FI59679C - PROOF OF ORGANIZATION FOR THE MAINTENANCE OF COAGULARS IN HOS EN VAETSKA - Google Patents
PROOF OF ORGANIZATION FOR THE MAINTENANCE OF COAGULARS IN HOS EN VAETSKA Download PDFInfo
- Publication number
- FI59679C FI59679C FI753015A FI753015A FI59679C FI 59679 C FI59679 C FI 59679C FI 753015 A FI753015 A FI 753015A FI 753015 A FI753015 A FI 753015A FI 59679 C FI59679 C FI 59679C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tube
- sample
- reagent
- prothrombin
- liquid
- Prior art date
Links
Landscapes
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
- M <11)KUU,LUTUSJULKA,SU 5 Q A 7 Q- M <11) MOON, LUTUSJATKA, SU 5 Q A 7 Q
l J 1 ' UTLÄGGNINGSSKRIFT ° 7 ° ' ·* C (45) Patentti cyinnctty 10 C9 1931 (51) Kv.lk?/Int.CI.3 G 01 N 33/86 SUO M I—FI N LAN D <») Patenttihakemus — Patwttuw6lmln( 753015 (22) HakemlipiM —Anaeknlnjadat 29.10.75 (23) Alkupllvi — Glltighetadaf 29.10.75 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offentll| 30 OU 77 j. nklMrilullltu.l J 1 'UTLÄGGNINGSSKRIFT ° 7 °' · * C (45) Patent cyinnctty 10 C9 1931 (51) Kv.lk?/Int.CI.3 G 01 N 33/86 SUO MI — FI N LAN D <») Patent application - Patwttuw6lmln (753015 (22) HakemlipiM —Anaeknlnjadat 29.10.75 (23) Alkupllvi - Glltighetadaf 29.10.75 (41) Become Public - Bllvlt offentll | 30 OU 77 j. NklMrilullltu.
Patent- och raglttarstyralaan ' Ansekan uttagd och uti.ikrtftwi publictr*d 29.05.81 (32)(33)(31) **yy^*«y «uoikeua—ftetirt pnoritat (71) Geomet, Incorporated, 50 Monroe Street, Rockville, Maryland 20850, USA(US) (72) Rudolph H. Moyer, West Covina, California, Donald J. Sibbett, Cucamonga,Patent- och raglttarstyralaan 'Ansekan uttagd och uti.ikrtftwi publictr * d 29.05.81 (32) (33) (31) ** yy ^ * «y« uoikeua — ftetirt pnoritat (71) Geomet, Incorporated, 50 Monroe Street, Rockville , Maryland 20850, USA (72) Rudolph H. Moyer, West Covina, California, Donald J. Sibbett, Cucamonga,
California, USA(US) (7M Antti Impola (5^) Menetelmä ja laite nesteen koaguloitumisuopeuden mittaamiseksi - Förfarande och anordning för mätning av koaguleringshastigheten hos en vätskaCalifornia, USA (US) (7M Antti Impola (5 ^) Method and apparatus for measuring the rate of coagulation of a liquid - Förfarande och anordning för mätning av koaguleringshastigheten hos en vätska
Keksinnön kohteena on menetelmä sellaisen nesteen koaguloitumisr.o-peuden mittaamiseksi toistettavasti, jonka nesteen viskositeetti suurenee sen jälkeen, kun se on yhdistetty vähintään yhteen reagenssiin, joka kykenee muuttamaan näytteen viskositeettia, jonka menetelmän mukaan näyte sijoitetaan pitkänomaiseen putkeen, ja laite menetelmän toteuttamiseksi.The invention relates to a method for reproducibly measuring the coagulation rate of a liquid whose viscosity increases after being combined with at least one reagent capable of changing the viscosity of a sample, by which method the sample is placed in an elongate tube and an apparatus for carrying out the method.
Seuraavassa esityksessä keksintö selitetään sovellettuna kokoveren tai veriplasman pienien näytteiden hyytymiskyvyn määrittämiseen tai toteamiseen protrombiiniaika-, osittaisentromboplastiiniaika- tai muiden tämänkaltaisten kokeiden yhteydessä suoritettujen mittausten perusteella.In the following presentation, the invention is described as being applied to the determination or detection of the coagulation capacity of small samples of whole blood or plasma on the basis of measurements performed in connection with prothrombin time, partial thromboplastin time or other similar experiments.
Seuraavassa selitetään sopivasti ensin yleisesti veren hyytymiseen liittyvät luonnolliset ilmiöt. Näihin monimutkaisiin ilmiöihin liittyy sarja entsymaattisia ja fysikaalisia keskinäisiä vaikutuksia, joiden seurauksena nestemäinen veri muuttuu kiinnitarttuvaksi massaksi, Pääprosesse-ja ovat proentsyymin eli protrombiinin muuttuminen entsyymiksi eli trom-biiniksi, ja trombiinin vaikutus fibrinogeeniin siten, että muodostuu fib-riiniä. Fibriini erottuu pitkinä kuituina eli lankoina, jotka ovat erittäin kiinnitarttuvia. Nämä langat tarttuvat toisiinsa, verisoluihin,kudoksiin ja vieraisiin aineisiin ja muodostavat kolmiulotteisen verkon eli hyytymän. Tämä kiinnitarttuvuus saattaa hyytyneen veren pysymään koossa ja tarttumaan lujasti kiinni vahingoittuneisiin kudoksiin verenvuodon estämiseksi. Koko hyy tymissar ja voidaan kaaviollisesti esittää seuraavasti: 2 59679In the following, the natural phenomena related to blood coagulation are first generally explained. These complex phenomena involve a series of enzymatic and physical interactions, resulting in liquid blood becoming a sticky mass, the main processes being the conversion of proenzyme prothrombin to thrombin, and the effect of thrombin on fibrinogen to form fibrin. Fibrin is distinguished by long fibers, or yarns, which are highly adhesive. These wires adhere to each other, blood cells, tissues, and foreign matter and form a three-dimensional network, or clot. This adhesion causes the clotted blood to stay together and adhere firmly to the damaged tissues to prevent bleeding. The whole coagulation list and can be schematically represented as follows: 2 59679
Edistää K-vitsmiini;Promotes K-quizine;
Estää suun kautta nautitut anti-koagulantit _ vInhibits oral anti-coagulants _ v
Maksa _ ProtrombiiniLiver _ Prothrombin
Aktivoitu Ca++:n ja tromboplastiiniaineiden vaikutuksestaActivated by Ca ++ and thromboplastin substances
VV
Trombiini l .Thrombin l.
Fibrinogeeni -? Fibriini (hyytymä)Fibrinogen -? Fibrin (clot)
Veri ei normaalisti hyydy suonistossa, koska trombiini esiintyy ei-aktiivisessa muodossaan protrombiinina, joka aktivoituu trombiinik-si siinä tapauksessa, että veri vuotaa vahingoittumisen takia tai poistetaan verisuonista. Protrombiinin aktivoituminen johtuu aineista, jot-tunnetaan tromboplastiineina, ja joita esiintyy verihiutaleissa ja erilaisissa kudoksissa, erikoisesti keuhko- ja aivokudoksissa. Eräissä sairauksissa voi protrombiinin osittaista aktivoitumista esiintyä verisuonissa, mikä johtaa veritulppautumien muodostumiseen. Tämä tilanne on vaarallinen sellaisissa sairauksissa kuten sydäninfarktissa, reumaattisissa sydänsairauksissa, aivojen suonistosairauksissa, laskimo-tromboosissa ja keuhkojen tulppautumassa, joiden tilanteiden käsittelemiseksi on käytettävä antikoagulantteja suonensisäisten tulppautumien muodostumisen estämiseksi mutta silti normaalin hemostaasin eli verenvuodon tyrehdyttämiskyvyn pysyttämiseksi.Blood does not normally clot in the vasculature because thrombin exists in its inactive form as prothrombin, which is activated to thrombin in the event of blood leakage due to injury or removal from blood vessels. Activation of prothrombin is due to substances known as thromboplastins, which are present in platelets and various tissues, especially lung and brain tissues. In some diseases, partial activation of prothrombin may occur in the blood vessels, leading to the formation of blood clots. This situation is dangerous in diseases such as myocardial infarction, rheumatic heart disease, cerebrovascular disease, venous thrombosis and pulmonary embolism, which require the use of anticoagulants to prevent the formation of intravascular occlusion but still normal hemostasis.
Antikoagulanttien antaminen näiden sairauksien käsittelyn eräänä osana on suuresti empiirinen, ja annostusta säädetään päivittäin, kunnes on saatu todetuksi kunkin potilaan reaktio antikoagulanttiin nähden. Senkin jälkeen, kun on säädetty pitkäaikaista käsittelyä varten sopiva annos, valvotaan potilaan reaktiota yleensä kaksiviikkoittaisen tai kuukausittaisen tarkastuksen mukaan.The administration of anticoagulants as part of the treatment of these diseases is highly empirical, and the dosage is adjusted daily until the response of each patient to the anticoagulant is established. Even after the appropriate dose for long-term treatment has been adjusted, the patient's response is usually monitored by a weekly or monthly check-up.
Vanhin ja laajimmin käytetty menetelmä, jonka avulla valvotaan potilaan reaktiota antikoagulaattihoitoon, on yksivaiheisen protrombii-niajan mittaus, jonka on ehdottanut Quick, tai tämän perusmenetelmän 3 59679 jokin sovellutus. Yksivaiheisen protrombiiniajän mittauksessa veri kerätään natriumsitraattiin tai -oksalaattiin, joka kelatoi kalsiumin ja estää protrorabiinin aktivoitumisen ennen mittauksen alkua. Veri sentrifugoidaan, ja plasmanäyte sekoitetaan aivo- tai keuhkokudoksesta saatuun ylimäärin käytettyyn tromboplastiiniuutokseen, joka sisältää riittävästi kalsiumia kelatoivan aineen vaikutuksen voittamiseksi. Sekoittaminen suoritetaan nopeasti säädetyissä olosuhteissa. Hyytymien muodostumisen alkuun kuluvaa aikaa sanotaan protrombiiniajaksi. Hyytymisten muodostuminen voidaan todeta visuaalisesti tai mitata kaupan saatavien mekaanisten kojeiden avulla. Kun mittaus suoritetaan 37 °C: ssa, on normaalin ihmisplasman protrombiiniaika tavallisesti 12 sekuntia. Suun kautta tapahtuva antikoagulanttihoito säädetään yleensä siten, että saadaan noin 25 sekunnin pituisia protrombiiniaikoja.The oldest and most widely used method for monitoring a patient's response to anticoagulant therapy is the measurement of single-step prothrombin time proposed by Quick, or an application of this basic method 3 59679. In a single-stage prothrombin time measurement, blood is collected in sodium citrate or oxalate, which chelates calcium and prevents protrorabin activation before the measurement begins. The blood is centrifuged, and the plasma sample is mixed with excess spent thromboplastin extract from brain or lung tissue that contains enough calcium to overcome the effect of the chelating agent. Stirring is performed rapidly under controlled conditions. The time to onset of clot formation is called the prothrombin time. The formation of clots can be detected visually or measured using commercially available mechanical devices. When measured at 37 ° C, the prothrombin time in normal human plasma is usually 12 seconds. Oral anticoagulant therapy is generally adjusted to provide prothrombin times of about 25 seconds.
Nykyisessä kliinisessä käytännössä protrombiiniaikojen mittaukset tehdään verinäytteillä, jotka otetaan potilaista ja sitten siirretään laboratorioon analyysiä varten. Vaikka nämä mittaukset voidaan suorittaa suhteellisen helposti eivätkä ne edellytä monimutkaisten tai kalliiden reagenssien käyttöä, vaativat ne kuitenkin erikoiskoulutetun henkilökunnan aikaa sekä erikoista laitteistoa ja laboratoriovarus-teita. Pakko turvautua laboratorioanalyysiin edustaa huomattavaa ajal*-lista viivästymistä näytteenottoajän ja sen ajankohdan välillä, jolloin analyysin tulos on käytettävissä apuna hoidon säätöä varten. Vaikka tämä viivästyminen tavallisesti ei ole luonteeltaan kriittinen, on se kuitenkin haitaksi sekä potilaalle että hoitavalle lääkärille» Laskimon toistuvia puhkaisuja on tehtävä pitkien aikajaksojen kuluessa niiden eri näytteiden saamiseksi, jotka ovat välttämättömiä kunkin potilaan antikoagulanttihoidon valvomiseksi sen jälkeen, kun määrätty hoi-torutiini on saatu aikaan. Laskimoiden tällaiset puhkaisut voivat esim. vanhahkoiden potilaiden kohdalla olla vaikeasti suoritettavissa, ja ne voivat osoittautua potilaalle traumaattisiksi.In current clinical practice, measurements of prothrombin times are made with blood samples taken from patients and then transferred to a laboratory for analysis. Although these measurements can be performed relatively easily and do not require the use of complex or expensive reagents, they nevertheless require the time of specially trained personnel as well as special equipment and laboratory equipment. The need to resort to laboratory analysis represents a significant time lag between the sampling time and the time when the result of the analysis is available to help adjust treatment. Although this delay is usually not critical in nature, it is detrimental to both the patient and the treating physician »Repeated venous punctures must be performed over long periods of time to obtain the various specimens necessary to monitor anticoagulant therapy in each patient after administration of a prescribed Hoi . Such venous punctures, for example, may be difficult to perform in elderly patients and may prove traumatic to the patient.
Edellä selitettyjen mittausten suorittamiseksi olisi eduksi saada käyttöön sellainen menetelmä ja laite, jotka soveltuvat protrombii-niajan nopeisiin mittauksiin soimen puhkaisussa saatua koaguloitumaton-ta kokoveripisaraa käyttäen. Tässä menetelmässä voidaan käyttää lait-tetta, johon sisältyvät kaikki ne reagenssit ja välineet, jotka ovat tarpeen protrombiiniajän mittaamiseksi. Tällainen menetelmä ja laite edustaisi huomattavaa parannusta ennestään tunnettuun tekniikkaan verrattuna .In order to perform the measurements described above, it would be advantageous to provide a method and apparatus suitable for rapid measurements of prothrombin time using a non-coagulating whole blood drop obtained in the rupture of a bellows. An apparatus incorporating all the reagents and equipment necessary to measure the prothrombin time can be used in this method. Such a method and apparatus would represent a significant improvement over the prior art.
On ennestään tunnettua mitata protrombiiniaikoja pienissä säiliöissä kuten koeputkissa tai -kennoissa, joihin plasmanäyte pannaan 4 59679 yhdessä reagenssien kanssa, joina voidaan käyttää jotain niistä lukuisista tromboplastiinireagensseista, joita on kaupan saatavissa, sekä tarpeen vaatiessa ylimääräistä kalsiumia. Aikaa, joka kuluu reagenssien ja näytteen sekoittamisesta hyytymisen alkamiseen voidaan valvoa visuaalisesti näytteen läpinäkyvyyden muutoksia ilmaisevan optisen instrumentoinnin avulla, hyytymien kiinnitarttumista lankoihin tai kuituihin ilmaisevien fibrometrien avulla, edelleen mittaamalla johtokyvyn muutoksia tai soveltamalla erilaisia viskositeetin suurenemiseen kohdistuvia mittauksia. Yksivaiheisen protrombiiniajan mittauksen kehitti ja esitti Quick, joka myös saattoi menetelmän populaariseen muotoon.It is known in the art to measure prothrombin times in small containers such as test tubes or cells in which a plasma sample is placed 4 59679 together with reagents that can be used with any of the numerous commercially available thromboplastin reagents and, if necessary, additional calcium. The time taken from the mixing of the reagents and the sample to the onset of clotting can be visually monitored by optical instrumentation to detect changes in sample transparency, by fibrometers to detect clot adhesion to yarns or fibers, by further measuring changes in conductivity, or by applying various viscosity increases. The single-step measurement of prothrombin time was developed and presented by Quick, who also made the method popular.
Tämä koe on herkkä veren tekijöille V (labiilitekijä eli pro-akseleriini), VII (prokonvertiini), X (Stuart-Prower-tekijä) ja II (protrombiini). Protrombiiniaikaa Quick'in menetelmän avulla määritettäessä oletetaan näiden tekijöiden esiintyvän ylimäärin, protrombiinia lukuunottamatta. Tekijät VII ja X voivat kuitenkin pienentyä antikoa-gulanttihoidon aikana.This test is sensitive to blood factors V (labile factor), VII (proconvertine), X (Stuart-Prower factor) and II (prothrombin). When determining prothrombin time by the Quick method, it is assumed that these factors are present in excess, with the exception of prothrombin. However, factors VII and X may decrease during anticoagulant therapy.
Aikaisemmin on ehdotettu erilaisia menetelmiä koaguloitumisno-peuksien mittaamiseksi. Niinpä on käytetty kapillaarista viskosimetriä sen sokerimäärän mittaamiseksi, joka tarvitaan erilaisten hyytelöiden valmistamiseksi hedelmämehuista. Putken sanotaan säätävän virtausta, vaikka käytetään kapillaariputkea. Tällainen viskosimetri perustuu logaritmiseen riippuvuuteen virtauksesta, toisin sanoen sokeripitoisuudesta, suhteellisesta viskositeetista ja kapillaariputken pituudesta. Tämä riippuvuus on normaali viskositeetin mittauksissa. Verinäytteiden hyytymisajan mittaamiseksi on esitetty laite, jossa vereen sekoitetaan reagensseja, minkä jälkeen veri pumputaan takaisin kapillaariputken läpi paineilman avulla. Hyytymisajaksi mitataan siihen ajankohtaan kuluva aika, jolloin virtaus kapillaariputken läpi estyy, niin että ei enää voida suorittaa uusia pumppuamisjaksoja painetta suurentamatta. Tavallisesti käytetään suhteellisen paljon verta (yleensä 20 ml).Various methods for measuring coagulation rates have been proposed in the past. Thus, a capillary viscometer has been used to measure the amount of sugar required to make various jellies from fruit juices. The tube is said to regulate flow even when a capillary tube is used. Such a viscometer is based on a logarithmic dependence on the flow, i.e. the sugar content, the relative viscosity and the length of the capillary tube. This dependence is normal in viscosity measurements. To measure the clotting time of blood samples, a device is shown in which reagents are mixed into the blood, after which the blood is pumped back through the capillary tube by means of compressed air. The clotting time is measured as the time taken for the flow through the capillary tube to be blocked so that new pumping cycles can no longer be performed without increasing the pressure. Usually a relatively large amount of blood is used (usually 20 ml).
Tällaisen laitteen avulla saatujen tulosten toistettavuus riippuu paineenvaihtelujen amplitudin ilmaisusta jokaisen pumppuamisiskun aikan hyytymisajän määrittämiseksi. Reagenssien ja verinäytteen välillä käytetään kapillaariliitäntää hyytymisilmiön vahvistamiseksi. Tällaisessa monimutkaisessa laitteessa on käytettävä pumppuamislaitteita, paineelle herkkiä laitteita, jne.The reproducibility of the results obtained with such a device depends on the expression of the amplitude of the pressure fluctuations to determine the clotting time during each pumping stroke. A capillary interface is used between the reagents and the blood sample to amplify the clotting phenomenon. In such a complex device, pumping equipment, pressure sensitive equipment, etc. must be used.
Eräs toinen tunnettu laite perustuu siihen, että ruiskeneula työnnetään laskimoon ja mitataan veren vuotaminen taipuisaan muoviputkeen, kunnes hyytymistä esiintyy. Kerätty tilavuus mitataan ajan funk- 5 59679 tiona tromboosiin päättymiseen asti. Tämä aika ja tilavuus pidetään mittana potilaan tromboosialttiudelle. Sileän mittausputken halkaisija on rajoissa noin 0,5...1 mm. Mittaus suoritetaan kemikaalisiareagensseja lisäämättä ja saadaan mitatuksi koko veren hyytymisaika mutta ei sitä reaktiota, jota rajoittavat protrombiinit ja muut tähän liittyvät veritekijät.Another known device is based on inserting an injection needle into a vein and measuring blood leakage into a flexible plastic tube until clotting occurs. The volume collected is measured as a function of time until the end of thrombosis. This time and volume is considered a measure of a patient's susceptibility to thrombosis. The diameter of the smooth measuring tube is in the range of approx. 0.5 ... 1 mm. The measurement is performed without the addition of chemical reagents and measures the total blood clotting time but not the reaction limited by prothrombins and other related blood factors.
Keksinnön ansoista saadaan menetelmä sellaisen nesteen koaguloitu-misnopeuden mittaamiseksi toistettavasti, jonka nesteen viskositeetti suurenee sen jälkeen, kun se on yhdistetty vähintään yhteen reagenssiin, joka kykenee muttamaan nestenäytteen viskositeettia, jonka menetelmän mukaan näyte sijoitetaan pitkänomaiseen putkeen, ja tämä menetelmä tunnetaan siitä, että käytetään putkea, jonka sisähalkaisija on riittävän suuri tällaisen näytteen viskositeetin vaikutuksen poistamiseksi, sijoitetaan pieni määrä mainittua nestenäytettä mainitun putken yläpäähän, yhdistetään nestenäyte vähintään yhteen mainittuun reagenssiin, saatetaan putkessa oleva näyte painovoiman vaikutuksesta kannattamalla putkea yleisesti pystysuuntaisena liikkumaan alaspäin tässä putkessa valvottua laskeutumis-liikettä suorittaen, ja mitataan aika, joka on tarpeen viskositeetin kasvattamiseksi siten, että näyte tulee liikkumattomaksi sen jälkeen, kun se on laskeutunut putken läpi.The traps of the invention provide a method for reproducibly measuring the rate of coagulation of a liquid whose liquid viscosity increases after combining with at least one reagent capable of altering the viscosity of a liquid sample, the method comprising placing the sample in an elongate tube. , having an inner diameter large enough to eliminate the effect of the viscosity of such a sample, placing a small amount of said liquid sample at the upper end of said tube, combining the liquid sample with at least one of said reagents; the time required to increase the viscosity so that the sample becomes immobile after settling through the tube.
Keksinnön mukaan saadaan myös laite nestenäytteen hyytymisnopeuk-sien määrittämiseksi sen jälkeen, kun tämä näyte on yhdistetty vähintään yhteen reagenssiin, joka kykenee suurentamaan täten yhdistetyn näytteen viskositeettia pitkänomaisessa reaktioputkessa, ja tämä laite tunnetaan siitä, että reaktioputken sisähalkaisija on niin suuri,että saadaan pääasiallisesti kumotuksi nestenäytteen alkuperäisen viskositeetin vaikutukset, jossa putkessa on ensimmäinen avoyläpää,huokoinen tulppa, joka sisältää mainitun reagenssin ja joka sijaitsee tässä putkessa lähellä tätä ensimmäistä päätä, jolloin tämä putki on kalibroitu tämän yläpään alapuolella siten, että toistettavasti voidaan mitata nestenäytteen hyytymiseen tarvittava aika sen jälkeen, kun näyte on joutunut kosketukseen mainitun reagenssin kanssa, suorana funktiona siitä matkasta, jonka mainittuun, yläpäähän sijoitettu nestenäyte laskeutuu reaktioputkessa ennen kuin se muuttuu liikkumattomaksi.According to the invention, there is also provided an apparatus for determining the coagulation rates of a liquid sample after this sample has been combined with at least one reagent capable of increasing the viscosity of the thus combined sample in an elongate reaction tube, characterized in that the inner diameter of the reaction tube is so large as to substantially the effects of the initial viscosity, the tube having a first open top, a porous stopper containing said reagent located in said tube near this first end, the tube being calibrated below this top end so that the time required for the liquid sample to coagulate can be reproducibly measured has come into contact with said reagent, as a direct function of the distance by which a liquid sample placed at said upper end settles in the reaction tube before it becomes immobile.
Keksinnön eräät suositut suoritusmuodot selitetään seuraavassa esimerkkeinä oheisten piirustusten perusteella.Some preferred embodiments of the invention are explained below by way of example on the basis of the accompanying drawings.
Kuvio 1 esittää kaaviollisesti keksinnön mukaan konstruoitua laitetta hyytymisnopeuden määrittämiseksi.Figure 1 schematically shows an apparatus constructed according to the invention for determining the coagulation rate.
Kuvio 2 esittää kuvion 1 mukaista laitetta, johon on merkitty vyöhykkeet, toisin sanoen värilliset vyöhykkeet.Fig. 2 shows the device according to Fig. 1, in which the zones, i.e. the colored zones, are marked.
6 596796 59679
Kuvio 3 esittää kuvion Λ mukaisen tyypillisen laitteen kali-brointiarvoja.Figure 3 shows the Calibration values of a typical device according to Figure Λ.
Keksinnön mukainen menetelmä perustuu reaktioputkeen tai -sylinteriin, joka sisältää erikoisesti valmistettuja ja sijoitettuja reagensseja, joiden avulla suoritetaan reaktioita veren, plasman tai muiden nesteiden kanssa. Putken yläpäähän lisätään pieni näyte tutkittavasta nesteestä. Tämä näyte laskeutuu putkessa, liuentaa reagenssit ja pysähtyy kohtaan, joka on suhteessa reaktion ajalliseen pituuteen. Reaktion nopeuden mittana on se kohta pitkin putken pituutta, jossa nestenäyte muuttuu liikkumattomaksi. Sopivia reagensseja käytettäessä tämä kohta on suorassa suhteessa veri- tai plasmanäytteen protrombii-niaikaan. Tämä protrombiiniaika on suoraviivaisessa suhteessa nesteen putkea pitkin laskemaan matkaan.The method of the invention is based on a reaction tube or cylinder containing specially prepared and positioned reagents for performing reactions with blood, plasma or other fluids. A small sample of the liquid to be examined is added to the upper end of the tube. This sample settles in the tube, dissolves the reagents, and stops at a point proportional to the time length of the reaction. The rate of reaction is measured by the point along the length of the tube at which the liquid sample becomes immobile. Using appropriate reagents, this site is directly related to the prothrombin time of the blood or plasma sample. This prothrombin time is in a straight line with the distance traveled along the fluid tube.
Jotta koe tapahtuisi tehokkaasti ja toistettavasti, on näytteen kostutettava putken tai sylinterin sisäpinta tasaisesti. Putken määrättyyn kohtaan on ennen putken käyttöä sijoitettu kemiallisina rea-gensseina tromboplastiinireagenssia ja eräitä lisäaineita sopivin määrin siten, että protrombiinireaktio tapahtuu, kun nämä reagenssit ovat liuenneet nestemäiseen näytteeseen. Nämä reagenssit lyofiloidaan putken välittömästi kalibrointimerkin alapuolella sijaitsevaan kohtaan. Tämä merkki osoittaa sitä näytetilavuutta eli -määrää, jolla putki on täytettävä. Lyofiloinnin jälkeen putki suljetaan tiiviisti vedenkestä-vään koteloon, josta se otetaan vasta käyttöhetkenä.For the test to be effective and reproducible, the sample must be evenly moistened with the inner surface of the tube or cylinder. Prior to use of the tube, thromboplastin reagent and certain additives have been placed at a specific location in the tube in appropriate amounts so that the prothrombin reaction occurs when these reagents are dissolved in the liquid sample. These reagents are lyophilized to a site immediately below the calibration mark on the tube. This symbol indicates the sample volume, ie the amount, with which the tube must be filled. After lyophilization, the tube is sealed in a waterproof case, from where it is taken only at the time of use.
Vaihtoehtoisesti voidaan reagenssi ennalta sekoittaa näytteen kanssa, ennen kuin näyte sijoitetaan reaktioputkeen eli -sylinteriin. Tämä viimeksi mainittu tekniikka on kuitenkin yleensä vähemmän sopiva siinä suhteessa, että esisekoittamisen ja viskositeettimittauksen välinen aikajakso voi tulla huomattavan pitkäksi.Alternatively, the reagent may be premixed with the sample before the sample is placed in the reaction tube or cylinder. However, this latter technique is generally less suitable in that the time period between premixing and viscosity measurement can become considerably long.
Sisäaukoltaan pääasiallisesti tasapaksua putkea käytetään sijoittamalla veri- tai plasmanäyte putken yläpäähän. Sopivan halkaisijan omaavaa putkea käytettäessä näyte voidaan sijoittaa putkeen saattamalla tämän täyttöpää kosketukseen näytteen pinnan kanssa, jolloin näyte tulee imetyksi kapillaarivaikutuksen avulla. Näytteen annetaan nousta ylösalaisin käännetyssä putkessa, kunnes meniski saavuttaa kalibroidun täyttömerkin. Tässä vaiheessa putki käännetään pystyasentoon siten, että näyte joutuu putken yläpäähän. Painovoiman vaikutuksesta tämä mitattu näyte- tai nestemäärä laskeutuu alaspäin reaktiota varten tarvittavien lyofiloitujen reagenssien läpi. Reagenssien liuottua nes-tetulppa jatkaa laskeutumistaan putkessa eli sylinterissä, kunnes se hyytyy. Kulkumatkaa lyofiloitujen reagenssien alapinnan korkeudelta 7 59679 hyytyneen tulpan alapintaan asti voidaan käyttää reaktionopeuden suorana mittana. Useissa putkivalmisteissa tämä matka on sopivasti kalibroitu protrombiiniajan funktiona, joka on määritelty standardityyp-pisen yksivaiheisen Quick-kokeen avulla. Katso julkaisuja A.J. Quick: Amer. J. Med. Se. 190,501,(1936); Proc. Sc. Exper. Biol. and Med., 42, 788 (1939); Amer. J. Clin. Path., 15, 560 (19^-5); Thromb. Diath. Haemorrh., 2, 226 (1958); Amer. J. Med. Sei., 246, 517 (1963). Pro-trombiiniajan käyrä eli tulpan laskema matka putkea pitkin alaspäin on yksinkertainen suoraviivainen funktio.A tube with a substantially uniform inner opening is used by placing a blood or plasma sample at the top of the tube. When using a tube of suitable diameter, the sample can be placed in the tube by contacting its filling head with the surface of the sample, whereby the sample is sucked by the capillary action. The sample is allowed to rise in an inverted tube until the meniscus reaches the calibrated fill mark. At this point, the tube is turned to a vertical position so that the sample reaches the top of the tube. Under gravity, this measured amount of sample or liquid descends through the lyophilized reagents required for the reaction. Once the reagents have dissolved, the liquid stopper continues to settle in the tube, or cylinder, until it coagulates. The travel from the bottom surface height of the lyophilized reagents to the bottom surface of the clotted plug can be used as a direct measure of reaction rate. In many tubular preparations, this distance is appropriately calibrated as a function of prothrombin time as determined by a standard type single-step Quick experiment. See publications A.J. Quick: Amer. J. Med. It. 190.501 (1936); Proc. Sc. Exper. Biol. and Med., 42, 788 (1939); Amer. J. Clin. Path., 15, 560 (19 ^ -5); Thromb. Diath. Haemorrh., 2, 226 (1958); Amer. J. Med. Sci., 246, 517 (1963). The pro-thrombin time curve, i.e. the distance calculated by the plug along the tube downwards, is a simple straightforward function.
Putki voidaan periaatteessa tehdä tarvittavan pitkäksi siten, että sitä voidaan käyttää antamalla nestetulpan rajoituksitta virrata alaspäin pitkin putkea. Mukavuuden vuoksi on kuitenkin käytetty eri menetelmiä laskeutumisnopeuden rajoittamiseksi.The tubes can in principle be made long enough so that they can be operated by allowing the liquid plug to flow downwards along the tube without restriction. However, for convenience, various methods have been used to limit the rate of landing.
Niinpä on putken alapäähän sijoitettu aukkoja, jotka vähentävät ilman vuotamisnopeutta nestemäisen näytetulpan alapuolella sijaitsevasta putkenosasta. Putki voidaan myös sijoittaa siten, että se muodostaa kulman pystyakselin kanssa, jolloin näytteen paino toimii käyttövoimana nestetulpan laskeutuessa, ja tämä voima kerrataan tekijällä, joka on yhtä kuin sen kulman kosini, jonka putki muodostaa pystyakselin kanssa. Laskeutumisnopeutta voidaan myös säätää sisäpuolisella seinämänpäällysteellä tai sylinterin sisäpinnassa olevilla fysikaalisilla ulkonemilla. Joka tapauksessa lopullinen pysähtymisasento edustaa näytteen protrombiiniajan suoraa mittaa.Thus, openings are located at the lower end of the tube to reduce the rate of air leakage from the tube section below the liquid sample plug. The tubes can also be positioned to form an angle with the vertical axis, with the weight of the sample acting as a driving force as the liquid plug descends, and this force is multiplied by a factor equal to the cosine of the angle the tube forms with the vertical axis. The rate of descent can also be adjusted by an inner wall covering or by physical protrusions on the inner surface of the cylinder. In any case, the final stopping position represents a direct measure of the prothrombin time of the sample.
Normaalissa kliinisessä käytännössä Quick-menetelmän mukaan saadut protrombiiniajat määritetään 37 °C:ssa. On todettu, että reak-tioputkimenetelmän avulla protrombiinimatkoja määritettäessä voidaan koe sopivasti tehdä huoneenlämmössä sillä edellytyksellä, että käytetään kalibrointipiirrosta, joka asettaa molemmat tietoryhmät oikeaan suhteeseen keskenään (toisin sanoen standardi-protrombiiniajat 37 °C: ssa suhteessa reaktioputken protrombiiniaikoihin huoneenlämmössä, esim.In normal clinical practice, prothrombin times obtained according to the Quick method are determined at 37 ° C. It has been found that the reaction tube method for determining prothrombin distances can be suitably performed at room temperature provided that a calibration plot is used that puts both data sets in the correct relationship (i.e., standard prothrombin times at 37 ° C relative to reaction tube prothrombin times at room temperature).
22...23 °C:ssa).22-23 ° C).
Selitettyjen protrombiini-reaktioputkien toistettavissa olevan suorituksen saavuttamiseksi on tarkasti määriteltävä ne fysikaaliset ja kemialliset parametrit, jotka ohjaavat reaktionopeutta ja nesteen liikkumisnopeutta putkissa. Näitä parametrejä ovat: a) putken sisähal-kaisija ja sen vaihtelu, b) putken sisäpinnan puhtaus ja tasaisuus, e) näytteen tilavuus, d) reagenssin koostumus ja sijainti, e) reagens-sin liukenemisnopeus ja/tai reagenssin tiheys ja huokoisuus putkessa, f) reagenssin absoluuttinen määrä, g) reaktiolämpotila, h) ilman vuo-tamisnopeus näytetulpan alapuolella olevasta tilasta, tai kulma, jon- 8 59679 ka putki muodostaa pystyakselin kanssa. Kaikki parametrit on pidettävä suhteellisen ahtaissa rajoissa.In order to achieve reproducible performance of the described prothrombin reaction tubes, the physical and chemical parameters that control the rate of reaction and the rate of fluid movement in the tubes must be precisely defined. These parameters are: a) the inside diameter of the tube and its variation, b) the purity and uniformity of the inner surface of the tube, e) the volume of the sample, d) the composition and location of the reagent, e) the dissolution rate of the reagent and / or the density and porosity in the tube, f ) the absolute amount of reagent, g) the reaction temperature, h) the rate of air flow from the space below the sample plug, or the angle at which the tube forms with the vertical axis. All parameters must be kept within relatively narrow limits.
Tärkein parametri on reaktioputken sisähalkaisijan valinta. Tämän halkaisijan on oltava niin suuri, että hyytymätön nestenäyte pääsee virtaamaan alaspäin painovoiman vaikutuksesta sen jälkeen, kun tämä näyte ja reagenssit on aluksi yhdistetty. Halkaisija valitaan myös siten, että näyte on hyytynyt ja muuttunut liikkumattomaksi sen jälkeen, kun se on kulkenut sopivan matkan pitkin putken pituutta. Tässä selitettyä suoritusmuotoa varten käytetään sopivasti 1,8 mm halkaisijaa, kun määritetään kokoveren tai plasman protrombiiniaika.The most important parameter is the choice of the inner diameter of the reaction tube. This diameter must be large enough to allow the non-coagulated liquid sample to flow downwards by gravity after this sample and the reagents have been initially combined. The diameter is also chosen so that the sample has coagulated and become immobile after it has traveled a suitable distance along the length of the tube. For the embodiment described herein, a diameter of 1.8 mm is suitably used to determine the whole blood or plasma prothrombin time.
Koe on suoritettava olosuhteissa, joissa veren viskositeetin vaikutukset ovat mahdollisimman pienet. Menetelmän avulla voidaan pro-trombiiniajan mittaukset suorittaa noin kahdessa minuutissa ja tällöin saada lopullinen tulos, jolloin on saatu poistetuksi kaikki viivytykset, eikä tarvita koulutettua henkilökuntaa eikä myöskään määrätyllä tavalla varustettua erikoislaboratoriota. Jokaista mittausta varten tarvittavana näytteenä on hyytymätön pisara kokoverta sormen puhkaisusta, joten tullaan toimeen ilman sitä epämukavaa laskimon puhkaisua, joka on tarpeen ennestään tunnetun tekniikan mukaista menetelmää sovellettaessa. Ei myöskään ole mitään kriittistä aikaa tuloksen lukemiseksi. Koe voidaan aloittaa ja tulos tarkastaa ja tallentaa miten käyttäjälle parhaiten sopii. Tuloksen lopullinen tila säilyy melkein loppumattomiin.The test must be performed under conditions in which the effects of blood viscosity are kept to a minimum. The method allows measurements of pro-thrombin time to be performed in about two minutes, resulting in a final result that eliminates all delays, without the need for trained personnel or a specialized laboratory equipped as specified. The sample required for each measurement is a non-coagulated drop of whole blood from a puncture of a finger, so that it can be done without the inconvenient venous puncture required for the application of the prior art method. There is also no critical time to read the result. The experiment can be started and the result checked and recorded as best suited to the user. The final state of the result remains almost endless.
Kuvio 1 esittää pienen tasaisen porauksen omaavaa lasiputkea, jonka aukon halkaisija on 1,8 mm + 2 ja pituus on 18 cm. Putki on kalibroitu täytettäväksi 35 mikrolitralla verta tai plasmaa osoitettuun täyttöviivaan asti. Putken pituus on kalibroitu millimetrimerkin-nöin, jotka ulottuvat alaspäin lyofiloitua reagenssia olevan laskeuman alareunasta. Etäisyys d on reagoivan nestenäytetulpan kulkumatkan mitta kohtaan, jossa tämä tulppa pysähtyy hyytymisen tapahtuessa. Kuvion 3 perustana olevat kalibrointitiedot koskevat sellaista reaktio-putkea, jossa ilmavuodon säätämiseen käytettiin 20 mm pituista ruostumatonta terästä olevaa kapillaariputkea, jonka sisähalkaisija oli noin 0,15 mm.Figure 1 shows a small evenly drilled glass tube with an orifice diameter of 1.8 mm + 2 and a length of 18 cm. The tubes are calibrated for filling with 35 microliters of blood or plasma up to the indicated filling line. The length of the tube is calibrated with millimeter marks extending downward from the bottom of the precipitate of lyophilized reagent. The distance d is a measure of the travel of the reactive liquid sample plug to the point where this plug stops when coagulation occurs. The calibration data on which Figure 3 is based relate to a reaction tube in which a 20 mm long stainless steel capillary tube with an inner diameter of about 0.15 mm was used to control the air leakage.
Koeolosuhteissa ja 23 °C:ssa näytteen jokainen sentimetrin pituisen kulkumatkan hyytymiskohtaan asti on todettu vastaavan 2,1 sekuntia protrombiiniajaeta, joka on mitattu 37 °C:ssa. Näissä kokeissa vaihtelukerroin oli + 6...8 %,Under the experimental conditions and at 23 ° C, each centimeter of travel in the sample to the clotting site has been found to correspond to a prothrombin time of 2.1 seconds measured at 37 ° C. In these experiments, the coefficient of variation was + 6 ... 8%,
Joukko tällaisia kalibrointeja on suoritettu vaihtelemalla lämpötiloja, putken halkaisjoita ja pituuksia, ilman vuotonopeuksia ja Q 59679 9 näytetilavuuksia. Saavutetut numeeriset arvot ovat pysyttäneet standardit yyppisen kliinisen laboratoriomenetelmän avulla mitattujen pro-trombiiniaikojen ja tämän selityksen mukaisen reaktioputken välisen suoraviivaisen suhteensa. Täten saadaan sangen sopiva menetelmä yksivaiheisen protrombiiniajan ja osittaisen protrombiiniajan mittaamiseksi keksinnön mukaisella laitteella.A number of such calibrations have been performed by varying temperatures, pipe diameters and lengths, air leakage rates, and Q 59679 9 sample volumes. The numerical values obtained have maintained the standards for a straightforward relationship between the prothrombin times measured by a standard clinical laboratory method and the reaction tube of this specification. Thus, a quite suitable method for measuring single-phase prothrombin time and partial prothrombin time with the device according to the invention is obtained.
Eräs niistä päätekijöistä, jotka koskevat protrombiinireaktio-putken suorituskykyä, on ollut tromboplastiinireagenssin optimointi reaktiokyvyn, mekaanisen stabiliteetin ja liukenemisnopeuden mukaan määriteltynä. On kokeiltu joukko kaupan saatavia tromboplastiinival-misteita. Kaikki osoittavat omaavansa sopivia reaktiokyky-ominaisuuksia, kun käytetään sellaisia absoluuttisia määriä, että saavutetaan kuivan valmistemäärän ja näytetilavuuden väliset määrätyt konsentraa-tiot, (jolloin toisin sanoen näytetilavuus on 35 mikrolitraa tässä esitetyn selityksen mukaan). Tämä tarkoittaa noin 10 mg/ml useille kaupan saataville valmisteille. Jäädyttämällä kuivatun valmisteen saattamiseksi pysymään mekaanisesti stabiilina putkessa, lisätään kuitenkin gelatiinia 10 mg/ml suuruisena konsentraationa. Huokoisuus, joka on tarpeen reagenssien saattamiseksi nopeasti liukenemaan näytteeseen, saavutetaan lisäämällä hienojakoisia täyteaineita. Kuviossa 3 esitettyjä lukuarvoja laskettaessa käytettiin valmisteessa lisäaineina tuotetta MCab, -0-SilM, höyrystettyä piidioksidia, joka oli laatua "M-5", jolloin konsentraatio oli 5 mg/ml.One of the main factors affecting the performance of the prothrombin reaction tube has been the optimization of the thromboplastin reagent in terms of reactivity, mechanical stability and dissolution rate. A number of commercially available thromboplastin preparations have been tried. All show that they have suitable reactivity properties when using absolute amounts such that the specified concentrations between the dry preparation volume and the sample volume are reached (i.e., the sample volume is 35 microliters as described herein). This means about 10 mg / ml for many commercially available products. However, in order to keep the freeze-dried preparation mechanically stable in the tube, gelatin is added at a concentration of 10 mg / ml. The porosity required to rapidly dissolve the reagents in the sample is achieved by the addition of finely divided excipients. To calculate the numerical values shown in Figure 3, MCab, -O-SilM, fumed silica of "M-5" quality was used as additives in the preparation at a concentration of 5 mg / ml.
Tromboplastiinireagenssia valmistettiin liuoksena mainituin konsentraatioin. 30 mikrolitran annos sijoitettiin automaattisen mikro-pipetin avulla keskelle puhtaan jäädytetyn (-20 °C) reaktioputken kohtaa, joka oli 2,2 cm päässä putken yläpäästä. Putket kuljetettiin lyo-filointilaitteeeeen, jäädytyskuivattiin, sijoitettiin kuiviin säiliöihin, joiden suhteellinen kosteus oli 5 #, ja varustettiin lasitulpalla. Tämän menettelyn avulla saatiin muodostumaan huokoinen reagenssitulp-pa, jonka korkeus oli noin 1 cm jokaisessa putkessa. Putket varastoitiin huoneenlämmössä, kunnes niitä tarvittiin. Varastokestoisuus todettiin rajattomaksi.Thromboplastin reagent was prepared as a solution at said concentrations. A 30 microliter aliquot was placed with an automated micro-pipette in the center of a clean frozen (-20 ° C) reaction tube 2.2 cm from the top of the tube. The tubes were transported to a lyophilizer, lyophilized, placed in dry containers with a relative humidity of 5 #, and fitted with a glass stopper. This procedure resulted in the formation of a porous reagent plug about 1 cm high in each tube. The tubes were stored at room temperature until needed. The shelf life was found to be unlimited.
Tällä tavoin valmistettuja putkia voidaan kalibroida vyöhykkeittäin, jolloin vyöhykkeet ilmaisevat saatujen tulosten merkitykset. Kuvio 2 esittää esimerkkinä värikoodilla varustettua putkea, jota voidaan käyttää antikoagulaattihoidon vaikutuksen rutiinimaiseen tarkastamiseen. Sinisellä nauhalla on merkitty kapea normaalivyöhyke, joka vastaa 12...14 sekunnin protrombiiniaikoja. Vihreällä värillä on merkitty vyöhyke, joka osoittaa antikoagulanttiannoksen haluttua vaiku- 10 59679 tusta. Tämä alue vastaa protrombiini-aktiviteettifunktion lisätukah-duttamista*Tubes prepared in this way can be calibrated on a zone-by-zone basis, with the zones indicating the meanings of the results obtained. Figure 2 shows by way of example a color-coded tube that can be used to routinely check the effect of anticoagulant treatment. The blue band indicates a narrow normal zone corresponding to prothrombin times of 12 to 14 seconds. The green area indicates the zone that indicates the desired effect of the anticoagulant dose. This region corresponds to further suppression of the prothrombin activity function *
Edellä selitettyä menetelmää voidaan soveltaa veren ja plasman muidenkin hyytymisominaisuuksien mittaamiseksi,joista mainittakoon ko-konais-protrombiiniaika, protrombiinin kulutusaika, kaksivaiheinen protrombiinikoe, ja tekijöitä V, VIII ja ΣΧ koskevat kokeet. Lisäksi reaktioputkea voidaan käyttää reaktioissa, joissa herkkiä reagenssejä tarvitaan mikromäärin, ja halutaan kiinteä reaktioaika ennen kuin veren, plasman tai seerumin reaktiotuotteita tutkitaan spektrofotometri-sesti tai kolorimetrisesti.The method described above can be applied to measure other coagulation properties of blood and plasma, such as total prothrombin time, prothrombin consumption time, biphasic prothrombin test, and factor V, VIII and ΣΧ experiments. In addition, the reaction tube can be used in reactions where sensitive amounts of sensitive reagents are required, and a fixed reaction time is desired before the reaction products of blood, plasma or serum are examined spectrophotometrically or colorimetrically.
Sopivasti vaihtelemalla reagenssien koostumusta ja soveltamalla tavanomaisia menetelmiä vastaavien analyysien suorittamiseksi voidaan selitetyntyyppistä laitetta käyttää erilaisiin mittauksiin ja kokeisiin, joista mainittakoon polymeroitumisreaktiot, proteolyyttisten entsyymien kokeet, urokinaasin aktiviteetti, fibrinogeenin valmistus ja veren henkilökohtaiset hyytymistekijät, samoin kuin mitkä tahansa muut mittaukset, jotka ammattimies helposti ymmärtää tästä selityksestä.By suitably varying the composition of the reagents and applying conventional methods to perform similar analyzes, a device of the type described can be used for a variety of measurements and experiments, including polymerization reactions, proteolytic enzyme assays, urokinase activity, fibrinogen production and personal blood coagulation factors. description.
Tässä esimerkkinä esitettyjä putken tarkkoja mittoja ei ole pidettävä rajoittavina, vaan reaktioputkien mittoja voidaan vaihdella siten, että saavutetaan saatujen tietojen mikä tahansa haluttu diskriminointi eli erottelu ja tarkkuus. Jokaista käyttöä voidaan sopivasti vaihdella putken mittoja halutun virtausnopeuden perusteella.The exact dimensions of the tube exemplified herein are not to be construed as limiting, but the dimensions of the reaction tubes may be varied to achieve any desired discrimination, i.e., separation and accuracy, of the data obtained. Each use can be suitably varied in pipe dimensions based on the desired flow rate.
Claims (17)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI753015A FI59679C (en) | 1975-10-29 | 1975-10-29 | PROOF OF ORGANIZATION FOR THE MAINTENANCE OF COAGULARS IN HOS EN VAETSKA |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI753015A FI59679C (en) | 1975-10-29 | 1975-10-29 | PROOF OF ORGANIZATION FOR THE MAINTENANCE OF COAGULARS IN HOS EN VAETSKA |
| FI753015 | 1975-10-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI753015A FI753015A (en) | 1977-04-30 |
| FI59679B FI59679B (en) | 1981-05-29 |
| FI59679C true FI59679C (en) | 1981-09-10 |
Family
ID=8509502
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI753015A FI59679C (en) | 1975-10-29 | 1975-10-29 | PROOF OF ORGANIZATION FOR THE MAINTENANCE OF COAGULARS IN HOS EN VAETSKA |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI59679C (en) |
-
1975
- 1975-10-29 FI FI753015A patent/FI59679C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI59679B (en) | 1981-05-29 |
| FI753015A (en) | 1977-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3918908A (en) | Method for prothrombin testing | |
| US3951606A (en) | Apparatus for prothrombin testing | |
| US5629209A (en) | Method and apparatus for detecting viscosity changes in fluids | |
| JP7246559B2 (en) | Detection and Classification of Anticoagulants Using Coagulation Analysis | |
| US5207988A (en) | Apparatus for detecting and quantifying clot lysis and establishing optimum medication and dosages | |
| JP3497862B2 (en) | Improved method and analytical system for accurate, quick and easy fibrinogen measurement | |
| Wallén et al. | Activation of haemostasis by exercise, mental stress and adrenaline: effects on platelet sensitivity to thrombin and thrombin generation | |
| JP2010518371A (en) | Diagnostic composition and use thereof in measurement of coagulation properties of test fluids | |
| JP6526717B2 (en) | Methods and reagents for detecting fibrinolysis and hyperfibrinolysis | |
| JP2006527363A (en) | Methods and devices for analyzing biological fluids | |
| JP2013524176A (en) | Composition for measuring the coagulation characteristics of a test solution | |
| KR20010071593A (en) | Methods for Performing Fibrinogen Assays Using Dry Chemical Reagents Containing Ecarin and Magnetic Particles | |
| JPH08501153A (en) | Method and device for detecting liquid coagulation / dissolution | |
| JP3135574B2 (en) | Blood thrombolytic activity measurement method | |
| US5916813A (en) | Thrombotic and/or thrombolytic status analyser | |
| US6472161B1 (en) | Method of evaluating blood clot lysis condition | |
| US5275953A (en) | Apparatus and method for in vitro manipulation of blood | |
| Brambel | THROMBOPLASTIC REAGENT: DEVELOPMENT OF A MORE SUITABLE PREPARATION FOR MEASURING ACCELERATED CLOTTING TENDENCY AND FOR USE FOLLOWING ADMINISTRATION OF DICOUMARIN (3, 3′-METHYLENE-BIS-[4-HYDROXYCOUMARIN]) | |
| CN104049089A (en) | Method and kit for detecting fibrinogen | |
| JP2012194181A (en) | Devices and methods for determining platelet function | |
| FI59679C (en) | PROOF OF ORGANIZATION FOR THE MAINTENANCE OF COAGULARS IN HOS EN VAETSKA | |
| TW200307128A (en) | Low molecular weight heparin assay, system and reagent therefor | |
| JP6239603B2 (en) | Blood coagulation test method and apparatus | |
| CA1054908A (en) | Coagulation rate method and apparatus | |
| EP0111551B1 (en) | Process and apparatus for measuring blood viscosity directly and rapidly |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: GEOMET INC. |