FI59597B - Nytt foerfarande foer framstaellning av 5-oxo-10-hydroxi-1,2,3,4-tetrahydro-5h-bensopyranopyridiner - Google Patents

Nytt foerfarande foer framstaellning av 5-oxo-10-hydroxi-1,2,3,4-tetrahydro-5h-bensopyranopyridiner Download PDF

Info

Publication number
FI59597B
FI59597B FI3019/73A FI301973A FI59597B FI 59597 B FI59597 B FI 59597B FI 3019/73 A FI3019/73 A FI 3019/73A FI 301973 A FI301973 A FI 301973A FI 59597 B FI59597 B FI 59597B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
oxo
tetrahydro
formula
mixture
stirred
Prior art date
Application number
FI3019/73A
Other languages
English (en)
Other versions
FI59597C (fi
Inventor
Howard Bernard Wright
Bruce Wayne Horrom
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Priority to FI810118A priority Critical patent/FI810118L/fi
Publication of FI59597B publication Critical patent/FI59597B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI59597C publication Critical patent/FI59597C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

RdSrTI rBl /«« KUULUTUSJULKAISU CO597 m t11) UTLÄGGNINGSSKMFT f C (4¾ ratc-ntti myönrK· t Ly 10 09 1 /01 ^ (51) »Juntata* c 07 D ^91/052 SUOMI —FINLAND (11) ht*nttihtkwiwt-P«t«MM6knln| 3019/73 (22) H*k*ml*pWvl — AMAknlnpdif 27.09.73 v 7 (23) AJkupllv·—GiMghmdag 27-09-73
(41) Tullut iulkMtal — Riivit off«ttl<| i7.OU.7U
^*^^1*°* (44) NUitMlulpanon |i lniuL|ulkalaun pvm.—
Patent- och ragliteratyralaan ' AmMcmi uttafd oeh utUkrtfun publicerad 29-05-81 (32)(33)(31) fyydetty «tueHteus—B^ird prlorltet l6.10.72 08.06.73 USA(US) 298132, 367027 (71) Abbott Laboratories, North Chicago, Illinois 6OO6U, USA(US) (72) Howard Bernard Wright. Gurnee, Illinois, Bruce Wayne Horrom, Waukegan, Illinois, USA(U5j . (7^) Oy Kolster Ab (5U) Uusi menetelmä 5-okso-10-hydroksi-l,2,3,l*-tetrahydro-5H-bentsopyrano-· pyridiinien valmistamiseksi - Nytt för far and e för framställning av 5-oxo-l0-hydroxi-l,2,3,U-tetrahydro-5H-bensopyranopyridiner Tämän keksinnön kohteena on menetelmä 5-okso-10-hydroksi-l,2,3,U-tetra-hydro-5H-bentsopyranopyridiinien valmistamiseksi, joiden kaava on jossa A-rengas on joko pyridyylirengas, joka on substituoitu bentsyyli-ryhmällä, tai kinuklidiinirengas, ja Rg on 1-8 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai fenyylialkyyliryhoä, jonka alkyyliosa voi sisältää 1-U hiiliatomia ja fenyyli-rengas voi olla halogeenilla substituoitu, saattamalla resorsinoli, jonka kaava on 2 59597
OH
A
HO-- R2 111 jossa merkitsee samaa kuin edellä, reagoimaan y3-ketoesterin kanssa, jonka kaava on 0-° l COO-Alk jossa A-rengas merkitsee samaa kuin edellä, ja Alk on 1-20 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, happamen katalysaattorin läsnäollessa.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja kaavan II mukaisia bentsopyranopyridii-nejä käytetään välituotteina valmistettaessa kaavan I mukaisia bentsopyrano-pyridiinejä E1 jossa A-rengas ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä ja R^ on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä.
Kaavan I mukaiset bentsopyranopyridiinit ovat hyödyllisiä lääkeaineita, joiden vaikutus kohdistuu keskushermostoon, sydänverisuonialueisiin, ja ennen kaikkea analgeettisesti.
Eräs niiden käyttöön liittyvä ongelma on niiden valmistuksen vaikeus ja kalleus, varsinkin teollisessa mittakaavassa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan kaavan II mukaisesta yhdisteistä saattamalla ne reagoimaan alempialkyylimagnesiumhalogenidin kanssa seuraavan reaktioyhtälön mukaisesti: m 3 59597
/N^~^\ OH N v OH
vsy. , syy * *φαΛ^-*2 R!
II I
Tunnettu tapa valmistaa kaavan II mukaisia yhdisteitä on ollut saattaa /3-ketoesteri (kaava IV) reagoimaan resorsinolin (kaava II) kanssa väkevän rikkihapon ja fosforioksikloridin seoksessa seuraavan reaktion mukaisesti:
)H f OH
(,I~S ij] w) 0 HO --R2 P0cl3 R2 COO-Alk
IV III II
Tämä reaktio on hj.das ja sen saanto on melko pieni useastakin syystä. Rikkihappo pyrkii sulfonoimaan halutun tuotteen ja ilmenee runsaasti tuotteen hiiltymistä ja hajoamista, mikä tekee työskentelyn melko hankalaksi. Edelleen rikkihappoa käytettäessä on reagoivien aineiden liuottaminen vaikeata, koska ne pysyvät liettyneinä melko pitkän ajan.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että happamena katalysaattorina käytetään metaanisulfonihapon ja fosforioksikloridin seosta. Tällöin suoritettaessa resorsinolin ja ^-ketoesterin kondensaatio metaanisulfonihapon ja fosforioksikloridin seoksessa metaanisulfonihappo liuottaa reagoivat aineet, lyhentää reaktioaikaa, estää hiiltymisen, helpottaa reaktiota ja parantaa saantoa yli 20-30 %.
Tällä menetelmällä valmistettujen kaavan II mukaisten yhdisteiden on todettu olevan sopivia välituotteita esimerkiksi seuraavien bentsopyranopyridiinien valmi stukse ssa: 59597 u
R
t
Γ-Ν OH
R1R2 R1 (A) ril r ,^XL-t R1 (B)
Yhdiste (A) ja sen välituote on kuvattu US-patenttijulkaisussa n:o 3 576 798. Yhdiste (B) ja sen välituote on kuvattu US-patenttijulkaisussa n:o 3 1*93 579.
Tätä keksintöä sovellettaessa valmistetaan kaavojen III ja IV mukaiset yhdisteet, siis sopiva resorsinoli ja sopiva /3-ketoesteri, yllä mainituissa patenteissa kuvatuilla menetelmillä. Sen jälkeen resorsinoli ja /3-ketoesteri kondensoidaan 5~10 moolin metaanisulfonihappoylimäärän läsnäollessa alle 35°C lämpötilassa, mieluimmin yli 0°C:ssa, 21+-192 tunnin kuluessa. Paras tulos saavutetaan, jos reaktio suoritetaan 120 tunnissa huoneenlämpötilassa (2i+-26°C).
Kun keksinnön mukaisesti valmistettua kaavan II mukaista yhdistettä käytetään välituotteena vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen valmistuksessa, tapahtuu muuttaminen yllä mainituissa patenteissa kuvatuilla menetelmillä; nimittäin saattamalla kaavan II mukainen yhdiste reaktioon metyylimagnesiumbromidin kanssa, jolloin syntyy lopullinen kaavan I mukainen pyraani. Tapauksessa (A) valmistetaan N-bentsyylivälituote, suoritetaan Grignard-reaktio N-bentsyylipyronille, jolloin syntyy N-bentsyylipyraani, ja bentsyyli poistetaan ja korvataan halutulla substi-tuentilla.
Seuraavat käyttöesimerkit kuvaavat keksinnön mukaisten bentsopyranopyri-diinien (kaava II) käyttöä välituotteena kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa.
5 59597 Käyttöesimerkki 1 2 -bent syyli-5,5 -dimet yyl i -6 -(4-fluorifenyyli-l-metyylibutyyli) -10-hydroks i -1.2,3«4-tetrahydro-5H./I/bentsopyrano.A,3-c7pyridiinin valmistus 65 g 2 -bent syyl i—8 —(it -fluori f enyyl i -1 -met yyl ibut yyl i)-10-hydroksi-5~okso- 1,2,3,4-tetrahydro-5H./l7bentsopyranq/^ ,3~c7pyridiinihydrokloridia, jonka valmistus esitetään esimerkissä 5C, suspendoitiin 300 ml:aan kloroformia. KHCO^-lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia. Kloroformikerros erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, konsentroitiin, liuotettiin bentseeniin ja konsentroitiin uudelleen. Konsentraatti liuotettiin 185 ml:aan kuumaa anisolia ja syntynyt liuos lisättiin tipoittain metyylimagnesiumbromidin anisolilluokseen (valmistettu lisäämällä liuos, jossa oli 180 g metyylibromidia 500 ml:ssa eetteriä, seokseen, jossa oli 40 g magnesiumia 150 mlrssa eetteriä, haihduttamalla eetteri ja lisäämällä 300 ml anisolia). Reaktioseosta säilytettiin yön yli 62°C:ssa. 200 ml vettä lisättiin hitaasti ja seuraavaksi lisättiin 400 ml 10 JS H^SO^. Ani soli poistettiin höyrytisisuksella ja syntynyt kiinteä aine liuotettiin kloroformiin, neutraloitiin KHC0^:lla, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, konsentroitiin ja kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 36,5 g (57 %) tuotetta, sp. l88-190°C. Käyttöesimerkki 2 5.5-dimet yyl i-1 .4-etano-8-/1-( 1-metyylibutyyli) -4-fluorifenyyli7-10-hydrok-si-1.2,3 Λ -t etrahydro-5Η7Ϊ 7b entsopyrano/3.4-b/pyridiini hydrobromidi.
1 ,4 -etano-5-okso-/l-( 1-metyylibutyyli)-4-fluorifenyyli/ -1,2,3,4-tetrahydro-5H/l/bentsopyrajaoy3,1»-b7pyridiinihydrokloridia (13 g) sekoitettiin kloroformin, veden ja kaliumbikarbonaatin seoksessa 30 minuuttia. Kloroformikerros erotettiin ja haihdutettiin vakuumissa. Konsentraatti sekoitettiin bentseeniin ja haihdutettiin kuiviin; jäännös liuotettiin 80 ml:aan anisolia ja lisättiin liuokseen, jossa oli 100 ml metyylimagnesiumbromidin 3-m eetteriliuosta ja 100 ml anisolia. Reaktioseosta sekoitettiin typpiatmosfäärissä 37°C:ssa 18 tuntia. Jäähdytettyyn seokseen lisättiin hitaasti 60 ml vettä ja seuraavaksi lisättiin 80 ml 20 % rikkihappoa. Kun anisoli poistettiin höyrytislaamalla ja kiinteä jäännös uudelleen-kiteytettiin asetonitriilistä, saatiin 10,7 g (73 %) tuotetta, sp. 284-286°C. Analyysi: C^H^NFOgBr laskettu: C 64,19 H 6,63 H 2,78 löydetty: C 64,00 H 6,74 N 2,82.
Seuraavat esimerkit valaisevat tätä keksintöä tarkemmin:
Esimerkki 1 2-bentsyyli-10-hydroksi-5-okso-8-( 3-metyyli-2-oktyyli) -1.2,3,4-tetra-hydro-5H-1-bentsopyrano^4,3~c/pyridiinihydrokloridin valmi gtus Liuokseen, jossa oli 2,4 g 5~(3~metyyli-2-oktyyli)resorsinolia 5 ml:ssa metaanisulfonihappoa, lisättiin 3,0 g etyyli-N-bentsyyli-3-okso-4-piperidiini-karboksylaattihydrokloridia ja 3,0 g fosforioksikloridia. Reaktioseosta sekoitet- 6 59597 tiin 2U°C:ssa 5 vuorokautta. Seos jäähdytettiin ja siihen lisättiin 30 ml vettä ja 30 ml kloroformia. Seosta sekoitettiin kunnes syntynyt kumimainen aine oli liuennut kloroformiin. Kerrokset erotettiin, orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin 30 ml:aan etanolia. Lisättiin 60 ml asetonitriiliä ja seos jätettiin useiksi päiviksi seisomaan. Muodostunut sakka erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin 2,3 g (50 %) kiteistä tuotetta, sp. 238-2U2°C.
Esimerkki 2 l.U-etano-10-hydroksi-8-(3~metyyli-2-oktyyli)-5-okso-l,2,3,U-tetrahydro-5H/l/bentsopyrano/3,U-b7pyridiinihydrokloridin valmistus 5-(3-metyyli-2-oktyyli)resorsinoliin (U7,2 g) sekoitettiin 100 ml metaani-sulfonihappoa käyttäen samalla jäähdytystä. Seuraavaksi lisättiin U3,3 g etyyli-3-kinuklidonikarboksylaattihydrokloridia ja 60 ml fosforioksikloridia. Reaktioseos-ta sekoitettiin 5 vuorokautta 2U°C:ssa» jäähdytettiin ja lisättiin 200 ml vettä ja 200 ml kloroformia. Seosta sekoitettiin kunnes kumi liukeni kloroformiin, jonka jälkeen kerrokset erotettiin. KLoroformikerros pestiin vedellä ja haihdutettiin kumimaiseksi jäännökseksi. Kumi trituroitiin 300 ml:lla dimetoksietaania 90°C;ssa. Reaktioseos jäähdytettiin ja syntynyt sakka suodatettiin talteen. Väri pestiin pois liuottimena ja tuote kuivattiin vakuumisuunissa, jolloin saatiin Ui,U g (51 %) haluttua välituotetta, sp. 288-289°C.
Esimerkki 3 2 -bent syyli-10-hydroksi -8-( isopropyyli) -5-okso-l ,2,3 ,U-tetrahydro-5h/iy-bent sopyrano/U. 3~c7pyridiinihydrokloridi.
Seos, jossa oli 21,28 g (0,lU moolia) 5-isopropyyliresorsinolia, U3,7 g (0,lU6 moolia) etyyli-N-bentsyyli-3-okso-U-piperidiinikarboksylaattihydroklori-dia ja 80 ml metaanisulfonihappoa, käsiteltiin U5 ml:11a fosforioksikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 5 vuorokautta. Tämän jälkeen lisättiin 300 ml kloroformia. Kirkas, tumma liuos kaadettiin 600 ml:aan vettä ja sekoitettiin tehokkaasti. 2,5 tuntia. Suspendoitunut sakka suodatettiin talteen ja pestiin useaan kertaan kuivalla eetterillä. Keltaisen, kiinteän aineen (3U,5 g = 71 %) sulamispiste oli 285-288°C. Tämä aine uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin sulamispisteeksi saatiin 285-287°C (hajoaa).
Analyysi: C^H^NO^IEl laskettu: C 68,U7 H 6,27 N 3,63 löydetty: C 68,18 H 6,30 N 3,58.
Esimerkki U
2-bentsyyli-10-hydroksi-8-{n-pentyyli)-5-okso-l.2.3.U-tetrahydro-5H/I/-bent sopyrano fk,3-c/pyridiinihydrokloridi.
Jäähdytettyyn olivetoliin (5-pentyyliresorsinoli) (3,6 g) lisättiin 10 ml metaanisulfonihappoa. Seuraavaksi lisättiin 5,U g N-bentsyyli-3-okso-U-piperi-diinikarboksylaattihydrokloridia. Sekoitettiin muutama minuutti ja lisättiin 6 ml fosforioksikloridia. Seosta sekoitettiin 5 vuorokautta, jonka jälkeen se liuotet- 7 59597 tiin 50 ml:aan kloroformia ja happo pestiin pois vedellä. Kloroformikerros haihdutettiin puolikiinteäksi aineeksi, joka trituroitiin 50 ml:11a dimetoksietaania ja kiinteä aine suodatettiin talteen ja pestiin liuottimena. Tuotetta saatiin 5,¾ g (7*+,5 %) 1 sp. 278-80°C. Levykromatograafisessa analyysissä, jossa liuottimena on bentseenin, metanolin ja ammoniumbydroksidin seos, saatiin yksi suuri läiskä, joka oli identtinen vertausyhdisteen kanssa.
Esimerkki 5 A. 2—(3,5-dimetoksifenyyli)~5~(U-fluorifenyyli)pentaanin valmi stus.
Liuos, jossa oli 77 g 3-(h-fluorifenyyli)propyylibromidia 300 ml:ssa eetteriä, tiputettiin 2 tunnin aikana refluksoituun liuokseen, jossa oli 10 g magnesiumia 100 ml:ssa eetteriä. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta refluksoitiin vielä 30 minuuttia. Tämän jälkeen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 68 g 3,5“dimetoksi-asetofenonia 100 ml:ssa eetteriä, ja reaktioseosta refluksoitiin 1-1/2 tuntia. Reaktioseokseen sekoitettiin tipoittain 300 ml kyllästettyä ammoniumkloridiliuos-ta. Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin eetterillä. Kun eetteriuute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja eetteri poistettiin vakuumissa, saatiin öljymäinen jäännös. Samalla tavalla käsiteltiin vielä 111,7 g 3~(^-fluorifenyyli)propyyli-bromidia. Saadut tuotteet yhdistettiin ja hydrattiin etanoli-HCl-seoksessa käyttäen palladiumia katalyyttinä. Kun liuottimet ja katalyytti poistettiin ja epäpuhdas aine tislattiin, saatiin 169,0 g (6¾ %) 2-{3,5~dimetoksifenyyli)-5-(¾-fluo-rifenyyli)pentaania, kp. 1^5-155/0,05 mmHg.
Analyysi: laskettu: C 75,60 H 7*69 löydetty: C 75,87 H 7,98.
B. 2-(3,5-dihydroksifenyyli)-5-(U-fluorifenyyli)pentaanin valmistus 50 g edellä valmistettua 2-(3,5-dimetoksifenyyli)~5~( ^-fluorifenyyli)-pentaania, U50 ml etikkahappoa ja 180 ml bromivedyn U8 % vesiliuosta sekoitettiin keskenään. Seos kyllästettiin bromivetykaasulla (kesti noin 1/2 tuntia) käyttäen samalla jäähdytystä. Reaktioseosta sekoitettiin sitten 17 tuntia 87°C:een hauteessa. Kun reaktioseos konsentroitiin vakuumissa, jäännös neutraloitiin ^CO^Mla ja NaHCO^lla, uutettiin eetterillä, käsiteltiin aktiivihiilellä ja MgS0^:llä ja suodatettiin, saatiin 1*5 g (lähes 100 %) 2-(3,4-dihydroksif enyyli )-5-( U-fluori-fenyyli)pentaania ruskeana öljynä, joka tislautuu 180°C/0,01 mmHg.
Analyysi: C^H^OgF laskettu: C 7¼,20 H 6,98 löydetty: C 73,56 H 7,0¾.
C. 2-b ent syyli —8—(U-fluor ifenyyli-1-met yylibut yyli)-10-hydroksi-5-ok so- 1,2 ,3,H-tetrahydro-5H/i/bentsopyrano/U,3-cVpyridiinihydrokloridin valmistus. Liuokseen, jossa oli 1*5 g 2-(3,5-dihydroksifenyyli)-5-(^-fluorifenyyli)-pentaania 100 ml:ssa metaanisulfonihappoa, lisättiin pienissä erissä 57 g 1-bent-syyli-3-keto-l+-etoksikarbonyylipyridiinihydrokloridia. Vielä sekoitettiin 8 59597 68 g POCl^ ja liuosta sekoitettiin 5 vuorokautta huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin 300 ml vettä ja 180 ml kloroformia ja reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia. Vielä lisättiin 100 ml 15 % NaOH ja sekoitettiin 10 minuuttia. Kloroformikerros erotettiin ja uutettiin 10 % suolahapolla. Kun kloroformikerros konsentroitiin ja siihen lisättiin asetonitriiliä, saatiin 55 g (69 %) haluttua tuotetta hydrokloridisuolana, sp, 25^-256°C.
Teoreettinen määrä: C 70,80 H 6,ll* Cl 6,97 N 2,75 Löydetty määrä: C 70,15 H 6,17 Cl 7,23 N 2,7**.
Esimerkki 6 1,U-etano~5~ok so-8-/l· -(1-met yylibutyyl i)-fluor ifenyyl j/-l0-hydroksi- 1.2,3.U-tetrahydro-5H/l7bentsopyrano/3 .U-b7pyridiinihydrokloridi.
20,0 g etyyli-3-kinuklidinoni-2-karboksylaattihydrokloridia lisättiin vähin erin liuokseen, jossa oli 22,9 g 5“(l“®etyylibutyyli-l*-fluorifenyyli)resorsinolia 37 ml:ssa metaanisulfonihappoa ja 2k ml:ssa fosforioksikloridia. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 5 vuorokautta. Sekoitettuun seokseen lisättiin 20 ml kloroformia ja 200 ml vettä. Seosta sekoitettiin 20 minuuttia, jonka jälkeen annettiin muodostua kolme kerrosta. Vesikerros poistettiin ja seos uutettiin vielä vedellä. Keskikerros otettiin talteen ja konsentroitiin väkuumissa. Kun lisättiin asetonitriiliä, syntyi kiinteä aine, joka kiteytettiin tetrahydrofuraanista ja saatiin l6,U g (M %) välituotetta valkoisena kiinteänä aineena, jonka sp. oli 271-28l°C, ja joka aiheutti yhden läiskän levykromatograafisessa analyysissä. Analyysi: C^H^NO^CIF laskettu: C 67,55 H 6,il* N 3,15 Cl 8,00 löydetty: C 67,63 H 6,22 N 3,10 Cl 7,98.

Claims (1)

  1. 9 59597 Patenttivaatimus: Menetelmä 5"Okso-10-hydroksi-l,2,3,^-tetrahydro-5H-bentsopyranopyridii-nien valmistamiseksi, joiden kaava on f ) 0H jossa A-rengas on joko pyridyylirengas, joka on substituoitu bentsyyli-ryhmällä, tai kinuklidiinirengas, ja R2 on 1-8 hiiliatomia sisältävä alkyyli-ryhmä tai fenyylialkyyliryhmä, jonka alkyyliosa voi sisältää 1-U hiiliatomia ja fenyylirengas voi olla halogeenilla substituoitu, saattamalla resorsinoli, jonka kaava on OH jfS HO ~- R2 jossa Rg merkitsee samaa kuin edellä, reagoimaan β-ketoesterin kanssa, jonka kaava on 9-. COO-Alk jossa A-rengas merkitsee samaa kuin edellä, ja Alk on 1-20 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, happamen katalysaattorin läsnäollessa, tunnettu siitä, että happamena katalysaattorina käytetään metaanisulfonihapon ja fosforioksikloridin seosta.
FI3019/73A 1972-10-16 1973-09-27 Nytt foerfarande foer framstaellning av 5-oxo-10-hydroxi-1,2,3,4-tetrahydro-5h-bensopyranopyridiner FI59597C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI810118A FI810118L (fi) 1972-10-16 1981-01-16 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylfenylbensopyranopyridiner

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29813272A 1972-10-16 1972-10-16
US29813272 1972-10-16
US36702773 1973-06-08
US367027A US3915996A (en) 1972-10-16 1973-06-08 Process for making benzopyrans

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI59597B true FI59597B (fi) 1981-05-29
FI59597C FI59597C (fi) 1981-09-10

Family

ID=26970493

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI3019/73A FI59597C (fi) 1972-10-16 1973-09-27 Nytt foerfarande foer framstaellning av 5-oxo-10-hydroxi-1,2,3,4-tetrahydro-5h-bensopyranopyridiner

Country Status (12)

Country Link
US (1) US3915996A (fi)
JP (1) JPS4972259A (fi)
CA (1) CA992080A (fi)
CH (1) CH591468A5 (fi)
DE (1) DE2351734A1 (fi)
DK (1) DK143029C (fi)
FI (1) FI59597C (fi)
FR (1) FR2202887B1 (fi)
GB (1) GB1438833A (fi)
NL (1) NL7313595A (fi)
NO (1) NO141089C (fi)
PH (1) PH10496A (fi)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3983110A (en) * 1974-12-19 1976-09-28 Warner-Lambert Company Substituted benzopyranopyridine
US4137232A (en) * 1978-04-19 1979-01-30 Abbott Laboratories 2,8-Disubstituted-10-hydroxy-5,5-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-5H -[1]benzopyrano[4,3-c]pyridine
DE3583307D1 (en) * 1984-05-10 1991-08-01 Ciba Geigy Ag Benzo-(pyrano und thiopyrano)-pyridine.
US4666916A (en) * 1985-11-08 1987-05-19 Ciba-Geigy Corporation Hexahydro-(1)-benzo-(pyrano and thiopyrano) (4,3-C)pyridines, useful as serotin-2 blocking agents
ATE247097T1 (de) * 1998-05-04 2003-08-15 Univ Connecticut Analgetische und immunomodulierende cannabinoiden
WO1999057107A2 (en) * 1998-05-04 1999-11-11 The University Of Connecticut Cannabinoids selective for the cb2 receptor
US7897598B2 (en) * 1998-06-09 2011-03-01 Alexandros Makriyannis Inhibitors of the anandamide transporter
US7589220B2 (en) * 1998-06-09 2009-09-15 University Of Connecticut Inhibitors of the anandamide transporter
US7161016B1 (en) 1998-11-24 2007-01-09 University Of Connecticut Cannabimimetic lipid amides as useful medications
US7276613B1 (en) 1998-11-24 2007-10-02 University Of Connecticut Retro-anandamides, high affinity and stability cannabinoid receptor ligands
US8084467B2 (en) * 1999-10-18 2011-12-27 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
MXPA02005103A (es) 1999-10-18 2003-09-25 Alexipharma Inc Ligandos selectivos del receptor de canabinoide (cb2) perifericos.
US7119108B1 (en) 1999-10-18 2006-10-10 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US7741365B2 (en) * 1999-10-18 2010-06-22 University Of Connecticut Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands
US7393842B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
US6900236B1 (en) 1999-10-18 2005-05-31 University Of Connecticut Cannabimimetic indole derivatives
US6943266B1 (en) * 1999-10-18 2005-09-13 University Of Connecticut Bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor
EP1361876A4 (en) * 2001-01-26 2004-03-31 Univ Connecticut NEW CANNABIMIMETIC LIGANDS
US7173027B2 (en) 2001-01-29 2007-02-06 University Of Connecticut Receptor selective cannabimimetic aminoalkylindoles
CA2452881C (en) * 2001-07-13 2012-03-06 University Of Connecticut Novel bicyclic and tricyclic cannabinoids
JP2005510492A (ja) * 2001-10-26 2005-04-21 ユニバーシティ オブ コネチカット 新規な種類の効力のあるカンナビミメティックリガンド
CA2496097A1 (en) 2002-08-23 2004-03-04 University Of Connecticut Keto cannabinoids with therapeutic indications
US7169942B2 (en) * 2003-05-20 2007-01-30 University Of Tennessee Research Foundation Cannabinoid derivatives, methods of making, and use thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2419934A (en) * 1941-07-09 1947-05-06 Adams Roger Optically active tetrahydrodibenzopyrans having marihuana activity and process for making same
US2419935A (en) * 1941-07-09 1947-05-06 Adams Roger Marihuana active compounds
US3639426A (en) * 1970-01-08 1972-02-01 Little Inc A 4-oxo-9-hydroxy-7-(3-methyl-2-octyl)-1 2 3 4-tetrahydrocyclopenta(c)(1)benzopyran

Also Published As

Publication number Publication date
CA992080A (en) 1976-06-29
DK143029C (da) 1981-10-26
FR2202887B1 (fi) 1978-05-26
FI59597C (fi) 1981-09-10
US3915996A (en) 1975-10-28
NO141089C (no) 1980-01-09
AU6066373A (en) 1975-03-27
CH591468A5 (fi) 1977-09-15
JPS4972259A (fi) 1974-07-12
NO141089B (no) 1979-10-01
GB1438833A (en) 1976-06-09
DK143029B (da) 1981-03-16
FR2202887A1 (fi) 1974-05-10
PH10496A (en) 1977-05-17
DE2351734A1 (de) 1974-04-18
NL7313595A (fi) 1974-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI59597B (fi) Nytt foerfarande foer framstaellning av 5-oxo-10-hydroxi-1,2,3,4-tetrahydro-5h-bensopyranopyridiner
SU552025A3 (ru) Способ получени производных фенил-имидазолил-алканов
US7687632B2 (en) Process for the preparation of pyridine derivatives
Shulgin et al. Psychotomimetic phenylisopropylamines. 5. 4-Alkyl-2, 5-dimethoxyphenylisopropylamines
Da Re et al. Central nervous system stimulants of the xanthone series
US3354155A (en) Aminoalkylphosphonium compounds and process for the use thereof
CN110204533A (zh) 一种4-(异色烯-1-基)异喹啉衍生物的制备方法
Blank et al. Synthesis and hypoglycemic activity of phenacyltriphenylphosphoranes and phosphonium salts
WO2014188863A1 (en) Method for producing pyridazine compound
WO2018013540A1 (en) Direct c-h amination and aza-annulation
KR101637177B1 (ko) 8-히드록시클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법
Buchlovič et al. Allenyloxime—a new source of heterocyclizations to stable cyclic nitrones
FI88292B (fi) Foerfarande foer framstaellning av n-(sulfonylmetyl)formamider
SE425166B (sv) Pyridinforening till anvendning sasom mellanprodukt for framstellning av 2-hydroximetyl-3-hydroxi-6-(1-hydroxi-2-t-butylaminoetyl)-pyridiner
CS219347B2 (en) Method of preparation of the 1-hydroxyaporfin derivative
EP3704116B1 (en) Process for the synthesis of 2-benzhydryl-3 quinuclidinone
DK163180B (da) P-nitrophenyl-3-brom-2,3-diethoxypropionat
Donohoe et al. Partial reduction of 3-heteroatom substituted 2-furoic acids: the role of an ortho group in viability and stereoselectivity
KR101125531B1 (ko) 신규한 인돌리진 유도체와 이의 제조방법
NO155666B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno-(3,2-c)-pyridin-2-on-derivater.
Rani et al. Piperidine mediated synthesis of prenylated chalcones and 8-substituted-2, 5-dihydro-2-(4-tolybenzo)-5-(3-methylbut-2-enyloxy) phenol-1, 5-benzothiazepines and its derivatives as anticancer agents
NO132725B (fi)
Bartholome Investigating the Chemistry of the 9-Borataphenanthrene Anion
US4451655A (en) Process for preparing carboline derivatives and compounds used in their preparation
RU2562775C1 (ru) Способ получения 2-аминометилстиролов, содержащих гетероциклический фрагмент