FI59095C - FRUIT PROCESSING OF PHARMACOLOGICAL PROPERTIES OF 2- (DICYCLOPROPYLMETHYLAMINO) -TIAZOLINE AND SALTER HAERAV - Google Patents

Description

η—V.l .... KUULUTUSJULKAISU Conorη — V.l .... NOTICE Conor

Vgv M <«) utlAoohinosskrift 59095 5¾¾ C ^Patentti oyofVi-;-tty 10 06 1931 ratent meddelat ^ T ^ (51) K».ik.3/Int.ci.3 C 07 B 277/18 SUOMI —FINLAND (21) *tunttlh»kunw*-l*uf«»n*kiiln| 192225 (22) Hik«ml$pftlvt — Anseknlnpdag 16.07*79 (FI) (23) AlkupUvt—-GlMgh«ttdt| 27· 12·73 (41) Tullut lulkbukal — Bllvh offuntllg 16.07-79Vgv M <«) utlAoohinosskrift 59095 5¾¾ C ^ Patent oyofVi -; - tty 10 06 1931 ratent meddelat ^ T ^ (51) K» .ik.3 / Int.ci.3 C 07 B 277/18 FINLAND —FINLAND (21 ) * tunttlh »kunw * -l * uf« »n * kiiln | 192225 (22) Hik «ml $ pftlvt - Anseknlnpdag 16.07 * 79 (FI) (23) AlkupUvt —- GlMgh« ttdt | 27 · 12 · 73 (41) Tullut lulkbukal - Bllvh offuntllg 16.07-79

Htanfetl. μ rekisterihallitu· NlhtMk,.p«K» ,. kuuL|u.k*u« pvm. _ nttent- och reglsterstyrelsen Ansökan utlagd och uti.ikrtften pubitccnd 27.02.ol (32)(33)(31) Pyydetty «tuoikuus—Buglrd priority 28.12.72Htanfetl. μ registry office · NlhtMk, .p «K»,. month | date. _ nttent- och reglsterstyrelsen Ansökan utlagd och uti.ikrtften pubitccnd 27.02.ol (32) (33) (31) Requested «Tuoikuus — Buglrd priority 28.12.72

Englanti-England(GB) 59886 (71) Science Union et Cie, Societe Fran9aise de Recherche Medicale, 1¾, Rue du Val-d'Or, 92150 Suresnes, Ranska-Frankrike(FR) (72) Charles Malen, Fresnes, Monique Desnos, Issy les Moulineaux,England-England (GB) 59886 (71) Science Union et Cie, Society Française de Recherche Medicale, 1¾, Rue du Val-d'Or, 92150 Suresnes, France-Frankfurt (FR) (72) Charles Malen, Fresnes, Monique Desnos , Issy les Moulineaux,

Michel Laubie, Vaucresson, Jean-Claude Poignant, Bures s/Yvette, Ranska-Frankrike(FR) (7k) Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (5¼) Menetelmä farmakologisesti arvokkaan 2-(disyklopropyylimetyyliamino)-tiatsoliinin ja sen suolojen valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av farmakologiskt värdefullt 2-(dicyklopropylmetylamino)-tiazolin och salter härav (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 3985/73 - Avdelad frän ansökan 3985/73 Tämä keksintö koskee menetelmää substituoidun disyklopropyy-limetyyliamiinin valmistamiseksi, jonka kaava on Y S—Michel Laubie, Vaucresson, Jean-Claude Poignant, Bures s / Yvette, France-France (FR) (7k) Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (5¼) Method for the preparation of pharmacologically valuable 2- (dicyclopropylmethylamino) -thiazoline and its salts - Förfarande för The present invention relates to a process for the preparation of a substituted dicyclopropylmethylamine of the formula YS- (Dicyclopropylmethylamino) -thiazole and salve acid (62) Separated from application 3985/73 - Avdelad frän ansökan 3985/73

CH - NH ICH - NH I

N — sekä sen happoadditiosuolan valmistamiseksi mineraalisen tai orgaanisen hapon kanssa.N - and its acid addition salt with a mineral or organic acid.

2 59095 US-patenttijulkaisusta 3 626 067 tunnetaan oksatsoliini-yhdisteitä, joilla on osoitettu olevan voimakas keskushermostoa vaimentava vaikutus. Mitään todisteita antihypertensiivisestä aktiviteetista ei tässä julkaisussa ole esitetty, vastakohtana keksinnön mukaisesti valmistettavaan yhdisteeseen, jolla ei ole lainkaan keskushermostoa vaimentavaa vaikutusta antihyperten-siivisissä annoksissa.U.S. Patent No. 3,590,067 to 2,59095 discloses oxazoline compounds which have been shown to have potent central nervous system depressant activity. No evidence of antihypertensive activity is provided in this publication, in contrast to a compound of the invention which has no central nervous system depressant effect at antihypertensive doses.

FR-patenttijulkaisusta 7072 M tunnetaan klooribentsyyli-amino-imidatsoliineja, joilla kylläkin on antihypertensiivisiä ominaisuuksia, mutta vain suurissa, 25 mg:n yksittäisannoksissa, kun taas keksintömme mukaisesti valmistettavan yhdisteen koko päivittäinen annos on suuruusluokkaa 1,5-30 mg, edullisesti 2-4 mg, mikä on osoituksena tämän yhdisteen korkeammasta aktiviteetistä.FR patent 7072 M discloses chlorobenzylaminoimidazolines which, although having antihypertensive properties, are known only in large single doses of 25 mg, while the total daily dose of the compound according to the invention is of the order of 1.5-30 mg, preferably 2-4 mg, indicating a higher activity of this compound.

Keksinnön mukainen menetelmä tunnetaan siitä, että disyklo-propyylimetyyliamiini, jonka kaava onThe process according to the invention is characterized in that the dicyclopropylmethylamine of formula

kVkV

P>- CH - NH2 IIP> - CH - NH2 II

saatetaan reagoimaan ω-halogeeni-etyyli-isotiosyanaatin kanssa, jonka yleinen kaava onreacted with ω-haloethyl isothiocyanate of the general formula

S = C = N - (CH2)2 - Hal IIIS = C = N - (CH2) 2 - Hal III

59095 jossa Hal on kloori- tai bromiatomi, disubstituoidun tiourean valmistamiseksi, jonka yleinen kaava on kV’59095 wherein Hal is a chlorine or bromine atom for the preparation of a disubstituted thiourea having the general formula kV ’

V CH - NH - C - NH - (Cli2) 2 " Hal IVV CH - NH - C - NH - (Cl 2) 2 "Hal IV

^ S^ S

jossa Hai tarkoittaa samaa kuin edellä, joka kuumentamalla syklisoidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, ja haluttaessa muodostetaan tämän yhdisteen suola lisäämällä mineraalista tai orgaanista happoa, tai erotetaan optisesti aktiivisen hapon avulla.wherein Hai is as defined above, which is cyclized by heating to a compound of formula I and, if desired, a salt of this compound is formed by the addition of a mineral or organic acid, or separated by means of an optically active acid.

Kondensaatio kaavan II mukaisen disyklopropyyliamiinin ja kaavan III mukaisen isotiosyanaatin välillä suoritetaan mieluimmin iner-tissä liuottimessa, esimerkiksi syklisessä tai ei-syklisessä eetterissä, trialkyyliamiinissa, aromaattisessa hiilivedyssä, alemmassa alkyylialkanoaatissa tai sykloalkaanissa.The condensation between the dicyclopropylamine of the formula II and the isothiocyanate of the formula III is preferably carried out in an inert solvent, for example a cyclic or non-cyclic ether, a trialkylamine, an aromatic hydrocarbon, a lower alkyl alkanoate or a cycloalkane.

Edullisin liuotin on isopropyylieetteri tai tetrahydrofuraani eetterinä, trietyyliamiini trialkyyliamiininaj ksyleeni, tolueeni tai bentseeni aromaattisena hiilivetynä, etyyliasetaatti alempana al-kyylialkanoaattina, syklopentaani tai sykloheksaani sykloalkaanina tai kahden tai useamman seos.The most preferred solvent is isopropyl ether or tetrahydrofuran as ether, triethylamine as trialkylamine, xylene, toluene or benzene as aromatic hydrocarbon, ethyl acetate as lower alkyl alkanoate, cyclopentane or cyclohexane as cycloalkane, or a mixture of two or more.

Kaavan IV mukaisen tiourean syklisointi tapahtuu kuumentamalla, mieluimmin vesipitoisessa väliaineessa. Tämä dehydrohalogenointi voidaan suorittaa emäksisen aineen läsmäollessa, tai ilman sitä, syk-lisointireaktion aikana muodostuneen halogeenivetyhapon sitomiseksi. Emäksinen aine voi olla mineraalinen emäksinen aine, esimerkiksi al-kalimetallikarbonaatti tai -bikarbonaatti, alkalimetallihydroksidi, maa-alkalimetallioksidi tai -karbonaatti, magnesiumoksidi tai alumi-niumin emäksinen suola. Se voi myös olla orgaaninen aine, esimerkiksi dialkyyliamiini, trialkyyliamiini, dimetyylianiliini tai pyridiini.The cyclization of the thiourea of formula IV takes place by heating, preferably in an aqueous medium. This dehydrohalogenation can be performed with or without the presence of a basic substance to scavenge the hydrohalic acid formed during the cyclization reaction. The basic substance may be a mineral basic substance, for example an alkali metal carbonate or bicarbonate, an alkali metal hydroxide, an alkaline earth metal oxide or carbonate, a magnesium oxide or a basic salt of aluminum. It may also be an organic substance, for example a dialkylamine, a trialkylamine, dimethylaniline or pyridine.

Syklisointi suoritetaan mieluimmin kuumentamalla 50-120°C:n lämpötilassa riippuen liuottimesta ja dihydrohalogenoitavasta molekyylistä. Tämä työvaihe suoritetaan mieluimmin noin 100°C:ssa.The cyclization is preferably performed by heating at 50-120 ° C depending on the solvent and the molecule to be dihydrohalogenated. This step is preferably performed at about 100 ° C.

Optisten antipodien erottaminen voidaan suorittaa saattamalla kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan optisesti aktiivisen hapon, esimerkiksi d-kamfosulfonihapon, di-kamferihapon, 1—metyylietikkahapon, d-ketogulonihapon, d-dibentsoyyliviinihapon tai d-tartraamihapon kanssa.Separation of the optical antipodes can be performed by reacting a compound of formula I with an optically active acid, for example d-camphosulfonic acid, dicamphoric acid, 1-methylacetic acid, d-ketogulonic acid, d-dibenzoyltartaric acid or d-tartaric acid.

4 590954,59095

Saatu optisesti aktiivinen suola muodostetaan optisesti aktiiviseksi emäkseksi lisäämällä vahvaa mineraalista tai orgaanista emästä, tai vahvaa mineraalihappoa.The obtained optically active salt is formed into an optically active base by adding a strong mineral or organic base, or a strong mineral acid.

Erottaminen voidaan myös suorittaa toisessa vaiheessa joko käyttämällä edellä erotettua lähtöainetta II tai erottamalla välituotteina saatavat tioureat IV.The separation can also be carried out in a second step either by using the starting material II separated above or by separating the thioureas IV obtained as intermediates.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä saadulla yhdisteellä on farmakologisia ja terapeuttisia ominaisuuksia. Se vaikuttaa erityisesti kardiovaskulääriseen systeemiin. Sillä on lisäksi vaimentava vaikutus keskushermostoon, joka ilmenee hypnoottisena, analgeettisena ja/ tai antipsykoottisena vaikutuksena. Keksinnön mukaista yhdistettä käytetään pääasiallisesti antihypertensiivisenä lääkkeenä.The compound obtained in the process of the invention has pharmacological and therapeutic properties. It particularly affects the cardiovascular system. It also has a suppressive effect on the central nervous system, manifested as a hypnotic, analgesic and / or antipsychotic effect. The compound of the invention is mainly used as an antihypertensive drug.

Keksinnön mukaisesti valmistettavan yhdisteen farmakologiset ominaisuudetPharmacological properties of the compound of the invention

Akuuttinen myrkyllisyys on määritetty hiirissä (kanta CD), joiden paino on 20-22 g annostamalla suoneen, intraperitoneaalisesti ja oraalisesti yhä suurempina annoksina, ja on todettu että niiden myrkyllisyys on vähäinen.Acute toxicity has been determined in mice (strain CD) weighing 20-22 g by intravenous, intraperitoneal and oral administration in increasing doses and has been found to be of low toxicity.

Kaavan I mukaista yhdistettä on annettu ryhmille koiria i.v. nukuttamisen jälkeen. Nopeasti ohimenevän verenpaineen nousun jälkeen verenpaine laskee huomattavasti määrällä, joka on 12-30 mmHg 100-600 γ/kg:n annoksissa.The compound of formula I has been administered to groups of dogs i.v. after anesthesia. Following a transient increase in blood pressure, blood pressure decreases significantly by 12-30 mmHg at doses of 100-600 γ / kg.

Kaavan I mukaisella yhdisteellä on voimakkaita sydämen tiheä-lyöntisyyttä alentavia ominaisuuksia. Jopa niinkin pieni annos kuin 100 γ/kg alentaa sydämen lyöntinopeuden 50 %:lla.The compound of formula I has potent heart rate-lowering properties. Even a dose as low as 100 γ / kg reduces the heart rate by 50%.

Kaavan I mukaisella yhdisteellä on vain vähäinen vaikutus sydämen tehoon. Vain suuret annokset aikaansaavat tehon merkittävän huononemisen.The compound of formula I has only a minor effect on cardiac output. Only high doses cause a significant decrease in efficacy.

Kaavan I mukaisella yhdisteellä on pitkäaikainen vaikutus nuku-tettuihin koiriin. 300 γ/kg:n annos alentaa koirien verenpaineen yli tunnin ajaksi.The compound of formula I has a long-lasting effect on anesthetized dogs. A dose of 300 γ / kg lowers blood pressure in dogs for more than an hour.

Farmaseuttiset valmisteet voivat olla missä tahansa oraaliseen, parenteraaliseen, sublinguaaliseen, perkutaaniseen, rektaaliseen annostukseen sopivassa muodossa.The pharmaceutical preparations may be in any form suitable for oral, parenteral, sublingual, percutaneous, rectal administration.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä esiintyvät myös seuraavat yhdisteet välituotteena: - tioureat, joiden kaava on 59095 KV s V CH - NH - C - NH - (CH2)2 - Hal ja erityisesti N-(disyklopropyylimetyyli)-Ν'-(β-kloorietyyli)-tiourea.The following compounds are also present as intermediates in the process according to the invention: thioureas of the formula 59095 KV s V CH - NH - C - NH - (CH2) 2 - Hal and in particular N- (dicyclopropylmethyl) -Ν '- (β-chloroethyl) - thiourea.

Kaavan II mukainen lähtöaine on selitetty kirjallisuudessa (vrt. US-patentti 3 184 509 - Corrodi Helv.Chim.Acta 46 (1963) 1059 ja Timberlake J, Org.Chem. 33 (1968) 4054) .The starting material of formula II is described in the literature (cf. U.S. Patent 3,184,509 to Corrodi Helv. Chem. Acta 46 (1963) 1059 and Timberlake J, Org. Chem. 33 (1968) 4054).

Kaavan IV mukainen tiosyanaatti voidaan valmistaa W.Sefken'in julkaisussa 562 (1949) 75 selittämän menetelmän mukaan.The thiocyanate of formula IV can be prepared according to the method described by W. Sefken in 562 (1949) 75.

Seuraava esimerkki havainnollistaa keksintöä:The following example illustrates the invention:

Esimerkki: 2-(disyklopropyylimetyyliamino)-tiatsoliini ja sen neutraali fumaraatti Vaihe a): N-(1,1-disyklopropyylimetyyli)-N' -(β-kloorietyyli)-tiourea.Example: 2- (Dicyclopropylmethylamino) -thiazoline and its neutral fumarate Step a): N- (1,1-dicyclopropylmethyl) -N '- (β-chloroethyl) -thiourea.

9,2 g β-kloorietyyli-isotiosyanaattia liuotettuna 20 ml:aan tetra-hydrofuraania lisätään tipoittain liuokseen, jossa on 9 g disyklopro-pyylimetyyliamiinia 70 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseos pidetään 0°— +5°C:n lämpötilassa lisäyksen aikana, ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Liuotin haihdutetaan kuiviin ja jäännös, joka koostuu pääasiassa N-(1,1-disyklopropyylimetyyli)-N'-(β-kloorietyyli) -tioureasta , eristetään ja käytetään edelleen ilman enempää puhdistusta synteesin seuraavassa vaiheessa.9.2 g of β-chloroethyl isothiocyanate dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran are added dropwise to a solution of 9 g of dicyclopropylmethylamine in 70 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture is maintained at 0 ° to + 5 ° C during the addition, and then at room temperature for 2 hours. The solvent is evaporated to dryness and the residue, consisting mainly of N- (1,1-dicyclopropylmethyl) -N '- (β-chloroethyl) thiourea, is isolated and used without further purification in the next step of the synthesis.

Vaihe b): 2-(disyklopropyylimetyyliamino)-tiatsoliiniStep b): 2- (Dicyclopropylmethylamino) -thiazoline

Vaiheessa a) saatu raaka N-(1,1-disyklopropyylimetyyli)-N1-(β-kloorietyyli)-tiourea suspensoidaan 100 ml:aan vettä ja liuotetaan samalla lämmittäen. Kun liukeneminen on tapahtunut täydellisesti, vesipitoinen faasi uutetaan eetterillä; orgaaninen faasi heitetään pois. Vesipitoinen liuos tehdään alkaliseksi lisäämällä ylimäärin 30 % soodaa, öljymäinen fraktio erottuu, joka sen jälkeen uutetaan eetterillä. Orgaaninen liuos pestään vedellä, kuivataan natriumsul-faatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Kiteinen jäännös puhdistetaan liuottamalla se mahdollisimman pieneen määrään kuumaa syklo-heksaania. Antamalla liuoksen seistä kylmässä paikassa saadaan 6 g 2-(disyklopropyylimetyyliamino)-tiatsoliinia, joka sulaa 127-128°C: ssa (hajoten).The crude N- (1,1-dicyclopropylmethyl) -N1- (β-chloroethyl) thiourea obtained in step a) is suspended in 100 ml of water and dissolved with heating. When complete dissolution has taken place, the aqueous phase is extracted with ether; the organic phase is discarded. The aqueous solution is made alkaline by adding an excess of 30% soda, the oily fraction separates, which is then extracted with ether. The organic solution is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The crystalline residue is purified by dissolving it in as little hot cyclohexane as possible. Allowing the solution to stand in a cold place gives 6 g of 2- (dicyclopropylmethylamino) -thiazoline, melting at 127-128 ° C (with decomposition).

Vaihe c): 2-(disyklopropyylimetyyliamino)-tiatsoliini, neutraali fumaraatti 6,1 g 2-(disyklopropyylimetyyliamino)-tiatsoliinia liuotetaan 20 ml:aan etanolia. Sen jälkeen lisätään 1,8 g fumaarihappoa liuotettuna 20 ml:aan etanolia. Seosta hämmennetään 2 tuntia. FumaraatinStep c): 2- (Dicyclopropylmethylamino) -thiazoline, neutral fumarate 6.1 g of 2- (dicyclopropylmethylamino) -thiazoline are dissolved in 20 ml of ethanol. 1.8 g of fumaric acid dissolved in 20 ml of ethanol are then added. The mixture is stirred for 2 hours. Fumarate

Claims (1)

6 59095 sakka erotetaan imusuodattamalla, pestään etanolilla ja kuivataan. Näin saadaan 7,2 g 2-(disyklopropyylimetyyliamino)-tiatsoliini-fuma-raattia, joka voidaan puhdistaa edelleen kiteyttämällä uudestaan etanolista. Saadaan 6,5 g puhdistettua fumaraattia, joka sulaa 195°C:ssa. Patenttivaatimus: Menetelmä farmakologisesti arvokkaan 2-(disyklopropyylimetyyliamino) -tiatsoliinin valmistamiseksi, jonka kaava on f\V yS > CH - NH -( I N- sekä sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi mineraalisen tai orgaanisen hapon kanssa, tunnettu siitä, että disyklopropyyli-metyyliamiini, jonka kaava on K"7 V CH - NH2 II saatetaan reagoimaan ω-halogeeni-etyyli-isotiosyanaatin kanssa, jonka yleinen kaava on S = C = N - (CH2)2 - Hal III jossa Hai on kloori- tai bromiatomi, disubstituoidun tiourean valmistamiseksi, jonka yleinen kaava on K 'v7 CH - NH - C - NH - (CH2) 2 - Hal IV S jossa Hai tarkoittaa samaa kuin edellä, joka kuumentamalla syklisoidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, ja haluttaessa muodostetaan tämän yhdisteen suola lisäämällä mineraalista tai orgaanista happoa, tai erotetaan optisesti aktiivisen hapon avulla.6 59095 The precipitate is filtered off with suction, washed with ethanol and dried. 7.2 g of 2- (dicyclopropylmethylamino) -thiazoline fumarate are thus obtained, which can be further purified by recrystallization from ethanol. 6.5 g of purified fumarate are obtained, melting at 195 ° C. A process for the preparation of a pharmacologically valuable 2- (dicyclopropylmethylamino) -thiazoline of the formula F 1 V> CH - NH - (I N- and its acid addition salts with a mineral or organic acid, characterized in that the dicyclopropylmethylamine of the formula is K "7 V CH - NH 2 II is reacted with ω-haloethyl isothiocyanate of the general formula S = C = N - (CH 2) 2 - Hal III wherein Hal is a chlorine or bromine atom to give a disubstituted thiourea the general formula is K 'v7 CH - NH - C - NH - (CH2) 2 - Hal IV S in which Hal is the same as above, which is cyclized by heating to give a compound of formula I and, if desired, a salt of this compound is formed by adding a mineral or organic acid, or separated by an optically active acid.