FI60396C - NOW THERAPEUTIC FORM OF THERAPEUTIC FORMATION OF THERAPEUTIC 4- (4-PIPERIDYLIDENE) -4H-BENZO (4,5) CYCLOHEPTA (1,2-B) THIOPHENE-10 (9H) -ONER - Google Patents
NOW THERAPEUTIC FORM OF THERAPEUTIC FORMATION OF THERAPEUTIC 4- (4-PIPERIDYLIDENE) -4H-BENZO (4,5) CYCLOHEPTA (1,2-B) THIOPHENE-10 (9H) -ONER Download PDFInfo
- Publication number
- FI60396C FI60396C FI89/73A FI8973A FI60396C FI 60396 C FI60396 C FI 60396C FI 89/73 A FI89/73 A FI 89/73A FI 8973 A FI8973 A FI 8973A FI 60396 C FI60396 C FI 60396C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- benzo
- cyclohepta
- thiophen
- piperidylidene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
- C07D333/80—Seven-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
«ϋδ^«Π rm Miv KuuLUTusjULKAisu ___, Λ ^ JÄT» ^ ( ^ UTLAGGNI NGSSKRIFT 60396 ^ (45) mySnnetty 11 01 1932 ^1¾¾ ’ Patent iceddelat v (51) Kv.lk.3/lnt.CI.3 C 07 D 409/08 SUOMI—FINLAND (*> P»t*nuih»k«mui — P*t«narw6knin| 89/73 (22) Hak«ml*pllvi — Amaknlnssdtf 12.01.73 ' ' (23) Alkupllvt—Glltifh«t*dK| 12.01.73 (41) Tullut lulktoukal — Bllvlt offantllj 25.07.73«Ϋδ ^« Π rm Miv ANNOUNCEMENT ___, Λ ^ JÄT »^ (^ UTLAGGNI NGSSKRIFT 60396 ^ (45) issued 11 01 1932 ^ 1¾¾ 'Patent iceddelat v (51) Kv.lk.3 / lnt.CI.3 C 07 D 409/08 FINLAND — FINLAND (*> P »t * nuih» k «mui - P * t« narw6knin | 89/73 (22) Hak «ml * pllvi - Amaknlnssdtf 12.01.73 '' (23) Alkupllvt — Glltifh «T * dK | 12.01.73 (41) Tullut lulktoukal - Bllvlt offantllj 25.07.73
Patentti· ja rekisterihallitus .... . . ,,,,.Patent and Registration Office .... . . ,,,,.
_ . . . , . ___ . (44) NihUvSktlptoon |t kuuLjulkiltun pvm. —_. . . ,. ___. (44) Date of publication on the date of publication. -
Patent· oeh registerstyrelsen ' ' AmBlun utk^d och utl.skrift«n pubiicurad 30.09.81 (32)(33)(31) Pyydttty «iioikuu*—B«|Ird prlorltue 2U.01.72Patent · oeh registerstyrelsen '' AmBlun utk ^ d och utl.skrift «n pubiicurad 30.09.81 (32) (33) (31) Pyydttty« iioikuu * —B «| Ird prlorltue 2U.01.72
Sveitsi-Schveiz(CH) 985/72 (71) Sandoz A.G., Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Jean-Pierre Bourquin, Magden, Gvistav Schvarb, Allschwil,Switzerland-Switzerland (CH) 985/72 (71) Sandoz A.G., Basel, Switzerland-Switzerland (CH) (72) Jean-Pierre Bourquin, Magden, Gvistav Schvarb, Allschwil,
Erwin Waldvogel, Aesch, Sveitsi-Schweiz(CH) (7U) Oy Kolster Ab (5I+) Uusi menetelmä terapeuttisesti arvokkaiden U- (U-piperidylideeni) -Uh-bentso/7* J5/syklohepta/l»2-b/tiofeeni-10(9H)-onien valmistamiseksi -Nytt förfarande for framställning av terapeutiskt värdefulla U-(U-p i pe r i dy 1 i den)-i+H-b en s o, 5/cy klohept a/1,2 ~b71 i o f en —10 (9H) —one rErwin Waldvogel, Aesch, Switzerland-Schweiz (CH) (7U) Oy Kolster Ab (5I +) A new method for the treatment of therapeutically valuable U- (U-piperidylidene) -Uh-benzo / 7 * J5 / cyclohepta / l »2-b / thiophene- For the preparation of 10 (9H) -ones -Now for the preparation of therapeutically active substances U- (Up i pe ri dy 1 i den) -i + Hb en so, 5 / cy klohept a / 1,2 ~ b71 iof en —10 ( 9H) —one r
Keksintö koskee uutta mentelmää terapeuttisesti arvokkaiden 4-(4-piperi-dylideeni)-4H-bentso/4,57syklohepta/f ,2-b7tiofeeni-10(9H)-onien valmistamiseksi, joiden kaava on —'t/s\ R‘ ilThe invention relates to a new process for the preparation of therapeutically valuable 4- (4-piperidylidene) -4H-benzo / 4,57-cyclohepta [1,2-b] thiophene-10 (9H) -ones of the formula -'t / s \ R 'il
KK
jossa on vetyatomi tai 6-asemassa oleva kloori- tai bromiatomi tai 7-asemassa oleva klooriatomi tai metoksiryhmä, ja on 1-U hiiliatomia sisältävä alkyyli-ryhmä, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.having a hydrogen atom or a chlorine or bromine atom in the 6-position or a chlorine atom in the 7-position or a methoxy group, and an alkyl group containing a 1-U carbon atom, and for the preparation of acid addition salts thereof.
2 603962 60396
Keksinnön mukaisesti saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja siten, että annetaan 9,10-dikloori- tai 9,10-dibromi-9,10-dihydro-4H-bentso/4,57syklohepta/l,2-b7tiofeeni-4-onin, jonka kaava onAccording to the invention, compounds of formula I and their acid addition salts are obtained by administering 9,10-dichloro- or 9,10-dibromo-9,10-dihydro-4H-benzo / 4,57-cyclohepta / 1,2-b] thiophen-4-one. with the formula
v—J- I il Iv — J- I il I
jossa merkitsee samaa kuin edellä ja X on kloori- tai bromiatomi, reagoida alkoholin kanssa, jonka kaava onwherein X is the same as above and X is a chlorine or bromine atom, react with an alcohol of formula
R3OH IIIR3OH III
jossa R^ on alempi alkyyliryhmä, muutetaan saatu 9-kloori- tai 9-bromi-9,10-dihydro-10-alkoksi-4H-bentso/4,57syklohepta/l,2-b7tiofeeni-4-oni, jonka kaava on R1—L tl h 1 1 [ IJ Jl____1 iv jossa R^ , R^ ja X merkitsevät samaa kuin edellä, kaavan HX mukaista halogeenivetyä lohkaisemalla, jossa X merkitsee samaa kuin edellä, 10-alkoksi-4H-bentso/4,57~ syklohepta/l,2-b7tiofeeni-4-oniksi, jonka kaava onwherein R 1 is a lower alkyl group, the resulting 9-chloro or 9-bromo-9,10-dihydro-10-alkoxy-4H-benzo / 4,57-cyclohepta / 1,2-bthiophen-4-one of formula R 1 is converted —L tl h 1 1 [IJ Jl____1 iv wherein R 1, R 2 and X are as defined above, by cleavage of a hydrogen halide of formula HX, wherein X is as defined above, 10-alkoxy-4H-benzo [4.57] cyclohep / 1,2-b7thiophen-4-one of formula
^ _T3 B^ _T3 B
R‘ —r I II I v jossa R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan saadun kaavan V mukaisen yhdisteen reagoida Grignard-reaktion olosuhteissa kaavan 3 6 0 3 9 6 /-\ R..-N \- MgHal \_/ mukaisen Grignard-yhdisteen kanssa, jossa kaavassa merkitsee samaa kuin edellä ja Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi, jolloin saadaan 10-alkoksi-4-(4-pi-peridyyli)-4H-bentso/4,57syklohepta/l,2-b7tiofeeni-4-oli, jonka kaava onR '-r I II I v wherein R 1 and R 2 are as defined above, the compound of formula V obtained is reacted under Grignard reaction conditions of formula 3 6 0 3 9 6 / - \ R ..- N \ - MgHal \ _ , wherein Hal is a chlorine, bromine or iodine atom to give 10-alkoxy-4- (4-piperidyl) -4H-benzo [4,5] cyclohepta / l, 2-B-thiophen-4-ol of formula
Hi-l· I i___IHi-l · I i___I
| vii R2 jossa R^, R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, ja muutetaan saatu kaavan VII mukainen yhdiste hydrolysoimalla enolieetteriryhmä ja lohkaisemalla vesi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, joka otetaan talteen emäksenä tai happoadditio-suolana.| vii R 2 wherein R 1, R 2 and R 2 are as defined above, and the resulting compound of formula VII is converted by hydrolysis of the enol ether group and cleavage of the water to give a compound of formula I which is recovered as a base or acid addition salt.
Esillä oleva keksintö koskee kemiallisesti erikoista monivaiheista menetelmää 4-piperidylideeni-4H-bentso/3,57syklohepta/T,2-b7tiofeeni-10(9H)-onien valmistamiseksi, jotka yhdisteet on kuvattu suomalaisessa patenttijulkaisussa n:o 52 980. Myös suomalaisen patenttihakemuksen 2386/72 kohteena on menetelmä 4-piperidylideeni-4H-bentso^,57syklohepta/l,2-b7tiofeeni-10(9H)-onien valmistamiseksi. Esillä olevan keksinnön mukaisen monivaiheisen menetelmän ja yllä mainittujen tunnettujen menetelmien erona on se, ettei esillä olevassa menetelmässä kaavan II mukaisesta 9,10-dihalogeeni-9,10-dihydro-4H-bentso/3,57syklo-hepta/1,2-b7tiofeeni-4-onista heti alussa lohkaista halogeenivetyä, vaan sen annetaan ensin reagoida alkanolin kanssa, ja vasta näin saatu kaavan IV mukainen yhdiste dehydrohalogenoidaan. On yllättävää, että alkoholyysi tapahtuu suurella saannolla yksinomaan bentsosykloheptatiofeenirenkaan 10-asemassa. Reak-tiovaiheet II -> IV -> V voidaan suorittaa ilman kaavan IV mukaisen yhdisteen eristämistä.The present invention relates to a chemically specific multi-step process for the preparation of 4-piperidylidene-4H-benzo / 3,57-cyclohepta / 1,2,2-thiophen-10 (9H) -ones, which compounds are described in Finnish Patent Publication No. 52,980. Finnish Patent Application No. 2386 / 72 relates to a process for the preparation of 4-piperidylidene-4H-benzo [5,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -ones. The difference between the multi-step process of the present invention and the known processes mentioned above is that in the present process, 9,10-dihalo-9,10-dihydro-4H-benzo / 3,57-cyclohepta / 1,2-b] thiophene of formula II 4-one is initially cleaved by hydrogen halide, but is first reacted with an alkanol, and the compound of formula IV thus obtained is dehydrohalogenated. It is surprising that the alcoholysis takes place in high yield exclusively at the 10-position of the benzocycloheptathiophene ring. Reaction steps II -> IV -> V can be performed without isolating the compound of formula IV.
4 603964 60396
Kaavan II mukaisen yhdisteen alkoholyysi tapahtuu siis selektiivisesti ja käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisesti kolmirenkaan 10-asemassa, eikä kuten olisi odotettavissa, sekä 9- että 10-asemassa, joten mitään erotusvaihet-ta arvokkaan 10-yhdisteen erottamiseksi 9-yhdisteestä ei tarvita. Tämä on yllättävää, koska julkaisusta J. Org. Chem. 15 (1950) 790-794 on tunnettua, että 2-tienyylikloridi reagoi helpommin alkoholin kanssa emäksen läsnäollessa kuin bentsyylikloridi. Mikäli kumpikin käsitellään, ekvimolaarisissa määrissä, nat-riumamylaatin kanssa amyylialkoholin läsnäollessa, niin saadaan 78 % amyyli-2-tienyylieetteriä ja 22 % amyylibentsyylieetteriä.Thus, the alcoholysis of a compound of formula II occurs selectively and virtually quantitatively at the 10-position of the tricycle, and not, as would be expected, at both the 9- and 10-positions, so no separation step is required to separate the valuable 10-compound from the 9-compound. This is surprising since J. Org. Chem. 15 (1950) 790-794 it is known that 2-thienyl chloride reacts more easily with an alcohol in the presence of a base than benzyl chloride. If both are treated, in equimolar amounts, with sodium amylate in the presence of amyl alcohol, 78% amyl-2-thienyl ether and 22% amylbenzyl ether are obtained.
Suomalaisen patenttijulkaisun 52 980 mukaan alkoholyysi suoritetaan pi-peridylideeniryhmän liittämisen jälkeen, jolloin syntyy 9- ja 10-enolieettereitä, joiden hydrolyysi johtaa 9-keto- ja 10-ketojohdannaisten seokseen, jotka täytyy erottaa esim. fumaraattien avulla suoritetun jakokiteyttämisen avulla. Tällaisen erotuksen saanto on alhainen (40 % 9-ketonia ja 20 % 10-ketonia).According to Finnish patent publication 52,980, the alcoholysis is carried out after the addition of a piperidylidene group, whereby 9- and 10-enol ethers are formed, the hydrolysis of which results in a mixture of 9-keto and 10-keto derivatives which must be separated, e.g. by fractional crystallization with fumarates. The yield of such a separation is low (40% 9-ketone and 20% 10-ketone).
Suomalaisen patenttihakemuksen 2386/72 mukaan 9,10-dihalogeenijohdannaisista lohkaistaan halogeenivetyä, ja muodostuneiden tyydyttämättömien haloge-nidien annetaan reagoida amiinin kanssa seokseksi, jossa on 9- ja 10-aminojohdannaisia suhteessa 3:2. Tällöinkin joudutaan suorittamaan erotus jakokiteyttä-mällä, ja saanto on alhainen: 30 % 9-aminojohdannaista ja 10 % 10-aminojohdannaista. Grignard-reaktion ja sitä seuraavan vesilohkaisemisen ja happamen hydrolyysin avulla saadaan 9-ketoneja. Tämänkin menetelmän kokonaissaanto on siten hyvin alhainen.According to Finnish patent application 2386/72, hydrogen halide is cleaved from 9,10-dihalogen derivatives, and the formed unsaturated halides are reacted with an amine to a mixture of 9- and 10-amino derivatives in a ratio of 3: 2. Even then, the separation has to be performed by fractional crystallization, and the yield is low: 30% of the 9-amino derivative and 10% of the 10-amino derivative. The Grignard reaction followed by aqueous cleavage and acid hydrolysis gives 9-ketones. The overall yield of this method is therefore also very low.
Tunnettujen menetelmien mukaan annetaan siis kaavan VI mukaisten yhdisteiden reagoida yhdisteiden kanssa, joilla on kaava r—Γ Ύ Y ^ y vin jossa Rj ja X merkitsevät samaa kuin edellä, muutetaan saadut reaktiotuotteet yhdisteiksi, joilla on kaavaThus, according to known methods, compounds of formula VI are reacted with compounds of formula r — — — Y ^ y vin wherein R 1 and X are as defined above, the reaction products obtained are converted into compounds of formula
XX
Rl___ ill IXRl___ ill IX
^ ----------^ ----------
AA
*2 60396 5 jossa R^ , ja X merkitsevät samaa kuin edellä, käsitellään viimeksimainittuja yhdisteitä kaliumalkoholaateilla, hydrolysoidaan muodotuneet enoli-eetterit, ja lohkaistaan vesi pois.* 2 60396 5 in which R1 and X have the same meaning as above, the latter compounds are treated with potassium alcoholates, the enol ethers formed are hydrolysed, and the water is cleaved off.
Tunnettujen menetelmien kriittinen vaihe on kaavan IX mukaisten yhdisteiden reagointi alkoholaattien kanssa, joka tapahtuu intermediääri-sesti kolmoissidoksen kautta, jolloin muodostuu pääasiallisesti 9-enoli-eetteriä, mutta vain pieniä määriä haluttua 10-enolieetteriä. Vastaavia sivureaktioita ei todeta käytettäessä kaavojen IV ja V mukaisia yhdisteitä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa.A critical step in the known methods is the reaction of compounds of formula IX with alcoholates, which takes place indirectly via a triple bond to form predominantly 9-enol ether, but only small amounts of the desired 10-enol ether. No similar side reactions are observed when using compounds of formulas IV and V in the preparation of compounds of formula I.
Erityisesti kaavan V mukaisten yhdisteiden Grignard-reaktio kaavan VI mukaisten yhdisteiden kanssa sujuu erinomaisesti ja antaa vähemmän sivutuotteita kuin vastaava kaavan VI mukaisten yhdisteiden reagointi kaavan VIII mukaisten yhdisteiden kanssa.In particular, the Grignard reaction of the compounds of the formula V with the compounds of the formula VI is excellent and gives fewer by-products than the corresponding reaction of the compounds of the formula VI with the compounds of the formula VIII.
Kaavojen IV ja V mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä.The compounds of formulas IV and V are novel compounds.
Keksinnön mukaista menetelmää kuvataan seuraavassa lähemmin.The method according to the invention is described in more detail below.
Eetteriryhmän liittämiseksi kaavan II mukaiseen yhdisteeseen annetaan sen reagoida kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa, tarkoituksenmukaisesti lämmittämällä, edullisesti palautusjäähdytyslämpötilassa.To attach an ether group to a compound of formula II, it is reacted with compounds of formula III, conveniently by heating, preferably at reflux.
Lisäämällä hopeanitraattia, esimerkiksi 1 moolia hopeanitraattia 1 moolia kaavan II mukaista yhdistettä kohti, voidaan nopeuttaa reaktiota, ja reaktio tapahtuu silloin alemmissa lämpötiloissa, esimerkiksi huoneen lämpötilassa.By adding silver nitrate, for example 1 mole of silver nitrate per 1 mole of the compound of formula II, the reaction can be accelerated, and the reaction then takes place at lower temperatures, for example at room temperature.
Reaktiossa muodostuu yhtenäisenä reaktiotuotteena kaavan IV mukainen yhdiste: yllättävästi eetteriryhmä liittyy käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisesti kolmirenkaan 10-asemaan.In the reaction, a compound of formula IV is formed as a uniform reaction product: surprisingly, the ether group is practically quantitatively attached to the 10-position of the tricycle.
Kaavan IV mukaisten yhdisteiden muuttamiseksi kaavan V mukaiseksi enolieetteriksi lohkaistaan halogeenivety aikalisissä olosuhteissa, esim. käsittelemällä kaavan IV mukaisia yhdisteitä kaliumhydroksidi-liuoksella inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten metanolissa.To convert compounds of formula IV to an enol ether of formula V, the hydrogen halide is cleaved under temporal conditions, e.g. by treating the compounds of formula IV with a solution of potassium hydroxide in an inert organic solvent such as methanol.
Tämän menetelmävaiheen käytännölliseksi suorittamiseksi menetellään esim. siten, että lisätään tipoittain kaavan V mukaisen yhdisteen liuos sopivassa orgaanisessa liuottimessa kaavan VI mukaisen yhdisteen liuokseen sopivassa orgaanisessa liuottimessa ja annetaan reaktiotuotteen seistä jonkin aikaa huoneen lämpötilassa, lopuksi kuumennetaan mahdollisesti vielä kiehu- 60396 vaksi ja reaktiotuote eristetään liuoksesta sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan ja puhdistetaan.To carry out this process step in a practical manner, for example, a solution of a compound of formula V in a suitable organic solvent is added dropwise to a solution of a compound of formula VI in a suitable organic solvent and according to known methods and purified.
Myös kaavan VII mukaisten yhdisteiden muuttaminen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, hydrolysoimalla enolieetteriryhmä ja lohkaisemalla vesi, suoritetaan vastaavien yhdisteiden valmistuksessa tunnettujen menetelmien mukaan. Molemmat reaktiovaiheet voidaan suorittaa vesipitoisten happojen avulla.Conversion of compounds of formula VII to compounds of formula I, by hydrolysis of the enol ether group and cleavage of water, is also carried out according to known methods for the preparation of the corresponding compounds. Both reaction steps can be performed with aqueous acids.
Käsiteltäessä kaavan VII mukaisia yhdisteitä vahvoilla hapoilla, esim. mineraalihapoilla kuten rikkihapolla, kloorivetyhapolla, bromivetyhapolla, fosforihapolla, tai vahvoilla orgaanisilla hapoilla kuten trifluorietikka-hapolla, trikloorietikkahapolla, alifaattisilla tai aromaattisilla sulfoni-hapoilla, muodostuvat heti halutut kaavan I mukaiset loppuyhdisteet.When treating compounds of formula VII with strong acids, e.g. mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, or strong organic acids such as trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, aliphatic or aromatic sulfonic acids, the desired final compounds are formed immediately.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on histaminolyyttisiä ominaisuuksia, mikä ilmenee marsuilla suoritetun histamiini-myrkyllisyyskokeen tuloksista, ja niitä voidaan näiden ominaisuuksien johdosta käyttää synnyltään erilaisissa allergisissa sairauksissa. Näiden yhdisteiden histaminolyyttinen vaikutus on spesifinen, koska marsulla suoritetun serotoniini-toksisuuskokeen ja asetyylikoliini-toksisuuskokeen avulla ei voida todeta mitään tunnusomaisia serotoniiniantagonistisia ja antikolinergisiä ominaisuuksia.The compounds of the formula I have histaminolytic properties, as shown by the results of a histamine toxicity test carried out in guinea pigs, and because of these properties they can be used in allergic diseases of various origins. The histaminolytic activity of these compounds is specific because no characteristic serotonin antagonistic and anticholinergic properties can be detected by the serotonin toxicity test and the acetylcholine toxicity test performed in guinea pigs.
Tämän yhdisteluokan erityisen mielenkiintoisia edustajia ovat 4—(1— metyyli-4-piperidylideeni)-4H-bentso/4,57syklohepta/l ,2-^7tiofeeni-10(9H)-oni, 6-kloori- ja 7-kloori-4(l-metyyli-4-piperidylideeni)-4H-bentso/4,57 syklohepta/l ,2-b7tiofeeni-10(9H)-oni.Particularly interesting representatives of this class of compounds are 4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta / 1,2-thiophen-10 (9H) -one, 6-chloro and 7-chloro-4 (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo / 4,57 cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan myös käyttää lähtöaineina valmistettaessa muita terapeuttisesti aktiivisia yhdisteitä.The compounds of formula I can also be used as starting materials in the preparation of other therapeutically active compounds.
Seuraavissa esimerkeissä valaistaan keksintöä. Lämpötila-arvot ovat Celsius-asteina.The following examples illustrate the invention. Temperature values are in degrees Celsius.
Esimerkki 1 4-(l-metyyli-4-piperidylideeni)-4H-bentso/3,57-syklohepta/i,2-^7 tiofeeni-10(9H)-oni a) 9-bromi-9,10-dihydro-10-metoksi-4H-bentso/ji ,57syklohepta/i , 2-b7 tiofeeni-4-oni (kaavan IV mukainen yhdiste) 7 60396Example 1 4- (1-Methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [3,57] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one a) 9-Bromo-9,10-dihydro- 10-Methoxy-4H-benzo [b, 57] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one (Compound of Formula IV) 7 60396
Suspensiota, jossa on 20 g 9»10-dibromi-9,10-dihydro-UH-bentso/U,57syklohepta-A suspension of 20 g of 9,10-dibromo-9,10-dihydro-UH-benzo [N, 5-cyclohepta-
OO
[λ ,2-b7tiofeeni-i+-onia 1+00 cm :ssä metanolia keitetään 5 tunnin ajan palautus jäähdyttäen. Saadaan 9-bromi~9,10-dihydro-lO-metoksi-i+H-bentso/^, 5/syklohepta/l ,2-b/-tiofeeni-U-oni (sp. 103-106°); saanto 83 %- Mikroanalyysin mukaan kaava on C^H^BrOgS. Muut analyysitulokset: IiUCH^Cl^): 16 U 0 C C =0). %-NMR(CDCl^): 3»M3)s» it,85(l)d(J=5Hz), 5,5 (1)d(J=5Hz), 7,1-7,6(U)m; 7,75(1 )d(J=5Hz), 8,0-8,2(1 )m.[λ, 2-b] thiophen-i + -one in 1 + 00 cm of methanol is boiled for 5 hours under reflux. 9-Bromo-9,10-dihydro-10-methoxy-1H-benzo [1,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-U-one is obtained (m.p. 103-106 °); yield 83% - According to microanalysis, the formula is C 2 H 2 BrO 8 S. Other analytical results: IUUCH ^ Cl ^): 16 U 0 C C = 0). % -NMR (CDCl 3): 3 »M 3) s» it, 85 (1) d (J = 5Hz), 5.5 (1) d (J = 5Hz), 7.1-7.6 (U) m; 7.75 (1) d (J = 5Hz), 8.0-8.2 (1) m.
b) 10-metoksi-UH-bentsoA,57syklohepta/i,2-b7tiofeeni-U-oni (kaavan V mukainen yhdiste)b) 10-Methoxy-UH-benzo [5,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-U-one (compound of formula V)
Liuokseen, jossa on 17,5 g 9-hromi-9»10-dihydro-lO-metoksi-UH-bentso/Tt,5_/syk-To a solution of 17.5 g of 9-chromium-9,10-dihydro-10-methoxy-UH-benzo [Tt, 5] cycl
OO
lohepta/l,2-b7tiofeeni-l+-onia UOO cin :ssä metanolia lisätään 9 g kaliumhydroksidia ja liuosta keitetään 6 tuntia palautinjäähdytyksellä. Jäähdytetään 0-5°C:een, suodatetaan saostuneet kiteet ja kiteytetään uudelleen metanolista. Tällä tavoin saadaan puhdas lO-metoksi-i+H-bentso/^ ,5_7syklohepta/i ,2-b/tiofeeni-U-oni , joka sulaa l6k-l66°G: ssa; saanto 95 %· Mikroanalyysin mukaan kaava on Ci)4h-io^2S' Muu-|: analMM" situlokset: 1H-NMR (CDC13): 3,7(3)s; 6,2(1 )s; 7,0-7,^(^)m; 7,7(1)d(J=5Hz ); 8,2-8,5(1)m.salmon / 1,2-b-thiophen-1 + -one In UOO cin methanol 9 g of potassium hydroxide are added and the solution is refluxed for 6 hours. Cool to 0-5 ° C, filter the precipitated crystals and recrystallize from methanol. In this way, pure 10-methoxy-1 + H-benzo [1,5-cyclohepta [1,2-b] thiophen-U-one is obtained, melting at 16-66 ° C; yield 95% · According to microanalysis, the formula is C 14 H 10 I 2 S 'Other-1: analMM "results: 1 H-NMR (CDCl 3): 3.7 (3) s; 6.2 (1) s; 7.0 -7, ^ (^) m, 7.7 (1) d (J = 5Hz), 8.2-8.5 (1) m.
c ) 10-metoksi-^-( 1-metyyli-^-piperidyyli )-l*H-bentsoA,5.7syklohepta/l ,2-tj7tiofee-ni-fr-oli (kaavan VII mukainen yhdiste) 3 3,07 g jodilla aktivoituja magnesiumiasiuja kerrostetaan 25 cm :11a vedetöntä tetrahydrofuraania ja lisätään noin 1/10 liuosta, jossa on 17,7 g U-kloori-1- 3 . ........c) 10-Methoxy-N- (1-methyl-N-piperidyl) -1H-benzo [3,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-trans-ol (compound of formula VII) 3 3.07 g of iodine the activated magnesium portions are layered with 25 cm of anhydrous tetrahydrofuran and about 1/10 of a solution of 17.7 g of U-chloro-1-3 is added. ........
metyylipiperidiini-emästä 70 cm :ssä vedetöntä tetrahydrofuraania. Lisäämällä muutamia tippoja 1,2-dibromietaania saatetaan Grignard-reaktio käyntiin. Loppuosa U-kloori-l-metyylipiperidiiniliuoksesta lisätään nyt niin nopeasti, että reaktioseos kiehuu ilman muuta kuumentamista. Lopuksi keitetään vielä 1 tunti palautinjäähdytyksellä. 20°C:ssa lisätään sen jälkeen lievästi jäähdyttäen 15,3 g 10-metoksi-UH-bentso/ΐ,5_7syklohepta/l,2-b7tiofeeni-1i-onia (valmistusta varten katso esimerkit 2 ja 3) annoksittain HO minuutin sisällä. l,5~tuntisen 20°:ssa sekoittamisen jälkeen kaadetaan reaktioliuos seokseen, jossa on l80 g jäätä ja 20 g ammoniumklori- dia. Vapaa emäs uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos väkevöidään ja jäännös ki- 3 teytetaan uudelleen 270 cm :stä vedetöntä etanolia. Talla tavalla saadaan puhdas 10-metoksi-l+-( 1-metyyli-lt-piperidyyli )-^H-bentso/l ,§7syklohepta/i ,2-b7tiofeeni-l-oli-emäs, joka sulaa 19^-196°:ssa; saanto 72 %. Mikroanalyysin mukaan kaava on C20H23N02S* d) ^-(l-metyyli-^-piperidylideeni)-UH-bentso/fr,57sykloheptaZl,2-T27tiofeeni-10(9H)-onimethylpiperidine base in 70 cm of anhydrous tetrahydrofuran. Addition of a few drops of 1,2-dibromoethane initiates the Grignard reaction. The remainder of the U-chloro-1-methylpiperidine solution is now added so rapidly that the reaction mixture boils without further heating. Finally, boil for another 1 hour at reflux. At 20 [deg.] C., 15.3 g of 10-methoxy-UH-benzo [η 5,7] cyclohepta [1,2-b] thiophen-1-one (for preparation, see Examples 2 and 3) are then added portionwise with HO cooling under slight cooling. After stirring at 20 ° for 1.5 hours, the reaction solution is poured into a mixture of 180 g of ice and 20 g of ammonium chloride. The free base is extracted with chloroform. The chloroform solution is concentrated and the residue is recrystallized from 270 cm of anhydrous ethanol. In this way, pure 10-methoxy-1 - - (1-methyl-1-piperidyl) -N, H-benzo [1,7] cyclohepta [1,2-b] thiophen-1-ol base is obtained, melting at 19 DEG-196 DEG C.: in; yield 72%. According to the microanalysis, the formula is C20H23NO2S * d) N- (1-methyl-N-piperidylidene) -UH-benzo [f], 5-cycloheptaZ1,2-T27thiophen-10 (9H) -one
Seosta, jossa on 3,^ g 10 metoksi-U-(l-metyyli-U-piperidyyli)-ljH-bentso/&,i7-syklohepta/l,2-b7tiofeeni-H-oli-emästä ja Uo ml 3-n suolahappoa pidetään kiehuvassa vesihauteessa 1 tunnin ajan 95-100°:ssa. Lopuksi tehdään alkaaliseksi jäähdyttämällä 20°:ssa väkevällä natriumhydroksidi11a ja vapaa emäs uutetaan kloroformilla.A mixture of 3.1 g of methoxy-U- (1-methyl-U-piperidyl) -1H-benzo [1,7-cyclohepta [1,2-b] thiophene-H-ol base and 10 ml of 3-n hydrochloric acid is kept in a boiling water bath for 1 hour at 95-100 °. Finally, it is made alkaline by cooling at 20 ° with concentrated sodium hydroxide and the free base is extracted with chloroform.
8 603968 60396
Kloroformiliuos väkevöidään ja jäännös kiteytetään uudelleen etanoli/vedestä 1:1. Tällä tavoin saadaan puhdas It-Cl-metyyli-U-piperidylideenil-^H-bentso/^.^syklo-hepta/ί ,2-t>7tiofeeni-10(9H)-oni-einäs , joka sulaa 152-153°:ssa; saanto 8l %. Mikroanalyysin mukaan kaava on C H NOS. Muut analyysitulokset: IR (CH^Cl^): 1655(C=0); 1H-NMR(CDC13): 1,9~2,9(11)m; 3,75(1)d(J=THz ); U,2(0 (J-7Hz), 7,0(l)d (J=2,5Hz); 7»0-7»^(^)ni; 7»5( 1 )d(J=2,5Hz ). Massaspektri : M+=309·The chloroform solution is concentrated and the residue is recrystallized from ethanol / water 1: 1. In this way, a pure It-Cl-methyl-U-piperidylidene-1H-benzo [b] cyclohepta [2,2-t] thiophen-10 (9H) -one is obtained, melting at 152-153 °: in; yield 8%. According to the microanalysis, the formula is C H NOS. Other analytical results: IR (CH 2 Cl 2): 1655 (C = O); 1 H-NMR (CDCl 3): 1.9 ~ 2.9 (11) m; 3.75 (1) d (J = TH2); U, 2 (0 (J-7Hz), 7.0 (1) d (J = 2.5Hz); 7 »0-7» ^ (^) ni; 7 »5 (1) d (J = 2, 5Hz) Mass spectrum: M + = 309 ·
Esimerkki 2: 7-kloori-t-(l-metyyli-t-piperidylideeni)-UH-bentsoA ,57syklohepta/i,2~b7~ tiofeeni-10-(9H)-oni a) 9-bromi-7~kloori-9 .lQ-dihydro-lO-metoksi-tH-bentsoA,57~syklohepta/l,2~b7~ tiofeeni-U-oniExample 2: 7-Chloro-t- (1-methyl-t-piperidylidene) -NH-benzo [5,7] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10- (9H) -one a) 9-Bromo-7-chloro- 9,10-dihydro-10-methoxy-tH-benzoA, 57-cyclohepta / 1,2-b7-thiophen-U-one
Seosta, jossa on 10 g 7~kloori~9,10-dibromi-9,10-dihydro-^H-bentsoA,5/syk-lohepta/i,2-b/tiofeeni-t-onia ja 200 ml metanolia keitetään 2b tuntia palautus-jäähdyttäen. Tämän jälkeen seoksesta suodatetaan pois liukenematon, ja metanoli ja suodos haihdutetaan tyhjössä. Haihdutussakka kiteytetään jälleen isopropanolis-ta, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, jonka sp. on 135-137°C» saanto 85 %· b) 7-kloori-10-metoksi-tH-bentsoA,57syklohepta/i,2-b7tiofeeni-t-oni 10 g 9“bromi-7~kloori-9,10-dihydro-10-metoksi-UH-bentso/^,57syklohepta/l,2-b7-tiofeeni-t-onia keitetään palautusjäähdyttäen 5,2 g:n kanssa 90-$ kaliumhydroksi-dia U50 ml:ssa metanolia 6 tuntia. Saostunut tuote suodatetaan 20°C:ssa ja kiteytetään jälleen tetrahydrofuraanista, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, jonka sp. on 216-218°C; saanto 95 % c) 7-kloori-10-metoksi-t-(l-metyyli-t-piperidyyli)-UH-bentsoA «57syklohepta-/1,2-b_7tiofeeni-t-oliA mixture of 10 g of 7-chloro-9,10-dibromo-9,10-dihydro-1H-benzo [1,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-t-one and 200 ml of methanol is boiled in 2b hours at reflux. The mixture is then filtered off with insoluble material and the methanol and filtrate are evaporated in vacuo. The evaporation precipitate is recrystallized from isopropanol to give the title compound, m.p. at 135-137 ° C »yield 85% · b) 7-chloro-10-methoxy-tH-benzo [5,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-t-one 10 g 9'-bromo-7-chloro-9,10- dihydro-10-methoxy-UH-benzo [5,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-t-one is refluxed with 5.2 g of 90- [potassium hydroxide] in U50 ml of methanol for 6 hours. The precipitated product is filtered at 20 ° C and recrystallized from tetrahydrofuran to give the title compound, m.p. is 216-218 ° C; yield 95% c) 7-Chloro-10-methoxy-t- (1-methyl-t-piperidyl) -NH-benzo [b] cyclohepta- [1,2-b] thiophene-t-ol
Menetellään kuten esimerkissä 1 c), mutta käytetään 10-metoksi-UH-bentsoA,5.7“ syklohepta/l,2-b7tiofeeni-t-onin asemesta 7-kloori-10-metoksi-UH-bentsoA,5^syklo-hepta/1,2-b7tiofeeni-U-onia. Saadaan otsikon yhdistettä, jonka sp. on 223~227°C (hajoaa); saanto 80 %.Proceed as in Example 1 c), but using 10-methoxy-UH-benzoA, 5,7-cyclohepta [1,2-b] thiophen-t-one instead of 7-chloro-10-methoxy-UH-benzo [5,7-cyclohepta] -1 2-b7tiofeeni-U-one. The title compound is obtained, m.p. is 223-227 ° C (decomposes); yield 80%.
d) 7-kloori-U-(l-metyyli-t-piperidylideeni)-tH-bentsoA,57syklohepta/I,2~b7~ tiofeeni-10(9H)-onid) 7-Chloro-N- (1-methyl-t-piperidylidene) -tH-benzo [5,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one
Menetellään analogisesti esimerkin 1 d) mukaan, mutta korvataan 10-metoksi-U-(l-metyyli-t-piperidyyli)-tH-bentsoA,57syklohepta/l,2-b7tiofeeni-U-oli 7~kloori-10-metoksi-i+-(l-metyyli-1+-piperidyyli )-1+H-bentsoA>57syklohepta/l,2-b7tiofeeni-!+-olilla, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, joka kiteyttämisen jälkeen isopropano-lista sulaa 150-151°C:ssa; saanto 92 %.The procedure is analogous to Example 1 d), but replacing 10-methoxy-U- (1-methyl-t-piperidyl) -tH-benzo [5,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene-U-ol 7-chloro-10-methoxy-1 + - (1-methyl-1 + -piperidyl) -1 + H-benzo [N] cyclohepta [1,2-b] thiophenyl] -1-ol to give the title compound which, after crystallization, melts at 150-151 ° C ; yield 92%.
Esimerkki 3'· A) Analogisesti esimerkkien 1a tai 2a kanssa saadaan seuraavat kaavan IV mukaiset yhdisteet: - 9-bromi-6-kloori-9,10-dihydro-10-metoksi-l+H-bentsoA, 57syklohepta/1 tiofeeni-t-oni, sp. 13^-136°; saanto 80 $, 9 60396 - 6,9-dibromi-9,10-dihydro-10-metoksi-ltH-bentso/£,5/syklohepta/l,2-b7tiofeeni-ίί-oni; saanto 85 %, - 9~broini-9,10-dihydro~7,10-dimetoksi-UH-bentsoA »57syklohepta^l ,2-bTtiofeeni-1-oni; saanto 90 %, - 9-bromi-10-butoksi-9,10-dihydro-lH-bentso/%,5_7syklohepta/l ,2-b7tiofeeni-U-oni, sp. 90-91°) ja - 9-bromi-10-etoksi-9,10-dihydro-l+H-bentsoA,57syklohepta/i,2-b7tiofeeni-l+-oni; saanto 80 %.Example 3 '· A) In analogy to Examples 1a or 2a, the following compounds of formula IV are obtained: - 9-bromo-6-chloro-9,10-dihydro-10-methoxy-1 + H-benzoA, 57-cyclohepta / 1 thiophene -oni, sp. 13 ^ -136 °; yield $ 80.99396-6,9-dibromo-9,10-dihydro-10-methoxy-1H-benzo [e, 5] cyclohepta [1,2-b] thiophenyl] -one; yield 85%, - 9-brine-9,10-dihydro-7,10-dimethoxy-1H-benzo [5,7-cyclohepta [1,2-b] thiophen-1-one; yield 90%, - 9-bromo-10-butoxy-9,10-dihydro-1H-benzo [%], 5-cyclohepta [1,2-b] thiophen-U-one, m.p. 90-91 °) and - 9-bromo-10-ethoxy-9,10-dihydro-1 + H-benzo [5,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-1 + -one; yield 80%.
B) Analogisesti esimerkkien 1 b) tai 2 b) kanssa saadaan kohdassa A) mainituista yhdisteistä seuraavat kaavan IV mukaiset yhdisteet: - 6-kloori-10-metoksi-UH-bentso/ii,57syklohepta/i,2-b7tiofeeni-ii-oni, sp. 220-222°C; saanto 90 %, - ö-bromi-lO-metoksi-liH-bentsoAiS/syklohepta/l^-lTbiofeeni-lt-oni; saanto 90 %, - 7»10-dimetoksi-^H-bentsoA,57syklohepta/i,2-b7tiofeeni-U-oni; saanto 90 - 10-butoksi-ldi-bentso/^,57syklohepta/I,2-b7'tiofeeni-U-oni, sp. 83~85°C; saanto 90 % ja - 10-etoksi-iiH-bentsoA»§7syklohepta/i,2-b7tiofeeni-^-oni, sp. 127~129°C; saanto 90 % C) Analogisesti esimerkkien 1 c) ja 1 d) mukaan saadaan - 6-kloori-10-metoksi-UH-bentso/^,57syklohepta/I,2-b7tiofeeni-U-onista 6-kloori-U-(l-metyyli-!+-piperidylideeni )-hH-bentso/Ii )57syklohepta/i ,2-b7" tiofeeni-10(9H)-oni, sp. 168-169°; saanto 90 % (välituote, 6-kloori-10- me-toksi-H-(l-metyyli-l+-piperidyyli)-l+H-bentso/I^,57syklohepta/i ,2-bTtiofeeni-1-oli , sulaa 200-202°:ssa), - 6-bromi-10-metoksi-^H-bentso/^,57sykl°bepta/l,2-b7tiofeeni-l*-onista 6- bromi-l-(l-metyyli-i+-piperidylideeni )-l*H-bentso^, 57syklohepta/l,2-b7-tiofeeni-10(9H)-oni, sp. 172-173°, saanto 90 %, - 7,10-dimetoksi-UH-bentso^i,57syklohepta^l,2-b7tiofeeni-l-onista 7- metoksi-H-(l-metyyli-U-piperidylideeni)-lH-bentso syklohepta/l ,2-b7~ tiofeeni-10(9H)-oni, sp. 157-158°; saanto 90 %, - 10-butoksi-i+H-bentso/5i,57sykloheptaZi ,2-b7tiofeeni-U-onista U-(l-metyyli-U-piperidylideeni)-l+H-bentso/C,57syklohepta/i,2-b7tiofeeni-10(9H)-oni, sp. 152-153°; saanto 90 %, ja - 10-etoksi-UH-bentso/Jli ,57syklohepta/l,2-b7tiofeeni-^-onista ^-(l-etyyli-U-piperidylideeni)-UH-bentsoZ£,57syklohepta/i,2-bJtiofeeni-10(9H) -oni, sp. 113~115°C; saanto 90 %.B) In analogy to Examples 1 b) or 2 b), the following compounds of the formula IV are obtained from the compounds mentioned in A): - 6-chloro-10-methoxy-UH-benzo [ii, 57-cyclohepta [1,2-b] thiophen-ii-one , sp. 220-222 ° C; yield 90%, -6-bromo-10-methoxy-1H-benzoyl / cyclohepta / 1H-biophen-lt-one; yield 90%, -7,10-dimethoxy-1H-benzo [5,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-U-one; yield 90-10-butoxy-di-benzo [b], 5-cyclohepta [1,2-b] thiophen-U-one, m.p. 83 ~ 85 ° C; yield 90% and - 10-ethoxy-1H-benzo [a] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one, m.p. 127 ~ 129 ° C; yield 90% C) In analogy to Examples 1 c) and 1 d), 6-chloro-U- (1-chloro-10-methoxy-UH-benzo [5,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-U-one) -methyl - (+ - piperidylidene) -HH-benzo [b] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one, mp 168-169 °; 90% yield, intermediate, 6-chloro-10 - methoxy-H- (1-methyl-1 + -piperidyl) -1 + H-benzo [1,5-cyclohepta [1,2-b] thiophen-1-ol, melting at 200-202 °), - 6- bromo-10-methoxy-N, N-benzo [N, N-cyclopentyl] -1,2-b] thiophen-1 * -one 6-bromo-1- (1-methyl-1-piperidylidene) -1 * H-benzo [1 5-cyclohepta-1,2-b7-thiophen-10 (9H) -one, mp 172-173 °, yield 90%, - 7,10-dimethoxy-1H-benzo [b, 5-cyclohepta-1,2-b] thiophene-1 -one 7-methoxy-H- (1-methyl-U-piperidylidene) -1H-benzocyclohepta-1,2-b7-thiophen-10 (9H) -one, mp 157-158 °, yield 90%, - 10-butoxy-1 + H-benzo [5 ', 5-cycloheptaZi, 2-b] thiophen-U-one from U- (1-methyl-U-piperidylidene) -1 + H-benzo [C, 57] cyclohepta [1,2-b] thiophene-10 (9H) -one, mp 152-153 °, 90% yield, and - 10-ethoxy-UH-benzo [5,7] cyclohept α, 1,2-b] thiophen-4-one-N- (1-ethyl-U-piperidylidene) -NH-benzo [5,5-cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one, m.p. 113 ~ 115 ° C; yield 90%.
Esimerkki U:Example U:
Analogisesti esimerkkien 1 tai 2 kanssa saadaan - lO-metoksi-lH-bentso/Ti,57sykl°hepta/l,2-b7tiofeeni-l-onista 10 60396 - 4-(l-isopropyyli-4-piperidylideeni)-4H-bentso/4,57syklohepta/l,2-b/tio-feeni-10(9H)-oni, jonka vetyfumaraatti sulaa 225-226°C:ssa (hajoaa); saanto 85 % ja - 10-etoksi-4H-bentso/4,57sykloheptaZl,2-b/tiofeeni-4-onista 4-(l-n-butyyli-4-piperidylideeni)-4H-bentso/4,57syklohepta,/l,2-b7tiofeeni-10(9H)-oni, sp. 104-105°C; saanto 90 %.In analogy to Examples 1 or 2, - 10-methoxy-1H-benzo [Ti, 57-cyclohepta] [1,2-b] thiophen-1-one is obtained from 60396-4- (1-isopropyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [ 4,57-cyclohepta / 1,2-b / thiophen-10 (9H) -one, the hydrogen fumarate of which melts at 225-226 ° C (decomposes); yield 85% and - 10-ethoxy-4H-benzo / 4,57-cyclohepta-1,2-b / thiophen-4-one 4- (1-butyl-4-piperidylidene) -4H-benzo / 4,57-cyclohepta, [1,2-b] -b7thiophen-10 (9H) -one, m.p. 104-105 ° C; yield 90%.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH98572 | 1972-01-24 | ||
| CH98572A CH568312A5 (en) | 1972-01-24 | 1972-01-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI60396B FI60396B (en) | 1981-09-30 |
| FI60396C true FI60396C (en) | 1982-01-11 |
Family
ID=4199789
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI89/73A FI60396C (en) | 1972-01-24 | 1973-01-12 | NOW THERAPEUTIC FORM OF THERAPEUTIC FORMATION OF THERAPEUTIC 4- (4-PIPERIDYLIDENE) -4H-BENZO (4,5) CYCLOHEPTA (1,2-B) THIOPHENE-10 (9H) -ONER |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS566997B2 (en) |
| KR (1) | KR780000049B1 (en) |
| AR (1) | AR202094A1 (en) |
| AT (1) | AT334897B (en) |
| AU (1) | AU477308B2 (en) |
| BE (1) | BE794370A (en) |
| CA (1) | CA1006523A (en) |
| CH (1) | CH568312A5 (en) |
| CS (1) | CS183674B2 (en) |
| DD (1) | DD104084A5 (en) |
| DE (2) | DE2366394C1 (en) |
| DK (2) | DK154296C (en) |
| ES (1) | ES410855A1 (en) |
| FI (1) | FI60396C (en) |
| FR (2) | FR2169091B1 (en) |
| GB (2) | GB1422443A (en) |
| HK (1) | HK53480A (en) |
| HU (1) | HU164966B (en) |
| IE (1) | IE38148B1 (en) |
| IL (1) | IL41374A (en) |
| LU (1) | LU66876A1 (en) |
| NL (1) | NL178970C (en) |
| NO (1) | NO136978C (en) |
| PL (1) | PL83921B1 (en) |
| RO (1) | RO63566A (en) |
| SE (1) | SE395696B (en) |
| SU (1) | SU509237A3 (en) |
| YU (1) | YU36173B (en) |
| ZA (1) | ZA73494B (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2243778B1 (en) | 2008-01-30 | 2014-10-29 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperidine derivative |
| PT2319840E (en) * | 2008-08-01 | 2016-02-10 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co | Aminopropylidene derivative |
| JP5083989B2 (en) * | 2008-11-20 | 2012-11-28 | 日本臓器製薬株式会社 | Medicaments containing piperidine derivatives |
| CN104817532B (en) * | 2015-03-04 | 2017-07-25 | 浙江工业大学 | A kind of preparation method of the ketone of 10 methoxyl group 4H benzos [4,5] cycloheptatriene [1,2 b] thiazole 4 |
-
1972
- 1972-01-24 CH CH98572A patent/CH568312A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1973
- 1973-01-12 FI FI89/73A patent/FI60396C/en active
- 1973-01-15 SE SE7300504A patent/SE395696B/en unknown
- 1973-01-16 NO NO185/73A patent/NO136978C/en unknown
- 1973-01-19 NL NLAANVRAGE7300797,A patent/NL178970C/en not_active IP Right Cessation
- 1973-01-19 FR FR7301856A patent/FR2169091B1/fr not_active Expired
- 1973-01-22 HU HUSA2446A patent/HU164966B/hu unknown
- 1973-01-22 LU LU66876A patent/LU66876A1/xx unknown
- 1973-01-22 PL PL1973160372A patent/PL83921B1/pl unknown
- 1973-01-22 BE BE794370D patent/BE794370A/en not_active IP Right Cessation
- 1973-01-22 ES ES410855A patent/ES410855A1/en not_active Expired
- 1973-01-22 DE DE2366394A patent/DE2366394C1/en not_active Expired
- 1973-01-22 DE DE2302970A patent/DE2302970C3/en not_active Expired
- 1973-01-22 GB GB311973A patent/GB1422443A/en not_active Expired
- 1973-01-22 RO RO7300073573A patent/RO63566A/en unknown
- 1973-01-22 DD DD168384A patent/DD104084A5/xx unknown
- 1973-01-22 CA CA161,801A patent/CA1006523A/en not_active Expired
- 1973-01-22 AT AT47873*#A patent/AT334897B/en not_active IP Right Cessation
- 1973-01-22 IE IE90/73A patent/IE38148B1/en unknown
- 1973-01-22 GB GB2921475A patent/GB1422444A/en not_active Expired
- 1973-01-22 KR KR7300110A patent/KR780000049B1/en active
- 1973-01-23 JP JP922773A patent/JPS566997B2/ja not_active Expired
- 1973-01-23 SU SU1874878A patent/SU509237A3/en active
- 1973-01-23 IL IL41374A patent/IL41374A/en unknown
- 1973-01-23 AU AU51378/73A patent/AU477308B2/en not_active Expired
- 1973-01-23 CS CS7300000503A patent/CS183674B2/en unknown
- 1973-01-23 ZA ZA730494A patent/ZA73494B/en unknown
- 1973-01-27 AR AR246230A patent/AR202094A1/en active
- 1973-04-22 YU YU178/73A patent/YU36173B/en unknown
-
1978
- 1978-10-04 FR FR7828336A patent/FR2401153A1/en active Granted
-
1980
- 1980-02-29 JP JP2420780A patent/JPS55129282A/en active Granted
- 1980-09-25 HK HK534/80A patent/HK53480A/en unknown
- 1980-12-29 DK DK555680A patent/DK154296C/en not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-10-02 DK DK238090A patent/DK161324C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2556821B2 (en) | Tricyclic aromatic compound | |
| KR100428238B1 (en) | A new process for the preparation of a pharmacologically active substance | |
| KR100381484B1 (en) | Process for producing 4-trifluoromethylnicotinic acid | |
| JP4417622B2 (en) | Thieno [2,3-C] isoquinoline for use as an inhibitor of PARP | |
| US3915996A (en) | Process for making benzopyrans | |
| CS241015B2 (en) | Method of 2-benzyl-1,2-dihydro-1-oxophthalazine-4-ylacetic acid's derivatives production | |
| FR2493849A1 (en) | BENZOHETEROCYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS ANTIMICROBIAL MEDICAMENTS AND METHODS OF THEIR PREPARATION | |
| US4717725A (en) | Ophthalmic wound healing with aldose reductase inhibitors | |
| Moshkin et al. | 1, 3-Dipolar cycloadditions of nonstabilised azomethine ylides at 3-substituted coumarins: Synthesis of 1-benzopyrano [3, 4-c] pyrrolidines | |
| FI60396C (en) | NOW THERAPEUTIC FORM OF THERAPEUTIC FORMATION OF THERAPEUTIC 4- (4-PIPERIDYLIDENE) -4H-BENZO (4,5) CYCLOHEPTA (1,2-B) THIOPHENE-10 (9H) -ONER | |
| ES2289730T3 (en) | A PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF OLANZAPINE AND AN INTERMEDIATE FOR THE SAME. | |
| KR20050091330A (en) | Method of preparing thieno [3,2-c]pyridine derivatives and intermediates used therein | |
| US8633320B2 (en) | Process for preparing bromo-substituted quinolines | |
| CA1129413A (en) | Tetrahydrothiopyrano ¬2,3-b| indole derivatives | |
| US4154743A (en) | 3-Oxobenzofuranyl-2-idenyl, haloacetic acids | |
| WO2001014384A1 (en) | Tricyclic dihydrobenzofuran derivatives, process for the preparation thereof and agents | |
| EP0008446B1 (en) | Process for the preparation of carbazoles and novel carbazole derivatives utilized therein | |
| FI60009C (en) | ETT NYTT FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV THERAPEUTISKT VAERDEFULLA 4- (4-PIPERIDYLIDEN) -4H-BENZO (4,5) -CYCLOHEPTA (1,2-B) THIOFEN-10 (9H) -ONER | |
| HUT56366A (en) | Process for producing diazobicycloamine derivatives | |
| Gouda et al. | Chemistry of Thieno [2, 3-h]-/[3, 2-h] Quinoline and Thieno [2, 3-f]-/[3, 2-f] Quinoline Derivatives Part (x), Reactivities, and Biological Activities | |
| PT100767A (en) | TETRA-HYDROBENZOTIENOPYRIDINES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION | |
| US4656289A (en) | 1,3-dibenzyl-4-halohexahydro-1H-thieno[3,4-d]imidazol-2(3H)-one intermediates | |
| Greene Jr et al. | Vitamin B6 Analogs. III. Some 5-Aminomethyl and 5-Thiomethyl Derivatives of Pyridoxine and 4-Desoxypyridoxine1 | |
| JPH07121931B2 (en) | Benzo [b] furan derivative | |
| CN115611901B (en) | Azepine compound or pharmaceutically acceptable salt thereof, and preparation method and application thereof |