FI60557B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt effektiva 9-oxo-prostansyraderivat - Google Patents

Description

Γηΐ ,,,, KUULUTUSJULKAISU incrn «TS [BJ <,1)uTLACONINOSSKRIFT6Ub;) ' C .... Patentti oyönneIty 10 02 1/.-32 *^5^^ ^ Patent taeddclat ^ ^ (51) K».ik.3/int.ci.3 C 07 C 177/00 SUOMI—FINLAND (21) -ρκΜΟΜβίυ^ 791735 (22) H»k*mi*ptlvl — Arttöknlngtdtf 30.05*79 ^ * (23) Alkupllvt—Glltl|h«udt| 06.01.73 (41) Tullut lutklMkal — Bllvlt oftaitllg 30.05-79

Patentti- ja rekisterihallitus „ ........ . .......

-. . ' , . , (44) Nihtiv«k»lp*r*on a kuul.ulktltun prm. — _ , Λ Q,

Patent-och registerstyrelsen ' ' Antdktn utlagd oeh utl.skrifun publicrid 30.10.81 (32)(33)(31) fyydutty «tuolkmis — 8«fkrd prioritat 13 · 0l .72

Italia-Italien(lT) 23063 A/72 (71) Farnitalia Carlo Erba S.p.A., via Carlo Imbonati, 2U, 20159 Milano, Italia-Italien(lT) (72) Carmelo Gandolfi, Milano, Gianfederico Doria, Milano, Pietro Gaio, Belluno, Italia-Italien(lT) (7l) Munsterhielm Ky Kb (5k) Menetelmä terapeuttisesti tehokkaiden 9-okso-prostaanihappojohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt effektiva 9-oxo-prostansyrad.erivat (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 1061/73 (patentti 56678) -Avdelad frän ansökan 1061/73 (patent 56678) Tämä keksintö koskee menetelmää prostaanihappojohdannaisten valmistamiseksi.

Luonnolliset prostaglandiinit ovat C-20-tyydyttämättömiä ei--aromaattisia hydroksyylipitoisia karboksyylirasvahappoja, joissa Cg ja C^2 ovat yhdistetyt keskenään muodostaen viisijäsenisen renkaan. Prostaanihapon perushiilirungolla on seuraava rakenne: af! 11 13 15 17 19 20

Kehossa prostaglandiinit muodostuvat olennaisista C-20-rasva- hapoista mikrosomaalisen entsymaattisen systeemin avulla.

Luonnollisilla Prostaglandiineilla tiedetään olevan erilaisia 2 60557 fysiologisia omainaisuuksia, t.s. hypertensiivinen, hypotensiivinen ja sileitä lihaksia stimuloiva aktiviteetti. Ne myös estävät ja muuttavat päinvastaiseksi verihiutaleiden takertuvuuden ja yhteenliittymisen, joka on veritukoksen alkuvaihe. Yleisesti sanottuna perustuu prostaglandiinien vaikutus siis siihen, että ne säätävät sileiden lihasten aktiviteettia, verenkiertoa ja eritystä (myös eräiden endokriinisten rauhasten eritystä). Näiden vaikutuksiensa kautta ne pystyvät vaikuttamaan monella eri tavalla ihmisen fysiologiaan: ne voivat erityisesti olla tehokkaita estämään peptisten haavojen muodostumista, ast-maattisia kohtauksia, hypertensiota, nenän tukkeutumista ja lisäksi tehokkaita aborttiaineina, kuukautisia indusoivina aineina sekä aineina hedelmöittyneen munan kiinnittymisen estämiseksi, ja lisäksi on prostaglandiineja käytetty synnytyksissä synnytystyön helpottamiseksi.

Luonnolliset prostaglandiinit muuttuvat kuitenkin kehossa nopeasti farmakologisesti inaktiivisiksi aineenvaihduntatuotteiksi; niiden lyhyt puoliintumisaika (noin 10 minuuttia) estää luonnollisten prostaglandiinien käytön terapeuttisina aineina. Kaikissa luonnossa esiintyvien prostaglandiinien C-15-atornissa olevan allyylisen hydroksi-funktion dehydrogenaatio 15-hydroksi-prostaglandlini-dehydrogenaasin (NAD-riippuvan entsyymin) avulla on ensimmäinen ja tärkeämpi metabo- * linen vaihe: NAD entsyymit \—^\^C5H11 * i^\^C5Hll I T ts ·· B 1 B 0

ö OH

Tässä ensimmäisessä hajoamisvaiheessa, jossa muodostuu Δ^3(1^)-1^--keto-prostaglandiineja, prostaglandiinit muuttuvat farmakologisesti inaktiivisiksi aineenvaihduntatuotteiksi ^Anggard E,, Acta Physiol, Scand., 66, 509 (1966); Kloeze J., Biochlm. Biophys. Acta, 187, 285 (1969fl.

Nyt on siis syntetisoitu uusia prostaglandiinityypplä olevia yhdisteitä, jotka ovat keksinnön kohteena ja joiden molekyylissä on eräitä muunnoksia edullisen vaikutuksen saamiseksi biologisiin parametreihin Ja prostaglandiinityyppisen aktiviteetin säilyttämiseksi.

Keksinnön avulla saadaan erityisesti puhtaita optisesti aktiivisia tai raseemisia prostaanihappojohdannaisia, joilla kaikilla on 3 60557 / / - alhaisempi metabolinen hajoamisnopeus verrattuna luonnollisiin prosta-glandiinelhin, Jolloin aikaansaadaan tehokas terapeuttinen vaikutus pienemmillä annoksilla.

Tämän keksinnön mukaisia prostaanihappojohdannaisia voidaan käyttää samoihin tarkoituksiin kuin edellä mainittuja luonnollisia prostaglandiineja.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden yleinen kaava on

,H -CO0R

O ?6 X ^A-C^CH-(CH?) -CH, (I) h/ da /\ 2 n 3 r5 \ ja niiden rasemaatit, jossa kaavassa R on vetyatomi, farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi,tai C^_g-alkyyliryhmä, R-, on -CH2CH2- tai -OCHg-,

Cl ' A on -CH=C- tai -C=C-, toinen ryhmistä ja R^ on vetyatomi ja toinen hydroksiryhmä, R^ on vetyatomi tai metyyli, n on 3 tai i+, ja jossa kaavassa 8-asemassa ja 12-asemassa oleviin hiiliatomeihin sitoutuneilla ketjuilla on trans-konfiguraatio. Kaksolssldos 5(6)“ -asemassa on cis-kaksoissidos. Ryhmässä -CH=C- kaksoisidos on trans-kaksoissidos.

Tämän selityksen kaavoissa katkoviivat tarkoittavat, että substltuenteilla on ^s-konfiguraatlo, t.s. ne ovat renkaan tai vastaavasti ketjun tason alapuolella, kun taas aaltoviivalla merkitty sidos ( | ) tarkoittaa, että ryhmillä voi olla joko o(-konfiguraatio, t.s. ne ovat renkaan tason alapuolella, tai niillä on β-konfiguraatio, t.s. ne ovat renkaan tason yläpuolella.

Kuten edellä mainittiin on 8-asemassa ja 12-asemassa oleviin hiiliatomeihin sitoutuneilla ketjuilla oltava trans-konfiguraatio, t.s. molemmilla näillä ketjuilla ei voi samanaikaisesti olla c^-kon- ^ 60557 figuraatio, eikä molemmilla /'-konfiguraatio, vaan kun toisella on '"^-konfiguraatio, on toisella oltava γ-konfiguraatio ja päinvastoin. Kuten kaavasta (I) ilmenee, voi 15-asemassa olevaan hiiliatomiin sitoutuneella hydroksiryhmällä olla joko ^ -konfiguraatio 15 15 (—C— : l5S-olit) tai ^ -konfiguraatio (-C- : l5R-olit).

H OH H OH

Kuten edellä mainittiin on keksinnön kohteena joko optisesti aktiiviset yhdisteet tai raseemiset yhdisteet.

KeKsinnön mukaiset yhdisteet ovat näin ollen optisesti aktiivisia yhdisteitä, joiden yleiset kaavat ovat 0 0

Jt.....χ IJ

/ Y ^Ry-COOR . " -COOK

V/ % 1 rf/n * 0H 'A-C-CH-(CH2)n-CH3 B5 R,t r5 ja niiden rasemaatteja

Esimerkkejä erityisistä keksinnön mukaisista yhdisteistä ovat seuraavat: 5c,13t-ll+-kloori-ll -3 ,l5S-dihydroksi-9-okso-prostadieenihappo; 5c,13t-l/-kloori-llrk ,l5S-dihydroksi-9-okso-8,12-di-iso-prostadieeni-happo; 50-11^,l5S-dihydroksi-9-okso-prosten-13-yynihappo; 5c-llK,l5R-dihydroksi-9-okso-prosten-13-yynihappo; 5c_l6_metyyli-11 ,l5S-dihydroksi-9-okso-prosten-13-yynihappo; 5c-16-metyyli-11 K,l5R-dihydroksi-9-okso-prosten-13-yynihappo; 5c-llo<,l53-dihydroksi-9-okso-20 L)-homo-prosten-13-yynihappo; 5c-ll<* , l5R-dihydroksi-9-okso-20 (.0 -homo-prosten-13-yynihappo; 5c-11^,l5S-dihydroksi-9-okso-3-oksa-prosten-13-yynihappo; 5c-llc{,l5R-dihydroksi-9-okso-3-oksa-prosten-13-yynihappo; 5c-ll^( ?i5s-dihydroksi-9-okso-8,12-di-iSo-prosten-13-yynihappo; 5c-ll·'/ ,l5R-dihydroksi-9-okso-8,12-di-iso-prosten-13-yynihappo; 5c-16-metyyli-11 ^ ,l5S-dihydroksi-9-okso-8,12-di-iso-prosten-l'J-yynt-nappo$ 5c-l6-metyyli-ll ,l5R-dihydroksi-9-okso-8,12-di-iso-prosten-13-yyn!.- happo; 5 60557 5c-llc< ,l5S-dihydroksi-9-okso-20 (J-homo-8,12-di-iso-prosten-13-yyni-happo$ 50-11^,l5R-dihydroksi-9-okso-20 O-homo-8,12-di-iso-prosten-13-yyni-happo; 5c-llca ,15S-dihydroksi-9-okso-3-oksa-8,12-di-is.o-prosten-13-yynihappo; 5C-11 °( ,15R-dihydroksi-9-okso-3-oksa-8,12-di-iso-prosten-13-yynihappo.

U) -homo-yhdisteet ovat sellaisia, joissa n on 1.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, etl.ä yhdiste, jonka yleinen kaava (III) on R2 .R3 /X-^X^/Xr. -C00R (III) >J 1 H ' X-C-CH-(CHp) -CH.

Y / \ r'5r\ jossa R, R^, A, R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, toinen ryhmistä Rg ja R^ on hydroksiryhmä ja toinen on vetyatomi, toinen ryhmistä R'^ ja on -tunnettu· suojaryhmä, joka on sitoutunut ketjuun eetterisen happiatomin välityksellä ja toinen on vetyatomi, Y on tunnettu suoja-ryhmä, joka on sitoutunut renkaaseen eetterisen happiatomin välityksellä, hapetetaan 9-asemassa, jolloin saadaan yhdiste, jonka yleinen kaava (IV) on 0

R. -C00R

\J «6 1 H/\ 1',A-C-CH-(0H2)n-CH3 (IV) V / \ »5 jossa R, R^, A, R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, Y on edellä määritelty tunnettu suojaryhmä ja toinen ryhmistä R'^ ja R'^ on edellä määritelty tunnettu suojaryhmä ja toinen vetyatomi, joka yhdiste puolestaan voidaan de-eetteröidä 11- ja 15-asemissä, jolloin saadaan yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste.

Kaavan (III) mukainen yhdiste saadaan siten, että optisesti aktiivinen tai raseeminen yhdiste, jonka yleinen kaava (II) on 6 60557

OH

jY

Ä H ' ^ A-C-CH-(CH0) -CH^ \ / \ * n 5 Y Y n' R 5 R k jossa Rg, n ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, Y on edellä määritelty tunnettu suojaryhmä,ja toinen ryhmistä R'^ ja R'^ on edellä määritelty tunnettu suojaryhmä ja toinen on vetyatomi, ja jossa laktolirenkaalla on trans-konfiguraatio hydroksi-alifaattiseen sivuketjuun nähden, saatetaan reagoimaan ryhmän -C^C^-R^-COOR sisältävän VJittig-reagenssin kanssa, jossa R-^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja R on vetyatomi tai C-^_g-alkyyli ryhmä. Cl

Kaavan (III) mukaiset yhdisteet, joissa A on -C=C- voidaan muuttaa kaavan (III) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa A on -C=;C-. Muuttaminen voidaan suorittaa käyttämällä esimerkiksi tert.-BuOHjn ylimäärää (esim. 2,1-3 moolia) sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi dimetyylisulfoksidissa. Yhdisteet, joissa R on vetyatomi, voidaan esteröidä tai saattaa reagoimaan farmaseuttisesti hyväksyttävän emäksen kanssa, orgaanisessa kemiassa yleisesti käytettyjen menetelmien mukaan, yhdisteiden muodostamiseksi, joissa R on vastaavasti C^_g-alkyyliryhmä tai farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi.

Esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävistä kationeista ovat joko metalliset kationit, kuten natrium, kalium, kalsium, aluminium ja vastaavat, tai orgaaniset amiinikationit, kuten esim. trialkyyli-amiinit.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on C^g-alkyyliryhmä, voidaan hydrolysoida entsymaattisesti esimerkiksi käyttämällä hiiva--esteraasia kaavan (I) mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi, joissa R on vetyatomi.

Yhdisteissä (II) ja (IV), jotka voivat olla joko optisesti aktiivisia tai raseemisia yhdisteitä, 8-asemassa ja 12-asemassa ole- ^ 60557 viin hiiliatomeihin sitoutuneilla ketjuilla on aina trans-konfiguraatio.

Kuten edellä mainittiin voidaan kaavan (II) mukaisena lähtöaineena käyttää joko optisesti aktiivista tai raseemista laktolia.

Kaavan (II) mukaisessa laktolissa laktolirenkaan kahdella aaltoviivalla (|) merkityllä sidoksella on cis-konfiguraatio t.s. ne ovat molemmat samanaikaisesti syklopentaanirenkaan tason alapuolella tai molemmat syklopentaanirenkaan tason yläpuolella, kun taas kuten edellä mainittiin sivuketjulla on trans-konfiguraatio laktoli-renkaaseen nähden t.s. se on syklopentaanirenkaan tason alapuolella kun laktolirengas on syklopentaanirenkaan tason yläpuolella ja päinvastoin. Laktoli-hydroksiryhraällä voi olla joko <X -konfiguraatio t.s. se on laktolirenkaan tason alapuolella tai silla voi olla ^-konfiguraatio, t.s. se on laktolirenkaan tason yläpuolella.

Lähtöaine voi näin ollen olla joko yhdiste, jonka kaava on

P^0H

/yJ.

V—I6 (Ila) H/\ A-C:CH-(CH2)n-CH3

Ry R\ tai yhdiste, jonka kaava on

Λ J. 0H

CC i6 h ''A-C-CH-CCHp) -CH, (Hb) π 1 y ' t n o

Ry R'y tai niiden rasemaatti.

Kun lähtöaineena käytetään kaavan (Ila) mukaista yhdistettä saadaan kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa R2 on vetyatomi ja on hydroksiryhmä. Kun lähtöaineena käytetään kaavan (Hb) mukaista yhdistettä saadaan kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa R^ on hydroksiryhmä ja R^ on vetyatomi.

Tunnettujen suojaryhmien (t.s. eetteriryhmien) tulisi olla muutettavissa hydroksiryhmiksi lievissä reaktio-olosuhteissa, esim.

happamella hydrolyysillä. Esimerkkejä ovat asetaali-eetterit, enoli- eetterit ja silyylieetterit. Parhaimmat ryhmät ovat 8 60557 —s OAlk /—x /-X ,0 Λ (0HO,Si0-, V > \ /"O' . I .-Ό-.-0Λ / 3 3 —7 x o- x—7 - w OAlk jossa W on -0- ja -CH2~, ja Alk on alempi alkyyliryhmä. Wittig-reak-tio suoritetaan edullisesti käyttämällä vähintään yhtä moolia, mieluimmin 2-10 moolia, Wittig-reagenssia moolia kohti laktolia.

Reaktio suoritetaan yleensä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi dietyylieetterissä, heksaanissa, dimetyylisulfoksidissa, tetra-hydrofuraanissa, dimetyyliformamidissa, heksametyylifosforiamidissa, emäksen, mieluimmin natriumhydridin ja kalium-tert.-butoksidin läsnäollessa 0°C:sen ja reaktioseoksen palautuslämpötilan välisessä lämpötilassa, mieluimmin huoneen lämpötilassa tai alle sen. Reaktioaika voi olla muutama minuutti - useita päiviä riippuen lämpötilasta ja reaktioseoksen konsentraatiosta ja spesifisesti käytetystä Wittig-rea-genssista.

Sanonta "Wittig-reagenssi" käsittää yhdisteitä, joiden yleinen kaava on c?> e (aryyli)3 - P - CH2 - CH2 - - COOR Hai jossa Hai on bromi tai kloori ja R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä. Siihen kuuluu myös muita fosforijohdannaisia, esim. dietyyli johdannaisia. Tripett on julkaisussa Quart. Rev. 1963 XVII, no ä-, *+06 selittänyt yksityiskohtaisesti näiden reagenssien valmistuksen.

Riippuen käytetyistä reaktio-olosuhteista on mahdollista, lähtemällä yleisen kaavan (II) mukaisesta yhdisteestä, jossa A on

Cl —C —C —, saada joko kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa A on -C=C-,

Cl tai kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa A on -C=C-.

Cl

Kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa A on -C-C-, voidaan itse asiassa saada ainoana tuotteena käyttämällä esimerkiksi 1,5 - 2,5 moolia Wittig-reagenssia moolia kohti yhdistettä (II) ja käyttämällä 10 - noin 30 minuutin reaktioaikoja.

Kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa A on -C=C-, voidaan puo- 9 60557 lestaan saada ainoana tuotteena käyttämällä esimerkiksi 1,5 - 2,5 moolia Wittig-reagenssia moolia kohti yhdistettä (II) ja käyttämällä noin 2 - noin 10 tunnin reaktioaikoja. Vastaavasti voidaan valmistaa kaavan (HL) mukainen yhdiste, jossa A on -C=C-, käyttämällä noin 30 minuutin reaktioaikoja ja vähintään 5 moolia Wittig-reagenssia moolia kohti yhdistettä (II).

Cl

Kaavan (II) mukaisessa lähtöaineessa A on mieluimmin -C=C-, 9-hydroksiryhm'än hapetus oksoryhmän muodostamiseksi voidaan suorittaa esimerkiksi Jones-reagenssilla.

Kuten edellä mainittiin saadaan yleisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen de-eetteröinnissä yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste.

Yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan saada ainoana tuotteena työskentelemällä noin 25 - noin l+0oC:sen lämpötiloissa.

Yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan puolestaan valmistaa monivaihemenetelmässä käyttämällä lähtöaineena optisesti aktiivista tai raseemista laktonia, jonka yleinen kaava (V) on Ö-^° 1 \ r6 H)v/ykw (v) jossa ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y' on hydroksiryhmä tai alifaattinen, aromaattinen tai sykloalifaattinen asyylioksiryhmä tai tunnettu suojaryhmä, joka on sitoutunut syklopentaanirenkaaseen eetterisen happiatomin välityksellä, ja jossa laktonirenkaalla on trans-konfiguraatio keto-alifaattiseen sivuketjuun nähden.

Lähtöaineena käytetty laktoni voi näin ollen olla joko yhdiste, jonka kaava (Va) on <Ϋ I6 Λ^Ι A (CH2VCH3 H y ' 0 10 60557 tai yhdiste, jonka kaava (Vb) on fU R6

A' (CH2)n-CH

HY' ö j tai niiden rasemaatti.

Kaavan (Va) mukainen yhdiste voidaan valmistaa oleellisesti E.J. Corey et ai. "in julkaisussa Annals of N.Y. Ac. of Sciences, l80, 2b (1971) selittämällä tavalla. Kaavan (Vb) mukainen yhdiste voidaan valmistaa oleellisesti belgialaisessa patentissamme No 792 803 selitetyllä tavalla.

Rasemaatit voidaan valmistaa pääasiassa samojen menetelmien mukaan.

Monivaiheinen menetelmä yleisen kaavan (II) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi käsittää seuraavat vaiheet: 1) Kaavan (V) mukaisen yhdisteen reaktio halogenoimisaineen kanssa yhdisteen muodostamiseksi, jonka kaava (VI) on /y /VCl R6 \—V 1 X (vi) /\ ^VV(CH2)n-CH3 n y# 0 jossa Y", ja n tarkoittavat samaa kuin edellä. Sopiva halogenoimis-aine on esimerkiksi sulfonyylikloridi, mieluimmin SC^C^; reaktio voidaan suorittaa liuottimessa, joka mieluimmin on pyridiini, asetoni, etikkahappo, tolueeni, dietyylieetteri, bentseeni, vesi tai näiden seokset; 2) Kaavan (VI) mukaisen yhdisteen 15-oksoryhmän (prostaglan-diininumerointi) pelkistys 15S- ja l^R-olien seoksen muodostamiseksi, joiden olien kaavan ovat 11 60557 .—λ (' Vei r6 CC “·' H A^^X^(CH ) -CH. ti 7 \ 4x^/^^(CH2)n"CH3

HY' ' x 2n3 H Y' OH H

x OH H x un n (Vila) (15S-011) (Vllb) (l5R-oli) joissa Y', R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen 153--oli erotetaan l^R-olista ja erotetut yhdisteet sitten haluttaessa dehydrohalogenoidaan yhdisteen muodostamiseksi, jonka kaava (Villa) on /~f CC *

CfCsiC-C-CH-tCHO -CH-. (Villa) (l5S-oli) HY' /\ ^ n i

OH H

tai yhdisteen muodostamiseksi, jonka kaava (Vlllb) on 0 cVj V-C < /\ CeC-C-CH-(0Ηο) -CH-j (Vlllb) (l5R-oli) H/ \ ie n j γ' / \

1 OH H

joissa kaavoissa Y', R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä; haluttaessa voidaan pelkistys suorittaa dehydrohalogenoinnin jälkeen. 15--oksoryhmän pelkistys voidaan sopivasti suorittaa orgaanisessa liuotti-messa, kuten asetonissa, dietyylieetterissä, dimetoksietaanissa, diok-saanissa tai bentseenissä tai näiden seoksissa käyttämällä natrium-boorihydridiä, litiumboorihydridiä tai sinkkiboorihydridiä. 15S-olin erottaminen l5R-olista voidaan suorittaa kromatografoimalla, mieluimmin pylväskromatografoimalla tai fraktioivasti kiteyttämällä. Dehydro-halogenointi voidaan suorittaa liuottimessa, joka mieluimmin on dime- 12 60557 tyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi, bentseeni, heksametyylifosfori.-triamidi tai näiden seoksia käyttämällä mukana emästä, joka on esimerkiksi 1,5-diatsa-bisyklo-|_i+. 3 ·θ| -non-5-eeni , tai alkalihydridi , -karbonaatti tai -alkoksidi.

3) Yhdisteiden, joiden kaava (IX) on .0 /"f g/ '^,Vc-CH-(CH2)n-CH3 (IX)

a5 K

jossa Y', A, ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja toinen ryhmistä R^ ja R^ on vetyatomi ja toinen hydroksiryhmä, muuttaminen yhdisteiksi, joiden kaava (X) on

0JH

/\r\ I6

Hx A-C-CH-(CH2)n-CH3 (X) R'5 r\ jossa R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y" on tunnettu suoja-ryhmä, joka on sitoutunut syklopentaanirenkaaseen eetteri sen happiatomin välityksellä, ja toinen ryhmistä Rja R'^ on tunnettu suoja-ryhmä, joka on sitoutunut ketjuun eetterisen happiatomin välityksellä ja toinen on vetyatomi. Kun yleisen kaavan (IX) mukaisissa yhdisteissä Y' on alifaattinen, aromaattinen tai sykloalifaattinen asyylioksiryhmä edeltää yhdisteiden (IX) eetteröintiä yhdisteiksi (X) saippuointi, esimerkiksi käsittelemällä lievästi alkaleilla kaavan (IX) mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi, joissa Y' on hydroksiryhmä.

Eetteröinti suoritetaan mieluimmin kaavan

O

mukaisella vinyylieetterillä, jossa kaavassa W on -0- tai -CHg- käyt tämällä mukana katalyyttisiä määriä esimerkiksi fosforioksikloridia, p-tolueenisulfonihappoa tai bentseenisulfonihappoa tai silyylieette- 13 60557 rillä, esimerkiksi reaktiolla trisubstituoidun kloorisilaanin kanssa muodostuneen halogeenivedyn akseptorina toimivan emäksen (esimerkiksi trialkyyliamiinin) läsnäollessa, tai enolieetterillä esimerkiksi reaktiolla syklopentanoni- tai sykloheksanoni-d.iasetaalin kanssa happokata-lysaattorin läsnäollessa palautuslämpötilassa inertissä liuotti messi ja tislaamalla pois muodostunut alkoholi seka-asetaalien tai enoli-eette-reiden saamiseksi aina riippuen käytetystä katalysaattorimäärästä tai kuumennusaj asta.

b) Yleisen kaavan (X) mukaisen yhdisteen pelkistys yleisen kaavan (XI) mukaisten laktolijohdannaisten muodostamiseksi

J

M f6 n ' A-C-CH-(CH,) -CH, (XI) Y" /\ 2 « 3 r#5 b\ jossa A, Y", n, R^, R'^ ja R'^ tarkoittavat samaa kuin edellä. Pelkistys voidaan suorittaa käsittelemällä di-isobutyylialuminiumhydri-dillä tai natrium-bis-(2-metoksietoksi)-aluminiumhydridillä inertissä liuottimessa, esimerkiksi tolueenissa, n-heptaanissa, n-heksaanissa tai bentseenissä tai näiden seoksissa, alle -30°C:sen lämpötilassa.

Kaikissa edellä kohdissa 1) - *+) mainituissa yhdisteissä, jotka voivat olla joko optisesti aktiivisia tai raseemisia yhdisteitä, laktolirenkaalla tai vastaavasti laktonirenkaalla, on trans-konfigu-raatio sivuketjuun nähden.

Kuten edellä mainittiin voidaan kaavan (I) mukaisia prostaani-happojohdannaisia käyttää samoihin tarkoituksiin kuin luonnollisia prostaglandiineja, joihin verrattuna niillä kuitenkin on se etu, että niillä on hitaampi metabolinen hajoamisnopeus ja lisäksi selektiivi-sempi terapeuttinen vaikutus.

Farmakologiset kokeet, esimerkiksi "in vivo"-kokeet marsuissa, ovat osoittaneet, että $0-13^-1^-kloori-llo<,l5S-dihydroksi-9-okso--prostadieenihippo- ja 5e-13t-llf-kloori-llol ,l5R-dihydroksi-9-okso--prostadieenihappojohdannaisilla on erinomainen anti-bronkospastinen aktiviteetti ja ovat sen vuoksi käyttökelpoisia astman hoidossa.

llt 60557

Lisäksi on voitu osoittaa rotilla suoritetuissa "in vivo"-ko-keissa, että yhdisteellä 5c-ll fX,l5S-dihydroksi-9-okso-prosten-13--yynihapolla on erinomainen hypotensiivinen vaikutus rotissa.

Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan annostaa oraalisesti, parenteraalisesti tai suoneen käyttämällä rektaalisupposito-rioita tai inhaloimalla. Niitä voidaan antaa esimerkiksi annostamalla suoneen steriilistä isotonista suolaliuosta nopeudella 0,01 - 10, mieluimmin 0,05 - 1 }ig imettäväisen kehonpainon kg kohti minuutissa.

Farmaseuttisetkocshmteet vcäd£an valmistaa tavanomaisia menetelmiä käyttäen ja ne voivat olla esimerkiksi tablettien, kapseleiden, pillereiden, suppositorioiden tai puikkojen muodossa tai nestemäisessä muodossa esim. liuoksina, suspensioina tai emulsioina.

Esimerkkejä aineista, jotka voivat toimia kantaja- tai laimen-nusaineina ovat vesi, liivate, laktoosi, tärkkelykset, magnesiumstea-raatti, talkki, kasvisöljyt, bentsyylialkoholi ja kolesteroli.

Keksintöä havainnollistetaan esimerkeillä, joissa lyhenteet "THP", "DI0X", "DMS0" ja "DIBA" tarkoittavat tetrahydropyranyyliä, dioksanyyliä, dimetyylisulfoksidia ja vastaavasti di-isobutyylialumi-niumhydridiä.

15 60557

Vertailukoeselostus: Tämän keksinnön mukaisilla 13,ll+-dehydro-prostaglandiinin kaltaisilla johdannaisilla on erittäin hyvä antisekretorinen aktiviteetti Ja lisäksi ne pystyvät suojaamaan vatsan limakalvoa, estämällä haavojen muodostumista (esim. stressi-indusoituja haavoja).

Käyttäen luonnollisia PGE2-sarjan yhdisteitä standardiyhdistei-nä (aktiviteetti = 1) ja annostamalla keksinnön mukaisia yhdisteitä sekä subkutaanisesti että oraalisesti, ovat keksinnön mukaiset yhdisteet osoittaneet omaavan,m korkean aktiviteetin kuten seuraava taulukko osoittaa,

TAULUKKO

Tehokkuussuhde Antisekretorinen aktivi- stressi-indu- antisekreto- teettl oraalisesti soitu haava rinen akti- nostettaessa * viteetti * ED50 subku- os subkutaa- taani- nisesti sestl PGE2 111 ei aktiivinen 13,li-dehydro- -PGE2 if,9 9,3 2,6 580 13,1^-dehydro- -20-metyyli-PGE2 3,6 2,6 l,*f 680 l^-kloori-lö- -metyyli-PGE2 k 2 1,5 780 13,ll+-dehydro- -l6-metyyli-PGE2 30,8 39,8 28,2 k$0

Stressi-indusoitujen vatsahaavojen inhibiitio määritettiin rotissa Takagi-Okaben menetelmän mukaan (K. Takagi et ai., Jap«J.Pharmacol., l8, 9 (1968)) ja antisekretorinen aktiviteetti menetelmän mukaan, jonka on esittänyt H. Shay et ai., Gasteroenter., 26, 906 (195*+).

Tapauksessa, jolloin samoja yhdisteitä on annostettu aerosolilla, on testattu niiden vaikutusta estää histamiini-aerosolilla indusoitua bronkospasmia verrattuna standardi PGE2-yhdisteisiin, meidän yhdisteet ovat osoittaneet omaavansa korkean antibronkospastisen aktiviteetin seuraavien suhteellisten tehokkuusarvojen mukaisesti* pge2 100

13,l^-dehydro-PGE 1MD

60557 16

Esimerkki 1 5c-9 °(, 11 c<,l5S-trihydroksl-prost-5-en-13-yynihappo-ll ,15--bis-THP-eetteri käsitellään asetonissa Jones-reagenssilla, reaktio-seos laimennetaan bentseenillä ja orgaaninen kerros pestään neutraaliksi kyllästetyllä ammoniumsulfaattiliuoksella, kuivataan ja liuotin haihdutetaan, jonka jälkeen saadaan 5c-llc<,l5S-dihydroksi-9--okso-prost-5-en-13-yynihappo-ll,15-bis-THP-eetteriä; 1*3 D = - Ö2,6° (CHC13).

Tämän yhdisteen (1,*+ g) asetoniliuosta (200 ml) käsitellään 0,1 N vesipitoisella oksaalihapolla (270 ml) 33-37° C:ssa 6 tuntia; asetoni poistetaan tyhjössä, minkä jälkeen vesipitoinen faasi uutetaan toistuvasti eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet (250 ml) pestään kyllästetyllä ammoniumsulfaattiliuoksella neutraaliksi, kuivataan (Na2S0^) ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös (1,1 g) adsorboidaan 17 60557 happopestyyn pilgeellpylvääseen (75 g) [happopesty piigeeli valmistetaan käsittelemällä S102:ta (1 kg) 2,2 1:11a 7N HC1, hämmentämällä 2 tuntia, suodattamalla, pesemällä, kunnes Cl" ionit ovat hävinneet eluaatista ja aktivoimalla 120°C:sessa tyhjössä kaksi päivää] ja eluoi-daan sykloheksaani-etyyliasetaatti-seoksilla. Sykloheksaani-etyyliasetaatin 150-50-eluaatista saadaan liuottimien poistamisen jälkeen tyhjössä öljynä 5c-ll,l5S-dihydroksi-9-okso-prost-5-en-13-yynihappo [l3,lVdehydro-PGF27l (0,75 g), HI D = -15,1° (etanoli).

Käyttämällä l5R-eplmeeriä tässä menetelmässä saadaan Öljynä 5c-ll ,l5R-dihydroksi-9-okso-prost-5-en-13-yynihappo [jl^l^-dehydro--15-epi-PGF2"| = +31,6° (etanoli).

Reaktiossa käytettyä lähtöainetta valmistettiin seuraavasti: a^) Vastasublimoitua kalium-tert-butoksidia (1,3 ekv., 0,27 g) lisätään hämmennettyyn liuokseen, jossa on dl-13t-l^-kloori-9^( ,11«Η, 15R-trihydroksi-pentanor-prost-13-eeni-6-happo- X -laktoni-11,15-bis--THP-eetteriä (0,85 g) DMSOsssa (5 ml). Pidetään 6 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseos laimennetaan vedellä, hapotetaan pH-arvoon *+ ja uutetaan eetterillä.

Orgaaninen kerros pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan (Na2S0^) ja liuottimen poistamisen jälkeen tyhjössä jäännös absorboidaan pilgeellpylvääseen. Eluoimalla sykloheksaanl-eetterillä (1:1) saadaan puhdasta dl-9 ^,11°( ,l5R-trihydroksl-pentanoΓ-prost-13-yyni--6-happo- X -laktoni-ll,l5-bls-THP-eetteriä (0,62 g), öljy; IR -C=C-2250 cm'1.

Lähtemällä kantahakemuksessa valmistetuista kloori--laktoni-ll,l5-bis-asetaali-eettereistä ja käyttämällä samaa menetelmää, valmistettiin seuraavien yhdisteiden 11,15-bis-asetaalieetterit (bis-THP-eetterit, bls-DIOX-eetterit), dl- ja optisesti aktiivisina yhdisteinä, joilla on havaittu IR-juova -C=C- 2250 cm"1: 9 ,11°( ,15S-trihydroksi-pentanor-prost-13-yyni-6-happo-X-laktoni; l6-metyyli-9 ,11^,l5S-trihydroksl-pentanor-pröst-13-yyni-6-happo- - X-laktoni; 9°(, 11°(,15R-trihydroksi-pentanor-prost-13-yyni-6-happo-X-laktoni; 9 ,llc<,l5R“trihydroksi-pentanor-20 Li -homo-prost-13-yyni-6-happo- - X-laktoni; l6-metyyli-9o( ,llo( ,l5R-trlhydroksl-pentanor-prost-13-yyni-6-happo- - X-laktoni; 9/4,11 °(,15R-trihydroksi-pentanor-8,12-di-iso-prost-13-yyni-6-happo- - X-laktoni; ie 60557 9y(? ,11°/ ,l5R-trihydroksi-pentanor-201\) -homo-8,12-di-lso-prost-13-yyni--6-happo-Y-laktoni 5 l6-metyyli-9β ,11°4,15R-trihydroksl-pentanor-8,12-di-iso-prost-13--yyni-6-happo-Y-laktoni; 9j\ , 11 ,l5S-trihydroksi-pentanor-8,12-di-iso-prost-13*yyni-6-happo-- Y-laktoni; 9 ^3,11 ,15S-trihydroksi-pentanor-20(.J -homo-8,12-di-i so-prost-13--yynl-6-happo-^ -laktoni; l6-metyyli-9/3,11,l5S-trihydroksi-pentanor-8,12-di-iso-prost-13--yyni-6-happo-Y-laktoni.

a2) Seosta, jossa on 13t-l'+-kloori-9<Y,llcX,l5S-trihydroksi--pentanor-prost-13-eeni-6-happo-Y-laktoni-ll'S ,l5S-bis-DI0X-eette-riä (3,2 g) ja 1,5-diatsa-bisyklo-\k.3.o\-non-5-eeniä (1,3 ekv .) bentseenissä, kuumennetaan 50°C:sessa 6 tuntia ja suodatetaan. Väkevöi-misen jälkeen pieneen tilavuuteen reaktioseos absorboidaan neutraaliin aluminiumoksidipylvääseen (15 g) ja eluoidaan bentseenillä, jolloin saadaan 9Y ,11^ ,l5S-trihydroksi-pentanor-prost-13-yyni-6-happo-'X--laktoni-11Y, 15S-bls-DIOX-eetteriä (1,6 g). IR -CsC- 2250 cm"1 Cl % 0,001 %.

a^) 13t-llf-kloori-9£^,ll°( ,l5R-trihydroksi-pentanor-prost--13-eeni-6-happo-Y -laktoni-ll°<(-p-fenyylibentsoaatti (2,1 g) muutetaan reaktiolla 2,3-dihydropyraanilla bentseenissä p-tolueenisulfoni-hapon läsnäollessa 15R-THP-eetteriksi (2,)+8 g). Tämä yhdiste saatetaan reagoimaan 1,3 ekv.:n kanssa (0,6 g) 1,5-*dlatsabisyklo-\k.3.0]--non-5-eeniä bentseenissä 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen reaktioseos suodatetaan, väkevöivään pieneen tilavuuteen, jolloin suodattamisen jälkeen neutraalissa aluminlumoksidissa saadaan 9c<,llY, 15R-trihydroksi-pentanor-prost-13-yyni-6-happo- laktoni-llo{ -p-fe- nyylibentsoaatti-l5R-THP-eetteriä (2,38 g), öljy, Cl % — 0,001 %.

Tämän tuotteen asetoniliuosta käsitellään 0,5 N oksaalihappo-liuoksella (50 ml) palautuslämpötilassa 30 minuutin aikana, väkevöi-dään, laimennetaan vedellä ja suodatetaan, minkä jälkeen saadaan 9 Y ,11<=>( ,15R-trihydroksi-pentanor-prost-13-yynl-6-happo- Y-laktoni--llc^ -p-fenyylibentsoaattia (1,72 g), öljy, D = - 31,2° (CHCl^).

Tämän tuotteen liuosta asetonissa (30 ml) käsitellään Jones--reagenssilla (3,5 ml) -10°C:sessa 5 minuuttia, reaktioseos laimennetaan bentseenillä (150 ml) ja orgaaninen kerros pestään neutraaliksi kyllästetyllä ammoniumsulfaattiliuoksella. Haihduttamalla liuottimet 19 60557 pois saadaan 9o( ,11°( s-dihydroksi-pentanor-prost-13-yyni-l5-oni-6-hap-po- X-laktoni-ll^-p-fenyyllbentsoaattla (1,25 g), sul.p. 90 - 91°.

Hämmennettyyn liuokseen, jossa on 0,065 M sinkkiboorihydridiä eetterissä (220 ml), lisätään tämän yhdisteen (2,6 g) liuosta kuivassa dimetoksietaanissa. 2.1/2 tunnin kuluttua reagenssiylimäärä hävitetään käsittelemällä 2N H2S0!+:llä, orgaaninen kerros erotetaan, pestään neutraaliksi kyllästetyllä (NH^JgSO^-liuoksella, kuivataan (NagSO^) ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan molempien 15S- ja 15R-ep.Lmee-•risten alkoholien seos, joka absorboidaan piigeelipylvääseen (130 g).

Eluoimalla isopropyylieetterillä saadaan 9 °< ,11<X ,15S-tri hyd-roksl-pentanor-prost-13-yyni-6-happo-X-laktoni-llc^ -p-fenyylibent-soaattia (1,02 g), öljy ja sen l5R-epimeeriä (0,82 g), öljy.

l5S-epimeeriä (l,l+3 g) käsitellään sitten metanolissa (25 ml) 20 % s sella vesipitoisella kaliumkarbonaattiliuoksella (6 ml) palautus-lämpötilassa yhden tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään, hapotetaan ja pidetään kaksi tuntia huoneen lämpötilassa.

Saostuneet suolat suodatetaan pois, suodos väkevöidään tyhjössä pieneen tilavuuteen, jolloin uuttamisen jälkeen eetteri-metyleeniklo- ridilla (b:l) saadaan 9 ,11<^(,l5S-trihydroksi-pentanor-prost-13-yyni- -6-happo-X -laktonia (0,8l g). Antamalla tämän tuotteen reagoida bent- seenissä 2,3-dihydropyraanin kanssa käyttämällä mukana katalyyttisiä määriä p-tolueenisulfonihappoa saadaan 9°(,ll0(,l5S-trihydroksi- -pentanor-prost-13-yynl-6-happo-X-laktoni-llcK ,15S-bis-THP-eetteriä (1,32 g), öljy. Kalkilla näillä yhdisteillä havaittiin etyynin IR--1 -juova 2250 cm :ssä.

b) Liuoksen, jossa on edellä valmistettua 9 ,U°( ,l5S-tri- hydroksi-pentanor-prost-13-yyni-6-happo- X-laktoni-llc>( ,l5S-bis-THP--eetteriä (1,32 g) tolueenissa, annetaan reagoida 0,5 M di-isobutyyli--aluminiumhydridiliuoksen kanssa tolueenissa (10 ml) -60°C:sessa 30 minuuttia. Reagenssiylimäärä hävitetään lisäämällä isopropanolin 2M to-lueeniliuosta (6 ml). 15 minuutin kuluttua reaktioseos lämmitetään 0°C:seen, käsitellään vedellä (1,2 g), natriumsulfaatllla (2,8 g), celite'llä (2,8 g) ja suodatetaan.

Suodos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jolloin saadaan 9^,11^, l5S-trihydroksi-pentanor-prost-13-yyni-6-aall-X-laktoli-11 ,l5S-bis--THP-eetteriä (1,25 g), öljy; havaitaan X-laktonin IR-juovan puuttuminen 1770 cttf^sssä ja hydroksyylin IR-juovan esiintyminen 3^20 cm“1:ssä.

Käyttämällä kohdan a^) mukaisesti valmistettuja 9,11,15-tri-hydroksi-pentanor-prost-13-yynl-6-happo-X-laktoni-llo( ,15-bis-asetaali- 20 6 0 5 5 7 -eettereitä kantahakemuk se n esimerkin 1 kchdan g^), edellä tämän esimerkin kohdan b) ^pelkistys di-isobutyyU-alminlmihydrldlllä] ja kantahakemuksen esimerkin 1 kohdan g2) ^pelkistys natrlum-bis-(2-metoksletoksi)-aluminiumhydridlllä] mukaisissa menetelmissä valmistettiin seuraavien laktolijohdannaisten 11 ,15-bis-asetaalieetterit (llo( ,15-bis-THP-eetterit, 11°{ ,1.5-bl s--DlOX-eetterit), kaikilla seuraavilla yhdisteillä havaittiin IR -C--C- 222o cm”'1', X -laktonin IR-juovan puuttuminen 1775 cnT^sssä ja hydrok- ’ -1 syylin IR-juovan esiintyminen 3*+30 cm :ssä: 9 oi ,n ,i5S-trihydroksi-pentanor-prost-13-yyni-6-aali-X-laktoli: 9 "< ,11 «N ,l5S-trihydroksi-pentanor-20 io-homo-prost-13-yyni-6-aali- - K -laktoli·, l6-metyyli-9c^, 11°^ ,l5S-trihydroksl-pentanor-prost-13-yynl-6-aali- - X-laktoli; 9 11 <^,l5R-trihydroksi-pentanor-prost-13-yyni-6-aali- "X-laktoli; 9 <3 ,11<X ,l5R-trihydroksi-pentanor-20/0 -homo-prost-13-yyni-6-aali- - X -laktoli ; l6-metyyli-9 o(,llC)(,l5R“trihydroksi-pentanor-prost-13-yyni-6-aali--V-laktoli; 9/3 , 11C:K ,l9R-trihydroksi-pentanor-8,12-di-iso-prost-13-yyni-6-aali- - X-laktoli; 9/i ,11°( ,l5S-trihydroksi-pentanor-8,12-di-iso-prost-13-yyni-6-aali- - X-laktoli; 9/3,11 ^ ,l5R-trihydroksi-pentanor-20(>i -homo-8,12-di-iso-prost-13--yyni-6-aali-X-laktoli; 9/3 ,11^,l5S-trihydroksl-pentanor-20 lo-homo-8,12-di-lso-prost-13-yynl--6-aali- X-laktoli; l6-metyyli-9/<| ,11 , l5R-trihydroksl-pentänor-8,12-di-lso-prost-13- -yyni-6-aall-X-laktoli; 16-metyyli-9/3 ,11^,l5S-trihydroksl-pentanor-8,l2-dl-iso-prost-13--yyni-6-aall-‘X'-laktoli.

c) Hämmennettyyn ja l5-l8°Cjseen jäähdytettyyn seokseen, jossa on 9o< ,llc^ ,i5S-trihydroksi-pentanor-prost-13-yn-6-aali-Y -laktoli--11 o(,15S-bis-THP-eetteriä (1,3 g) ja (9-karbokslbutyyli)-trifenyyli-fosfoniumbromidia (3,08 g) kuivassa DMS0:ssa (16,5 ml), lisätään typ-piatmosfäärlssä kalium-tert.butoksldla (1,5*+ g, vastasublimoitua) kuivassa DMSOjssa (20 ml).

Hämmennetään edelleen 12 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseos laimennetaan vedellä (9-0 ml) ja uutetaan toistuvasti eetterillä trifenyylifosfoksidin poistamiseksi.

21 60557

Yhdistetyt orgaaniset kerrokset uutetaan uudestaan 0,5 N nat-rlumhydroksidiliuoksella ja heitetään pois.

Yhdistettyjen vesipitoisten faasien pH säädetään arvoon *+,5 -- k·,7 hapolla ja uutetaan uudestaan pentaani-eetteri-seoksella (1:1). Nämä yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään kyllästetyllä ammoniumsul-faattiliuoksella neutraaliksi, kuivataan (Na2S0^) ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jolloin saadaan 5c-9,ll*^.,l5S-trihydroksi-prost--5-en-13-yynihappo-llo( ,l5S-bis-THP-eetteriä, = -l8° (1,^3 g värittömänä öljynä) eli 13,llf-dehydro-PGF2C^-ll,l5S-bis-THP-eet'.eriä.

Tätä menetelmää vastaavasti annetaan tämän esimerkin kohdan b) mukaisten 13,l^-yyni-laktolien 11,15-bis-THP-eettereiden Ja 11,.1 5* -bis-DIOX-eettereiden reagoida (k—karboks.ibutyyli J-trifenyylifosfonlum-bromidin kanssa, jolloin saadaan seuraavien prost-5-en-13-yynihappojen bis-eetterit (11 W, 15-THP tai 11<=*( , 15-DI0X), sekä optisesti aktiivisina että dl-yhdisteinä: 5c-9<^,11<"n( , 15S-trihydroksi-prost-5-en-13-yynihappo5 ^0-9^,11^(, 15Ή-trihydr oksi-pros t-5-en-13-yynihappo$ 5c-9°( ,11^ , 15S-trihydroksi-20 i.0-homo-prost-5-en-l3-yynihappo; 5c-9 ,111^ ,l5R-trihydroksi-20 tu-homo-prost-5-en-l3-yynihappo^ 5c-l6-metyyli-9 ,llo(,l5S-trihydroksi-prost-5-en-l3-yynihappo; 5c-16-metyyli-9 o( ,ll<^ ,l5R-trihydroksi-prost-5-en-13-yynihappo$ 5c-9/3,11 ,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prost-5-en-13-yynihappo; 5^-9 β ,11°( ,15H-trihydroksi-8,12-di-iso-prost-5-en-13-yynihappo; 5c-9/3 ,11°^, 15S-trihydroksi-20(J -homo-8,12-di-iso-prost-5-en-13--yynihappo; 5c-9/3 ,11 °i ,15H-trihydroksi-20^j -homo-8,12-di-iso-prost-5-en-13--yynihappo; 5c-l6-metyyli-9/3,11^ ,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prost-5-en-13--yynihappo; 5c-l6-metyyli-9/<5>llc^>l5R-trihydroksi-8,l·2-di-iso-prost-5-en-13--yynihappo; jotka haluttaessa de-eetteröidään tai haluttaessa muutetaan metyyli., estereikseen ja sen jälkeen de-eetteröidään.

22 £0557

Esimerkki 2 Lähtemällä 9,11,15-trihydroksi-prostaanihappo- -11,15-bis-eettereistä (DIOX-eettereistä tai THP-eettereistä) tai niiden metyyliestereistä, hapettamalla Jones-reagenssilla, ja sen jälkeen de-eetteröimällä saadaan seuraavat yhdisteet (optisesti aktiivisina tai dl-yhdisteinä): ^CjlSt-l^f-kloori-ll^ ,l5S-dihydroksi-9-okso-prostadieenihappo;\NAD = -27° (CHC13)j 5c, 13t-llt-kloori-11 ^ ,l5R-dihydroksi-9-okso-prostadieenihappo,L^J D = -31° (CHC13)j 5c,13t-llf-kloori-l6-metyyli-ll<^ ,l5S-dihydroksi-9-okso-prostadieeni -happo, M D = -^8° (CIIC13); 5c,13t-llf-kloori-l6-metyyli-ll °(.,l5R-dihydroksi-9-okso-prostadieeni-happo,lf<!D = ->+9° (CHC13); 5c,13t-li+-kloori-l6-metyyli-ll^( ,l5S-dihydroksi-9-okso-3-oksa-prosta- aieenihappo, öljy^l^.lj) ~ “25,3° (CHC13); 5c,13t-lif-kloori-l6-metyyli-ll<5( ,l5R-dihydrok9i-9-okso-3-oksa-prosta- dieenihappo, öljyY/Sl~ -26,9° (CHC13)j 5c,13t-lLt-kloori-llf1< ,l5S-dihydroksi-9-okso-20(.0-homo-prostadieeni-happo, [.·<[„ = -55° (CHClj); 5c,13t-ll+-kloori-llc>( ,l5R-dihydroksi-9-okso-20|^ -homo-prostadieeni-happo, s -*+3° (CHC13)j 5c,13t-lLf-kloor'i-l6-metyyli-ll o( ,l5S-dihydroksi-9-okso-8,12-di-iso--prostadieenihappo, Ä -*+0° (CHCl^j 5c,13t-lI+-kloori-llc^ ,15S-dihydroksi-9-okso-8,12-di-iso-prostadleeni-happo, i«ID = -33° (CHClj), M365 * +zk0° (CHClj); 5c,13t-l1+-kloori-llo( ,15S-dihydroksi-9-okso-20 Lo-homo-8,12-di-iso--prostadieenihappo, \VlD = -12° (CHC13), \j^305 = +128° (CHC13)5 23 60557 5c,13t-ll+-liloori-llo< ,l5S-dihydroksi-9-okso-20b-homo-3-oksa-8,12--di-iso-prostadieenihappo, öljy,Y^D = -15,5° (CHCl^); 5c,13t-l^-kloori-l6-metyyli-llc4 ,l5R-dihydroksi-9-okso-8,12-di-iso--prostadieenihappo, öljy, = -19,2° (CHCl^)j 5c ,13t-l'+“kloori-ll W ,l5R-dihydroksi-9-okso-8,12-di-iso-prostadieeni-happo, Öljy, Q = -22,2° (CHCl^)j 5c,13t-llf-kloorl-ll o( ,l5R-dihydroksi-9-okso-20 Id-homo-e, 12-di-iso--prostadieenihappo, öljy,\_°^| p - -20,3° (CHCl^); 5c,13t-lLf-kloori-ll<N;?l5R-dihydroksi-9-okso-20(.L'-homo-3-oksa-8,12--di-iso-prostadieenihappo, öljy,^o<|^ - -19,7° (CHCl^)j 5c, 13t-lLt-kloori-ll c^,l5S-dihydroksi-9-okso-3-oksa-prostedieenihappo, = -15>8° 5c ,13t-lLt-kloori-llc>{ , 15R-dlhydroksi-9-okso-3-oksa-prostadleenlhappo, = -U>2° <CHG13); 5c,13t-l1+-kloori-llc^ ,l5S-dihydroksi-9-okso-3-oksa-8,12-di-iso--prostadieenihappo, öljy,= -1^,7° (CHCl^)j 5c,13t-1^-kloori-11«^ ,l5R-dihydroksi-9-okso-3-oksa-8,12-di-lso--prostadieenihappo, öljy,^ = -17,?° (CRCl^); 5c-ilc<,l5S-dihydroksi-9-okso-prosten-l3-yynihappo, WD = -15° (CHC13); 5c-llo/ ,l5R-dihydroksi-9-okso-prosten-13-yynihappo, = -17,2° (CHC13)5 5c-ll©(, 15S-dihydroksi-9-okso-201)-homo-prosten-13-yynihappo, 1D = -1^,2° (CHC13), sul.p. ^1,5 - ^3,5°C; 5c-l6-metyyli-llo( ,l5S-dihydroksi-9-okso-prosten-13-yynihappo, Vr^-1D = -16,3° (CHC13); 5c-n<^ ,l5S-dihydroksi-9-okso-3-oksa-prosten-13-yynihappo, öljy,

Hj) = 5c-llo/ ,15S-dihydroksi-9-okso-3-oksa-20(o-homo-prosten-13-yynihappo, öijy,{c^D = -12,9° (CHC13)j 5c-l6-metyyli-ll ,l5R-dihydroksi-9~okso-prosten-13-yynihappo, = -18,3° (OHClj); 5c-ll^ ,l5R-dihydroksi-9-okso-20^-homo-prosten-13-yynihappo, Lpilp = -17° (CHC13); 5c-llo( )i5R_dihydroksi-9-oksO"3-oksa-20lo-homo-prosten-13-yynihappo, öljy, triID = -l6»2° (CHC13); 5c-l6-me tyyli-llo< ,15R-dihydroksi-9-okso-3-oksa-prosten-13-yynihappo, öljy, \c*iD = -17,6° (CHC13);

Zh 60557 5c-llo( ,l5R-dihydroksi-9-okso-3-oksa-prosten-l3-yynihappo, öljy, ' Md = 9°i ,- -, 5c-llc< ,l5S-dihydroksi-9-okso-8,12-di-iso-prosten-13~yynihappo, = + 20° (CHC13); 5c-l6-metyyli-llo{,l5S-dihydroksi-9-okso-8,12-di-iso-prosten-13-yyni-happo, \_KlD “ + 23° (CHCl^); 5c-llc< ji^s-dihydroksi-9-okso-20L0-homo-8,12-di-lso-prosten-13-yyni-happo, = + 2ό° (CHCl^); 5c-ll<^,l5S-dihydroksi-9-okso-3-oksa-8,12-di-iso-prosten-13-yyni-happo, öljy,\oi][D = + 12,9° (CHCl^ 5c-l6-me tyyl i-llo(, l5S-dihydroksi-9-okso-3-oksa-8,12-di-iso-pros len--13-yynihappo, öljy,\f*ID = + 23,7° (CHCl^j 5c-llc<,l5S-dihydroksi-9-okso-3-oksa-20Ld-homo-8,12-di-iso-prosten--13-yynihappo, öljy,\^°VlD = + 29,1° (CHCl^); 5c-llo( ,l5R-dihydroksi-9-okso-8,12-di-iso-prosten-13-yynihappo, öljy, Hl β = + 31° (0H013)j 5c-l6-metyyli-11o(,l5H-dihydroksi-9-okso-8,12-di-iso-prosten-13-yyni-happo, öljy, = +28,9° (CHClJ; 5c-llc( ,15R-dihydroksi-9-okso-20w -homo-8,12-dl-iso-prosten-13-yyni -happo, öljy, = +29,1° (CHCl^Jj· 5c-llo^,15R-dihydroksi-9-okso-3-oksa-8,12-di-iso-prosten-13-yynihappo, eijy, blD = + l6>2° (ghci3); 5c-llcA,l5R-dihydroksi-9-okso-3-oksa-20(0 -homo-8,12-di-iso-pros ten--13-yynihappo, Öljy,\oi]D = + 17,5° (CHCl^Jj 5c-l6-metyyli-llo( ,l5R-dihydroksi-9-okso-3-oksa-8,12-di-iso-prosten--13-yynihappo, öljy,jjsT|D = + 19,8° (GHCl^).

Lähtöaineet valmistettiin seuraavalla tavalla: a^) Trifenyyli-i^-karboksibutyyli)-fosfoniumbromidin (2,56 g) liuos kuivassa-DMSO:ssa (10 ml) lisätään 5 - 10°C:ssa metyyli-sul-finyylikarbanidi-suspensioon, joka on saatu lähtemällä 80 #:sesta NaHjsta (0,35 g) ja kuivasta DMSOtsta (10 ml) käyttämällä kan-tahakemuksessa esimerkissä 1 kohdassa g2) selitettyä menetelmää. Tummanoranssinpunaista ylidi-liuosta 25 60 5 5 7 käsitellään sitten 13t-i^-kloori-9/3 jll^l^-trihydroksi-pentanor--8,12-di-iso-prost-13~en-6-aali-V-laktoli-ll,15-bis-DIOX-eetterillä (0,6 g) liuotettuna kuivassa DMS0;ssa (13 ml). Seosta hämmennetään vain 12 minuuttia ja laimennetaan sitten nopeasti vedellä (33 ml).

Uutetaan eetterillä kunnes kaikki trifenyylifosfoksidi on poistettu, minkä jälkeen yhdistetyt orgaaniset kerrokset uutetaan uudestaan 5 öisellä natriumkarbonaatilla. Yhdistettyjen vesipitoisten faasi.en pH säädetään arvoon b-, 5 - *+,7 2N H^O^sllä, minkä jälkeen uutetaan eet-teri-pentaanilla (1:1).

Nämä orgaaniset kerrokset yhdistetään, pestään neutraaliksi, kuivataan (Na2S0l+) ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan ?c,13t-lb--kloori-9^ ,11 °{,15R-trihydroksi-8,12-di-isoprosta-5,13-dieeni-l-happo--11°^,l5R-bis-DI0X-eetteriä (0,55 g) eli lb~kloori-l5-epi-8,12-di-iso--PGF2 λ -ll,l5B-bis-DI0X-eetteriä, öljy.

/ a2) Seokseen, jossa on 13t-llt-kloori-9/il,ll0(,l5S-trihydroksi- -8,12-di-iso-prost-13-en-6-aali- -laktoli-ll,l5-bis-DI0X-eetteriä (2,6 g) ja (U-karboksibutyylii-trifenyylifosfoniumbromidia (6,1 g) kuivassa DMS0:ssa (32 ml), lisätään typpiatmosfäärissä, samalla ulkopuoll-sesti jäähdyttäen 15-18°C:sessa, vastasublimoidun kalium-tert.butoksi-din (3,05 g) liuos kuivassa DMS0:ssa (*+2 ml) viiden minuutin kuluessa.

Hämmennetään edelleen 15 minuuttia, minkä jälkeen reaktioseos laimennetaan vedellä (75 ml) ja käsitellään edelleen tavanomaiseen tapaan (trifenyylifosfoksidi poistetaan eetterillä, emäksiset vesipitoiset faasit hapotetaan ja uutetaan uudestaan pentaani-eetterin l:l-seok-sella), jolloin saadaan 5c,13^1^--kloori-9^3,11°^,,l5S-trihydroksi--8,12-di-iso-prostadieenihappo-llo( ,l5S-bis-DI0X-eetterlä (2,7 g) eli lb-kloori-8, 12-di-i so-PGF^ -11 <K,l5S-bis-DI0X-eetter.iä.

Käyttämällä (b— karboksibutyyli)-trifenyylifosfoniumbromidia ylidin muodostamiseksi antamalla sen reagoida kalium-t,ert. butoksi di n (kohta a2)) tai metyyli-sulfinyyli-karbanidin (kohta a-^)) kanssa ja antamalla kantahakemuksen esimerkin 1 kohdan g2) mukaisten lä--kloori-iakbolien 11,15-bis-DIOX-eettereiden ja 11,15-bis-THP-eettereiden reagoida saadaan seuraavien prostedieenihappojen bis-eetterit (11 ,15-DIOX tai 11<>(,15--THP): 5c,13t-lb-kloori-9c^ ,lW ,l5S-trihydroksi-prosteidieenihappo; 5c,13t-lä--kloori-9,11<^ ,l5R-trihydroksi-prostadieenihappo$ 5c,13t-l1+-kloori-90( ,11<^ ,l5S-trihydroksi-20 ίθ-homo-prostndieenihappo; 5c,13t-lU-kloori-9,11 <X,l5R-trihydroksi^20 (o-bomo-prostadieenihappo; 5c,13t-l1+-kloori-l6-metyyli-9 cJ,, 11°V ,l5S-trihydroksi-prostadieenihappo; 26 60557 5c,13t-l*+-kloori-l6-metyyli-9 ,11 °(, 15R-trihydroksi-prostadieenihappo; 5c,13t-ll+-kloori-9/i ,11 °( ,l5R-trihydroksi-8,12-di-iso-prostadieenihappo; 5c, 13t-ll+-kloori -9/^ , 11 ^ , 15S-trihydroksi-20 (0 -homo-8,12-di-iso-prosta-dieenihappo; 5c,13t-l*+-kloori-9/3 ,11°^ ,l5R-trihydroksi-20 ^-homo-8.12-di-iso-prostadieenihappo; 5c,13t-ll+-kloori-l6-raetyyli-9/2 ,11 ,l5R-trihydroksi-8,12-di-iso--prostadi eeni happo; 5c,131-1^-^100^-16^0tyyli-9/^, 11^ ,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso--prostadieenihappo; jotka haluttaessa de-eetteröidään tai muutetaan metyyliestereikseen ja sen jälkeen de-eetteröidään.

Esimerkki 3 Hämmennettyä ja -20°C;een jäähdytettyä liuosta, jossa on 5c,13t--l^-kloori-9/3 ,11 ,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prostadieenihappo- -11 ,l5S-bis-DI0X-eetteriä (2,*f g) asetonissa (*+8 ml) käsitellään Jones-reagenssilla (M-,8 ml).

Seosta hämmennetään edelleen -20 - -10°C:ssa 25 minuuttia, laimennetaan bentseenillä (l60 ml) ja pestään toistuvasti kyllästetyllä ammoniumsulfaattiliuoksella (10x15 ml) neutraaliksi; vesipitoiset pesu-liuokset uutetaan uudestaan bentseenillä ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan (NagSO^) ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jolloin saadaan 5c,13t-llf-kloori-ll c>/,l5S-dihydroksi-9-okso-8,12-di-iso-prosta-dieenihappo-11 ,l5S-bis-DI0S-eetteriä (2,*+ g).

Tämän tuotteen asetoniliuosta (100 ml) käsitellään 0,1N vesipitoisella oksaalihapolla 5 tuntia 38°C;ssa, asetonia poistetaan tyhjössä, minkä jälkeen vesipitoinen faasi uutetaan eetterillä (5x20 ml).

Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään kyllästetyllä ammoniumsulfaattiliuoksella neutraaliksi, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan raaka tuote, joka adsorboidaan happopestyyn piigeeli-pylvääseen (150 g). Eluoimalla etyyliasetaatti-sykloheksaanilla (1:1) ja poistamalla liuottimet tyhjössä saadaan puhdasta 5c,13t-ll+-kloori--11 ,l5S-dihydroksi-9-okso-8,12-di-iso-prostadieenihappoa eli l^f--kloori-8,12-di-iso-PGE2 (0,92 g), β = - k6° (CHC13).

Esimerkki *+ a^) 5c, 13t-l^-kloori-9/3 ,11°^ ,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso--prostadieenihappo-11,15-bis-DIOX-eetterin eetteriliuosta käsitellään huoneen lämpötilassa diatsoalkaanin (esim. diatsometaanin) liuoksella (1,2 ekv.). 30 minuutin kuluttua haihdutetaan seos kuiviin tyhjössä, jolloin saadaan 50,131-1^-^00^-9/3,11^ ,l5S-trihydroksi-8,12-dl-iso -prostadieenihappo-11,15-bis-DIOX-eetteri-metyylLesteriä. IRs esteri-sidos 1720 cm~^.

27 6 0 5 5 7

Samaa menetelmää käyttämällä valmistettiin 1*+-kloori-prosta-dieenihapon sekä prosten-13-yynihapon metyyliestereitä ja etyylieste-reitä.

a2) 5c-9 ck ,11 o( ,l5S-trihydroksi-prosten-13-yynihappo-oktyyli-esteri-11 ck ,l5S-bis~DIOX-eetterin (0,96 g) asetoniliuosta (50 ml) lämmitetään 0,1N vesipitoisen oksaalihapon (Uo ml) lisäämisen jälkeen 12 tuntia 35-1+0oC:ssa. Asetoni poistetaan tyhjössä ja vesipitoinen faasi uutetaan eetterillä, minkä jälkeen yhdistetyt eetteriset uutteet pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan (Na^O^) ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jolloin kromatograafisen puhdistamisen jälkeen piigeelipylväässä (eluoidaan sykloheksaani-etyyliasetaatilla 7:3) saadaan puhdasta 5c-9 ,11 °( , l5S-trihydroksi-prosten-13-yynihappo-n- -oktyyliesteriä, ^ = + 19,2° (CHCl^).

a·^) Hämmennettyä ja -20°C:een jäähdytettyä liuosta, jossa on 5c-9 ^,11^ ,l53-trihydroksi-prosten-13-yynihappo-oktyyliesteri-ll ck , l5S-bis-DI0X-eetteriä (0,67 g) asetonissa, käsitellään Jones-reagens-silla (1,25 ml). Seosta hämmennetään -20 - -10°C:ssa 15 minuuttia, laimennetaan bentseenillä ja pestään kyllästetyllä ammoniumsulfaattiliuok-sella neutraaliksi, kuivataan (Na^O^) ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jolloin saadaan 5c-ll°( ,l5S-dihydroksi-9-okso-prosten-13-yynihappo-n--oktyyliesteri-11 ,l5S-bis-DI0X-eetteriä (0,62 g).

Tämän yhdisteen liuosta asetoni-0,IN vesipitoisessa oksaalihapossa (1:1) lämmitetään 6 tuntia 33~38°C:ssa; asetonin poistamisen jälkeen tyhjössä vesipitoinen faasi uutetaan eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään neutraaliksi, kuivataan (Na^O^) ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös adsorboidaan piigeelipylvääseen ja eluoidaan sykloheksaani-etyyliasetaatilla (8:2), jolloin liuotinten poistamisen jälkeen tyhjössä saadaan 9c-ll°<(,l5S-dihydroksi-9-okso-prosten--13-yynihappo-n-oktyyliesteriä.

Lähtöaineena käytettyä yhdistettä saatiin seuraavalla tavalla: 5c-9 ck ,11 °(,l5S-trihydroksi-prosten-13-yynihappo-ll °< ,l5S-bis--DlOX-eetterin liuokseen pyridiinissä (2,75 ml) ja metyleenikloridissa (27 ml) lisätään n-oktanolia (0,9 g) ja sykloheksyylikarbodi-imidiä (0,5 g). 2.1/2 tunnin kuluttua reaktioseos suodatetaan, väkevöidään tyhjössä pieneen tilavuuteen ja adsorboidaan piigeelipylvääseen.Eluoi-malla sen jälkeen sykloheksaani-etyyliasetaatti-pyridiinillä (800:200:5) saadaan puhdasta 5c-9 °(,11 <=<,l5S-trihydroksi-prosten-13-yynihappo-okt-yyliesteri-11 <k ,l5S-bis-DI0X-eetteriä (0,96 g).

Lähtemällä vastaavasta 5c ,13t-li+-kloori-trihydroksi-prostadi-eeni-11,15-bis-eettereistä, vastaavan 5c-trihydroksi-prosten-13-yyni- 28 6 0 5 5 7 happo-ll,l5-bis-eetterin asemesta ja käsittelemällä edelleen kuten edellä on mainittu, esteröimällä sopivalla alkoholilla ja mahdollisesti sen jälkeen de-eetteröimällä, valmistettiin seuraavien yhdisteiden esterit [il,15-bis-eetteri- (11,15-DIOX-eetteri- ja 11,15-THP-eetteri-) ja 11,15-vapaat alkoholiini ; seuraavansa luettelossa mainitut fysikaa-liskemialliset vakiot koskevat.yhdisteiden 11,15-vapaita alkoholeja: 5c-9^( ,11^ ,15S-trihydroksi-prosten-13-yynihappo-trikloorietyyli esteri, WD - + 20° (CHC13); 5c-9,<^ ,11«^ ^l^S-trihydroksi-prosten-13-yynihappo-n-dekyyliesteri,

Md = + 21° (CHC13); 5c-9 ,11 ,l5S-trihydroksi-prosten-13-yynihappo-n-oktadekyyliesteri, = * 17,2° (CHClj); 5c-9<^ ,11 'H,l5S-trihydroksi-prosten-13-yynihappo-n-dodekyyliesteri, = H, 20° (CHC13)j 5c-9o<,11^,l5S-trihydroksi-prosten-13-yynihappo-n-heksyyliesteri, (¾ = + 23° (CHC13) 5 5c-9 , 11^ ,l5S-trihydroksi-20 L) -homo-pros ten-l 3-yynihappo-n-oktyy li - esteri, [fSlD = + 20° (CHC13); 5c-9<^ ,11<S ,l5S-trihydroksi-20 t^-homo-prosten-13-yynihappo-n-dekyyli-esteri,^D = + 26° (CHC13); 5c-9«>( ,11^ ,15S-trihydroksi-20U) -homo-prosten-13-yynihappo-n-oktade-kyyliesteri, t<lD s + 2>+° (CHCl^j 50-9^,11°^ ,l5S-trihydroksi-20lo -homo-prosten-13-yynihappo-trlkloori-etyyliesteri, D - + 25,8° (CHC13)$ 5c-9°^ , 11 ,l5S-trihydroksi-20 Ld-homo-prosten-13-yynihappo-n-heksyyli-esteri,t.c^D = + 28° (CHCl^j 5c-l6-raetyyli-9<*( ,11 ,l5S-trihydroksi-prosten-13-yynihappo-n-oktyyli-esteri,[j5<! D = + 27° (CHC13)j 5c-l6-metyyli-9 ,11 «y ,l5S-trihydroksi-prosten-13-yynihappo-n-dekyyli-esteri,]js]D * + 26° (CHC13); 5c-16-metyyli-9 ,li ,l5S-trihydroksi-prosten-13-yynihappo-n-oktade- kyyliesteri, ^c^jD = + 22,8P (CHC13)$ 5c-l6-metyyli-9o( ,lio(, 15S-tr ihydroksi-prosten-13-yynihappo-n-heksyyli -esteri, V<*1D = + 29° (CHC13); 5c-l6-metyyli-9o< ,llc^ ,l5S-trihydroksl-prosten-13-yynlhappo-n-trikloo-rietyyliesteri, = + 30° (CHC13)j 5c,13t-lLt-kloori-9ot,11W ,l5S-trihydroksi-prostadieenihappo~trikloori-etyyliesteri, t<lD = -^° (CHCl^); 29 60557 5c,13t-l1+-kloori-9cX ,11°< ,l5S-trihydroksi-pro9tadieenihappo-n-oktyyll-esteri, = + 1° (CHC13)} 5c,131-1^-kloori-9 ,11<^ ,15S-trihydroksi-prostadieenihappo-n-heksyyli- esteri, D = - 5Λ° (CHCl^); 5c,13t-lLf-kloori-9 ^ ,11 ,l5S-trihydroksi-prostadieenihappo-n-dekyyli-esteri, = -^° (CHC13)} 5c,13t-l>+-kloori-9^, lW ,l5S-trlhydroksi-prostadieenihappo-n-dodekyyli-esteri, t°(lD = - 2° (CHC13) 5 5c,13t-l!+-kloori-9'^ ,11^ ,15S-trihydroksi-prostadieenihappo-n-oktade-kyyliesteri, öljyjä] D = + 6,1° (CHC13); 5c ,13t-llf-kloori-9<X ,ΙΙ'Χ ,l5S-trihydroksi-20 (3 -homo-prostadieenihappo- -1 -trikloorietyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm ; 5c, 13t-1^-kloori-9 ^ ,11^ ,l5S-trihydroksi-20 IA -homo-prostadieenihappo- -1 -n-heksyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm ; 5c,13t-ll+-kloori-9c>< ,11 ^,150-trihydroksi-20 U) -homo-prostadieenihappo--n-oktyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm"15 5c,13t-ll+-kloori-9,11^ ,l5S-trihydroksi-20 Ll-homo-prostadieenihappo- -n-dekyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm 5c,13t-lli—kloori-9 ,11N ,l5S-trihydroksi-201.0-homo-prostadieenihappo--n-dodekyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm'^; 5c,13t-llf-kloori-9r:>< ,11^ ,l5S-trihydroksi-20 Ιύ-homo-prostadieenihappo--n-oktadekyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm"^; 5c, 13t-ll+-kloori-l6-metyyli-9 , 11 ^ , 15S-trihydroksi-prostadieenihappo- -1 -trikloorietyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm ; 5c,13t-lU-kloori-l6-metyyli-9^,11^,15S-trihydroksi-prostadieenihappo--n-heksyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm-1; 5c,13t-l^-kloori-l6-metyyli-9 ,11 ,15S-trihydroksi-prostadieenihappo- -n-oktyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm"15 5c,13t-l*+-kloori-l6-metyyli-9 ^ ,ΙΙ'Χ ,l5S-trihydroksi-prostadieenihappo--n-dekyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm”1; 5c,13t-llf-kloori-l6-metyyli-9 ©( ,11^( ,15S-trihydroksi-prostadieenihappo--n-oktadekyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm”1; 5c-9/3 ,11 ,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prosten-13-yynihappo-trikloorietyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm"1; 5c-9/3,ΙΙ'Χ ,15S-trihydroksi-8,12-di-iso-prosten-13-yynihappo-n-heksyy-liesteri, IR: esterisidos 1720 cm”·'"; 5c-9^ ,11°( ,15S-trihydroksi-8,12-dl-iso-prosten-13~yynihappo-n-oktyyli-esteri, IR: esterisidos 1720 cm"1; 5c-9/3 ,11 ,15S-trihydroksi-8,12-di-iso-prosten-13-yynihappo-n-dekyyli- esteri, IR: esterisidos 1720 cm-1.

30 6 0 5 5 7 ,15S-trihydroksi-8,12-di-iso-pro9ten-13-yynihappo-n-oktade- kyyliesteri, IR: esterisldos 1720 cm-"1; 5c-9/Ci , 11 ,15S-trihydroksi-20L) -homo-8,12-di-iso-prosten-13-yynihappo- -trikloorietyyliesteri, IR: esterisldos 1720 crrT^j 5c-9/R ,11 ,15S-trihydroksi-20 (d-homo-8,12-di-iso-prosten-13-yynihappo- -n-heksyyliesteri, IR: esterisldos 1720 cm-1; 5c-9/o ,11^ ,l5S-trihydroksi-20iJ -homo-8,12-di-iso-prosten-13-yynihappo--n-oktyyliesteri, IR: esterisldos 1720 cm ·, 5c-9/^ ,11^ ,15S-trihydroksi-20k) -homo-8,12-di-iso-prosten-13-yynihappo--n-dekyyliesteri, IR: esterisldos 1720 cm'^j 5c-9/l,llo( ,l5S-trihydroksi-20 U-homo-8,12-di-iso-prosten-13-yynihappo- -Ί -n-oktadekyyliesteri, IR: esterisldos 1720 cm ; 5c-l6-metyyli-9/3 ,11^,l5S-trlhydroksi-8,12-di-iso-prosten-13-yyni- happo-trikloorietyyliesteri, IR: esterisldos 1720 cm"’'-; 5c-l6-metyyli-9/3 11«! ,l5S-trihydroksi-8,12-dl-iso-prosten-13-yyni- *1 happo-n-heksyyliesteri, IR: esterisldos 1720 cm ; 5c-l6-metyyli-9/3 ,11^ ,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prosten-13-yyni- happo-n-oktyyliesteri, IR: esterisldos 1720 cm’"1; 5c-l6-metyyli-9/3 ,11‘X ,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prosten-13-yyni- happo-n-dekyyliesteri, IR: esterisldos 1720 cm-"1; 5c-l6-metyyli-9//S ,llo( ,15S-trihydroksi-8,12-di-iso-prosten-13-yyni-happo-n-oktadekyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm-·1; 5c, 13t-l*4-kloori-9/3 ,11«( ,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prostadieeni-happo-trikloorietyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm-15 5c,13t-ll4-kloori-9j/3 ,11°^. ,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prostadieenl-happo-n-heksyyliesteri, IR:esterisidos 1720 cm”1; 5c,13t-l^-kloori-9/^ ,11°< ,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prostadieeni-happo-n-oktyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm”"*·; 5c,13t-llf-kloori-9/3,11 ^ ,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prostadieeni-happo-n-dekyyliesteri, IR: esterisldos 1720 cm-1; 5c,13t-l1+-kloori-9^3 , llo<,l5S-trihydroksi-8,12-di-lso-prostadieeni-happo-n-oktadekyyliesterl, IR: esterisidos 1720 cm 5c,13t-l1+-kloori-9/3 ,11<Λ ,l5S-trihydroksi-20K.’ -homo-8,12-di-lso--prostadieenihappo-trikloorletyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm”1; 5c,13t-l^-kloori-97l ,11°^ ,15S-trihydroksi-20/,^ -homo-8,12-di-iso--prostadieenihappo-n-heksyyllesterl, IR: esterisidos 1720 cm"1; 5c,13t-ll+-kloori-9/3,11 ,l5S-trihydroksi-20U -homo-8,12-di-iso--prostadieenihappo-n-oktyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm 31 60557 5c,13t-ll+-kloori-9/3,11 </ ,l5S-trihydroksi-20 ('d-homo-8^12-di-iso-prosta-dieenihappo-n-dekyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm ; 5c, 13t-l^-kloori-9/3,11 ,l5S-trihydroksi-20 LJ -homo-8,12-di-iso-prosta-dieenihappo-n-oktadekyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm 5c,l3t-ll+-kloori-l6-metyyli-9/^,llc^ ,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prosta-dieenihappo-trikloorietyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm 5c,13t-llf-kloori-l6-metyyli-9/3,11 c< ,l5S-trihydroksi-8^ 12-di-iso-prosta-dieenihappo-n-heksyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm ; 5c, 13t-li4-kloori-l6-metyyli-9/3,11 °( ,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prosta-dieenihappo-n-oktyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm 5c,13t-l1+-kloori-l6-metyyli-9/,/2>, 11 ,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prosta-dieenihappo-n-dekyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm ; 5c,13t-ll4~kloori-l6-metyyli-9 /5,11 °< ,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prosta-dieenihappo-n-oktadekyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm Esimerkki 5

Liuos, jossa oli 13,llf-dehydro-PGE2:ta (1 g) asetonissa (0,5 ml), lisättiin vesipitoiseen liuokseen, jossa oli sek.-n-amyyliamiinia (2*+5 mg) vedessä (10 ml). Sen jälkeen liuos jaettiin 100 ampulliin, jotka lyofilisoitiin niin, että jokaiseen ampulliin tuli 12 mg 13,1*+- —1 -dehydro-PGE2-aminopentyyli-ammoniumsuolaa. IR (KBr) (cm ): 17*+0 V C=0$ 1560 9 coo.

Esimerkki 6

Natriumfosfaatin puskuriliuokseen (10 ml; 0,1 moolia), joka oli valmistettu sekoittamalla Νβ2ΗΡ0^:η ja NaHgPO^jn liuokset, lisättiin liuos, jossa oli 5 % 13,l^-dehydro-PGE2:ta (1 ml) dioksaanissa. Liuos jaettiin viiteen osaan ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 13,1^--dehydro-PGE2~natriumsuolaa. IR (KBr) (cnT1): 17^0 C=0; 1560 V COO.

Esimerkki 7 5c,11 c<,i5S-dihydroksi-9-okso-prost-13-yynihapon (^,Ι^-άβ-hydro-PGE2:n) eetteriliuosta käsiteltiin diatsometaanin eetteriliuok-sella (1,2 ekvivalenttia). 30 minuutin kuluttua seos haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin 5c, 11 o( ,l5S-dihydroksi-9-okso-prost--13-yynihappo-metyyliesteriä. IR (CHCl^) (cm'"1) 1735 V CO; H-NMR (CDC13) 6 0,90 3H,t C(20)H3 S 3,65 3H,s 0CH3 <5 M 2H,m. CnCl5(H) S 5,50 2H,m 0(5)H, C(6)H.

Työskentelemällä vastaavalla tavalla, mutta käyttämällä diat-soetaania diatsometaanin sijasta,saatiin 5c,11 <X,i5s-dihydroksi-9-okso--prost-13-yynihappo-etyyl ies teriä. IR (CHC13) (cm-1) 173I4·.

Claims (1)

1. 32 6 0 5 5 7 Patenttivaatimus: Menetelmä terapeuttisesti tehokkaiden 9-okso-prostaanihappojohdannaisten, joiden yleinen kaava (I) on 0 /Sr~^ \ / ^ R, -C00R /"·. A-C-CH-(CH,) -CH, (I) H OH 2 n 3 R5 \ ja niiden rasemaattien valmistamiseksi, jossa kaavassa R on vetyatomi, farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi tai C^_g-alkyyliryhmä, R;l on -CH2CH2- tai -0CH2-, Cl A on -CH=C- tai -C=C-, toinen ryhmistä R^ ja R^ on vetyatomi ja toinen hydroksiryhmä, Rg on vetyatomi tai metyyli, n on 3 tai b ja jossa kaavassa 8-asemassa ja 12-asemassa oleviin hiiliatomeihin sitoutuneilla ketjuilla on trans-konfiguraatio, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava (III) on ^ y ----/ XR1-C00R /r\ t6 H ' A-0-CH-(CH2)n-CH3 (III) r/5 k'6 jossa R, R-j^, A, R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja toinen ryhmistä ja R^ on hydroksiryhmä ja toinen vetyatomi, toinen ryhmistä R ja R'^ on tunnettu suojaryhmä, joka on sitoutunut ketjuun eetteri -sen happiatomin välityksellä ja toinen vetyatomi ja Y on tunnettu suojaryhmä, joka on sitoutunut renkaaseen eetterisen happiatomin välityksellä, hapetetaan 9-asemassa, jolloin saadaan yhdiste, jonka yleinen kaava (IV) on 33 6 0 5 5 7 ,- V»» \—-ί /\ ^A-C-CH-(CHp) -CH^ (IV) Η Υ / \ 2 η 3 R'5 r\ jossa R, R-^, A, Rg ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, Y on edellä määritelty tunnettu suojaryhmä ja toinen ryhmistä R'^ ja R'^ on edellä määritelty tunnettu suojaryhmä ja toinen vetyatomi, joka yhdiste puolestaan voidaan de-eetteröidä 11- ja 15-asemissa, jolloin saadaan yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, ja/tai haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vetyatomi, saatetaan reagoimaan farmaseuttisesti hyväksyttävän emäksen kanssa, yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on emäksen kationi, ja/tai haluttaessa yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vetyatomi, esteröidään yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on C^g-alkyyliryhmä, ja/tai haluttaessa yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on C^_g-alkyyliryhmä, hydrolysoidaan yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on vetyatomi. Patentkrav; Förfarande för framställning av terapeutiskt effektiva 9-oxo--prostansyraderivat med den allmänna formeln (I) 0 iL^/K^/iNR -COOR <4 R/; 1 'S'®1 b (i) K ** A-C-CH-(CH0) -CH. / ' / \ ei n i H OH / p R5 \ och racemat därav, i vilken formeln R är en väteatom, en farmaceutiskt acceptabel kation eller en C^^g-alkylgrupp, R^ är -CHpCH2- eller -OCH 60557 ί1 2 3 4 5 A är -CH=C- eller -C=C-, den ena av grupperna och R^ är en väte-atom och den andra en hydroxigrupp, R^ är en väteatom eller metyl, n är 3 eller ä-, och i vilken forraeln de tili kolatomerna i 8-ställningen och 12-ställningen bundna kedjorna har trans-konfi-guration, kännetecknat därav, att en förening med den allmänna formeln (III) R2 R3 \ , - ^ 'K Vs-^-//SsR1-C00R I6 (III) H ‘y A-C-CH- (CHp) -CH-v / \ J ny H\ 1 vilken R, R^, A, R^ och n betecknar sararaa som ovan, och i vilken den ena av grupperna R^ och R^ är hydroxigrupp och den andra en väteatom, och i vilken den ena av grupperna R*^ och R'^ är en känd skydds-grupp bunden tili kedjan med en eter-syreatom, och den andra är en väteatom, Y är en känd skyddsgrupp bunden tili ringen med en eter--syreatom, oxideras i 9-ställningen, varvid man erhäller en förening med den allmänna formeln (IV) 0 (/yX^//N'Ri-C00R /V—\ 1° (IV) / \ ^A-C-CH-(CEU) -CEU H y / \ ^ n 3 vilken R, R-^, A, R^ och n betecknar samma som ovan, Y är en ovan 2 definierad känd skyddsgrupp och den ena av grupperna R'^ och R'^ är 3 en ovan definierad känd skyddsgrupp och den andra en väteatom, vilken förening kan de-eterifieras i 11- och 15-ställningen varvid man er 4 häller en förening med den allmänna formeln (I), och/eller om sä öns- 5 kas en förening med den allmänna formeln (I), i vilken R är en väteatom, omsättes med en farmaceutiskt acceptabel bas för bildning av 6 en förening med den allmänna formeln (I), i vilken R är basens katjon, och/eller om sä önskas en förening med den allmänna formeln (1),