixture is concentrated, the residue is dissolved in methylene chloride and the solution is washed with base, dried and concentrated. The residue is refluxed overnight with lithium aluminum hydride (0.57 g) in tetrahydrofuran. When 0.6 ml of water, 0.6 ml of 15% aqueous sodium hydroxide solution and 1.8 ml of water are added alternately to the cooled mixture, the mixture is filtered and the filtrate is concentrated to give 1.35 g of 2-cyclopropylmethyl-2,3,8, 12b-Tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta [1,2-c] pyrrole as an oil * nmr spectrum: 1.2-7-3.2 (m, 8) ; 6.0-8.0 (m, 8) and 8.8-10.0 (m, 5). It is converted to the hydrochloride, which is crystallized from isopropyl alcohol. The melting point of the hydrochloride is irregular and depends on the heating rate. Further drying for 8 hours at 120-130 ° C at 0.1 microns gives a solvent-free product, m.p. 251-252 ° C (decomposes).

Analyysi: C22**24^N: las^ettu c 78,20 H 7,16 N 4,14 löydetty C 78,01 H 6,91 N 4,50 Lähtöaine 2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a , 8-metanobentsq/3,4 :6,7/- so 6266¾ syklohepta/1,2-c/pyrroli valmistetaan esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä, mutta käytetään 3,5-dihydro-5,9b-o-bentsenobents/e/-isoin-dol-1-(2H)-onia-N-metyylihomologinsa tilalla. Saadaan 2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6 ^ysyklohepta/l,2-c/pyrrolia öljynä, joka muuttuu hitaasti kiinteäksi karbonaatiksi ollessaan ilman kanssa kosketuksissa. Nmr-spektri: J 2,6-3,1 (m,8); 6,0-6,4 (m,3); 6,5-7,1 (m,3) ja 7,5-8,0 (m,3). Hydrokloridi sulaa ja hajoaa 311-312°C:ssa.Analysis: C22 ** 24 N: Calculated c 78.20 H 7.16 N 4.14 Found C 78.01 H 6.91 N 4.50 Starting material 2,3,8,12b-tetrahydro-1H- 3a, 8-Methanobenzq (3,4: 6,7) -so 6266¾ cyclohepta [1,2-c] pyrrole is prepared by the method described in Example 1, but using 3,5-dihydro-5,9b-o-benzenobenz [e] -isoin-dol-1- (2H) -one in place of its N-methyl homologue. 2,3,8,12b-Tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6] cyclohepta [1,2-c] pyrrole is obtained as an oil which slowly converts to a solid carbonate on contact with air. Nmr spectrum: J 2.6-3.1 (m, 8); 6.0-6.4 (m. 3); 6.5-7.1 (m, 3) and 7.5-8.0 (m, 3). The hydrochloride melts and decomposes at 311-312 ° C.

Analyysi: C18H18ClN laskettu C 76,18 H 6,39 N 4,94 löydetty C 76,60 H 6,52 N 4,87Analysis: C 18 H 18 ClN calculated C 76.18 H 6.39 N 4.94 found C 76.60 H 6.52 N 4.87

Esimerkki 6 2-syklopentyylimetyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodi-bentso/3,4:6,77syklohepta/l,2-c/pyrroli.Example 6 2-Cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodi-benzo [3,4: 6,77-cyclohepta] -1,2-c / pyrrole.

(QiTjo} ' /'"1(QiTjo} '/' "1

®2 A.J®2 A.J

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla, mutta käyttämällä syklo-pentaanikarbonyylikloridia syklopropaanikarbonyylikloridin tilalla, saadaan 2-syklopentyylimetyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodi-bentso/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/pyrrolia öljynä, joka kiteytyy hitaasti. Nmr-spektri: 'J 2,5-3,0 (m,8) ja 6,0-9,0 (m,19); 220 MHz:ssä alue 6,0-9,0 hajoaa, matalasta korkeaan kenttään, dubletiksi (J = 4 Hz, 1), dubletiksi (J = 10 Hz, 1); kaksoisdubletiksi (J = 7 ja 8 Hz, 1); kaksoisdubletiksi (J = 7 ja 11 Hz; 1), neljän protonin multi-pletiksi; kaksoisdubletiksi (J = 4 ja 10 Hz. 1); dubletiksi (J = 10 Hz; 1) ja multipleteiksi (1,2,4 ja 2 protonia). Kun hydrokloridi kiteytetään isopropyylialkoholista ja sitä kuivataan 9 tuntia 110-115°C:ssa 0,2 mikronin paineessa, saadaan tuote, jonka sp. on 250-253°C (hajoaa).As described in Example 5, but using cyclopentanecarbonyl chloride instead of cyclopropanecarbonyl chloride, 2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta / l, 2-c / pyrrole as an oil which crystallizes slowly. Nmr spectrum: J 2.5-3.0 (m, 8) and 6.0-9.0 (m, 19); At 220 MHz, the range 6.0-9.0 decomposes, from low to high field, into a doublet (J = 4 Hz, 1), a doublet (J = 10 Hz, 1); to a double doublet (J = 7 and 8 Hz, 1); as a double doublet (J = 7 and 11 Hz; 1), a four-proton multiplet; to a double doublet (J = 4 and 10 Hz. 1); doublet (J = 10 Hz; 1) and multiplets (1,2,4 and 2 protons). When the hydrochloride is crystallized from isopropyl alcohol and dried for 9 hours at 110-115 ° C under a pressure of 0.2 microns, the product is obtained, m.p. is 250-253 ° C (decomposes).

Analyysi: C24H2gClN: laskettu C 78,77 H 7,71 N 3,83 löydetty C 78,52 H 7,83 N 3,72 2-syklopentyylimetyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodi-bentso/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/pyrrolin-N-oksidi valmistetaan seuraavasti: Liuos, jossa on 3,92 g vapaata emästä 20 ml:ssa kloroformia, lisätään hitaasti jäähdytettyyn seokseen, jossa on 10 ml 40 % pere-tikkahappoa ja 2 g vedetöntä natriumasetaattia. Seosta sekoitetaan 31 6 2663 huoneen lämpötilassa 90 minuuttia, jäähdytetään ja tehdään emäksiseksi lisäämällä natriumhydroksidin 15 % vesiliuosta. Kerrokset erotetaan uutetaan kerran kloroformilla. Kun yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan ja väkevöidään, saadaan 3,80 g epäpuhdasta tuotetta, joka sisältää hieman liuotinta; nmr-spektristä ilmenee kahden isomeerin läsnäolo. Kun lisätään kuumaa etyyliasetaattia, toinen isomeeri kiteytyy, ja se puhdistetaan uudelleenkiteyttämällä asetonitriilistä. Nmr-spektri (200 Hz) matalammasta korkeampaan kenttään: Aromaattinen alue,J 2,3-3,3(d, J = 7,5 HZ, 1 ja m,7) ; Alifaattinen alue 5,5-9,0 (m,2; d, J = 4,5 Hz + m, 2; d, J = 12 Hz, 1; m, 3; m, 1; 1; d/d, J = 4,5/10 Hz, 1; d, J = 10 Hz + m, 3; 4 ja m, 2).Analysis: C 24 H 29 ClNN: calculated C 78.77 H 7.71 N 3.83 found C 78.52 H 7.83 N 3.72 2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8- methanodobenzo [3,4: 6,7] cyclohepta / 1,2-c / pyrrole N-oxide is prepared as follows: A solution of 3.92 g of the free base in 20 ml of chloroform is slowly added to a cooled mixture of is 10 ml of 40% Peracetic acid and 2 g of anhydrous sodium acetate. The mixture is stirred at room temperature for 31 minutes, cooled and basified by the addition of 15% aqueous sodium hydroxide solution. The layers are separated and extracted once with chloroform. Drying and concentration of the combined organic phases gives 3.80 g of crude product containing a small amount of solvent; the nmr spectrum shows the presence of two isomers. When hot ethyl acetate is added, the second isomer crystallizes and is purified by recrystallization from acetonitrile. Nmr spectrum (200 Hz) from lower to higher field: Aromatic range, J 2.3-3.3 (d, J = 7.5 Hz, 1 and m, 7); Aliphatic range 5.5-9.0 (m, 2; d, J = 4.5 Hz + m, 2; d, J = 12 Hz, 1; m, 3; m, 1; 1; d / d, J = 4.5 / 10 Hz, 1; d, J = 10 Hz + m, 3; 4 and m, 2).

2-2- syklopentyylimetyyli-2,3,8,12b- tetrahydro-trans-lH-3a,8-meta-nodibentso/3,4:6,7/syklohepta/l,2-^/pyrroli hajotetaan optisiksi antopo-deikseen (+)- ja (-) dibentsoyyli(-)viinihapon suolojen faktionaalisella kiteytetyksellä. (+)- isomeerin hydrokloridin M/-q = + 125° (c = 2,21 g/100 ml kloroformia) ja (-)-isomeerin //7D = -125° (c = 2,00 g/100 ml kloroformia).2-2-Cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-trans-1H-3a, 8-methanedibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta [1,2-b] pyrrole is decomposed into optical routes. By factorial crystallization of (+) - and (-) dibenzoyl (-) tartaric acid salts. The (+) - isomer hydrochloride M / -q = + 125 ° (c = 2.21 g / 100 ml chloroform) and the (-) - isomer // 7D = -125 ° (c = 2.00 g / 100 ml chloroform) ).

Esimerkki 7 2-syklopentyylimetyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodi-bentso/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/pyrroli.Example 7 2-Cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3,8-methanodi-benzo [3,4: 6,7] cyclohepta-1,2-c / pyrrole.

-* @@@ ...- * @@@ ...

CH0 = N-CHj-/ 8a \--- (OjOjO) “----> / ^H2N-CH2CH0 = N-CH2- / 8a \ --- (OjOjO) “----> / ^ H2N-CH2

8b 8c CH2CM3i-/ J8b 8c CH2CM3i- / J

_ CH2v^ ^_ CH2v ^ ^

(o&o)7<J(O & o) 7 <J

8d 2 8e X ? 7 CH2—{ j “2— 32 62 6 6 38d 2 8e X? 7 CH2— {j “2— 32 62 6 6 3

Esimerkissä 4 kuvatulla tavalla, mutta käyttämällä bentsyyli-amiinin tilalla syklopentyylimetyyliamiinia, saadaan: N-syklopentyylimetyyli-9-antraseenimetyleeni-imiini (8a); nmr-spektri: 0,9(t, 1); 1,5-2,8 (m,9); 6,3 (d, hajoaa edelleen, 2) ja 7,3-9,0 (m, 9).As described in Example 4, but using cyclopentylmethylamine instead of benzylamine, the following is obtained: N-cyclopentylmethyl-9-anthracenemethyleneimine (8a); nmr spectrum: 0.9 (t, 1); 1.5-2.8 (m. 9); 6.3 (d, further decomposes, 2) and 7.3-9.0 (m, 9).

N-syklopentyylimetyyli-9-antraseenimetyyliamiini (8b); nmr-spektri :7 1,8-3,1 (m,9); 5,6 (s,2) ; 7,5 (d, 7 Hz, 2) ja 7,8-9,3 (m,10) .N-cyclopentylmethyl-9-anthracenemethylamine (8b); nmr spectrum: δ 1.8-3.1 (m, 9); 5.6 (s, 2); 7.5 (d, 7 Hz, 2) and 7.8-9.3 (m, 10).

N-syklopentyylimetyyli-N-propargyyli-9-antraseenimetyyliamiini (8c); nmr-spektri: f 2,3-3,0 (m, 9); 5,5 (s,2); 6,8 (d, 2,5 Hz, 2); 7,5 (m, 2); 7,7 (t, 2,5 Hz, 1) ja 7,5-9,2 (m, 9).N-cyclopentylmethyl-N-propargyl-9-anthracenemethylamine (8c); nmr spectrum: δ 2.3-3.0 (m, 9); 5.5 (s, 2); 6.8 (d, 2.5 Hz, 2); 7.5 (m. 2); 7.7 (t, 2.5 Hz, 1) and 7.5-9.2 (m, 9).

2-syklopentyylimetyyli-l,2,3,5-tetrahvdro-5,9b-o-bentsonobents-/e/isoindoli (8d); sp. 110-111°C; nmr-spektri: J 2,6-3,2 (m,8); 3,5 (d/t, 6/2 Hz, 1)? 4,9 (d, 6 Hz, 1); 6,2 (s, 2); 6,7 (d, 2 Hz, 2) ja 7,3-9,0 (m, 11).2-cyclopentylmethyl-1,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-benzonobenzo [e] isoindole (8d); mp. 110-111 ° C; nmr spectrum: J 2.6-3.2 (m, 8); 3.5 (d / t, 6/2 Hz, 1)? 4.9 (d, 6 Hz, 1); 6.2 (s, 2); 6.7 (d, 2 Hz, 2) and 7.3-9.0 (m, 11).

Analyysi: C24H25N: laskettu C 88,03 H 7,70 N 4,28 löydetty C 87,68 H 7,75 N 4,43 2-syklopentyylimetyyli-2,3-dihydro-8H-3a,8-metanodibentso-/3,4:-6,7/syklohepta/l,2-c/pyrroli (8e), sp. 103-104°C; nmr-spektri: 'T2,6-3,3 (m,8); 3,9 (s,l); 6,0-6,3 (d,4 Hz, 1 ja d, 10 Hz, 1); 6,8 (d, 10 Hz, 1) ja 7-9 (m,13).Analysis: C 24 H 25 N: calculated C 88.03 H 7.70 N 4.28 found C 87.68 H 7.75 N 4.43 2-cyclopentylmethyl-2,3-dihydro-8H-3a, 8-methanodibenzo [3 , 4: -6.7 (cyclohepta / 1,2-c) pyrrole (8e), m.p. 103-104 ° C; nmr spectrum: T2.6-3.3 (m, 8); 3.9 (s, 1); 6.0-6.3 (d, 4 Hz, 1 and d, 10 Hz, 1); 6.8 (d, 10 Hz, 1) and 7-9 (m, 13).

Analyysi: C24H25N: laskettu C 88,03 H 7,70 N 4,28 löydetty C 87,83 H 8,06 N 4,34 2-syklopentyylimetyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodi-bentso/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/pyrroli (8f), 220 Hz:n nmr-spektros-kopia identtinen esimerkissä 6 saadun tuotteen kanssa. 8e:n pelkistys 8 f:ksi voidaan suorittaa vedyllä etikkahapossa käyttäen katalyyttinä hiilellä olevaa palladiumia, kuten esimerkissä 2 on esitetty.Analysis: C24H25N: Calculated C 88.03 H 7.70 N 4.28 Found C 87.83 H 8.06 N 4.34 2-Cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8- methanodi-benzo [3,4: 6,7] cyclohepta / 1,2-c / pyrrole (8f), 220 Hz nmr spectroscopy identical to the product obtained in Example 6. The reduction of 8e to 8f can be performed with hydrogen in acetic acid using palladium on carbon as a catalyst, as shown in Example 2.

Esimerkki 8 2-syklopentyylimetyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodi-bentso^3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/pyrroli.Example 8 2-Cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodi-benzo [3,4: 6,7] cyclohepta [1,2-c] pyrrole.

.....| ©k®.)-» -» 9a 6 /L 6 6 7) 33 ©Γ® —* ©f© ) U-Q K < ...... | © k®.) - »-» 9a 6 / L 6 6 7) 33 © Γ® - * © f ©) U-Q K <.

9b 8e " ^ ' ch2—/ ! 8f9b 8e "^ 'ch2— /! 8f

Seos, jossa on 12,07 g 1,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-bentseno-bents/e/isoindolia (esim. 4), 70 ml kloroformia ja 35 ml trietyyli-amiinia, käsitellään alle 20 celsius-asteen lämpötilassa 10,5 q:lla syklopentaanikarbonyylikloridia. Seosta sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen lisätään samalla jäähdyttäen netriumhyd-roksidin 10 % vesiliuosta ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa vielä 30 minuuttia. Kerrokset erotetaan ja vesifaasi uutetaan kerran metyleenikloridilla. Kun liuotin poistetaan kuivatuista uutteista ja jäännös kiteytetään 50 ml:sta asetonitriiliä, saadaan 13,14 g 2-syklopentaanikarbonyyli-1,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-bentsenobents/c/-isoindolia (9a). Nmr-spektri : .7”2,5-3,5 (m,9); 4,8 (d, 6 Hz, 1); 5,1 (s, 2); 5,8 (s, 2 Hz, 2) ja 6,7-8,7 (m, 9). Analyysinäytteen (asetonitriili) sp. oli 189-190°C.A mixture of 12.07 g of 1,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-benzeno-benzo [e] isoindole (e.g. 4), 70 ml of chloroform and 35 ml of triethylamine is treated with less than 20 at 10 ° C with 10.5 g of cyclopentanecarbonyl chloride. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature and then 10% aqueous sodium hydroxide solution is added while cooling, and the mixture is stirred at room temperature for another 30 minutes. The layers are separated and the aqueous phase is extracted once with methylene chloride. Removal of the solvent from the dried extracts and crystallization of the residue from 50 ml of acetonitrile gives 13.14 g of 2-cyclopentanecarbonyl-1,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-benzenobenz [c] isoindole (9a). Nmr spectrum: .7 "2.5-3.5 (m, 9); 4.8 (d, 6 Hz, 1); 5.1 (s, 2); 5.8 (s, 2 Hz, 2) and 6.7-8.7 (m, 9). The analytical sample (acetonitrile) m.p. was 189-190 ° C.

Analyysi: C24H23NO: laskettu C 84,42 H 6,79 N 4,10 löydetty C 84,04 H 6,79 N 4,29Analysis: C24H23NO: calculated C 84.42 H 6.79 N 4.10 found C 84.04 H 6.79 N 4.29

Seosta, jossa oli 11,67 g edellistä tuotetta ja 60 ml trifluo-rietikkahappoa, refluksoidaan 2 tuntia. Ylimääräinen happo poistetaan vakuumissa, jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja liuos kaadetaan kylmään, sekoitettuun natriumhydroksidin vesiliuokseen, jota on ylimäärä. Kun seos uutetaan useaan kertaan metyleenikloridilla, uutteet kuivataan, liuotin poistetaan ja jäännös kiteytetään 40 mlrsta tolu-eenia, saadaan 10,89 g 2-syklopentaanikarbonyyli-2,3-dihydro-8H-3a,8-metanodibentso^3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/pyrrolia (9b), nmr-spektri: ^r2,5-3,2 (m,9); 5,0-6,1 (m, 3) ja 6,6-8,5 (m, 11). Analyysinäytteen (asetonitriili) sp. oli 185-186°c.A mixture of 11.67 g of the above product and 60 ml of trifluoroacetic acid is refluxed for 2 hours. The excess acid is removed in vacuo, the residue is dissolved in methylene chloride and the solution is poured into cold, stirred excess aqueous sodium hydroxide solution. After extraction several times with methylene chloride, the extracts are dried, the solvent is removed and the residue is crystallized from 40 ml of toluene to give 10.89 g of 2-cyclopentanecarbonyl-2,3-dihydro-8H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6], 7 / cyclohepta [1,2-c] pyrrole (9b), nmr spectrum:? R 2.5-3.2 (m, 9); 5.0-6.1 (m, 3) and 6.6-8.5 (m, 11). The analytical sample (acetonitrile) m.p. was 185-186 ° C.

6 2 6 6 3 346 2 6 6 3 34

Analyysi: C24H23NO: laskettu C 84,42 H 6,79 N 4,10 löydetty C 84,60 H 6,93 N 4,55 Jäähdytettyyn suspensioon, jossa on 0,40 g litiumaluminiumhyd-ridiä 30 ml:ssa eetteriä, lisätään 1,55 g yhdistettä 9b, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 6 tuntia. Hydridiylimäärä hajotetaan lisäämällä ensin 0,4 ml vettä, sitten 0,4 ml natriumhydroksidin 15 % vesiliuosta ja lopuksi 1,2 ml vettä. Seos suodatetaan ja suodos väke-vöidään. Kun jäännös kiteytetään isopropyylialkoholista, saadaan 0,89 g 2-syklopentyylimetyyli-,2,3-dihydro-8H-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/-syklohepta/1,2-c/pyrrolia (8e) , jonka infrapuna- ja nmr-spektri ovat indenttiset esimerkissä 8 saadun tuotteen spektrien kanssa. Kun 8e pelkistetään esimerkissä 8 kuvatulla tavalla, saadaan 2-syklopentyyli-metyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklo-hepta/1,2-c/pyrrolia.Analysis: C24H23NO: calculated C 84.42 H 6.79 N 4.10 found C 84.60 H 6.93 N 4.55 To a cooled suspension of 0.40 g of lithium aluminum hydride in 30 ml of ether is added 1 , 55 g of compound 9b, and the mixture is stirred at room temperature for 6 hours. The excess hydride is decomposed by first adding 0.4 ml of water, then 0.4 ml of 15% aqueous sodium hydroxide solution and finally 1.2 ml of water. The mixture is filtered and the filtrate is concentrated. When the residue is crystallized from isopropyl alcohol, 0.89 g of 2-cyclopentylmethyl-, 2,3-dihydro-8H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] -cyclohepta [1,2-c] pyrrole (8e) is obtained. , whose infrared and nmr spectra are identical to those of the product obtained in Example 8. Reduction of 8e as described in Example 8 gives 2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta / 1,2-c / pyrrole.

Kun 2-syklopentaanikarbonyyli-2,3-dihydro-8H-3a,8-metanodi-bentso/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/pyrroliin (9b) liitetään vetyä käyttäen katalyyttinä hiilen yllä olevaa palladiumia tetrahydrofuraa-nissa, syntyy 2-syklopentaanikarbonyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklohepta/I,2-c7pyrrolia, jolla on cis-konfi-guraatio 3a-12fc-rengasfuusiokohdassa.When hydrogen is added to 2-cyclopentanecarbonyl-2,3-dihydro-8H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta [1,2-c] pyrrole (9b) using palladium on carbon tetrahydrofur above the catalyst 2-cyclopentanecarbonyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta [1,2-c] pyrrole having the cis-configuration 3a is formed. -12fc-ring fusion point.

Esimerkki 9 2-allyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/-syklohepta/1,2-c/pyrroli \ N / CH2CH = CH2Example 9 2-Allyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] -cyclohepta [1,2-c] pyrrole \ N / CH2CH = CH2

Seosta, jossa on 2,19 g 2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodi-bentso/3,4:6,//syklohepta/l,2-c/pyrrolia, 20 ml kloroformia, 20 ml kalium, karbonaattia 10 % vesiliuosta ja 4 ml allyylibromidia, sekoitetaan voimakkaasti 5 tuntia typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa. Syntynyt sakka liuotetaan lisäämällä metanolia, kerrokset erotetaan ja vesikerros uutetaan kerran metyleenikloridin ja metanolin seoksella. Kuivatuista uutteista poistetaan liuotin ja jäännöstä kuumennetaan 8 tuntia metanolin (15 ml) ja trimetyyliamiinin (6 g) kanssa tiiviisti suljetussa Carius-putkessa 110°C:ssa, tällä käsittelyllä saadaan mikä tahansa kvaternäärinen suola muunnetuksi halutuksi 35 62 6 6 3 tertiääriseksi amiiniksi. Liuotin poistetaan ja jäännös liuotetaan metyleenikloridiin. Liuos pestään natriumhydroksidin vesiliuoksella ja kuivataan. Kun liuotin poistetaan, saadaan 2-allyyli-2,3,12b-tetra-hydro-lH-3a, 8-metanodibentso,/3,4 : 6,7/syklohepta/l, 2-c/pyrrolia . Kun hydrokloridi kiteytetään isopropvylialkoholista, saadaan 1,60 g tuotetta, sp. 208-209°C (hajoaa).A mixture of 2.19 g of 2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6] cyclohepta [1,2-c] pyrrole, 20 ml of chloroform, 20 ml of potassium, carbonate 10% aqueous solution and 4 ml of allyl bromide are stirred vigorously for 5 hours under a nitrogen atmosphere at room temperature. The resulting precipitate is dissolved by adding methanol, the layers are separated and the aqueous layer is extracted once with a mixture of methylene chloride and methanol. The solvent is removed from the dried extracts and the residue is heated for 8 hours with methanol (15 ml) and trimethylamine (6 g) in a sealed Carius tube at 110 ° C to give any quaternary salt converted to the desired 35 62 6 6 3 tertiary amine. The solvent is removed and the residue is dissolved in methylene chloride. The solution is washed with aqueous sodium hydroxide solution and dried. Removal of the solvent gives 2-allyl-2,3,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo, [3,4: 6,7] cyclohepta [1,2-c] pyrrole. When the hydrochloride is crystallized from isopropyl alcohol, 1.60 g of product are obtained, m.p. 208-209 ° C (decomposes).

Analyysi: C2iH22ClN: laskettu C 77,88 H 6,85 N 4,33 löydetty C 78,14 H 7,02 N 4,47Analysis: C 21 H 22 ClN: Calculated C 77.88 H 6.85 N 4.33 Found C 78.14 H 7.02 N 4.47

Vapaalla emäksellä on seuraava nmr-spektri: X 2,7-3,2 (m, 8); 3,7-4,4 (m, 1),· 4,6-5,1 (m, 2) ja 6,1-7,9 (m,10).The free base has the following nmr spectrum: X 2.7-3.2 (m, 8); 3.7-4.4 (m, 1), 4.6-5.1 (m, 2) and 6.1-7.9 (m, 10).

Esimerkki 10Example 10

Etyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/-syklohepta/1,2-c/pyrroli-2-butyraattiEthyl-2,3,8,12b-tetrahydro-H-3a, 8-metanodibentso / 3.4 6.7 / cyclohepta / 1,2-c / pyrrole-2-butyrate

OO

CH2CH2CH2C02C2H5CH2CH2CH2C02C2H5

Seosta, jossa on 2,35 g 2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metano-dibentso/3,4 :6,7/sykloheptay/l, 2-c/pyrrolia, 25 ml dimetyyliformami-dia, 4 ml trietyyliamiinia ja 2,55 g etyyli-4-bromibutyraattia, kuumennetaan 18 tuntia 60-65°C:ssa typpiatmosfäärissä. Jäähdytetty reaktioseos laimennetaan vedellä ja uutetaan kahdesti metyleeniklo-ridilla. Kun uutteet pestään laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella, kuivataan ja väkevöidään, saadaan 3,07 g epäpuhdasta etyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklohepta/l,2-g/-pyrroli-2-butyraattia. Nmr-spektri: J~2,7-3,2 (m, 8); 5,9 (kvartetti, J = 7 Hz, 2); 6,0-8,5 (m, 14) ja 8,8 (t 7 Hz, 3).A mixture of 2.35 g of 2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methano-dibenzo [3,4: 6,7] cycloheptay [1,2-c] pyrrole, 25 ml of dimethylformamide dia, 4 ml of triethylamine and 2.55 g of ethyl 4-bromobutyrate, are heated for 18 hours at 60-65 ° C under a nitrogen atmosphere. The cooled reaction mixture is diluted with water and extracted twice with methylene chloride. When the extracts are washed with dilute aqueous sodium hydroxide solution, dried and concentrated, 3.07 g of crude ethyl 2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3,8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta / 1,2 -g / pyrrole-2-butyrate. Nmr spectrum: J - 2.7-3.2 (m, 8); 5.9 (quartet, J = 7 Hz, 2); 6.0-8.5 (m, 14) and 8.8 (t 7 Hz, 3).

Esimerkki 11Example 11

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-etyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a, 8-metanodibentso/3,4 : 6,7/syklohepta/^l, 2-c7pyrroli , nmr-spektri: 2,5-3,2 (m 8) f 6,0-8,0 (m,10) ja 8,8 (t,3).2-Ethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta [1,2-c] pyrrole was prepared as described in Example 5, nmr spectrum: 2, 5-3.2 (m 8) f 6.0-8.0 (m, 10) and 8.8 (t, 3).

Esimerkki 12Example 12

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-n-butyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso^3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/-pyrroli, nmr-spektri: Ύ 2,7-3,2 (m,8) ja 6,1-9,3 (m,17).As described in Example 5, 2-n-butyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta [1,2-c] pyrrole, nmr. spectra: Ύ 2.7-3.2 (m, 8) and 6.1-9.3 (m, 17).

Esimerkki 13Example 13

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-n-h5ksyyli- 6266?; 3b 2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a, 8-metanodibentso/3, 4 :6,7/syklohepta-/1,2-c/pyrroli, nmr-spektri: / 2,7-3,2 (m,8) ja 6,0-9,4 (m,21) . Esimerkki 142-n-Hexyl-6266? Was prepared as described in Example 5. 3b 2,3,8,12b-Tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta- [1,2-c] pyrrole, nmr spectrum: / 2.7-3.2 (m, 8) and 6.0-9.4 (m, 21). Example 14

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-n-heptyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7 /syklohepta-/1,2-c/pyrroli, nmr-spektri: '/^2,6-3,1 (m, 8)ja 6,0-9,4 (m,23). Esimerkki 15As described in Example 5, 2-n-heptyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta- [1,2-c] pyrrole, nmr. spectra: δ 2.6-3.1 (m, 8) and 6.0-9.4 (m, 23). Example 15

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-n-oktyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7ysyklohepta-/1,2-c/pyrroli, nmr-spektri:7 2,6-3,2(m,8) ja 6,0-9,3 (m,25). Esimerkki 162-n-Octyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3,8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta- [1,2-c] pyrrole was prepared as described in Example 5, nmr spectrum: Δ 2.6-3.2 (m, 8) and 6.0-9.3 (m, 25). Example 16

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(2-etyyli-butyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklo-hepta/1,2-c/pyrroli, nmr-spektri: 'Τ~2,7-3,2 (m,8) ja 6,1-9,2 (m, 21) . Esimerkki 17As described in Example 5, 2- (2-ethyl-butyl) -2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta / 1,2-c / pyrrole, nmr spectrum: δ ~ 2.7-3.2 (m, 8) and 6.1-9.2 (m, 21). Example 17

Esimerkeissä 9 ja 10 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-pro-pargyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklo-hepta/l, 2-g7pyrroli , nmr-spektri : ''J' 2,5-3,1 (m,8) ja 6,0-7,8 (m,11). Esimerkki 182-Propargyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta [1,2-g] pyrrole, nmr was prepared as described in Examples 9 and 10. spectrum: '' J '2.5-3.1 (m, 8) and 6.0-7.8 (m, 11). Example 18

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-syklobutyyli-metyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7ysyklo-hepta/1,2-c/pyrroli , hydrokloridin cp.^ 260°C (hajoaa).As described in Example 5, 2-cyclobutylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta [1,2-c] pyrrole, hydrochloride cp. ^ 260 ° C (decomposes).

Analyysi: C23H2gCIN: laskettu C 78,49 H 7,45 N 3,98 löydetty C 78,31 H 7,31 N 3,93Analysis: C 23 H 29 ClN: Calculated C 78.49 H 7.45 N 3.98 Found C 78.31 H 7.31 N 3.93

Esimerkki 19Example 19

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(3-metyleeni-syklobutyyliraetyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso-/3,4:6,77syklohepta/l,2-c7pyrroli, nmr-spektri: ) 2,7-3,3(m,8); 5,2- 5.5 (m, 2) ja 6,1-8,0 (m,15) .As described in Example 5, 2- (3-methylene-cyclobutyl-ethyl) -2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methano-dibenzo [3,4: 6,77-cyclohepta] [2,2-c] pyrrole, nmr. spectra: 2.7-3.3 (m, 8); 5.2-5.5 (m, 2) and 6.1-8.0 (m, 15).

Esimerkki 20Example 20

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(l-syklo-pentenyylimetyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso-/3,4:6,7/syklohepta/I,2-c7pyrroli, nmr-spektri: J^2,7-3,2 (m,8) 4,3- 4.5 (m,l) ja 6,0-8,3 (m,16).2- (1-Cyclopentenylmethyl) -2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3,8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta [1,2-c] pyrrole was prepared as described in Example 5. nmr spectrum: J ^ 2.7-3.2 (m, 8) 4.3-4.5 (m, 1) and 6.0-8.3 (m, 16).

Esimerkki 21Example 21

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(2-syklopen-tyylietyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/-syklohepta/1,2-c/pyrroli, hydrokloridin sp. 246-248°C (hajoaa).As described in Example 5, 2- (2-cyclopentylethyl) -2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] -cyclohepta [1,2-c] was prepared. pyrrole, hydrochloride m.p. 246-248 ° C (decomposes).

Analyysi: C25H3qC1N: laskettu C 79,02 H 7,96 N 3,69 löydetty C 78,83 H 7,87 N 3,55Analysis: C25H3qClN: Calculated C 79.02 H 7.96 N 3.69 Found C 78.83 H 7.87 N 3.55

6 '2 6 S6 '2 6 S

3737

Esimerkki 22Example 22

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(2-syklopent-2-enyylietyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/-syklo/1,2-c/pyrroli, nmr-spektri: T 2,7-3,1 (m, 8); 4,2-4,4 (m, 2) ja 6.0- 9,0 (m, 17) .As described in Example 5, 2- (2-cyclopent-2-enylethyl) -2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclo [1,2- c / pyrrole, nmr spectrum: T 2.7-3.1 (m, 8); 4.2-4.4 (m, 2) and 6.0-9.0 (m, 17).

Esimerkki 23Example 23

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(3-syklopen-tyylipropyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/-syklohepta/ϊ,2-c/pyrroli, hydrokloridin sp. 242-243°C (hajoaa).As described in Example 5, 2- (3-cyclopentylpropyl) -2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] -cyclohepta [β, 2-c] was prepared. pyrrole, hydrochloride m.p. 242-243 ° C (decomposes).

Analyysi: C2gH32ClN: laskettu C 79,26 H 8,19 N 3,56 löydetty C 79,83 H 8,33 N 3,51Analysis: C 29 H 32 ClN: Calculated C 79.26 H 8.19 N 3.56 Found C 79.83 H 8.33 N 3.51

Esimerkki 24Example 24

Esimerkeissä 5 ja 1 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-syklo-heksyylimetyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/-syklohepta/ϊ,2-c/pyrroli, hydrokloridin sp. 248-253°C (hajoaa).As described in Examples 5 and 1, 2-cyclohexylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta [1,2-c] pyrrole was prepared, hydrochloride m.p. 248-253 ° C (decomposes).

Analyysi: C^H^qCIN: laskettu C 79,02 H 7,96 N 3,69 löydetty C 78,69 H 7,91 N 3,79Analysis: C 27 H 12 ClN 3 requires C 79.02 H 7.96 N 3.69 found C 78.69 H 7.91 N 3.79

Esimerkki 25Example 25

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(1-syklohek-senyylimetyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/-syklohepta/1,2-c/pyrroli, nmr-spektri: T 2,7-3,2 (m,8), 4,0 (m, 1) ja 5,5-8,6 (m,18).2- (1-Cyclohexenylmethyl) -2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] -cyclohepta [1,2-c] was prepared as described in Example 5. pyrrole, nmr spectrum: T 2.7-3.2 (m, 8), 4.0 (m, 1) and 5.5-8.6 (m, 18).

Esimerkki 26Example 26

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(3-syklo-heksenyylimetyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso-/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/pyrroli, nmr-spektri: J 2,6-3,1 (m,8), 4,3 (m, 2) ja 6,0-9,0 (m,17).As described in Example 5, 2- (3-cyclohexenylmethyl) -2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta [1,2-c] pyrrole, nmr spectrum: J 2.6-3.1 (m, 8), 4.3 (m, 2) and 6.0-9.0 (m, 17).

Esimerkki 27Example 27

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(1,4-syklo-heksadienyylimetyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso-/3,4:6,77syklohepta/l,2-cypyrroli, nmr-spektri: J 2,6-3,1 (m, 8), 4.1- 4,5 (m, 3) ja 6,0-7,8 (m, 14).As described in Example 5, 2- (1,4-cyclohexadienylmethyl) -2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,77 cyclohepta / 1,2-cypyrrole, nmr spectrum: J 2.6-3.1 (m, 8), 4.1-4.5 (m, 3) and 6.0-7.8 (m, 14).

Esimerkki 28Example 28

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(2-syklohek-syylietyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/-syklohepta/1,2-q7pyrroli, hydrokloridin sp. 234-238°C (hajoaa).2- (2-Cyclohexylethyl) -2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] -cyclohepta [1,2-b] pyrrole was prepared as described in Example 5. hydrochloride m.p. 234-238 ° C (decomposes).

Analyysi: C2gH32ClN: laskettu C 79,26 H 8,18 N 3,56 löydetty C 78,77 H 8,26 N 3,40 38 6 2 6 6 7)Analysis: C 29 H 32 ClN: calculated C 79.26 H 8.18 N 3.56 found C 78.77 H 8.26 N 3.40 38 6 2 6 6 7)

Esimerkki 29Example 29

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2- (3-syklohek-syylipropyyli) -2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a, 8-metanodibentso/3" ,4:6,7/-syklohepta/1,2-c7pyrroli, nmr.-spektri: Ί 2,5-3,1 (m,8) ja 6,0-9,5 (m, 25) .2- (3-Cyclohexylpropyl) -2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3 ", 4: 6,7-cyclohepta [1,2-c] pyrrole was prepared as described in Example 5. , nmr. spectrum: Ί 2.5-3.1 (m, 8) and 6.0-9.5 (m, 25).

Esimerkki 30Example 30

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(4-syklohek-syylibutyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/-syklohepta/1,2-c/-pyrroli, nmr-spektri: J 2,7-3,2 (m, 8) ja 6,1-9,7 (m, 27) .As described in Example 5, 2- (4-cyclohexylbutyl) -2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3,8-methanodibenzo [3,4: 6,7] -cyclohepta [1,2-c] -pyrrole, nmr spectrum: J 2.7-3.2 (m, 8) and 6.1-9.7 (m, 27).

Esimerkki 31Example 31

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-sykloheptyy-limetyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklo-hepta/1,2-c/pyrroli,hydrokloridin sp. 254-256°C (hajoaa).As described in Example 5, 2-cycloheptylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta [1,2-c] pyrrole, hydrochloride mp. 254-256 ° C (decomposes).

Analyysi: C26H32C1N: laskettu C 79,26 H 8,19 N 3,56 löydetty C 79,00 H 7,86 N 3,81 Öljymäisen, vapaan emäksen nmr-spektri: J 2,5-3,2 (m,8) ja 6.0- 9,2 (m,23).Analysis: C 26 H 32 ClN: Calculated C 79.26 H 8.19 N 3.56 Found C 79.00 H 7.86 N 3.81 NMR spectrum of an oily free base: J 2.5-3.2 (m, 8 ) and 6.0-9.2 (m, 23).

Esimerkki 32Example 32

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(4-syklohep-tenyylimetyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,77“ syklohepta/1,2-c/pyrroli, nmr-spektri: J 2,7-3,1 (m,8), 4,0-4,5 (m,2) ja 6,0-9,3 (m, 19).As described in Example 5, 2- (4-cyclohep-phenylmethyl) -2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3,8-methanodibenzo [3,4: 6,7,7 ”cyclohepta [1,2-c] pyrrole was prepared. NMR Spectrum: J 2.7-3.1 (m, 8), 4.0-4.5 (m, 2) and 6.0-9.3 (m, 19).

Esimerkki 33Example 33

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-syklo-oktyyli-metyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklohep-ta/ΐ,2-c/pyrroli, nmr-spektri: J 2,7-3,3 (m, 8) ja 6,1-9,2 (m,25).2-Cyclooctylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3,8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta [1,2-c] pyrrole was prepared as described in Example 5. , nmr spectrum: J 2.7-3.3 (m, 8) and 6.1-9.2 (m, 25).

Esimerkki 34Example 34

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(2-exo-bisyk-lo/2,2,l7heptyylimetyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso-/3,4 : 6,7_7syklohepta/l, 2-c/pyrroli , nmr-spektri: J 2,6-3,1 (m,8) ja 6.0- 9,2 (m, 21).As described in Example 5, 2- (2-exo-bicyclo [2.2.1] heptylmethyl) -2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta] was prepared. 1,2-cis-pyrrole, nmr spectrum: J 2.6-3.1 (m, 8) and 6.0-9.2 (m, 21).

Esimerkki 35Example 35

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(2-endo-bi-syklo/2,2,1/heptyylimetyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodi-bentso/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/pyrroli, nmr-spektri: ) 2,6-3,1 (m, 8) ja 6,0-9,3 (m, 21).As described in Example 5, 2- (2-endo-bicyclo [2.2.1] heptylmethyl) -2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo / 3,4: 6 was prepared. , 7 (cyclohepta / 1,2-c) pyrrole, nmr spectrum:) 2.6-3.1 (m, 8) and 6.0-9.3 (m, 21).

Esimerkki 36Example 36

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(2-exo-b.i- 39 626 6 7) syklo/2,2, l/hept-5-enyylimetyyli) -2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a, 8-meta-nodibentso/3,4:6,7/syklohepta/l,2-q7pyrroli, nmr-spektri: ! 2,6-3,2 (m,8), 3,8-4,1 (m, 2) ja 6,0-8,9 (m,17).As described in Example 5, 2- (2-exo-bi-39,626,67) cyclo [2.2.1] hept-5-enylmethyl) -2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8- meta-nodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta / 1,2-q7pyrrole, nmr spectrum:! 2.6-3.2 (m, 8), 3.8-4.1 (m, 2) and 6.0-8.9 (m, 17).

Esimerkki 37Example 37

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(2-endo-bi-syklo/2,2,l/hept-5-enyylimetyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-meta-nodibentso/3,4:6,77syklohepta/l,2-c/pyrroli, nmr-spektri: J 2,6-3,3 (m, 8), 3,8-4,2 (m, 2) ja 6,1-9,6 (m, 17).As described in Example 5, 2- (2-endo-bicyclo [2.2.1] hept-5-enylmethyl) -2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanedibenzo [3] was prepared. , 4: 6.77 cyclohepta / 1,2-c / pyrrole, nmr spectrum: J 2.6-3.3 (m, 8), 3.8-4.2 (m, 2) and 6.1- 9.6 (m, 17).

Esimerkki 38Example 38

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(2-fenyyli-etyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6, 7/syklo-hepta/1,2-c7pyrroli, hydrokloridin sp. 248-250°C (hajoaa).As described in Example 5, 2- (2-phenylethyl) -2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta [1,2-c] pyrrole was prepared. , hydrochloride m.p. 248-250 ° C (decomposes).

Analyysi: C^g^gClN: laskettu C 80,49 F 6,76 N 3,61 löydetty C 80,71 F 6,82 N 3,59 öljymäisen, vapaan emäksen nmr-spektri: J 2,6-3,2 (m, 8) ja 6.0- 7,9 (m, 12).Analysis: Calculated for C 80.49 F 6.76 N 3.61 C 80.71 F 6.82 N 3.59 NMR spectrum of an oily free base: J 2.6-3.2 (m, 8) and 6.0-7.9 (m, 12).

Esimerkki 39Example 39

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2- (2-fenoksi-etyyli)-2,3,8,12b-tetrahyd-o-lH,3a,8-metanodibentso/3,4:6,77syklo-hepta/ί,2-c/pyrroli, nmr-spektri: i 2,6-3,3 (m,13) ja 5,7-8,3 (m, 12). Esimerkki 40As described in Example 5, 2- (2-phenoxy-ethyl) -2,3,8,12b-tetrahydro-o-1H, 3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7,7-cyclohepta] [1,2-c] was prepared. / pyrrole, nmr spectrum: 2.6-3.3 (m, 13) and 5.7-8.3 (m, 12). Example 40

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(2-metoksi-etyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklo-hepta/1,2-c/pyrroli, nmr-spektri: J 2,7-3,1 (m, 8) ja 6,1-7,9 (m, 15). Esimerkki 41As described in Example 5, 2- (2-methoxyethyl) -2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta / 1,2-c / pyrrole, nmr spectrum: J 2.7-3.1 (m, 8) and 6.1-7.9 (m, 15). Example 41

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(2-furyyli-metyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklo-hepta/l,2-c7pyrroli, nmr-spektri: J 2,6-3,2 (m,9), 3,6-3,9 (m, 2) ja 6.0- 8,0 (m, 10) .2- (2-Furylmethyl) -2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3,8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta [1,2-c] pyrrole was prepared as described in Example 5. 1 H NMR Spectrum: J 2.6-3.2 (m, 9), 3.6-3.9 (m, 2) and 6.0-0.0 (m, 10).

Esimerkki 42Example 42

Esimerkissä 4 kuvatulla tavalla valmistettiin 5- ja 11-kloori- 2-metyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklo-hepta/ΐ ,2-c/pyrroli, nmr-spektri: 2,6-3,2 (m,7) ja 5,9- 7,8 (m, 11) .As described in Example 4, 5- and 11-chloro-2-methyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta [β, c / pyrrole, nmr spectrum: 2.6-3.2 (m, 7) and 5.9-7.8 (m, 11).

Esimerkki 43Example 43

Esimerkissä 4 kuvatulla tavalla valmistettiin 5- ja 11-kloori- 2-sykloheksyylimetyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso-/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/pyrroli, nmr-spektri: J 2,5-3,1 (m,7) ja 6.0- 9,5 (m,21).As described in Example 4, 5- and 11-chloro-2-cyclohexylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta / 1,2-c / pyrrole, nmr spectrum: J 2.5-3.1 (m, 7) and 6.0-9.5 (m, 21).

Esimerkki 44 2-sykloheksyylimetyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodi- 6 2 6 6 7; 40 bentso/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/pyrroli-2-sykloheksyylimetyyli-3,5-5,9b-o-bentsenobents/e7isoindol-l(2H)-onia, nmr-spektri: '/ 2,3-3,4 (m, 9), 4,8 (d, J = 6 Hz, 1), 5,9 (d, J = 2 H2, 2), 6,6 (d, J = 6,5 Hz, 2) ja 8,0-9,2 (m, 11).Example 44 2-Cyclohexylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanode-6 2 6 6 7; 40 benzo [3,4: 6,7] cyclohepta [1,2-c] pyrrole-2-cyclohexylmethyl-3,5-5,9b-o-benzenobenzo [iso] indol-1 (2H) -one, nmr spectrum: '/ 2.3-3.4 (m, 9), 4.8 (d, J = 6 Hz, 1), 5.9 (d, J = 2 H2, 2), 6.6 (d, J = 6.5 Hz, 2) and 8.0-9.2 (m, 11).

Tämä tuote (2,94 g) käsitellään bromilla (1,41 g) metyleeni-kloridissa huoneen lämpötilassa. Syntynyttä epäpuhdasta 12b,13-dibro-mi-2-sykloheksyylimetyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso-/3,4:6,2/syklohepta/l,2-c7pyrrol-l-onia refluksoidaan 3 vuorokautta tributyylitinahydridin (9 g) ja kuivan bentseenin (25 ml) kanssa. Bentseeni poistetaan ja jäännöstä väkevöidään vielä käyttämällä lyhyttä tislauskolonnia (1 mikroni, haudelämpötila 125°C). Kun jäännös kiteytetään isopropyylialkoholista, saadaan 2,39 g 2-syklo-heksyylimetyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a, 8-iretanodibentso /3,4:6,7/-syklohepta/l,2-c7pyrrol-l-oniaj nmr-spektri:/ 2,2-3,3 (m, 8), 5,9- 6,2 (m,2), 6,6-7,0 (m,4), 8,1 (m, 2) ja 8,1-9,7 (m, 11).This product (2.94 g) is treated with bromine (1.41 g) in methylene chloride at room temperature. The resulting crude 12b, 13-dibromo-2-cyclohexylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,2] cyclohepta [1,2-c] pyrrole-1 is refluxed for 3 days with tributyltin hydride (9 g) and dry benzene (25 ml). The benzene is removed and the residue is further concentrated using a short distillation column (1 micron, bath temperature 125 ° C). When the residue is crystallized from isopropyl alcohol, 2.39 g of 2-cyclohexylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-iretanodibenzo [3,4: 6,7] -cyclohepta [1,2-c] pyrrole are obtained. 1 H-nmr nmr spectrum: δ 2.2-3.3 (m, 8), 5.9-6.2 (m, 2), 6.6-7.0 (m, 4), δ 1 (m, 2) and 8.1-9.7 (m, 11).

Tätä tuotetta refluksoidaan yön yli 70 ml:ssa diboraatin 1 M tetrahydrofuraaniliuosta. Ylimääräinen diboraani tuhotaan väkevällä suolahapolla (15 ml), seos väkevöidään ja jäännöstä refluksoidaan 3 vuorokautta väkevän suolahapon (15 ml) ja metanolin (20 ml) kanssa. Metanoli poistetaan, jäännös tehdään emäksiseksi ja uutetaan mety-leenikloridilla. Kun liuotin poistetaan kuivatuista uutteista, saadaan 2,06 g 2-sykloheksyylimetyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/pyrrolia öljynä. Kun tuotteen eetteriliuos käsitellään kloorivedyllä ja sakka kiteytetään 90 % etanolista, saadaan 1,90 g hydrokloridia, sp. 218-220°C (hajoaa).This product is refluxed overnight in 70 ml of a 1 M solution of diborate in tetrahydrofuran. Excess diborane is destroyed with concentrated hydrochloric acid (15 ml), the mixture is concentrated and the residue is refluxed for 3 days with concentrated hydrochloric acid (15 ml) and methanol (20 ml). The methanol is removed, the residue is basified and extracted with methylene chloride. Removal of the solvent from the dried extracts gives 2.06 g of 2-cyclohexylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3,8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta [1,2-c] pyrrole. as an oil. Treatment of the ether solution of the product with hydrogen chloride and crystallization of the precipitate from 90% ethanol gives 1.90 g of the hydrochloride, m.p. 218-220 ° C (decomposes).

Analyysi: C25H30C1N: laskettu C 79,02 H 7,96 N 3,69 löydetty C 78,62 H 7,47 N 3,66Analysis: C25H30ClN: Calculated C 79.02 H 7.96 N 3.69 Found C 78.62 H 7.47 N 3.66

Kun hydrokloridia puhdistettiin paremmin kuivaamalla sitä useita tunteja noin 110°C:ssa ja 0,2 mikronin paineessa, saatiin esimerkin 24 mukaista tuotetta, sp. 248-253°C (hajoaa).Further purification of the hydrochloride by drying for several hours at about 110 ° C and 0.2 microns gave the product of Example 24, m.p. 248-253 ° C (decomposes).

Esimerkki 45Example 45

Esimerkissä 4 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-syklopropyy-li-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklohepta-/1,2-c/pyrroli, nmr-spektri: J 2,5-3,1 (m,8), 6,0-8,4 (m, 9) ja 9,4- 9,8 (m, 4) .As described in Example 4, 2-cyclopropyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3,8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta- [1,2-c] pyrrole, nmr. spectra: J 2.5-3.1 (m, 8), 6.0-8.4 (m, 9) and 9.4-9.8 (m, 4).

Esimerkki 46Example 46

Esimerkissä 4 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-syklobutyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a , 8-metanodibentso73,4:6,7_/syklohepta/l, 2-c/-pyrroli nmr-spektri: f 2,7-3,2 (m, 8) ja 6,1-8,5 (m, 15).2-Cyclobutyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3,8-methanodibenzo [4,4] 6,7,7-cyclohepta [1,2-c] pyrrole NMR spectrum was prepared as described in Example 4: 7-3.2 (m, 8) and 6.1-8.5 (m, 15).

41 62 6 6 7)41 62 6 6 7)

Esimerkki 42Example 42

Esimerkissä 4 kuvatulla tavalla valmistettu 2-syklopentyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/-pyrroli, nmr-spektri: J 2,6-3,2 (m, 8) ja 6,1-8,8 (m, 17).2-Cyclopentyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3,8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta [1,2-c] pyrrole, prepared as described in Example 4, nmr spectrum: J 2.6-3.2 (m, 8) and 6.1-8.8 (m, 17).

(ojoj^d) —> @plo) I I " CH2CfCh(ojoj ^ d) -> @plo) I I "CH2CfCh

C0C1 CO-NC0C1 CO-N

CH2 (sh®; töHoj -» (% \N//- .CH2 (sh®; töHoj - »(% \ N // -.

<_> -> ©Qg) -> (opoj<_> -> © Qg) -> (opoj

Liuos, jossa on 12,66 g 9-antroyylikloridia 50 ml:ssa tetra-hydrofuraania, lisätään tipoittain sekoitettuun seokseen, jossa on 8,69 g N-propargyylisykloheksyylimetyyliamiinia ja 9 g magnesium-oksidia 80 mlsssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli ja sitten se suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja pestään vuorotellen laimealla rikkihapolla, vedellä ja laimealla natrium-hydroksidiliuoksella ja kuivataan. Kun liuotin poistetaan, saadaan 14,7 g N-sykloheksyylimetyyli-N-propargyyli-9-antramidia öljynä.A solution of 12.66 g of 9-anthroyl chloride in 50 ml of tetrahydrofuran is added dropwise to a stirred mixture of 8.69 g of N-propargylcyclohexylmethylamine and 9 g of magnesium oxide in 80 ml of tetrahydrofuran. The mixture is stirred at room temperature overnight and then filtered and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is dissolved in methylene chloride and washed alternately with dilute sulfuric acid, water and dilute sodium hydroxide solution and dried. Removal of the solvent gives 14.7 g of N-cyclohexylmethyl-N-propargyl-9-anthramamide as an oil.

Se liuotetaan 100 ml:aan p-ksyleeniä ja seosta refluksoidaan 3 tuntia. Liuotin poistetaan ja jäännöstä refluksoidaan tunnin ajan seoksessa, jossa on 60 ml tetrahydrofuraania ja 60 ml natriumhyd-roksidin 15 % vesiliuosta. Seos väkevöidään pieneen tilavuuteen, laimennetaan vedellä ja suodatetaan. Kun kiinteä aine pestään h2 6 2 6 6 3 laimealla emäksellä ja vedellä, kuivataan ja kiteytetään tolueenista, saadaan 6,68 g.It is dissolved in 100 ml of p-xylene and the mixture is refluxed for 3 hours. The solvent is removed and the residue is refluxed for 1 hour in a mixture of 60 ml of tetrahydrofuran and 60 ml of 15% aqueous sodium hydroxide solution. The mixture is concentrated to a small volume, diluted with water and filtered. When the solid is washed with h 2 6 2 6 6 3 dilute base and water, dried and crystallized from toluene, 6.68 g are obtained.

Esimerkki 48Example 48

Esimerkissä 4 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-isopropyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklohepta/i,2-c/-pyrroli, nmr-spektri: J 2,7-3,2 (m 8), 6,1-7,9 (m, 9), 8,8 (d, 6).2-Isopropyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3,8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta [1,2-c] pyrrole was prepared as described in Example 4, nmr spectrum: J 2.7-3.2 (m 8), 6.1-7.9 (m, 9), 8.8 (d, 6).

Esimerkki 49Example 49

Esimerkissä 4 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(1-syklopen-tyylietyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6, 7/-syklohepta/1,2-c/pyrroli, nmr-spektri: 2,7-3,1 (m, 8) ja 6,1-9,1 (m, 21) .As described in Example 4, 2- (1-cyclopentylethyl) -2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] -cyclohepta [1,2-c] pyrrole, nmr spectrum: 2.7-3.1 (m, 8) and 6.1-9.1 (m, 21).

Esimerkki 50Example 50

Esimerkissä 4 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(2-metyyli-syklopentyylimetyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso-/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/pyrroli, nmr-spektri: J 2,6-3,3 (m, 8) ja 6,1-9,3 (m, 21). Tämä yhdiste on kahden isomeerin seos, joissa syklo-pentaanirenkaaseen kiinnittynyt metyyliryhmä on cis ja trans.As described in Example 4, 2- (2-methyl-cyclopentylmethyl) -2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta [1,2-c] pyrrole, nmr spectrum: J 2.6-3.3 (m, 8) and 6.1-9.3 (m, 21). This compound is a mixture of two isomers in which the methyl group attached to the cyclopentane ring is cis and trans.

Esimerkki 51Example 51

Esimerkissä 4 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(3-metyyli-syklopentyylimetyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso-/3,4:6,7/syklohepta/l,2-£7pyrroli, nmr-spektri: 7”2,6-3,3 (m, 8) ja 6,0-9,5 (m, 21). Tämä yhdiste on kahden isomeerin seos, joissa syklopentaanirenkaaseen kiinnittynyt metyyliryhmä on cis ja trans.2- (3-Methyl-cyclopentylmethyl) -2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3,8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta [1,2- b] pyrrole was prepared as described in Example 4. NMR Spectrum: δ 2.6-3.3 (m, 8) and 6.0-9.5 (m, 21). This compound is a mixture of two isomers in which the methyl group attached to the cyclopentane ring is cis and trans.

Esimerkki 52Example 52

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(2-adamantyy-limetyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklo-hepta/ϊ,2-c/pyrroli, nmr-spektri: 2,6-3,0 (m, 8) ja 6,0-8,5 (m, 25).As described in Example 5, 2- (2-adamantylmethyl) -2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta [2,3-c] / pyrrole, nmr spectrum: 2.6-3.0 (m, 8) and 6.0-8.5 (m, 25).

Esimerkki 53Example 53

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(2-tienyyli-metyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklohepta/l, 2-c/pyrroli , nmr-spektri: 2,7-3,3 (m, 8) ja 5,9-8,0 (m, 10).As described in Example 5, 2- (2-thienylmethyl) -2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta [1,2-c] pyrrole was prepared. , nmr spectrum: 2.7-3.3 (m, 8) and 5.9-8.0 (m, 10).

Esimerkki 54Example 54

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(trans-2-fenyylisyklopropyylimetyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodi-bentso/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/pyrroli, nmr-spektri: / 2,7-3,2 (m, 13) ja 6,0-9,3 (m, 14).As described in Example 5, 2- (trans-2-phenylcyclopropylmethyl) -2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta / 1,2-c / pyrrole, nmr spectrum: / 2.7-3.2 (m, 13) and 6.0-9.3 (m, 14).

Esimerkki 55Example 55

Esimerkissä 4 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-tert.-butyy-li-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklohepta /1,2-c/pyrroli, nmr-spektri: 7~2,6-3,0 (m,8), 6,0-7,4 (m, 8) ja 8,7 (s. 9) .2-tert-Butyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta [1,2-c] pyrrole was prepared as described in Example 4. nmr spectra: δ 2.6.6.0 (m, 8), 6.0-7.4 (m, 8) and 8.7 (p. 9).

6 2 6 6 3 436 2 6 6 3 43

Esimerkki 56Example 56

Esimerkissä 4 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-n-propyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a ,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklohepta-/1,2-c/pyrroli, nmr-spektri:^ 2,5-3,1 (m, 8), 6,0-7,7 (m, 10), 8,0- 8,6 (m, 2) ja 9,0 (t, 3) .As described in Example 4, 2-n-propyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta- [1,2-c] pyrrole, nmr spectra: δ 2.5-3.1 (m, 8), 6.0-7.7 (m, 10), 8.0-8.6 (m, 2) and 9.0 (t, 3) .

Esimerkki 57Example 57

Esimerkissä 4 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-n-pentyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklohepta-/1,2-c/pyrroli, nmr-spektri: J 2,5-3,1 (m, 8), 6,0-7,7 (m, 10) ja 8,0-9,3 (m, 9).As described in Example 4, 2-n-pentyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta- [1,2-c] pyrrole, nmr. spectra: J 2.5-3.1 (m, 8), 6.0-7.7 (m, 10) and 8.0-9.3 (m, 9).

Esimerkki 58Example 58

Esimerkissä 4 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(3-metyyli-butyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklo-hepta/1,2-c/pyrroli, nmr-spektri: 'Τ' 2,6-3,2 (m, 8), 6,1-8,8 (m, 13) ja 9,0 Cd, 6).As described in Example 4, 2- (3-methyl-butyl) -2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta / 1,2-c / pyrrole, nmr spectrum: δ 2.6-3.2 (m, 8), 6.1-8.8 (m, 13) and 9.0 Cd, 6).

Esimerkki 59Example 59

Esimerkissä 4 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(4-fenyyli-butyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklo-hepta/1,2-c/pyrroli, nmr-spektri: T 2,6-3,1 (m, 13) ja 6,0-8,5 (m, 16).As described in Example 4, 2- (4-phenyl-butyl) -2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta / 1,2-c / pyrrole, nmr spectrum: T 2.6-3.1 (m, 13) and 6.0-8.5 (m, 16).

Esimerkki 60Example 60

Esimerkissä 4 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(2-tetra-hydrofuryylimetyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso-/.3,4 : 6,7/syklohepta/l, 2-c7pyrroli , nmr-spektri: J 2,5-3,2 (m, 8) ja 5,6-9,0 (m, 17).As described in Example 4, 2- (2-tetrahydrofurylmethyl) -2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a, 8-methanodibenzo [3,4-6,7] cyclohepta [1,2-c] pyrrole was prepared. , NMR Spectrum: J 2.5-3.2 (m, 8) and 5.6-9.0 (m, 17).

Claims (2)

6 2 ό 6 3 44 Patenttivaatimus Menetelmä uusien rauhoittavien ja kipua lievittävien kaavan I mukaisten metanodibentsosykloheptapyrrolijohdannaisten, niiden N-oksidien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi, tai r14oi^i o1}-*2 V 1 R k 1 2 jossa kaavassa R ja R tarkoittavat vetyä tai klooria ja R on enintään 10 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 3-7 hiiliatomia sisältävä alkenyyli, joka on liittynyt typpiatomiin tyydytetyn hiiliatomin kautta, 3-5 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli, proparcryyli, o furyylimetyyli , -tienyy lime tyyli, -(CHjJgOR , “(C^^CDg-i alempi alkyy li) tai enintään 14 hiiliatomia sisältävä-CH(R^) (CH-) R-ryhmä, jolloinA process for the preparation of novel sedative and analgesic methanodibenzocycloheptapyrrole derivatives of the formula I, their N-oxides and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, or in the formula R 1 and R 2 R represents hydrogen or chlorine and R is alkyl of up to 10 carbon atoms, alkenyl of 3 to 7 carbon atoms attached to a nitrogen atom through a saturated carbon atom, cycloalkyl of 3 to 5 carbon atoms, propargyl, o furylmethyl, thienylime, - (CH 2 JOROR, “(C 1 -C 4 lower alkyl) or a -CH (R 2) (CH-) R group containing up to 14 carbon atoms, wherein 3. P q on 2-6, n on 1-6, p on 0-5, R on alempi alkyyli, fenyyli tai alempial- 4 5 kyylifenyyli, R on vety tai n-alempi-alkyyli ja R on hiilivetyryh- mä, jossa on vähintään yksi 3-9 hiiliatomia sisältävä rengas, joka on liittynyt rengashiiliatomin kautta alkyleeniin, sillä edellytyksellä, että -CH(R^)-ryhmään liittynyt hiiliatomi ei ole kvaternäärinen, kun ponO, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on *4θΐΓϊθ}-*2 tal R R 1 2 jossa R, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä pelkistetään orgaanisessa liuottimessa tai b) yhdiste, jonka kaava on 45 62 6 6 7) R1_J^)Vi^T0X-R2 tai ^“{OT / \Ν ι ι R R . 1 2 jossa R, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä pelkistetään, tai c) yhdiste, jonka kaava on R2 tai Rl~fOT/^XOj~R2 ( N / \ N / H H 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on: XCOR' tai XR, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R' on enintään 9 hiiliatomia sisältävä alkyvli, 3 3 furyyli, tienyyli, -(CH«) ,0R , jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä * 4 c ja q' on 1-5, tai enintään 13 hiiliatomia sisältävä ~(CH~) R -ryhmä, c ^ P jossa p ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, sillä edellytyksellä, että karbonyyliryhmään liittynyt hiiliatomi ei ole kvaternäärinen, kun p on 0, ja X on halogeeniatomi, ja käytettäessä kaavan XCOR' mukaista yhdistettä saatu asyylijohdannainen pelkistetään ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla N-oksidiksi ja/tai farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. 46 62663 Förfarande för framställning av nya lugnande och smartsi.1 lande metanodibensocykloheptapyrrolderivat med formeln I, deras N-oxider och deras farmaceutiskt godtagbara syraadditionsalter, Rl-(OjfXdhR2 ener 1 Tr I I R R 1 2 i vilken formel R och R betecknar väte eller klor och R är alkvl mod högst 10 kolatomer, alkenyl med 3-7 kolatomer, som är bunden tili kväve- atomen via en mättad kolatom, cykloalkyl med 3-5 kolatomer, propargyl, ^f-furylmetyl, $-tienylmetyl, -(CH-) OR3, -(CH_) CO„-(lägre alkyl) eller 4 5 ^ y z τι z en -CH(R )(CH_) R -grupp med högst 14 kolatomer, varvid q är 2-6, n är ^ P 3 4 1-6, p är 0-5, R är lägre alkyl, fenyl eller lägre-alkylfenyl, R är väte eller n-lägre-alkyl och R~* är en kolvätegrupp innehällande minst en ring med 3-9 kolatomer, vilken är bunden tili alkylenen via en ring- 4 kolatom* förutsatt att den tili -CH(R )-gruppen bundna kolatomen ej är kvaternär, däpärO, kännetecknaf därav, att a) en förening med formeln Rl'-Mf Topeiier FoV^ToF2 ti <> • I R R „12 där P, R och R betecknar samma som ovan, reduceras i ett organiskt lösningsmedel, eller b) en förening med formeln3. P q is 2-6, n is 1-6, p is 0-5, R is lower alkyl, phenyl or lower alkylphenyl, R is hydrogen or n-lower alkyl and R is a hydrocarbon group, having at least one ring having from 3 to 9 carbon atoms attached to the alkylene via a ring carbon atom, provided that the carbon atom attached to the -CH (R 2) - group is not quaternary when ponO, characterized in that a) a compound of formula * 4θΐΓϊθ} - * 2 tal RR 1 2 wherein R, R and R have the same meaning as above for reduction in an organic solvent or b) a compound of formula 45 62 6 6 7) R1_J ^) Vi ^ TXX-R2 or ^ “{OT / \ Ν ι ι RR. 1 2 wherein R, R and R are as defined above, or c) a compound of formula R2 or R1 ~ fOT / ^ XOj ~ R2 (N / \ N / HH 1 2 wherein R and R are as defined above, reacting with a compound of formula: XCOR 'or XR, wherein R is as defined above and R' is alkyl of up to 9 carbon atoms, 3 3 furyl, thienyl, - (CH 2), O, where R is as defined above * 4 c and q 'is a ~ (CH ~) R group having 1 to 5, or not more than 13 carbon atoms, c ^ P where p and R have the same meaning as above, provided that the carbon atom attached to the carbonyl group is not quaternary when p is 0, and X is a halogen atom, and the acyl derivative obtained using the compound of formula XCOR 'is reduced and, if desired, the compound obtained is converted in a manner known per se to the N-oxide and / or a pharmaceutically acceptable acid addition salt 46 62663 Förfarande för framställning av nya lugnande och smart oheptapyrrole compounds of formula I, derived from N-oxides and derived pharmaceutical compounds, R1- (OjfXdhR2 energ 1 Tr IIRR 1 2 and w / o formula of chlorine and R are alkylated with 10 alkyl atoms, alkylene , wherein there is a quaternary atom via a cholate atom, cycloalkyl of 3-5 cholatomers, propargyl, N-f-furylmethyl, β-thienylmethyl, - (CH-) OR 3, - (CH_) CO 2 - (alkyl) 4 5 ^ yz τι z en -CH (R) (CH_) R - group containing from 14 cholatomers, colors q is 2-6, n is ^ P 3 4 1-6, p is 0-5, R is not alkyl , phenyl or n-alkylphenyl, R or V-n-alkyl and R ~ * is a piston group having a ring between 3 and 9 chapters, a ring which is alkylated via a ring-4 cholate * The CH (R) group is a quaternary group and is quaternary, then O, kännetecknaf därav, att a) en förening med formuleln Rl'-Mf Topeiier FoV ^ ToF2 ti <> • IRR „12 for P, R and R betecnar samma som ovan, reducers and organs iskt lösningsmedel, eller b) en förening med formeln